Ibuprofen Lebih Efektif Dari Danazol

8/18/2019 Ibuprofen Lebih Efektif Dari Danazol

1/24

BAB I

PENDAHULUAN

1.1. Latar Belakang

Endometriosis merupakan salah satu kelainan jinak dalam ginekologik yang

dewasa ini paling banyak mendapat perhatian. Namun sampai sekarang penyebab dan

patogenesisnya belum diketahui secara pasti. Para ahli sepakat bahwa pertumbuhan

endometriosis ini sangat dipengaruhi oleh hormon steroid, terutama estrogen.1

Endometriosis masih mengundang banyak kontroversi dalam hal obat pilihan.

Sekarang ini ada dua pihak yang mempunyai pendapat berbeda dalam memilih terapi

untuk endometriosis yaitu dan preparat steroid. Masingmasing pihak mengklaim bahwa

obat yang mereka pilih memiliki e!ekti!itas dan keamanan yang paling baik. Meskipun

demikian, masih belum banyak ada pengujian perbandingan e!ekti!itas kedua macam

preparat ini dalam terapi endometriosis.1,",#

$bupro!en merupakan salah satu substansi penghambat sintesis prostaglandin.

%bat ini memiliki mekanisme kerja dengan cara menghambat en&im !os!olipase,

siklooksigenase dan peroksidase sehingga asam arachidonat yang merupakan prekursor

prostaglandin tidak dapat diubah menjadi prostaglandin. 'engan demikian produksi

prostaglandin akan sangat berkurang sehingga kontraksi disritmik miometrium yangmenimbulkan gejala endometriosis dapat dikurangi. (erdasarkan penelitian dari

)nderson dkk, terbukti bahwa golongan ibupro!en merupakan penghambat prostaglandin

sintetase yang paling poten. Senyawa ini mampu menduduki reseptor prostaglandin

miometrium. *hasiat ini hanya dapat ditandingi oleh indometasin. (erkat kemampuan

tersebut, obat ini dapat dipakai pada awitan nyeri tanpa pemberian pendahuluan.1

Sedangkan preparat 'ana&ol memiliki mekanisme kerja dengan menciptakan lingkungan

hormon androgen +hormon tipe pria yang tinggi dan estrogen yang rendah dengan

mengganggu ovulasi dan produksi estrogen indungindung telur, 'elapan puluh persen

dari wanitawanita yang meminum obat ini akan mempunyai pembebasan nyeri dan

penyusutan dari endometriosis implants, namun sampai dengan -/ dari wanitawanita

mengembangkan e!eke!ek sampingan dari obat ini. 'ana&ol menurunkan tempat ikatan

$g0 +reseptor c pada monosit, sehingga mempengaruhi aktivitas !agositik. (eberapa

1


2/24

peneliti telah menemukan peningkatan $gM, $g0, serta $g) dalam serum penderita

endometriosis. Preparat inipun pada penelitian pendahuluan memberikan hasil yang

cukup e!ekti! dengan e!ek samping yang sangat minimal. 2al ini membawa konsekuensi

biaya pengobatan yang lebih besar dan kepatuhan minum obat yang harus lebih baik.

Namun mengingat mekanisme kerja obat ini yang lebih rasional banyak peneliti yang

menganjur kan penggunaan obat ini sebagai !irst line drug.3

'engan demikian melalui penelitian ini diharapkan dapat dinilai perbandingan

penggunaan klinis obat ini utamanya dari segi e!ekti!itas masingmasing obat.

1.2. Rumusan Masalah

)pakah preparat ibupro!en lebih e!ekti! daripada preparat dana&ol pada terapi

endometriosis4

1.3. Tujuan Peneltan

5ntuk membandingkan e!ekti!itas pengobatan ibupro!en dengan dana&olpada

penderita endometriosis

1.!. Man"aat Peneltan

(erdasarkan data yang diperoleh, diharapkan dapat diketahui e!ekti!itas

pengobatan ibupro!en dengan dana&ol sebagai bahan pertimbangan dalam pemilihan

obat untuk mengatasi keluhan penderita endometriosis.

"


3/24

BAB II

TIN#AUAN PU$TA%A

2.1. En&'metr'ss

2.1.1. Et'l'g

Sampai saat ini belum ada penyebab pasti dari endometriosis. )da beberapa teori

yang menerangkan terjadinya endometriosis, seperti 6

1. 7eori implantasi yaitu implantasi sel endometrium akibat regurgitasi transtuba

pada saat menstruasi.

". 7eori metaplasia, yaitu metaplasia sela multipotensial menjadi endometrium,

namun teori ini tidak didukung bukti klinis maupun eksperimen.

#. 7eori induksi, yaitu kelanjutan teori metaplasia dimana !aktor biokimia indogen

menginduksi perkembangan sel peritoneal yang tidak diperesiansi menjadi

jaringan endometrium +Mansjoer, "8816 #91.

3. 7eori sistem kekebalan, kelainan sistem kekebalan menyebabkan jaringan

menstruasi tumbuh di daerah selain rahim.

. 7eori genetik , keluarga tertentu memiliki !aktor tertentu yang menyebabkan

kepekaan yang tinggi terhadap endometriosis. (ahwa anak ataupun )nda

penderita endometriosis beresiko besar mengalami endometriosis sendiri.

:. 7eori Retrograde menstruation +menstruasi yang bergerak mundur menurut teori

ini, endometriosis terjadi karena selsel endometrium yang dilepaskan pada saat

menstruasi mengalir kembali melalui tuba ke dalam rongga pelvis.",#

2.1.2. Tan&a(Tan&a &an )ejala

1. Nyeri perut bagian bawah dan di daerah panggul progresi!.

". 'ismenorea +nyeri hebat di perut bagian bawah saat haid yang menganggu

akti!itas.

#. 'ispareunea +nyeri ketika melakukan hubungan seksual, disebabkan karena

adanya endometriosis di kavum douglas.

#

http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/implantasi/http://www.lusa.web.id/tag/implantasi/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/faktor/http://www.lusa.web.id/tag/perkembangan/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/kelainan/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/rahim/http://www.lusa.web.id/tag/genetik/http://www.lusa.web.id/tag/keluarga/http://www.lusa.web.id/tag/faktor/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/anak/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/tuba/http://www.lusa.web.id/tag/pelvis/http://www.lusa.web.id/tag/tanda-dan-gejala/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/perut/http://www.lusa.web.id/tag/panggul/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/perut/http://www.lusa.web.id/tag/haid/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/hubungan-seksual/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/implantasi/http://www.lusa.web.id/tag/implantasi/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/faktor/http://www.lusa.web.id/tag/perkembangan/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/kelainan/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/rahim/http://www.lusa.web.id/tag/genetik/http://www.lusa.web.id/tag/keluarga/http://www.lusa.web.id/tag/faktor/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/anak/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/endometrium/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/tuba/http://www.lusa.web.id/tag/pelvis/http://www.lusa.web.id/tag/tanda-dan-gejala/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/perut/http://www.lusa.web.id/tag/panggul/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/perut/http://www.lusa.web.id/tag/haid/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/hubungan-seksual/http://www.lusa.web.id/endometriosis/


4/24

3. Nyeri ketika buang air besar atau kecil +disuria, khususnya pada saat menstruasi.

'isebabkan karena adanya endometriosis pada dinding rektosigmoid.

. Poli dan hipermenorea +siklus lebih pendek dari normal ; "1 hari, darah lebih

banyak atau lama dari normal lebih dari - hari.

:. $n!ertilitas +kemandulan, apabila mobilitas tuba terganggu karena !ibriosis dan

karena perlekatan jaringan disekitarnya.

-. Menstruasi yang tidak teratur +misalnya spoting sebelum menstruasi.

9. 2aid yang banyak +menorragia1,",#

2.1.3. E*&em'l'g

$nsidennya yang pasti belum diketahui, namun prevalensinya pada kelompok

tertentu cukup tinggi. Endometriosis paling sering terjadi pada usia reproduksi Misal pada wanita yang dilakukan laparoskopi diagnostik, ditemukan endometriosis sebanyak

8#/< pada kelompok wanita dengan in!ertilitas yang belum diketahui penyebabnya

ditemukan endometriosis sebanyak -898/< sedangkan pada kelompok wanita dengan

in!ertilitas primer ditemukan endometirosis sebanyak "/.1 'iperkirakan prevalensi

endometriosis akan terus meningkat dari tahun ke tahun. 'i )merika serikat diperkirakan

terdapat sekitar - juta wanita terdapat endometriosis, bahkan berjutajuta wanita didunia

ini terdapat endometriosis. 'iperkirakan terdapat lebih dari 1/ wanita mempunyai

kelainan ini. *irakira dari "8/ kasus laparatomi ginekologi, endometriosis terjadi pada

nullipara. 5mumnya endometriosis dimulai pada dekade ke tiga, klinis terlihat pada usia

tiga puluhan dan menurun setelah menopause. Endometriosis kadangkadang dijumpai

pada in!ant, anakanak, dan remaja, namun pada umur awal ini hampir selalui berkaitan

dengan anomali obstruksi genital, meskipun endometriosis biasanya menurun saat

menopause, involusinya dapat menimbulkan problem obstrukti! terutama pada traktus

gastro intestinal dan urinarius.:

2.1.!. +akt'r Pre&s*'ss

Penelitian telah menunjukkan bahwa wanita dengan riwayat keluarga menderita

endometriosis lebih mungkin untuk terkena penyakit ini. 'an ketika diturunkan maka

penyakit ini cenderung menjadi lebihuruk pada generasi berikutnya. Studi di seluruh

3

http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/pendek/http://www.lusa.web.id/tag/normal/http://www.lusa.web.id/tag/darah/http://www.lusa.web.id/tag/normal/http://www.lusa.web.id/infertilitas/http://www.lusa.web.id/tag/tuba/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/haid/http://www.lusa.web.id/tag/nyeri/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/endometriosis/http://www.lusa.web.id/tag/pendek/http://www.lusa.web.id/tag/normal/http://www.lusa.web.id/tag/darah/http://www.lusa.web.id/tag/normal/http://www.lusa.web.id/infertilitas/http://www.lusa.web.id/tag/tuba/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/menstruasi/http://www.lusa.web.id/tag/haid/


5/24

dunia yang sedang berlangsung yaitu studi Endogene $nternational mengadakan

penelitian berdasarkan sampel darah dari wanita dengan endometriosis dengan harapan

mengisolasi sebuah gen endometriosis.#

2.1.,. Pat'geness

Etiologi pasti dari endometriosis masih belum diketahui. Namun, banyak teori

telah diusulkan untuk menjelaskan presentasi klinis penyakit. 7eori menstruasi retrograd

oleh Sampson merupakan penjelasan yang paling dapat diterima untuk penyakit ini. 7eori

ini didukung dengan penelitian eksperimen dengan binatang dan juga oleh pengamatan

klinis selama laparoskopi yang mencatat situs umum dari keterlibatan sekitar ovarium

dan dalam kantung 'ouglas. Endometriosis pelvis adalah lokasi anatomi yang paling

umum untuk penyakit ini. 2emipelvis dan ovarium kiri lebih sering terkena daripada

yang kanan, yang dapat dijelaskan oleh adanya colon sigmoid di sebelah kiri yang

menurunkan pergerakan cairan peritoneal. Signi!ikansi klinis lateralisasi ini tidak

diketahui. *eterlibatan ovarium sering dikaitkan dengan kista endometriosis yang dikenal

sebagai endometrioma atau =kista coklat=. Peritoneum pelvis, posterior culdesac,

kantong uterovesical dan uterosakral, ligamen rotundum dan latum juga merupakan

tempattempat umum untuk endometriosis. *eterlibatan lim!onodi pelvis ditemukan

sampai dengan sepertiga dari kasus. *adangkadang, cervi>, vagina, dan vulva juga

terlibat. Meskipun traktus genitalis merupakan sistem yang paling sering terlibat, saluran

pencernaan merupakan situs e>tragenital yang paling sering untuk endometriosis. Saluran

kemih adalah sistem ketiga yang paling sering terlibat, yang mempengaruhi 18/

perempuan dengan endometriosis. (intik endometriotik kecil super!isial ditemukan

paling sering pada kandung kemih, diikuti oleh ureter. Endometrioma ovarium bervariasi

dalam ukuran, mulai dari 1 mm sampai kista coklat besar yang dapat lebih besar dari 9

cm diameter.#

?aringan dan selsel endometrium transplantasi retrograde melekat pada

permukaan peritoneal, membentuk suplai darah, dan menginvasi struktur di dekatnya.

Mereka disusupi oleh sara! sensorik, simpatik, dan parasimpatis dan mendatangkan

respons in!lamasi. $mplan endometriotik mengeluarkan estradiol +E" serta prostaglandin

E" +P0E", &at&at yang menarik makro!ag +monocyte chemotactic protein 1 @MAP1B,


6/24

peptida neurotropik +nerve growth factor @N0B, en&im untuk remodeling jaringan

+matrix metalloproteinases @MMPsB, tissue inhibitors of MMPs +7$MPs, dan &at

proangiogenik seperti vascular endothelial growth factor +CE0 dan interleukin9. Desi

mengeluarkan haptoglobin, yang menurunkan adhesi makro!ag dan !ungsi !agositosis.

Desi dan makro!ag teraktivasi, yang berlimpah dalam cairan peritoneum pada wanita

dengan endometriosis, juga mensekresi sitokin pro in!lamasi +interleukin1, interleukin

9, interleukin:, dan tumor necrosis factor α @7NFB. Dokal +dan sistemik estradiol

dapat merangsang lesi untuk memproduksi P0E", yang dapat mengakti!kan serabut

nyeri, meningkatkan invasi sara! lesi dengan merangsang produksi N0 dan

neurotrophins lainnya, dan meningkatkan pertumbuhan dari nosireseptor yang

berkontribusi terhadap nyeri in!lamasi persisten dan menghambat apoptosis neuron.

7erjadi miseksperi dari endometrial bleeding factor +E() dan dapat mengakibatkan

pendarahan rahim. $n!ertilitas yang merupakan hasil dari e!ek racun dari proses in!lamasi

pada gamet dan embrio, berkompromi dengan !ungsi !imbrial, dan endometrium eutopik

yang resisten terhadap aksi progesteron dan tidak cocok terhadap implantasi embrio.

Progesteron tidak meregulasi gen 2o>)18, 2o>)11 dan integrin FC#, dan dengan

demikian endometrium tidak cocok terhadap implantasi embrio. (ahan kimia yang

mengganggu endokrin dapat berkontribusi pada resistensi progesteron dan juga dis!ungsi

kekebalan tubuh. EG$1 + ErbB receptor feedback inhibitor 1 terekspresi dan adanya

kelebihan sinyak mitogenik.1

Pato!isiologi Nyeri dan $n!ertilitas pada Endometriosis

:

http://2.bp.blogspot.com/_fL3ormLc6r8/TPmWW_UjwoI/AAAAAAAAATM/EUTHgo93D3s/s1600/Pathophysiology+of+Pain+and+Infertility+Associated+with+Endometriosis.jpg


7/24

2.1.-. )ejala(gejala %lnk

5mumnya dismenorrhea sekunder pertama muncul atau memburuk pada akhir

dua puluhan atau awal tiga puluhan. ?ika endometriosis berhubungan dengan obstruksi

ginjal, severe dismenorrhea dapat dimulai saat menarche. )da tiga karakteristik 6

dismenorrhea, dispareunia, dan dische&ia.:

'ispareunia umumnya berhubungan dengan dorongan penetrasi yang dalam dan

terjadi ketika culdesac, ligamentum uterosakral dan portio dari !orniks posterior vagina

terlibat di dalamnya. :

'ische&ia biasanya terjadi bila endometriosis pada uterisakral, culdesac, dan

kolon rektosigmoid. Saat !eses lewat antara ligamentum uterosakral, karakteristik

dische&ia dapat terjadi. Premenstrual dan postmenstrual spotting merupakan gejala

karakteristik endometriosis. Menorrhagia jarang terjadi, malah biasanya berkurang. ?ika

kapsul ovarium juga mengalami endometriosis, nyeri saat ovulasi dan perdarahan vagina

pada pertengahan siklus dapat terjadi. :

Suatu nyeri pelvis yang disebabkan endometriosis bervariasi. 7elah ditemukan

bahwa derajat nyeri berhubungan terbalik dengan beratnya penyakit. Endometriosis

minimal pada culdesac umumnya lebih nyeri dibandingkan dengan endometrioma yang

besar di ovarium yang meluas ke kavum abdomen. $n!ertilitas sebagai gejala

endometriosis sukar dimengerti. Meskipun hampir 18/ pasangan normal adalah in!ertil,

kirakira #838 / wanita yang melakukan pembedahan untuk in!ertilitasnya.-

Nyeri panggul yang berkaitan dengan endometriosis biasanya kronis +berlangsung

H : bulan dan berhubungan dengan dismenore +di 8 I8/ dari kasus, dispareunia,

nyeri panggul dalam, dan nyeri perut bagian bawah dengan atau tanpa nyeri punggung

dan pinggang. Gasa sakit dapat terjadi tak terduga dan intermiten selama siklus

menstruasi atau bisa terus menerus, dan dapat terasa tumpul, berdenyut, atau tajam, dan

diperburuk oleh akti!itas !isik. 0ejala yang berhubungan dengan kandung kemih dan usus

+mual, distensi, dan kenyang awal biasanya bersi!at siklik. Nyeri sering memburuk dari

waktu ke waktu dan dapat berubah si!at, nyeri yang bersi!at terbakar atau

hipersensitivitas jarang dilaporkan, gejala yang bersi!at sugesti! dari komponen

-


8/24

neuropatik. )danya gejala yang tumpang tindih dengan beberapa kondisi ginekologi

lainnya +misalnya, penyakit radang panggul, adhesi panggul, kista indung telur atau

massa, leiomyomata, dan adenomiosis, dan !aktor serta kondisi non ginekologi

+misalnya, irritable bowel syndrome, inflammatory bowel disease, sistitis interstisial,

nyeri myo!ascial, depresi, dan riwayat pelecehan seksual, membuat diagnosis menjadi

sulit.1,:,-

5ntuk menentukan penggolongan nyeri pada endometriosis, digunakan klasi!ikasi

dismenorhea menurut )ndersch dan Milson6

DERA#AT PERUBAHAN

8

7anpa rasa nyeri, akti!itas seharihari tidak

terpengaruhi oleh nyeri endometriosis.

$

Nyeri ringan, jarang memerlukan

analgesik, akti!itas seharihari tidak

terganggu oleh nyeri oleh endmetriosis.

$$

Nyeri sedang, memerlukan analgesik,

akti!itas seharihari terganggu, tetapi jarangabsen dari sekolah atau pekerjaan

$$$

Nyeri berat, nyeri banyak berkurang

dengan analgesik, tidak dapat melakukan

kegiatan seharihari, timbul keluhan

vegetati!, misalnya nyeri kepala, kelelahan,

mual, muntah, dan diare.

Pada sebagian besar penyakit, anamnesis yang lengkap akan merujuk kepadadiagnosis pada mayoritas pasien. 7rias klasik gejala dari endometriosis yaitu dismenore

+kram perut pada saat menstruasi, dispareuni +nyeri pada saat bersenggama, dan

Mittleschmer& +nyeri pada pertengahan siklus atau saat ovulasi.:

Nyeri panggul kronis dan in!ertilitas adalah gejala yang paling umum dari

endometriosis. Nyeri panggul kronis dapat berupa nyeri siklik, nyeri nonsiklik, dismenore

9


9/24

sekunder, atau dispareunia. Gasa sakit biasanya dimulai sebelum timbulnya menstruasi,

meningkat dengan banyaknya menstruasi, dan berkurang secara bertahap menjelang akhir

menstruasi. 'ispareunia sering dalam dan sebagian besar merupakan akibat imobilitas

organ panggul akibat adhesi.#

Saat ini, metode de!initi! untuk mendiagnosis, penilaian stadium endometriosis

dan evaluasi terhadap rekurensi penyakit setelah pengobatan adalah visualisasi dengan

tindakan bedah.1 Saat ini, laparoskopi merupakan gold standar untuk mendiagnosis

endometriosis.# Sistem penilaian yang telah direvisi dari merican !ociety for

Reproductive Medicine digunakan untuk menentukan stadium penyakit +mulai dari

stadium $ yang menunjukkan penyakit minimal, hingga stadium $C yang menunjukkan

penyakit parah berdasarkan jenis,lokasi lesi, penampilan, dalamnya invasi lesi, luasnya

penyakit dan adesi. Jalaupun penilaian stadium berguna dalam menentukan manajemen

penyakit, stadium tidak berkorelasi dengan beratnya nyeri atau memprediksi respons

terhadap terapi untuk nyeri atau in!ertilitas. Pendekatan diagnostik nonoperati! seperti

ultrasonogra!i transvaginal dan Magnetic Resonance "maging +MG$ tidak banyak

membantu dalam mendeteksi adanya adesi dan implantasi di peritoneum dan ovarium.

Namun, kedua metode pencitraan tersebut dapat mendeteksi endometrioma ovarium

dengan baik, dengan kisaran sensitivitas 98 I8/ dan spesi!isitas :8 I9/. *arena

biaya yang lebih rendah, ultrasonogra!i ransvaginal lebih disukai daripada MG$ dalam

diagnosis endometrioma. 'oppler ultrasonogra!i dapat membantu dalam menetapkan

diagnosis, karena dapat menunjukkan karakteristik aliran darah sedikit ke endometrioma,

aliran normal pada jaringan ovarium normal, dan aliran yang meningkat pada tumor

ovarium.1 *adar A)1" mungkin meningkat pada endometriosis, tetapi tes ini tidak

dianjurkan untuk tujuan diagnostik karena rendahnya sensitivitas dan spesi!isitas.1,#

$nterval ratarata antara timbulnya rasa sakit dan diagnosis de!initi! +bedah adalah 18,3

tahun. 1

2.1.. Penatalaksanaan

I


10/24

7erapi endometriosis memiliki dua tujuan, yaitu mengendalikan rasa sakit dan

penekanan produksi estrogen.3 7erapi jangka panjang terhadap pasien dengan nyeri pelvis

kronis yang berhubungan dengan endometriosis melibatkan rangkaian berulang terapi

medis, terapi bedah, atau keduanya.1,: 'alam kebanyakan kasus, rasa sakit muncul

kembali dalam waktu : sampai 1" bulan setelah selesainya terapi. 1

".1.-.1 7erapi Medis

7erapi medis empiris umumnya dimulai untuk mengontrol rasa sakit tanpa

kon!irmasi bedah. 7erapi tersebut dimaksudkan untuk mengurangi rasa sakit melalui

berbagai mekanisme, termasuk meminimalkan peradangan, mengganggu atau menekan

siklus produksi hormon ovarium, menghambat aksi dan sintesis estradiol, dan

mengurangi atau mengeliminasi mens.

1

)nalgesik merupakan terapi nonspesi!ik, tetapi merupakan bagian terapi medis

yang penting dan satusatunya modalitas terapi yang tepat untuk wanita yang

menginginkan kehamilan.: )nti in!lamasi nonsteroid +)$NS biasanya e!ekti!, karena

implan endometriosis mengeluarkan prostaglandin dan sitokin, yangmana produksinya

diturunkan oleh )$NS. )setamino!en saja memang kurang e!ekti! tapi cukup baik bila

dikombinasi dengan )$NS lainnya, atau sebagai monoterapi pada pasien yang memiliki

kontraindikasi terhadap )$NS.: )$NS biasanya digunakan untuk mengurangi dismenore,

meskipun suatu studi acak terkontrol tidak menunjukkan penurunan nyeri yang signi!ikan

akibat endometriosis dengan menggunakan )$NS dibandingkan dengan plasebo dan tidak

ada keunggulan salah satu )$NS di atas lainnya.1 2aruslah dicatat bahwa )$NS sebaiknya

dihindari pada masa sekitar ovulasi pada wanita yang menginginkan kehamilan, karena

penggunan )$NS kronik berhubungan dengan sindrom luteini#ed unruptured follicle

wall < blokade terhadap prostaglandin menghambat pecahnya dinding !olikel yang

menyebabkan keluarnya ovum, sehingga !ertilisasi dicegah. Pada nyeri hebat, terutama

pada dismenore yang berat diperlukan suatu narkotik.:

*ontrasepsi oral kombinasi dapat digunakan secara siklis atau kontinu untuk nyeri

terkait endometriosis dan biasanya dikombinasikan dengan )$NS, meskipun

berhubungan dengan tingkat kegagalan "8 "/. Pendekatan ini merupakan terapi lini

pertama pada pasien tanpa kontraindikasi terhadap penggunaan kontrasepsi oral

18


11/24

kombinasi. )gonis 0nG2 e!ekti! mendeplesi pituitari dari gonadotropin endogen dan

menghambat sintesisnya lebih lanjut, sehingga mengganggu siklus menstruasi dan

mengakibatkan keadaan hipoestrogenik, atro!i endometrium, dan amenore. 1

*arena terapi agonis 0nG2 memiliki e!ek samping yang cukup besar, termasuk

hipoestrogenik yang dapat menyebabkan hilangnya tulang hingga 1#/ selama : bulan

+yang sebagian reversibel pada penghentian terapi, maka terapi penambahan kembali

estrogenprogestagen yang direkomendasikan. Estrogen threshold hypothesis

menunjukkan bahwa mempertahankan tingkat estradiol antara #8 dan 3 pg per mililiter

+18I dan 1:3 pmol per liter akan mempertahankan kepadatan mineral tulang tanpa

menstimuli penyakit. Meskipun, skor untuk nyeri panggul, pelunakan, dan dismenore

diperbaiki dengan penggunaan regimen kombinasi norethindrone asetat dengan dosis

mg sehari dengan agonis 0nG2 yang merupakan suatu estrogen kuda terkonjugasi pada

dosis 8,:" mg, atau keduanya, tetapi tidak ketika mg asetat norethindrone

dikombinasikan dengan dosis yang lebih tinggi +1," mg estrogen kuda terkonjugasi.

'alam waktu 1 tahun, kepadatan mineral tulang dipertahankan pada baseline pada semua

kelompok yang menerima terapi penambahan kembali. E!ek terapi penambahan kembali

hanya progestin terhadap kepadatan tulang menunjukkan hasil yang tidak konsisten pada

orang dewasa dan remaja. 1

Sejak lesi endometriotik mengekspresikan aromatase dan mensintesis estradiol

mereka sendiri, penekanan produksi estradiol ovarium mungkin tidak sepenuhnya

mengontrol rasa sakit. Studi terbatas yang melibatkan sejumlah kecil pasien

menunjukkan bahwa inhibitor aromatase +pada dosis lebih rendah daripada yang

digunakan untuk pengobatan kanker payudara adalah e!ekti! dalam mengurangi nyeri

panggul, dengan e!ek yang mirip dengan terapi hormon lainnya. )romatase inhibitor,

bagaimanapun, tidak disetujui oleh ') untuk nyeri terkait endometriosis.1

'ana&ol merupakan pengobatan awal untuk endometriosis, namun e!ek samping

androgeniknya membatasi penggunaannya secara klinis. 'alam studi kecil,

antiprogestagens seperti mi!epristone menunjukkan dapat mengurangi rasa sakit, namun

data studi acak yang lebih besar masih kurang.1

".1.-.". 7erapi (edah

11


12/24

Pendekatan bedah untuk menghilangkan nyeri yang berhubungan dengan

endometriosis dapat digunakan sebagai terapi lini pertama atau dimulai setelah terapi

medis gagal. Prosedur bedah termasuk eksisi, !ulgurasi, atau ablasi laser dari implan

endometriosis pada peritoneum, eksisi atau drainase atau ablasi endometrioma, reseksi

nodul rektovaginal, lisis adhesi, dan gangguan jalur sara!. Percobaan random terkontrol

telah menunjukkan bahwa pada : bulan, ablasi laparoskopi dari implan endometriosis

adalah :/ e!ekti! dalam mengurangi nyeri, dibandingkan dengan pengurangan nyeri

oleh laparoskopi diagnostik saja +""/. Suatu percobaan kecil yang membandingkan

ablasi laparoskopi dengan pengobatan agonis 0nG2 menunjukkan pengurangan rasa

sakit yang sama dengan dua pendekatan. Gekurensi nyeri yang membutuhkan terapi

adalah hal yang umum +#8 :8/ dari pasien dalam waktu : sampai 1" bulan setelah

pengobatan. )nalisis data gabungan dari dua percobaan acak yang melibatkan 1:3

perempuan yang membandingkan antara eksisi laparoskopi dengan drainase atau ablasi

endometrioma dengan diameter lebih besar dari # cm menunjukkan bahwa penurunan

rekurensi dismenore, dispareunia, dan nyeri pada eksisi sebanding dengan tindakan bedah

lebih lanjut. Sebuah strategi alternati! untuk mengontrol nyeri yang berhubungan dengan

endometriosis adalah dengan interupsi pada jalur sara!. Sedangkan ablasi segmen

ligamen uterosakral belum terbukti e!ekti!, percobaan random terkontrol telah

menunjukkan keunggulan laparoskopi ablasi jaringan endometriotik dikombinasikan

dengan neurektomi presakral +pengangkatan bundel sara! di dalam segitiga interiliaca di

atas ablasi laparoskopi saja dalam memperbaiki dismenore dan mengurangi nyeri berat.

Penggantian hormon pascaoperasi harus mencakup estrogen dan progestagen, karena

estrogen saja dapat merangsang pertumbuhan penyakit mikroskopis. 1

".1.-.#. 7erapi )juvan

Pada wanita dengan penyakit lanjut +stadium $$$ atau $C, dismenore sedang

sampai parah, dan nyeri panggul nonsiklik, terapi medis pascaoperasi dapat memperbaiki

manajemen nyeri dengan menyediakan kontrol terhadap rekurensi sisa penyakit

mikroskopis. Sebuah metaanalisis dari : penelitian random bahwa dibandingkan #

sampai : bulan pengobatan pasca operasi dengan agonis 0nG2, dana&ol, atau kontrasepsi

oral kombinasi tanpa perawatan pascaoperasi atau plasebo menunjukkan penurunan

1"


13/24

yang signi!ikan dalam skor nyeri pada akhir terapi dalam kelompok terapi akti!,

meskipun man!aatnya tidak konsisten dengan follow up yang lebih lama +untuk 19 bulan

setelah penghentian terapi. $nterval ratarata antara operasi dan rekurenai gejala

membutuhkan terapi alternati! secara signi!ikan lebih lama bagi pasien yang menerima

pengobatan pasca operasi dengan agonis 0nG2 +K "3 bulan dibandingkan dengan pasien

yang menerima plasebo +1" bulan. 1

*etika membandingkan pilihan terapi pasca operasi yang berbedabeda, suatu

studi lainnya menunjukkan bahwa penggunaan alat kontrasepsi dalam rahim yang

mengandung levonorgestrelreleasing pasca operasi menghasilkan penurunan rekurensi

dismenore yang lebih besar daripada pengobatan dengan agonis 0nG2, meskipun

pengobatan ini belum diadopsi secara luas.#

".1.-.3. Manajemen $n!ertilitas

Sebuah meta analisis besar dari percobaan acak mengevaluasi suprei ovarium

dengan kontrasepsi oral kombinasi, agonis 0nG2, medroxyprogesterone acetate, atau

dana&ol dibandingkan dengan plasebo atau tanpa pengobatan pada wanita dengan

berbagai stadium endometriosis tidak menunjukkan perbedaan yang signi!ikan dalam

kehamilan spontan atau tingkat kelahiran hidup. 'engan demikian, agen ini tidak

dianjurkan untuk pengobatan in!ertilitas dan tidak harus menunda terapi kesuburan

e!ekti!. 7erapi gonadotropin dan inseminasi intrauterine, serta !ertilisasi in vitro +$C,

merupakan terapi e!ekti! pada wanita dengan in!ertilitas dan endometriosis. )blasi lesi

endometriosis dengan melisiskan adesi dianjurkan untuk pengobatan in!ertilitas yang

terkait dengan endometriosis stadium 1 atau ".1

2.2. Pengham/at $ntess Pr'staglan&n 0I/u*r'"en

Pengobatan dismenorhea primer dengan antiprostaglandin atau obat antiin!lamasi

non steroid +)$NS telah dipakai lebih dari 18 tahun. *erja obat ini melalui khasiat

analgesik dan hambatan sintesis prostaglandinI. 7etapi, sekali jaringan endometrium

rontok, prostaglandin yang memasuki sirkulasi sistemik tidak dapat dicegah, oleh karena

itu e!ekti!itas obat tersebut akan lebih tinggi bila diberikan 1" hari sebelum haid dan

dilanjutkan sampai hari kedua atau ketiga siklus haid. )nderson dkk, memperlihatkan

1#


14/24

bahwa untuk pengobatan endometriosis ibupro!en lebih khasiatnya dibandingkan dengan

asam me!enamat. 'an dalam berbagai penelitian menggunakan berbagai macam

penghambat sintesis prostaglandin, terbukti golongan asam me!enamat memberikan hasil

yang terbaik pada terapi endometriosis. E!ek samping utama preparat ini ialah iritasi

saluran gastrointestinal, sehingga sebaiknya tidak diberikan pada pasien dengan tukak

lambung berat. Saat ini telah banyak dikembangkan sediaansediaan dengan tipe enteric

coated sehingga e!ek samping gastrointestinal dapat dikurangi. 'osis yang dipakai dapat

disesuaikan dengan beratringannya persepsi nyeri sehingga pada prinsipnya pasien dapat

menyesuaikan dosis sesuai dengan kebutuhan. 'osis yang biasa dipakai adalah "88388

mg tiap 3: jam tiap perlu dan kebanyakan wanita hanya memerlukan obat ini selama "#

hari dan cukup e!ekti! bila diminum pada saat perdarahan haid pertama terlihat. Pada

98/ pasien yang menggunakan obat ini, terdapat perbaikan yang bermakna, bahkan

setelah pemakaian selama : bulan terdapat perbaikan yang gejalagejala dismenorhea

yang bermakna.3

2.3. Pre*arat H'rm'nal $ter'& 0Dana'l

'ana&ol adalah turunan isoksa&ol dari 1- al!a etiniltestosteron. 'ana&ol

menimbulkan keadaan asiklik, androgen tinggi dan estrogen rendah. *adar androgen

meningkatkan disebabkan oleh.

1. 'ana&ol pada dasarnya bersi!at androgenik +agonis androgen

". 'ana&ol mendesak testosteron sehingga terlepat dari ikatannya dengan S20(,

sehingga kadar testosteron bebas meningkatkan.

'ana&ol memiliki mekanisme kerja dengan menciptakan lingkungan hormon

androgen +hormon tipe pria yang tinggi dan estrogen yang rendah dengan mengganggu

ovulasi dan produksi estrogen indungindung telur, 'elapan puluh persen dari wanita

wanita yang meminum obat ini akan mempunyai pembebasan nyeri dan penyusutan dari

endometriosis implants, namun sampai dengan -/ dari wanitawanita mengembangkan

e!eke!ek sampingan dari obat ini. 'ana&ol menurunkan tempat ikatan $g0 +reseptor c

pada monosit, sehingga mempengaruhi aktivitas !agositik. (eberapa peneliti telah

menemukan peningkatan $gM, $g0, serta $g) dalam serum penderita endometriosis. 3

13


15/24

*adar estrogen rendah disebabkan oleh 6

1. 'ana&ol menekan sekresi 0nG2, D2, dan 0S2 sehingga dapat menghambat

pertumbuhan !olikel.

". 'ana&ol menghambat kerja en&imen&im steroidogenesis di !olikel ovarium

sehingga produksi estrogen menurun.

'osis yang dianjurkan untuk endometriosis ringan +stadium $$ atau sedang

+stadium $$$ adalha 388 mg per hari sedangkan untuk endometriosis berat +stadium $C

dapat diberikan sampai dengan 988 mg per hari. Pada dosis 388 L 988 mg, 'ana&ol

merupakan kontrasepsi yang poten dengan insidensi ovulasi kurang dari 1/. Dama

pemberian minimal : bulan, dapat pula diberikan selama 1" minggu sebelum terapi

pembedahan konservati!. E!ek samping disebabkan oleh keadaan androgen tinggi,

estrogen rendah atau glukokortikoid tinggi. Sebanyak 9/ pemakain 'ana&ol mengalami

e!ek samping yang berupa akne, hirsutisme, kulit berminyak, perubahan suara,

pertambahan berat badan, dan edema. Perubahan suara dapat terus menetap walaupun

terapi telah dihentikan. *ehamilan dan menyusui merupakan kontraindikasi absolut

pemakaian 'ana&ol. 'is!ungsi hepar, hipertensi berat, payah jantung kongesti!, atau

gagal ginjal merupakan kontraindikasi yang relati!. 'ana&ol menghilangkan rasa nyeri

pada I8/ penderita. )ngka kehamilan total setelah pemberian 'ana&ol sebesar #-/.

)ngka kehamilannya pada penderita dengan endometriosis ringan dan sedang sebesar "9

L :8/, yang tidak jauh berbeda dengan angka kehamilan pada penderitapenderita

tersebut dengan pengobatan ekspektati! +8/.1,3

BAB III

%ERAN)%A %N$EP DAN HIPTE$I$

1


16/24

3.1. %erangka %'nse*

Populasi Semua penderita endometriosis yang datang berobat ke Poli 0inekologi GS5P

Pro!. 'r. G. '. *andou Manado.

Sampel Semua penderita yang mengalami nyeri endometriosis K 3 menurut skala

)ndersch dan Milson, yang datang berobat ke Poli 0inekologi GS5P Pro!. 'r. G. '.

*andou Manado yang memenuhi kriteria inklusi.

aktor $nternal6 aktor Eksternal6

3.2. H*'tess Peneltan

2o6 Preparat ibupro!en tidak lebih e!ekti! dibandingkan dengan preparat

dana&ol dalam terapi endometriosis.

216 Preparat ibupro!en lebih e!ekti! dibandingkan preparat dana&ol dalam

terapi endometriosis

1:

'ana&ol$bupro!en

aktor intrinsik 6

5mur, ParitasGas

aktor ekstrinsik 6

2ormon%batobatan

Nyeri menetapberkurangmenurut Skala nyeri

endometriosis ndresch $

Milson ;3


17/24

BAB I4

METDE PENELITIAN

!.1. Ran5angan Peneltan

Penelitian ini merupakan penelitian eksprimental dengan pendekatan pretest posttest

grup design%

%1 $bupro!en %"

P S G %# 'ana&ol %3

% Plasebo %:

P 6 Populasi

S 6 Sampel

G 6 Gandomisasi

%1 6 Nyeri endometriosis sebelum diberikan $bupro!en

%" 6 Nyeri endometriosis sesudah diberikan $bupro!en

%# 6 Nyeri endometriosis sebelum diberikan 'ana&ol%3 6 Nyeri endometriosis sesudah diberikan 'ana&ol

% 6 Nyeri endometriosis sebelum diberikan Plasebo

%: 6 Nyeri endometriosis sesudah diberikan Plasebo

!.2. P'*ulas &an $am*el

Populasi6 Semua penderita endometriosis yang datang berobat ke Poli

0inekologi GS5P Pro!. 'r. G. '. *andou Manado.

Sampel6 Semua penderita yang mengalami nyeri endometriosis K 3 menurt

skala nyeri )ndersch Milson yang datang berobat ke Poli 0inekologi

1-


18/24

GS5P Pro!. 'r. G. '. *andou Manado yang memenuhi kriteria

inklusi.

(esarnya sampel ditentukan menurut rumus in!initi! sebagai berikut 6

n O". F. "

Q"

+1,I-" .+8,1" #

+8,8"

(esarnya sampel menurut rumus di atas adalah # orang.

*riteria $nklusi6 R Penderita endometriosis tanpa komplikasi penyakit apapun yang

memenuhi kriteria )ndersch dan Milson

R Sebelumnya tidak minum obat yang bertujuan meringankan nyeri

endometriosisnya

R Memiliki status kesehatan umum yang baik

R Penderita bersedia mengikuti prosedur penelitian dan bersedia

menandatangani in!ormed consent.

*riteria Eksklusi6 'alam pemeriksaan lebih lanjut terbukti terdapat kelainan

ginekologis lain.

2ipersensiti!itas terhadap salah satu macam obat.

7imbul reaksi e!ek samping obat sehingga penggunaan obat

tersebut harus dihentikan.

Penggunaan obat lain yang mempunyai interaksi dengan obat yang

diteliti.

!.3. 4ara/el Peneltan

Cariabel (ebas 6 Preparat ibupro!en dan preparat dana&ol

Cariabel 7ergantung 6 nyeri endometriosis.

19


19/24

!.!. De"ns *eras'nal

1. Populasi adalah semua wanita yang menederita endometriosis yang datang

berobat ke Poli 0inekologi GS5. Pro!. G.'. *andou, Manado.

". Sampel adalah semua wanita yang mengalami nyeri dengan skala K 3 yang

timbul saat haid yang datang berobat ke Poli 0inekologi GS5. Pro!. G.'.

*andou, Manado.

#. 2asil akhir adalah nyeri yang menetap atau berkurang.

3. Nyeri dikatakan menetap apabila menurut karakterisitik ndersh Milson nyeri

ada pada tingkaderajat yang sama. Sedangan nyeri berkurang apabila menurut

kalsi!ikasi tersebut derajat nyeri mengalami penurunan tingkat.

. Preparat ibupro!en6 dipilih preparat ibupro!en dengan dosis "88388 mg tiap 3:

jam, diminum mulai saat perdarahan haid pertama, dan diminum selama :

siklus.

:. Preparat 'ydrogesteron, dosis 388988mghari, Dama pemberian minimal :

bulan.

!.,. Instrumen Peneltan

1. 'atadata yang diambil dari kartu status pasien +identitas, riwayat

penyakit, dll

". 2asil pemeriksaan !isik dan ginekologis yang menyingkirkan

kemungkinan ginekologis lain.

#. ormulir pencatatan hasil pengobatan pasien

3. *uesioner untuk penderita dalam menilai hasil pengobatan yang dirasakan

. Pengukuran dengan skala ordinal.

:. *lasi!ikasi nyeri endometriosis menurut )ndersch dan Milson.

!.-. Pr'se&ur Peneltan

1. Penderita yang memenuhi kriteria penelitian diberikan in!ormasi yang jelas

tentang penelitian dan menandatangani in!ormed consent

1I


20/24

". Semua penderita yang memenuhi kriteria dibagi dalam tiga kelompok secara acak

+random dimana kelompok 1 mendapat preparat ibupro!en, kelompok "

mendapat preparat dana&ol, dan kelompok # mendapat plasebo.

#. Seluruh kelompok diberikan obat secara single blind.

3. Sebelum diberikan obat, derajat nyeri terlebih dahulu ditentukan dengan memakai

kriteria )ndersch dan Milson dan dicatat dalam status oleh satu orang pemeriksa.

. Evaluasi dilakukan tiap bulan dalam atau setelah siklus haid yaitu dengan

melakukan pengukuran derajat rasa nyeri dan bila dalam " bulan berturutturut

rasa nyeri sangat minimal +yakni dapat ditoleransi tanpa minum obat maka

pengobatan dapat dihentikan. *epatuhan pasien dalam meminum obat dan e!ek

samping yang timbul juga turut ditanyakan.

:. 'i akhir pengobatan +: bulan perlu dicatat mengenai kesembuhanhilangnya

gejala dismenorhea.

!.. Analsa Data

(erdasarkan data yang terkumpul merupakan skala ordinal, dan analisis data

statistik yang digunakan adalah nonparametrik, dan dilakukan Ahisuare.

"8


21/24

BAB 4

L%A$I6 7A%TU &an 8ARA PENELITIAN

,.1. L'kas &an 7aktu Peneltan

Penelitian dilakukan di Poliklinik 0inekologis GS5P Pro!. 'r. G. '. *andou,

Manado dari ?uli "81 sampai dengan 'esember "81.

%egatan

Mnggu

1 2 3 ! , - 9 : 1; 11 12 13 1! 1, 1- 1 19 1:2

;

Persiapan

Pembuatan usulan

penelitian

Pembuatan organisasi

Pembuatan status pasien

Melatih tenaga penelitian

5ji lapangan

Pengadaan alatalat

R R

R

R

R

R

R

R

R

"1


22/24

Pengurusan suratsurat

Pelaksanaan Penelitian

Pengumpulan data

Pengolahan data

)nalisis data

R R R R R R R R R R

R

R

R

R

R

R

R

R R R R

Pengolahan 'ata

'iskusi

Pelaporan 2asil

R

R

R

R R

BAB 4I

PER$NALIA &an PER%IRAAN BIA


23/24

DA+TAR PU$TA%A

1. ?acoeb 7O, Endjun ??, (a&iad ). )spek Pato!isiologi dan Penatalaksanaan

Endometriosis. 'alam6 (a&iad ), ?acoeb 7O, Surjana E?, )lka!! O, eds.

Endokrinologi 0inekologi< edisi ke1. ?akarta6 *elompok Studi Endokrinologi

Geproduksi $ndonesia +*SEG$, "8886-1181.

". 0old!ien ), Monroe SE. %varies. $n6 0reenspan S,eds. (asic and Alinical

Endocrinology< #rd ed. Norwalk, Aonnecticut, "889633"99.

#. Simanjuntak P. Endometriosis. 'alam6 Prawirohardjo S, Jinkjosastro 2,

Sumapraja S, Sai!uddin )(, eds. $lmu *andungan< edisi ke1. ?akarta6 Tayasan

(ina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 1III61"-9.

3. $nsel P). )nalgesicantipyretics and )ntiin!lammatory )gents6 'rugs employed

in the 7reatment o!Endometriosis. $n. 0ilman )0, Gall 7J, Nies )S, 7aylor P,

eds. 7he Pharmalogical (asis o! 7heurapeutics. 9 th ed. New Tork6 Mc 0raw 2ill,

"8186:#9-I.

. Jinkjosastro 2. 0angguan Siklus 2aid dan Penatalaksaan. 'alam6 Jinkjosastro

2, Sai!uddin )(, Gachimhadhi 7.. $lmu *ebidanan< edisi ke#. ?akarta 6 Tayasan

(ina Pustaka Sarwono Prawirohardjo, 1III638.

"#


24/24

:. Gapkin )?. Pelvic Pain and 'ysmenorrhea in Endometriosis. $n6 (erek ?S, )dashi

ET, 2illard P), eds. NovakUs 0ynecology< 1"th ed. (altimore, Maryland 6

Jilliams V Jilkins, "8836##I3".

-. Spero!! D, 0lass G2, *ase N0. Alinical 0ynecologic Endocrinology and

$n!ertility< th ed. (altimore, Maryland 6 Jilliams V Jilkins, "883.

9. Auningham 0, 0ant N, Deveno *? et all. Jilliams %bstetrics< "8th ed. New

Tork6 Mc0raw2ill, "88".

I. Gobertson GP. Eicosanoids and 2uman 'isease. $n6 Jilson ?', (raunwald E,

$sselbacher *?, Petersdor! G0, Martin ?(, auci ), et al. 2arrisonUs Principle o!

$nternal Medicine< 1"th ed. New Tork6 Mc 0raw 2ill, "8896#I-381.

Documents

Ibuprofen Lebih Efektif Dari Danazol