Ciclo intraorgnico de los medicamentos.

Tema 2. Principios bsicos de farmacocintica

Farmacologa (curso 2014-2015) Grado de Medicina - UAH

Ciclo intraorgnico de los medicamentos.Paso de los frmacos a travs de las barreras biolgicas. Absorcin. Biodisponibilidad.Vas de administracin de los medicamentos.Distribucin de los frmacos.

Federico Gago BadenasUniversidad de Alcal(federico.gago@uah.es)

Farmacocintica

Estudio de la relacin entre la dosis administrada de un frmaco y la concentracin de frmaco en los fluidos biolgicos

Est llegando el frmaco a su lugar de accin? ABSORCIN Disponibilidad sistmica: vas adm. DISTRIBUCIN Liposolubilidad y unin a SA METABOLISMO Biotransformaciones EXCRECIN Eliminacin por orina, etc

Farmacocintica: Absorcin

Las membranas naturales en el proceso de absorcin. Modalidades de paso.Conceptos de biodisponibilidad y bioequivalencia.Absorcin por las distintas vas.Absorcin por las distintas vas. digestiva: sublingual, gstrica, intestinal, rectal Ciclo

enteroheptico. parenteral: (i.v.), s.c., i.m., i.p., etc pulmonar, percutnea, mucosas ocular y nasal...

Formas farmacuticas: orales, rectales, inyectables, de aplicacin tpica, etc.

Farmacocintica: Distribucin

Concepto de volumen de distribucin.Clculo de los distintos volmenes de agua corporal.Concepto de compartimentos: modelo mono-compartimental, bicompartimental, etc.compartimental, bicompartimental, etc.

Factores que influyen en la distribucin. Fijacin a protenas y depsitos tisulares.Caractersticas particulares de las barreras hematoenceflica y placentaria.

Farmacocintica: Metabolismo

Concepto de biotransformacin. Consecuencias: inactivacin de frmacos y activacin de profrmacos.

Tipos de transformaciones qumicas y sistemas enzimticos implicados. no sintticas o de fase I. sintticas o de fase II.

Factores que influyen en las biotransformaciones. induccin enzimtica. inhibicin enzimtica.

Implicaciones de la biotransformacin en el diseo de nuevos frmacos.

Farmacocintica: Excrecin

Principales vas de excrecin o emuntorios.Excrecin por va renal: cintica. filtracin glomerular. secrecin activa y reabsorcin activa.

reabsorcin pasiva. Influencia del pH. reabsorcin pasiva. Influencia del pH. aclaramiento plasmtico (clearance)Concepto de semivida plasmtica.Factores que modifican la excrecin renal.Otras vas de excrecin: biliar (ciclo enteroheptico), leche materna, sudor, saliva, aire espirado, faneras...).

Por qu estudiar farmacocintica?

Comprender los parmetros que definen el curso y el destino del frmaco una vez administrado

Individualizar el tratamiento farmacolgico de acuerdo con las necesidades del pacienteIndividualizar el tratamiento farmacolgico de acuerdo con las necesidades del paciente

Monitorizar medicamentos con un ndice teraputico estrecho

Disminuir el riesgo de efectos adversos al tiempo que se optimiza la respuesta beneficiosa al frmaco

Hueso y grasalibre unido

CICLO INTRAORGNICO DE LOS FRMACOS

Receptorlibre unido

SITIOS DE ALMACENAMIENTO

INTESTINOS, RIONES, PULMONES, GLNDULAS SUDORPARAS, ETC

SITIO DIANA

PLASMA SANGUNEOBarrerahemato-

enceflica?

Llegan metabolitos de lacorriente sanguneaLos riones eliminan

algunos frmacos del plasma

Heces, orina,vapor de agua,sudor, salivametabolitos del F

eliminados por la bilisBiotransformacin

(metabolismo del F)

Membranas de la cavidadoral, tracto g.i., peritoneo,

piel, msculos, pulmones...

oral, intravenosa,intraperitoneal,

subcutnea, intramuscular, inhalatoria...

GLNDULAS SUDORPARAS, ETC

EXCRECIN

VESCULA BILIARHGADO

ADMINISTRACIN DEL FRMACO

LUGARES DE ABSORCIN Libre

UnidoProtena plasmtica

Metabolitos

Frmaco libre

Circulacinenterohepticavena porta

Relacin entre vas de administracin y eliminacin

RinHgado

Intestino

Piel

Cerebro

Msculo

Pulmn

LCR

Mama, glndulas sudorparas

Paso a travs de las membranas celulares

Las membranas celulares son bicapas lipdicas:- Cabezas polares hacia fuera- Cadenas hidrocarbonadas hacia dentro- Cadenas hidrocarbonadas hacia dentro

Las protenas transmembrana son:- Receptores- Canales- Transportadores, etc.

Las membranas celulares son permeables a:- Compuestos lipfilos- Agua, alcohol

Paso a travs de las membranas celulares: modalidades de transferencia

gradientede conc.

ALTA CONCENTRACIN DE FRMACO

BAJA CONCENTRACIN DE FRMACO

poroFRMACO FRMACOFILTRACIN

FRMACOFRMACODIFUSIN PASIVA

MEMBRANA

FRMACOFRMACODIFUSIN PASIVA

transportador

transp-F

FRMACOFRMACO

DIFUSIN FACILITADA

transportador

transp-F

FRMACOFRMACO

+ energa

TRANSPORTE ACTIVO

BAJA CONCENTRACIN DE FRMACO

ALTA CONCENTRACIN DE FRMACO

Paso a travs de las membranas celularesTransporte Pasivo

Es funcin de:- Gradiente de concentracin- rea superficial de la clula- Coeficiente de reparto lpido:agua. Uso del log P (octanol/agua)

AGUA

Log PA = Log[A]1-octanol

[A]water

log P > 0 : fase lipdicalog P < 0 : fase acuosa

P = Partition coefficient

- Coeficiente de reparto lpido:agua. Uso del log Po/w (octanol/agua)Alto: Frmacos liposolubles, como los anestsicos generalesBajo: Frmacos hidrosolubles, la mayora

Los frmacos liposolubles atraviesan sin dificultad las membranas celulares de forma pasiva siguiendo su gradiente de concentracin.

Muchos frmacos hidrosolubles son electrolitos dbiles y pueden atravesar de forma pasiva las membranas celulares si:

- son menores de 100 Dalton- se encuentran en forma no ionizada

Paso a travs de las membranas celulares: importancia del estado de ionizacin

frmacoionizado

frmacono ionizadoR:

RH+

R-H

R

iones, agua, etc

ionizado

Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch

los frmacos cidos producen hidrogeniones al disociarse:

pH pKa = log ([A]/[AH])

los frmacos bsicos son capaces de aceptar un protn:

pH pKa = log ([B]/[BH+])

Las formas ionizadas no atraviesan las membranas celulares por difusin!

Paso a travs de las membranas celularesTransporte Pasivo

La mayor parte de los frmacos son cidos dbiles o bases dbiles.

Un cido dbil se encuentra no ionizado en un entorno fuertemente cido.Un cido dbil se encuentra ionizado en un entorno neutro o bsico.Un cido dbil se encuentra ionizado en un entorno neutro o bsico.

Una base dbil se encuentra no ionizada en un entorno fuertemente bsico.Una base dbil se encuentra ionizada en un entorno neutro o cido.

No ionizado IonizadoAcido dbil RH R H+

Base dbil R: RH+

pKa= pH al que el 50% de las molculas de un frmaco se encuentran en estado no ionizado

Paso a travs de las membranas celularesTransporte Pasivo

Jugo gstrico: pH 1.4[1] [0.001]

Acido dbil: pKa = 4.4

Plasma: pH 7.4

RH R H+

[1] [1000]

[1] [0.001]RH R H+

Paso a travs de las membranas celulares

Transporte Pasivo

Ecuaciones de Henderson-Hasselbalch

pKa pH = logProtonado

Desprotonado

cido

neutro

1

4

alcalino

10 14

a

No ionizado Ionizado

Acido dbil R - H R.......H+

Protonado Desprotonado

Base dbil R : R - H+

Desprotonado Protonado

Desprotonado

pKa de algunos frmacos representativos

Bases cidosFuerte DbilpKaCloroquina

DesmetilimipraminaAnfetamina

AtropinaHistaminaPropranolol

ClorpromazinaMepiramina

cido ascrbico

Fenitona

12

11

10

9

8

NCH3

HO

O

OH

NH

NH

O O

NH

NH O

O

MepiraminaDopamina

Noradrenalina (norepinefrina)Morfina

Cimetidina, ErgometrinaTrimetoprim

ClordiazepxidoDiazepam

FuerteDbil

FenitonaTiopentalFenobarbital

ClorotiazidaSulfametoxazol

WarfarinaMetotrexato

A.A.S.Probenecid

Penicilinascido clavulnico

8

7

6

5

4

3

2

1

}

N

N

OCH3

Cl

Levodopa

OH

O

NH2

OH

OH

O

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo para disminuir la absorcin sistmica

Br

BELEO (Hyosciamus niger)

BELLADONA (Atropa belladona)

Escopolamina(hioscina) Bromuro de N-butilescopolamina

Atropina(dl-hiosciamina) Bromuro de ipratropio

La cuaternizacin de un nitrgeno como mecanismo para disminuir la absorcin sistmica

Naltrexona(accin central: antagonista opioide ;tratamiento intoxicacin aguda por opioides,

Bromuro de metilnaltrexona (s.c.)(accin perifrica: no pasa BHE;disminuye estreimiento ocasionado por opioides)

tratamiento intoxicacin aguda por opioides, deshabituacin a opioides y tratamiento de la dependencia a alcohol)

Cmo se mueven otras molculas pequeas a travs de las membranas celulares?

Ligeramente

Etanol

Agua

Molculas pequeas polares sin carga

Glucosa, fructosa

Molculas grandes polares sin carga

Iones

Molculas polares cargadas

Aminocidos, ATP,glucosa-6-fosfato,protenas, c. nucleicos

Paso facilitado a travs de las membranas celulares

Transporte mediado por transportadores

- Transporte activo:- requiere energa- en contra de un gradiente de

concentracin o electroqumico- saturable- selectivo

- Difusin facilitada:- no requiere energa- a favor de un gradiente de

concentracin o electroqumico- saturable- selectivo

Principales transportadores de frmacos

Transportadores ATP-Binding Cassette (ABC):- glicoprotena P (P-gp MDR1, Multidrug Resistance)- protenas asociadas a la resistencia a mltiples frmacos

(Multidrug Resistance-Associated Proteins, MRPs)- protena de resistencia en el cncer de mama

(Breast Cancer Resistance protein, BCRP)(Breast Cancer Resistance protein, BCRP)- bomba exportadora de sales biliares (Bile Salt Export Pump, BSP)

o sPgp (sister of P-glycoprotein)

Transportadores de solutos (Solute Carriers, SLC)- organic anion transporting polypeptides (OATPs): aniones orgnicos - organic anion transporters (OATs): aniones orgnicos- organic cation transporters (OCTs): cationes orgnicos- nucleoside transporters (ENTs, CNTs): nuclesidos- oligopeptide transporters (PepTs): oligopptidos- bile acid transporters (SLC10A1=NTCP, SLC10A2=ASBT): Na+ + cidos biliares- monocarboxylate transporters (MCTs): cidos monocarboxlicos

diana de los inhibidores de la bomba de protones (e.g. omeprazol)

Importancia de los transportadores de frmacos

Actualmente se reconoce de forma creciente su importancia en los procesos de absorcin, distribuciny eliminacin de frmacos.

La modulacin de su funcin mediante inhibidores de su funcin o inductores de su expresin puede resultar en cambios en la absorcin, distribucin y eliminacin en cambios en la absorcin, distribucin y eliminacin de frmacos.

Papel determinante no slo en la eficacia sino tambin en la toxicidad de los frmacos.

El transporte de los frmacos puede estar ntimamente relacionado con su metabolismo.

Las variaciones genticas en los genes que codifican estos transportadores de frmacos son en parte responsables de las diferencias interindividuales en la respuesta a los frmacos.

OCTs

CNT1CNT2CNT3

Nuclesidos

ENT1ENT2

Nuclesidos

MATE1-2

MDR1

MRP1-4

Aniones Hidrfobos

Cationes Orgnicos

Seleccin de Transportadores de Membrana presentes en el Genoma Humano

OCTsOCTNs OATs

PEPT1PEPT2

Iones Orgnicos

DATNETGAT1SERT

Neurotransmisores

OATPs

Aniones Orgnicos

NRAMP1DMT1IREG1

OligopptidosFe3+

MDR1MDR3BSEP

Cationes Hidrfobos

VMATVAChT

Familia ABC ~ 50Familia SLC ~ 300

Los transportadores de captacin (uptake) y expulsin (efflux) en el intestino delgado juegan un papel significativo en la determinacin de la biodisponibilidad oral de los frmacos: importancia de los polimorfismos

pH = 47Lumen

Sangre

pH = 7.2

P-gpCNT PepT1 OATP MRP2BCRP

ENT1 MRP3 OCT1?

El transportador de pptidos hPepT1(human peptide transporter 1)

Se expresa en la membrana luminal del epitelio mucoso intestinal

Es un transportador de oligopptidos acoplado al transporte de protones

Presenta baja afinidad y alta capacidad

Frmacos transportados por hPepT1:

penicilinas: amoxicilina, ampicilina

cefalosporinas: cefalexina, cefadroxilo

IECAs: captopril, enalapril Presenta baja afinidad y alta capacidad

lado apicallado basolateral

clula del epitelio intestinal

antivirales: valaciclovir, valganciclovir

Valaciclovir(profrmaco: mejor

biodisponibilidad que aciclovir)

esterasa

Relevancia clnica de las bombas de expulsin presentes en el intestino

P-gp (P-glicoprotena), BCRP (breast cancer resistance protein) y MRP2 (multidrug resistance protein 2), que se expresan en la membrana apical de los enterocitos, son las 3 bombas de expulsin intestinales ms importantes.

La funcin de estas bombas reduce la absorcin de frmacos administrados por va oral.administrados por va oral.

La modificacin de la funcin de la P-gp intestinal produce interacciones frmaco-frmaco.

La inhibicin de la P-gp intestinal aumenta la biodisponibilidad de ciertos frmacos.

Otras protenas transportadoras y algunas enzimas (e.g. CYP3A4) tambin afectan la disponibilidad oral de muchos frmacos.

Transportadores de Frmacos en el hgado metabolizacin

MRP1,3

Sangre

OATP1B1: bencilpenicilina, atorvastatina, fluvastatina,

SUSTRATOSSELECCIONADOS

SUSTRATOSSELECCIONADOS

OAT2

OATP1B1, 1B3

2B1

NTCP

OCT1

MRP2

MDR1,3

Hepatocito

Bilis

atorvastatina, fluvastatina, pravastatina, metotrexato, repaglinida, rifampina

OATP1B3: digoxina, fexofenadina, fluvastatina, pravastatina, metotrexato, paclitaxel, rifampina

OATP2B1: benzilpenicilina, fexofenadina, fluvastatina, pravastatina

Transportadores de Frmacos en las clulas renales excrecin

Orina OCTN1/2MATE -1

Epitelio del tbulo proximal

Li M et al. Expert Opin Drug Metab Toxicol (2006)

hOCT2/3 hOAT1/3

Epitelio del tbulo proximal

Sangre

(B) Solucin oral

(C) Comprimido

(A) Inyeccin i.v.

Disponibilidad sistmica

define la farmacocintica de absorcin / metabolismo de primer paso

define la desintegracin del comprimido y la disolucin del frmaco / farmacocintica de

absorcin / metabolismo de primer paso

define la farmacocintica

Administracin de una nica dosis de un frmaco por va extravascular

Otras vas: concentracin plasmtica de cocana

Factores que influyen en la absorcin de los frmacos

Liposolubilidad (log Po/w)

Grado de ionizacin, dependiente de su pKa y del pH del medio (ecuaciones Henderson-Hasselbalch)pH del medio (ecuaciones Henderson-Hasselbalch)

Tamao molecular

Flujo sanguneo, dependiente de la irrigacin

Tipo de preparacin farmacutica

Frmaco en el sitio de absorcinEliminacin

%

d

e

l

a

d

o

s

i

s 60

80

100

Frmaco en el cuerpo

(2)2

1

====

>>>>

dtdA

dtdA)(

dtdA

dtdA)(

EA

EA

Curso temporal del frmaco en el organismo

tiempo (h)

%

d

e

l

a

d

o

s

i

s

20

40

(1)

(2)(3)

(4)04

3

====

BIODISPONIBILIDAD

Fraccin de la dosis administrada que llega inalterada al torrente circulatorio

Depende de: Depende de: Va de administracin: 100% en i.v. Forma farmacutica Posibles interacciones con otros frmacos y/o

alimentos en el sitio de administracin Degradacin en estmago, metabolizacin en

intestino o hgado: efecto de primer paso o eliminacin presistmica

Influencia de las variaciones en la biodisponibilidad de un frmaco sobre la intensidad y la duracin de sus efectos

a, b, c y d: diferentes formulaciones de un mismo frmaco o diferentes vas de administracin

a, b, c = misma AUC, diferentes velocidades de absorcin; d = menor AUC

BIOEQUIVALENCIA

Ausencia de diferencias significativas en la velocidad de absorcin y en la cantidad total absorbida del principio activo entre dos preparaciones farmacuticas

medicamento genrico

medicamento de referencia

tiempo (h)

Rutas o Vas de Administracin

Entrica: oral (ingestin), rectal y sublingual (absorcin a travs de membrana mucosa)Inhalacin inspiracin dentro de los pulmonesTransdrmica aplicacin sobre la piel con la intencin de que el frmaco penetre a su travsintencin de que el frmaco penetre a su travsTpica aplicacin del frmaco sobre piel o mucosas para tratamiento local (pomadas, cremas y ungentos, pero tambin colirios, gotas ticas, instilaciones nasales, etc)Parenteral (inyeccin) subcutnea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal (experimentacin animal), etc

Influencia de la va de administracin y de la forma farmacuticasobre la curva de concentraciones plasmticas de un frmaco

va de administracin forma farmacutica

Ruta de Administracin Oral

La absorcin del tracto g.i. est gobernada por:

Superficie de absorcin: estmago vs. intestino Flujo sanguneo en el sitio de absorcin Flujo sanguneo en el sitio de absorcin Solubilidad en agua: ionizado vs. no ionizado Concentracin en el sitio de absorcin Velocidad de vaciado del sitio de absorcin: diarrea

vs. estreimiento Tipo de medicamento: necesidad de que el frmaco

se disuelva en los fluidos g.i.: formas lquidas (jarabes, etc) y slidas (comprimidos, tabletas, cpsulas, etc)

Ruta de Administracin Oral

Administracinoral

Administracinintravenosa

EFECTO DE

Intestino

HgadoBiotransformaciones

Vena portaheptica

frmaco

DE PRIMER PASO

(intestinal +

heptico)

Administracin por Va Oral

Ventajas: Va fisiolgica: deglucin e ingestin Enorme superficie de absorcin del epitelio intestinal

(300 m2) y alta irrigacin(300 m ) y alta irrigacin Consecucin de efectos locales o sistmicos Va segura: posibilidad de actuar en caso de

sobredosificacin Autoadministracin: no necesita personal

especializado

Administracin por Va Oral

Inconvenientes: Tiempo de latencia hasta aparicin de efectos Absorcin limitada de algunos frmacos:

hidrosolubilidad, susceptibilidad a pH cido o enzimashidrosolubilidad, susceptibilidad a pH cido o enzimas Posibilidad de irregularidades en la absorcin por:

Patologas: motilidad intestinal, flujo sanguneo Presencia de alimentos u otros frmacos

Posibilidad de intolerancia digestiva o dao a la mucosa gstrica

Efecto de primer paso intestinal y/o heptico No utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos

Factores que afectan a la velocidad de absorcin p.o.

Desintegracin de la forma farmacuticaDisolucin de las partculasEstabilidad qumica del frmaco: Hidrlisis, e.g. primeras penicilinasHidrlisis, e.g. primeras penicilinas Metabolismo enzimtico, e.g. isoproterenol Hidrlisis activadora, e.g. estolato de eritromicinaMotilidad y mezclado en el tracto g.i.Presencia y tipo de alimentoPaso a travs de la pared del tracto g.i.Flujo sanguneo en el tracto g.i.Tiempo de vaciamiento gstrico

Factores que afectan a la velocidad de absorcin p.o.

Forma farmacutica

Cpsula

OROS: liberacin osmtica programada

Oral Release Osmotic SystemCpsula

Comprimido recubierto

tiempo

Cpsula rellena de grnulos recubiertos

Comprimido de liberacin sostenida

Oral Release Osmotic System

Factores que afectan a la velocidad de absorcin p.o.

Motilidad gastrointestinal e.g. antiemticos, antidiarreicos

Estados de malabsorcinEstados de malabsorcin e.g. enfermedad celaca, enteritis

Alimentos pueden aumentar o disminuir la velocidad

de absorcin pueden afectar a la cantidad total

absorbida

Velocidad de vaciamiento gstrico de los componentes lquidos () y slidos () de una comida

Factores acelerantes Factores enlentecedores

agua grasa, hidratos C, aminocidos

pequeas partculas (

Ensayos de absorcin: Clulas Caco-2lado apical

monocapade clulas(21 das)

lado basolateral

Filtro microporoso

Clulas humanas procedentes de cncer de colon que, a diferencia de las clulas normales del epitelio gastrointestinal humano, dan lugar a monocapas celulares y presentan caractersticas morfolgicas y bioqumicas similares a las de los enterocitos diferenciados, y algunas diferencias puntuales.

Constituyen un buen modelo, especialmente para frmacos y sustancias xenobiticas susceptibles de absorberse nicamente por difusin pasiva.

Existe una excelente correlacin entre los coeficientes de permeabilidad en clulas Caco-2 y la biodisponibilidad oral en humanos de este tipo de frmacos.

Los resultados obtenidos con Caco-2 se utilizan para la clasificacin biofarmacutica de principios activos.

Ruta de Administracin Rectal

Ventajas: Accin local (laxante) o sistmica: supositorios y enemas til en nios y ancianos, cuando no se puede utilizar

la va oral, para acciones sistmicas Utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos Utilizable en pacientes inconscientes o con vmitos De posible utilizacin cuando el frmaco produce

irritacin gstrica Posible evitacin del efecto de primer paso

Inconvenientes: Va errtica, de absorcin variable (plexo hemorroidal) Falta de aceptacin por algunos pacientes Contraindicada en casos de diarrea o fisuras anales

Ruta de Administracin Sublingual

Ventajas: Muy rpida: mucosa delgada y alta irrigacin Se evita el efecto de primer paso Facilidad de autoadministracin: comprimidos

sublinguales, mucoadhesivos, bucodispersables, etcsublinguales, mucoadhesivos, bucodispersables, etcInconvenientes: Uso continuado puede producir irritacin e incluso

ulceracin de la zona Mal sabor de algunos frmacos

Ejemplos: buprenorfina, nitroglicerina, apomorfina, nifedipino, alprazolam, piroxicam (liotabs = tabletas liofilizadas), asenapina...

Formas farmacuticas comprimidos sublinguales comprimidos de disgregacin rpida en

contacto con la saliva (Odis) liofilizados orales (liotabs) bucodispersables

Ruta de Administracin Sublingual

[Zydis, Flas o Velotab]] Aerosoles

Tipos de frmacos: tratamiento antianginoso: trinitrato de glicerilo antipsictico: olanzapina reaccin alrgica: ebastina (antihistamnico) dolor intenso: tramadol (analgsico opioide) ataque de ansiedad: ansiolticos (p. ej. benzodiazepinas) jaqueca: ondansetrn

Administracin por Va Intranasal

Ventajas: Sencilla: nebulizadores o gotas No invasiva y virtualmente indolora Absorcin eficiente porque el epitelio no olfatorio

est altamente vascularizado y cubierto por un est altamente vascularizado y cubierto por un epitelio pseudoestratificado y columnar

Rpido comienzo de la accin y evitacin del efecto de primer paso

Proporciona dosis medidas de forma precisa Facilita el cumplimiento por parte del paciente Reduce el potencial de abuso por utilizar unidosisEjemplos: desmopresina, calcitonina, insulina,

vacuna antigripal, fentanilo...http://www.intranasal.com/nasalbenefits.html

Administracin por Va Inhalatoria

Ventajas: Muy rpida: pared alveolar muy delgada, alta irrigacin

y gran superficie de absorcin Administracin de antiasmticos (alta concentracin

local), anestsicos generales, cannabinoideslocal), anestsicos generales, cannabinoides Autoadministracin posible: inhaladores, nebulizadores,

cmaras de aerosolizacin

Inconvenientes: Posible irritacin o broncoconstriccin por algunos

frmacos Necesidad de equipamiento especial Puede facilitar el desarrollo de infecciones (corticoides)

Dispositivos para medicacin antiasmtica1. Inhaladores con dispensador de dosis controladas

http://www.asthmameds.ca/devices.php

Dispositivos para medicacin antiasmtica

2. Turbuhaler(terbutalina)

http://www.asthmameds.ca/devices.php

3. Accuhaler/Diskus(fluticasona

+ salmeterol)

Dispositivos para medicacin antiasmtica

4. HandiHaler(tiotropio)

Administracin por Va Parenteral

Subcutnea

IntravenosaIntramuscular

EpidermisEpidermis

Dermis

Tejido subcutneo

Msculo con vena

Intradrmica(vacunas)

Administracin por Va Intravenosa

Ventajas: Efecto inmediato: situaciones de urgencia Posibilidad de administrar grandes volmenes y de ir

ajustando la dosis en funcin de la respuesta Posibilidad de administrar sustancias irritantes Posibilidad de administrar sustancias irritantes

Inconvenientes: No se puede corregir la dosis una vez administrada No se pueden administrar soluciones oleosas ni

suspensiones Requiere personal especializado y pautas de adm. Riesgo de flebitis y transmisin de enfermedades

Administracin Intramuscular

Ventajas: Alternativa a la va oral Ms rpida que p.o. aunque menos que i.v. s.l. Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin,

e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictorese.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores Diversidad de preparados farmacuticos:

suspensiones, soluciones oleosas, formas depot

Inconvenientes: Puede ser dolorosa y se puede producir irritacin Requiere personal especializado y tcnica adecuada Riesgo de transmisin de infecciones Posibles enquistamientos por preparaciones oleosas

Administracin por Va Subcutnea

Ventajas: Absorcin ms lenta que por va i.m. debido a la menor

irrigacin del tejido Adecuada para administracin de formas de liberacin

sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y sostenida (incluyendo pellets), soluciones oleosas y suspensiones

Velocidad de absorcin susceptible de manipulacin, e.g. masajes, calor o fro, vasoconstrictores

Inconvenientes: No es adecuada para grandes volmenes No se pueden administrar sustancias irritantes

Administracin por Va SubcutneaInyectores tipo bolgrafo

Dosificacin sencilla y posibilidad de correccin

http://www.insulindevice.com/flexpen/demo.asp

posibilidad de correccin

Certolizumab pegol

Etanercept

Administracin Transdrmica

Vaso sanguneo

Medicamento en el parche adhesivo sobre la piel

Frmaco

Parche

Vaso sanguneo

Administracin Transdrmica

Ventajas: Aporte percutneo a velocidad programada o durante

un perodo predeterminado de tiempo: parches tipo reservorio y tipo matricial

Se salva el efecto de primer paso Se salva el efecto de primer paso Mejor cumplimiento teraputico: menores efectos

secundarios Reduccin de efectos secundariosInconvenientes: Lenta difusin del principio activo Se tarda en alcanzar el estado estacionario tiles para un nmero limitado de frmacos: nicotina,

fentanilo, buprenorfina, nitroglicerina, estradiol, testosterona

Formas farmacuticas de aplicacin tpica sobre la piel y accin local

Polvo

Pasta

Pasta oleosa

SolucionesTinturas

Hidrogeles

Ungentos

Cremas

Lociones

Farmacocintica

Distribucin el frmaco alcanza diferentes reas del cuerpo tras la absorcin Es enviado a los rganos diana por el torrente

circulatorio y el sistema linfticoEl ejercicio acelera la distribucin El ejercicio acelera la distribucin

La distribucin se ve afectada por una circulacin pobre

El volumen (aparente) de distribucin relaciona la cantidad de frmaco en el organismo con la concentracin del frmaco en la sangre o en el plasma:

Vd = dosis / Cp

Paciente de 70 Kg: Volumen corporal = 42 litros / Sangre = 5,5 litros /Plasma = 3 litros / Lquidos extracelulares = 12 litros

Vd ibuprofeno < 5 L

Vd digoxina > 500 L

Metabolismo de primer paso

Degradacin del frmaco que tiene lugar antes de que ingrese en circulacin sistmicaSitios principales: el tracto g.i.: cido gstrico y enzimas proteolticas

la pared intestinal: e.g. monoaminooxidasa (MAO) la pared intestinal: e.g. monoaminooxidasa (MAO) el hgado: principal rgano metabolizadorLa disminucin de eficacia por va oral se puede paliar administrando una dosis mayor, e.g. propranolol.Puede imposibilitar la administracin oral, e.g. insulina.

Transporte plasmtico

Tras su ingreso en el torrente sanguneo, una porcin del F circula libre y el resto lo hace unido a protenas plasmticas

Fraccin libre = fraccin activa (y tambin susceptible Fraccin libre = fraccin activa (y tambin susceptible de excrecin y metabolismo)

Fraccin unida = reservorio inactivo (vara entre Fs Tabla) Seroalbmina, mayor capacidad de fijacin: precaucin

en hipoalbuminemia. Tambin prealbmina (TTR), lipoprotenas, -globulinas, glicoprotena cida 1, etc

Unin reversible: equilibrio asociacin-disociacin Posibilidad de desplazamiento debido a competicin por

lugares de unin (tambin ligandos endgenos)

Unin a la seroalbmina humana:distintos sitios de unin para distintas molculas

capacidad limitada: saturacin

Resumen de la capacidad de unin de ligandos de la SAh, definida por los estudios de cristalografa de rayos X hasta 2005

Unin a seroalbmina:proporcin variable segn el frmaco

>99% 95-99% 90-95% 50-90%

Desplazamiento de la unin a protenas plasmticas

Si un frmaco A unido en gran proporcin a

Albmina srica = Seroalbmina

Si un frmaco A unido en gran proporcin a seroalbmina es desplazado por otro, B, que acta como competidor, la disponibilidad de A libre (no unido) aumenta rpidamente, lo que puede conducir a una exacerbacin de su efecto (interaccin frmaco-frmaco)El desplazamiento por frmacos (e.g. sulfonamidas) de la bilirrubina no conjugada unida a seroalbmina puede precipitar una encefalopata por bilirrubina (kerncterus) en el recin nacido.

Interacciones frmaco-frmacopor desplazamiento de unin a seroalbmina:

Frmaco A: 95% de unin a SA. Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que la concentracin libre en plasma suba del 5% al 10% (x2): consecuencias importantes(x2): consecuencias importantes

Frmaco B: 50% de unin a SA.Un 5% de desplazamiento por otro frmaco hace que la concentracin libre en plasma suba del 50% al 55% (slo 10%): sin consecuencias clnicas.

Otras consecuencias de la unin de frmacos a la seroalbmina (SA)

Aumento de la solubilidad del frmaco (F) en plasma (solubilizador fisiolgico): puede favorecer la absorcin intestinal de frmacos poco solubles (p.ej. anticoagulantes orales).

Reduccin del volumen aparente de distribucin por aumento de la concentracin de F en el compartimento plasmtico.

Disminucin de la constante de velocidad de eliminacin: slo se puede metabolizar y excretar la fraccin libre de F.

Distribucin del Frmaco

Slo la fraccin de frmaco que no se encuentra unida a protenas plasmticas puede atravesar las membranas biolgicas y en consecuencia puede:puede:

unirse a los receptores celulares distribuirse por los tejidos corporales sufrir reacciones metablicas ser filtrada y excretada por el rin

Cmo afecta el tejido adiposo a la distribucin de los frmacos?

Los frmacos liposolubles pasarn al tejido adiposo.

La distribucin de frmacos lipfilos a la grasa puede hacer necesaria la administracin de un bolo inicial de frmaco ms grande para alcanzar el efecto de frmaco ms grande para alcanzar el efecto deseado.

Si el frmaco se deposita en la grasa en grandes cantidades puede que se requiera un tiempo ms largo para conseguir su eliminacin del cuerpo.

La distribucin de frmacos lipfilos ser diferente en pacientes delgados y en pacientes obesos.

Frmaco en el sitio de absorcinEliminacin

%

d

e

l

a

d

o

s

i

s 60

80

100

Frmaco en el cuerpo

(2)2

1

====

>>>>

dtdA

dtdA)(

dtdA

dtdA)(

EA

EA

Curso temporal del frmaco en el organismo

tiempo

%

d

e

l

a

d

o

s

i

s

20

40

(1)

(2)(3)

(4)04

3

====

Barrera hematoenceflica (BHE)

Modelo de interacciones celulares que regulan la formacin de la BHE:

Durante la angiognesis embrionaria, progenitores neurales inducen a las clulas endoteliales a expresar protenas especficas de la BHE, que incluyen transportadores de nutrientes especficos y molculas de adhesin. Pericitos y astrocitos contribuyen a regular esta funcin.

Nature (2010) doi:10.1038/nature09513

Barrera hematoenceflica (BHE)

Los pericitos son requeridos para la integridad de la BHE durante la embriognesis

Nature (2010) doi:10.1038/nature09522

La diferencia es ms cuantitativa que cualitativa: intoxicaciones por organosfosforados (insecticidas y

gases de guerra), muy liposolubles.En ciertas reas hay mejor penetracin por muy buena irrigacin y/o capilares muy permeables:

Barrera hematoenceflica (BHE)

buena irrigacin y/o capilares muy permeables: rea posterior del techo del 4 ventrculo (ZQR) glndula pineal lbulo posterior de la hipfisis cresta supraptica tubrculo intercolumnarMayor paso de sustancias cuando las meninges estn inflamadas, e.g. penicilinas.

Los frmacos que actan en SNC despus de su administracin sistmica: baja ionizacin al pH plasmtico baja unin a protenas plasmticas coeficiente de reparto lpido/agua bastante alto

Barrera hematoenceflica (BHE)

Se puede explotar para el diseo de frmacos: atropina (base terciaria) vs. butilescopolamina (amina 4) fisostigmina (base terciaria) vs. neostigmina (amina 4) antihistamnicos anti-H1 sin efectos sedantes: loratadina, cetirizina,

fexofenadina (grupos polares) carbidopa y benserazida (grupos polares): inhibicin

dopa-descarboxilasa perifrica (AADC)

Transportadores de frmacos en la BHEOATP-A/oatp2oatp1

P-gp (ABCB1)MRP1

MRP5

MCT1 OAT1OAT3

Sangre

BCRP

?PiePiededeAstrocitoAstrocito

MRP5

?

Sangre

LquidoIntersticialCerebral

CNT1/2?

ClulaClulaEndotelialEndotelialCapilarCapilar

Distribution of selected drug transporters at the BBB.

Polimorfismos en el gen ABCB1 predicen la respuesta al tratamiento antidepresivo

en aquellos pacientes deprimidos que reciben frmacos que se han identificado como sustratos del transportador ABCB1 (A, C y D, pero no B)

Experimento en ratones abcb1ab /

Organ/plasma ratios of drug concentration inabcb1ab/ mice compared to wild-type controlsafter subcutaneous administration of citalopram(A), mirtazapine (B), or venlafaxine (C and D) for11 days via osmotic pumps. The organ/plasmaratios for citalopram (A), mirtazapine (B), venlafaxine(C), and desmethyl-venlafaxine (D) are shownas percentage of the control. An asterisk indicatesa significant difference between the knockoutmutants and the control mice (univariate F testsin MANOVA, p values < 0.05). Cerebrum (cer),spleen (spl), kidney (kid), liver (liv), testes (tes), andlung (lun) were investigated. Values are shown asmeans SEM.

Uhr y cols.Neuron 57, 203209 (2008)

Transporte de la madre al feto y del feto a la madre a travs de la placenta: funciones nutritivas y excretoras barrera al paso de grmenes, diversas sustancias

txicas y componentes antignicos

Barrera placentaria

txicas y componentes antignicos considerar al feto como receptor potencial de

frmacos administrados a la madre: nihilismo terap.?

Constituida (414 m2) por: el endotelio de los capilares fetales en las vellosidades

corinicas las capas de clulas trofoblsticas en la superficie de

las vellosidades

Mito: paso relativamente fcil por difusin lipdica, transporte activo o pinocitosis: anestsicos gaseosos, alcohol, opioides, esteroides agentes teratognicos: Cs137, Ca45, Sr90, I131, virus de la

rubeola...

Barrera placentaria

rubeola... talidomida, reserpina, fenotiazinas, diazepam, nicotina,

antibiticos

No cruzan frmacos: ionizados de peso molecular > 600 1000 da. metabolizados o fijados en la placenta: gran equipo

enzimtico, semejante al del hgado

La permeabilidad crece: progresivamente con el aumento de las superficies de

intercambio sobre todo despus del 3er mes, con la disminucin

de espesor: 0.02 mm al comienzo del embarazo

Barrera placentaria

de espesor: 0.02 mm al comienzo del embarazo 0.002 mm en las ltimas etapas de la gestacin

Equilibrio lento entre sangre materna y fetal: nacen nios despiertos de madres anestesiadas nacen bebs con sndrome de abstinencia de madres

drogadictas

Las arterias y venas umbilicales proporcionan la circulacin fetal La circulacin materna NO se mezcla con la sangre fetal En la placenta tiene lugar el intercambio de gases y nutrientes La placenta secreta estrgeno y progesterona para mantener el endometrio

Vellosidades del corin frondoso

Amnios

Corin

Vasos sanguneos umbilicales

Saco amnitico con lquido amnitico

Saco vitelino

Amnios

Transportadores de frmacos en distintos tipos celulares

Kis O, Robillard K, Chan GN, Bendayan R. The complexities of antiretroviral drug-drug interactions: role of ABC and SLC transporters. TiPS 2010; 31(1):22-35.