Icke ischemisk VT ‐ senaste nytt

Carina Blomström Lundqvist,Jonas Schwieler

Etiologi till VT• Genomgången hjärtinfarkt

– vanligaste orsaken• DCMP• Idiopatiska VT

• Benign RVOT• LVOT• Fascikel VT

• Ärftliga hjärtsjk associerade med SCD• Kardiomyopatier

– HCMP• vanligaste orsaken till plötslig död hos unga, ffa. idrottare

– ARVC• Jonkanal sjk

• Brugada• LQTS, SQTS• CPVT (Catecholaminkänslig polymorf VT)

• Proarytmi

Varje år, i Sverige, dör ca 30 individer < 30 års ålder av hjärtsjk

associerade med plötslig död.

Hypertrof Cardiomyopati (HCMP)

• Medfödd hjärtmuskelsjukdom– Autosomal dominant med mutation i

sarcomere i 60%

• Prevalence av fenotypen 0.2% (1:500)• Heterogen sjukdom

– Debut i alla åldrar– Flesta individer – sannolikt normal

överlevnad– En del – sjukdoms progress el plötslig död

HCM diagnosCriteria – Adult pat• Wall thickness  ≥ 15 mm in one or more LV myocardial segments

• any imaging technique; echo, MR, CT– not explained solely by loading conditions.

• Genetic and non‐genetic disorders can present with lesser degrees of wall thickening (13–14 mm)– HCM diagnosis requires evaluation of other features

• family history, non‐cardiac symptoms and signs, ECG abnormalities, lab tests, multi‐modality cardiac imaging

First‐degree relatives of pats with unequivocal disease (LVH ≥15 mm)• Unexplained increased LV wall thickness ≥13 mm in one or more LV 

myocardial segments• any cardiac imaging technique; echo, MR, CT

Elliott, EHJ 2014

Clinical features ‐ differential diagnosis of hypertensive heart disease and HCM

Clinical features favouring hypertension onlyNormal 12 lead ECG or isolated increased voltage without repolarisation abnormality

Regression of LVH over 6–12 months tight systolic blood pressure control (<130 mm Hg)

Clinical features favouring HCMFamily history of HCM

RV hypertrophy

Late gadolinium enhancement at the RV insertion points or localized to segments of maximum LV thickening on CMR

Maximum LV wall thickness ≥15 mm (Caucasian); ≥20 mm (black)

Severe diastolic dysfunction

Marked repolarisation abnormalities, conduction disease or Q‐waves on 12 lead ECG

Elliott, EHJ 2014

Prognos profiler vid HCM

Icke predikterbara VA, vanligen unga asymptomatiska pat < 35 år

Kan ske progress till slutsstadie med extensiv myokard ärrbildning

FF; PAF el persist. FFVarierande grad av hjärtsvikt –ökad stroke risk

3 prognos profiler

Plötslig död och ålder vid  HCMP

Plötslig död vanligast före 25 års ålder. 

Hjärtsvikt och stroke vanligare hos äldre. 

Maron, Circul J 2010

Heart Rhythm, Dec 2011

Elliott, EHJ 2014

Elliott, EHJ 2014

Bakomliggande etiologi vid HCM

HCM utredning – komplex utredningSigns and symptoms suggestive of specific diagnoses

• ECG abnormalities suggesting specific diagnoses or morphological variants

Elliott, EHJ 2014

HCM utredning

Elliott, EHJ 2014

Elliott, EHJ 2014

Genetics

Elliott, EHJ 2014

Genetics ‐ Recommendations for genetic and clinical testing of adult relatives

Elliott, EHJ 2014

Genetisk testning

• Autosomal dominant mutation i gener kodande för sarkomer proteiner el associerade proteiner i 60%– Har >1,000 mutationer i ≥11 gener.

• Class I (rekommenderas)– Riktad genetisk testning (MYBPC3, MYH7, TNNI3, TNNT2, TPM1) 

rekommenderas för pat med klinisk HCMP diagnos enligt klinisk anamnes, familje historia, och EKG/ eko fenotyp.

– Mutations‐specifik genetisk testning för anhöriga när sjukdoms alstrande mutation identifierats hos index pat.

Ackerman, Heart Rhythm, 2011

MYBPC3 11p11.2 Cardiac myosin-binding protein C 20%–45%MYH7 14q11.2-q12 Myosin heavy chain 15%–20%TNNT2 1q32 Cardiac troponin T type 2 1%–7%TNNI3 19q13.4 Cardiac troponin I type 3 1%–7%

Elliott, EHJ 2014

HCMP ‐ risk stratifiering för plötslig död

Risk factors Recom. Evidence1. Family history of SCD ‐ HCM Class IIa B2. Syncope (exertion, in young) Class IIa B3. Extreme LVH

– ( 30 mm max. wall thickness) Class IIa B

4. Hypotens. BP response to exercise Class IIa B– a fall or sustained failure to rise 20 mmHg,– exercise or recovery, < 50 years old

5. Nonsustained VT (Holter)  Class IIa B6. Sust VT, VF

Christiaans, Europace 2010

• Systematic review of recommended ‘major’ and ‘possible’ clinical risk markers for SCD in HCM.– Medline, Embase, Cochrane databases ‐ publications 1971 ‐ 2007. – HCM pats with follow‐up data on SCD ‐ survival analysis. – 30 studies passed quality assessment. 

• Use of 6 major risk factors in risk stratification for SCD as recommended by guidelines was supported by literature.

Christiaans, Europace 2010

HCMP – Primär prevention av plötslig död

• Relativt stor andel av HCMP pat har en eller flera riskfaktorer för plötslig död

Marion, Circulation 2003, Elliot JACC 2000

HCMP ‐ ICD behandling• Cumulative rates for 1st 

appropriate ICD intervention:

• Secondary preventive ICD (n=123)

• Primary preventive (n=383)

Maron, Circul J 2010

New Model for estimating SCD risk

• Multicentre, retrospective, longitudinal cohort study of 3675 pats; new SCD risk prediction model.

• 73 HCM Risk‐SCD predictor variables associated with increased risk of SCD in at least one published multivariable analysis. – excludes abnormal BP response as a risk marker. – provides individualized 5‐year risk estimates

Elliott, EHJ 2014

Major clinical features associated with increased risk of SCD in adults

Risk Factor Comment

Age Higher risk for SCD if nsVT, LVH, unexplained syncope

Non‐sustained VT 20–30 % of pats during Holter, independent predictor of SCD.

Maximum LV wall thickness Greatest risk of SCD in pats with max wall thickness of ≥30 mm

Family history of SCD at young age

1‐2 first degree relative SCD < age 40 yrs or if SCD any relative with HCM

Syncope Syncope is common in pats with HCM but is challenging to assess as it has multiple causes

Left atrial diameter Positive association between LA size and SCD

LV OT obstruction Association with SCD

Exercise BP response Failure to increase systolic BP by at least 20 mm Hg from rest to peak exercise or a fall of >20 mm Hg from peak pressureHigher risk of SCD in pats aged ≤40 years

Elliott, EHJ 2014

New Model for estimating SCD risk

• Prognostic index = [0.15939858 x maximal wall thickness (mm)] ‐ [0.00294271 x maximal wall thickness 2 (mm2)] + [0.0259082 x LA diameter (mm)] + [0.00446131 x maximal (rest/Valsalva) LVOT gradient(mm Hg)] + [0.4583082 x family  history  SCD] + [0.82639195 x NSVT] + [0.71650361 x unexplained syncope] ‐ [0.01799934 x age at clinical evaluation(yrs)]

Elliott, EHJ 2014

Recommendations on prevention of SCD

Elliott, EHJ 2014

Elliott, EHJ 2014

Recommendations on AF / AFL

Elliott, EHJ 2014

Elliott, EHJ 2014

Recommendations on routine follow‐up

Elliott, EHJ 2014

• N= 239 HCM pats; – syncope + previous surgical myectomy – mean age 48 + 17 yrs; 56% men. – age-matched pats with HCM + syncope

treated medically• Median FU 4.7 yrs • Syncope recurrence

– 11% in myectomy vs 40% in medical group (p <0.0001).

• Survival free of all-cause mortality greater for myectomy pats than medically treated pats (10-year estimate 82 + 4% vs 69 + 4%; p <0.01).

• Conclusion, surgical myectomy in pats with HC and a history of syncope - reduction in recurrent syncope and increased survival.

Am J Cardiol 2013

Arytmogen högerkammar CMPARVC

Arytmier• VES• VT• VF• Plötslig död

Structur/ funktion• RV dilatation• Abnorm väggrörelse• Vägg förtunning

– Sacculationer• RVEF sänkt

– starkare prediktor för plötslig död än LP.

• LV påverkan

Progressiv förlust av myocyterFibros + fett omvandling RV myokard

LV

RV

ARVC

• Prevalens 1:1,000 – 1:10,000• Familiär i 50‐65 % av fallen

– Symtomdebut: 33 ± 14 år (8 – 73 år)– Autosomal dominant nedärvning med ofullständig  penetrans (majoriteten).

– Recessiva former ofta associerade med hudsjukdom.– Heterogen – olika fenotyper– 90 % desmosomala gener ‐ 10 % icke desmosomala gener

ARVC ‐ 12 ARVC‐relaterade gener kodar för: (majoriteten av patogena mutationer har identifierats i gener som kodar för 

desmosomala proteiner)

5 desmosomal proteiner • Plakophilin‐2 ‐ PKP2 *• Desmoplakin ‐ DSP  , • Desmoglein‐2 ‐ DSG2, • Desmocollin‐2 ‐ Dsc2• Junction plakoglobin (PG) ‐ JUP

7 icke‐desmosomal proteiner• Desmin ‐ DES • Transmembranprotein 43‐TMEM43• Transform. tillväxtfaktor β‐3‐TGFB3 • Lamin A/C ‐ LMNA• Titin ‐ TTN• Phosfolamban ‐ PLN• αT‐katenin ‐ CTNNA3. • (Mutation i ryanodine genen (RyR2) ‐

klassats som ARVC phenokopia, men ä ej ARVC).

* 25 - 40%15 - 20% av ARVC fall.

ARVC2 -juvenil SCD, ansträngn utlöst polymorp VT. Liknar typ 1 CPVT –sannolikt en CPVT phenotyp kopia o inte ARVC.

PKP2 genen vanligast Hos 50% med strikta ARVC-kriterier Hos 70% med familjär ARVC Saknas vid icke familjär ARVC

GentestClass I (rekommenderas)

– Mutations-specifik genetisk testning för anhöriga när sjukdoms alstrande ARVC mutation identifierats hos index pat

Class IIa (kan vara användbart)– Riktad genetisk testning (DSC2, DSG2, DSP, JUP, PKP2, and TMEM43) för pat

som uppfyller nya ARVC kriterierna.Class IIb (kan övervägas)

– Genetisk testning för pat med möjlig ARVC (med 1 major eller 2 minor av nya ARVC kriterierna).

Class III (rekommenderas inte)– Genetisk testning för pat med endast en minor kriterie.

Ackerman, Heart Rhythm 2011

STATE OF GENETIC TESTING FOR ARVC

• Approximate 50 % yield of current generation genetic test• 16 % frequency of rare variants in these same genes among 

healthy volunteer• Possible that up to 1/3 of rare missense variants during genetic 

testing are false positives.– 3 previously reported missense variants occur in 0.5% ‐ 1.4% of healthy 

controls.– Many PKP2 variants are not sufficient per se for clinical disease. – Doubt regarding pathogenicity of certain genetic variants in DSG2, 

identified in healthy control subjects in 0.5% ‐ 13.9%• Extreme caution regarding obtaining ARVC genetic test and 

interpreting its significance !!• Better refer pat with a questionable diagnosis of ARVC to a 

specialty center rather than order genetic test.

Kliniska arytmier

Tonet, AJC -91; Leclercq, EHJ -89Berder, AJC -94; B-Lundqvist, -87

VT från höger kammare

• LBBB morfologi: 96 %• Ansträngningsutlöst:

43-75 %• Multipla QRS

morfologier (>2): 41%

ARVC ‐ Kliniska fynd

• Fysikaliskt status– Oftast normalt

T vågs inversion V1‐V3:• Normalt hos barn <12 år, • Kan vara sekundärt till RBBB el. RV 

belastning

Metzger, AJC -93; Lemery, JACC -89, Lascault, Circul -88; B Lundqvist -87

EKG fynd %• T vågs neg. V1-V3 70-92• Inkompl./kompl. RBBB 10-33• RV hypertrofi 5-15• ”Low voltage” 0-19

• Small amplitude potentials after the QRS complex 

• Right precordial leads 

Epsilon waves

Signal medelvärdes-bildat EKG

*Turrini, AJC-99; Hermida, AJC-97; Mehta JACC-96; Kinoshita, Circul -95; Leclercq, EHJ-93; B-Lundqvist, EHJ -88;

Imaging: RV + LV

Echocardiography  (RV projections)• Dimensions• Wall thickness• Wall motion abnormalities

– Sacculations• RVEF

• MR• CT• RV angiography

LV involvement?• 2D echo: 36 %• Macroscopically or

histologically in 76 % of autopsy or transplant SD hearts

Corrado D, JACC 1997, Pinamonti, AHJ 1992

Diagnostic criteria for ARVC

Minor 1. Same but milder changes.

2. Tissue characterization of wall• As major but 60‐75%

3. Repolarization abnormalities• V1‐V2 or V4‐V6 at age > 14 yrs

4. Depolarization/conductionabnormalities• Late potentials by SAECG in >1/3 

parameters (absence of QRSd > 110ms) on standard ECG.

• Terminal activation duration QRS >55 ms V1‐3

5. Arrhythmias• VT RVOT or >500 VES on 24 h Holter

6. Family; 2nd ARVC, 1st SCD <35yr

Major 1. Global or regional dysfunction and 

structural alterations by echo, MR, RV angio

2. Tissue characterization of wall• Residual myocytes <60%, + fibrous 

replacement of RV free wall >1 sample3. Repolarization abnormalities

• T‐inversions V1‐V34. Depolarization/conduction abnormalities

• Epsilon waves  V1‐3

5. Arrhythmias• VT nonsust or sust of LBBB + superior axis.

6. Family history; 1st, TF criteria, autopsy, genetic

Diagnos: 2 major / 1 major + 2 minor criteria / 4 minor from different categories; Borderline: 1 major + 1 minor / 3 minor criteria from different categories Possible: 1 major / 2 minor criteria from different categories. Cox, Circul Arrhythm Electrophysiol. 2010

Right ventricular tachycardias

A. Exclude other structural heart diseases with RV involvement– congenital heart disease

• repaired tetralogy of Fallot, Ebstein anomaly, ASD– acquired disease

• TV disease, PH, RV infarction; • dilated CMP, • Sarcoidosis

B. Differentiate from:– Idiopathic RVOT tachycardia

Differentiate IRVOT VT vs ARVC

IRVA ARVC• Inducibility of VT by PES ‐ +• > 2 ECG morphology during VT ‐ +• Fragmented diast. potentials, VT ‐ +

– Re‐entry ‐ +– Triggered automatic basis + ‐

Niroomand F, Heart. 2002 Jan;87(1):41-7, O'Donnell D, Eur Heart J. 2003 May;24(9):801-10

O'Donnella, European Heart Journal (2003) 24, 801–810

Freedom from VT recurrence post ablation in pats with ARVC vs RVOT ‐VT

Idiopathic RV arrhythmias

• responsive to medical and ablative treatment

• benign prognosis

IRVOT

ARVC

VT ablation in ARVC

• Survival Free of VT Recurrence

Dalal, JACC 2007

2010 diagnostic criteria for ARVC ‐ limited discrimination in distinguishing ARVC vs sarcoidosis. 

Suspect sarcoidosis if: • Older age of symptom onset, • Presence of CV comorbidities, • Non‐familial pattern, • PR prolongation, high‐grade AV block, • Significant LV dysfunction, myocardial delayed enhancement of 

septum, • Mediastinal lymphadenopathy

Philips, Circul Arrhythm Electro2014

Aktuell överlevnad vs frihet från ICD terapi pga VF/V‐fladder

132 ARVC pat med ICD,– CA 10%, – VT 62%, – Syncope, el annat 28%

Vid 36 mån.: • Aktuell överlevnad vs. 

VF/VFl‐fri överlevnad 96% vs 72%, P<0.001.

• PES begränsat värde för risk värdering av VA

Corrado D, Circulation. 2003;108:3084-3091

VF/VFl-free survival

Actual survival

ARVC ‐ risk stratification for SCD

Useful/likely useful risk factors Level of evidence

• Extensive RV disease Class IIa C

• LV involvement  Class IIa C• Family member with SCD,  Class IIa C 

or undiagnosed syncope 

Zipes, EHJ 2006

• Predictors of occurrence of a first arrhythmic event among ARVC associated desmosomal mutation carriers;– Sex, pedigree, family history of SCD and ARVC,

• Nature of presentation, syncope, • Precordial T‐wave inversions, depolarization abnormalities,• LV dysfunction, and RV structural abnormality• Cox regression model (n= 215 pats (88 probands,127 family 

members) with ARVC‐associated mutations).

Calkin, Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013

ARVC – Novel risk stratification for SCD

Calkin, Circ Arrhythm Electrophysiol. 2013

ARVC ‐ behandlingRecommendation Class• VT sust or VF ‐ ICD I• Primary prevention of SCD ‐ ICD  IIa

– Extensive disease, incl.– LV involvement, – > 1 affected family member with SCD, or – undiagnosed syncope when VT / VF has not been

excluded as cause of syncope, • Sustained VT or VF when ICD impl. is not feasible.

– Amiodarone or sotalol IIa• Recurrent VT, despite AA drugs

– Ablation as adjunctive Rx IIa• Risk assessment of SCD ‐ EP testing IIb