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Memorias: II Jornada en Errores Innatos del Metabolismo

Conference Paper · August 2012

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Alfredo Uribe Ardila

Los Andes University (Colombia)

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II Jornada en Errores Innatos del Metabolismo Aproximación Diagnostica y seguimiento de las alteraciones metabólicas

Un trabajo en equipo – Memorias -

Universidad de los Andes Departamento de Ciencias Biológicas Centro de Investigaciones en Bioquímica (CIBI) 1985 - 2012 Página 1

PROGRAMA

Lugar: Universidad de Los Andes

Calle 21 No. 1-20 - Edificio Julio Mario Santo Domingo Sala: 1003

Viernes 17 de Agosto 2012 Hora Tema

7:30 – 8:20 am Registro de Participantes

8:20 - 8:25 am Palabras de Apertura. Dr. Alfredo Uribe Director: Centro de Investigaciones en Bioquímica

8:25 - 9:00 am

Siete años de tamizaje selectivo en Colombia para desordenes lisosomales, usando sangre seca recolectada en papel filtro. Dr. Alfredo Uribe Can. Ph.D. Docente: Universidad de Los Andes

9:00 – 9:35 am

Propuesta operativa: ¿Cómo cumplir con el sueño de hacer tamizaje universal de EIM en Colombia ?.

Dr Ignacio Zarante. Genetista, Docente: Universidad Javeriana.

9:35 – 10:10 am Manifestaciones Neurosiquiatricas de los Errores Innatos del Metabolismo.

Dra. Martha Piñeros MD, Neuropediatra. Presidente ASCONE

10:10 – 10:35 am Preguntas y Café

10:35 - 11:10 am Rasgos Hurlerianos en Enfermedades de depósito lisosomal, Diagnóstico Diferencial. Dra. Johanna Acosta MD. Genetista Docente: Universidad del Bosque

11:10 – 11:45 pm Mucopolisacaridosis de lenta evolución, un reto Diagnostico

Dra Martha Solano MD, Neuropediatra Fundación Cardio-Infantil.

11:45 – 1:00 pm Almuerzo-Conferencia: Mucopolisacaridosis, Manifestaciones tempranas.

Dra. Sandra Ospina MD Pediatra y Genetista, Docente: Universidad del Rosario

1:00 – 1:30 pm Preguntas y Receso

1:30 – 2:05 pm Encefalopatía Metabólica Neonatal.

Dra Yolanda Cifuentes MD, Pediatra y Neonatóloga. Docente: Universidad Nacional

2:05 – 2:40 pm

“Metabolómica y Nuevos avances en el tratamiento de las Enfermedades Mitocondriales”. Dr. Blair Ortiz Giraldo MD, Neuropediatra Hospital San Vicente de Paul – Medellín

2:40 – 3:15 pm Acidemias Orgánicas, Experiencia en Colombia.

Dra. Sandra Ospina MD Pediatra y Genetista, Docente: Universidad del Rosario

3:15 – 3:30 pm Preguntas y Cafe

3:30 – 4:20 pm Manejo Nutricional en pacientes con Errores Innatos del Metabolismo. Dra Jenny Cuellar, Nutricionista-Dietista Especialista en EIM. Clínica Universitaria Colombia.

4:40 – 5:00 pm Preguntas y Clausura (Entrega de Certificados)




II Jornada en Errores Innatos del Metabolismo:

Palabras de apertura

Por: Alfredo Uribe Ardila Ph.D (c).

Apreciados asistentes, un cordial saludo y un verdadero placer tener la posibilidad de volvernos a reunir en esta segunda ocasión, para retomar nuevamente nuestro tema de investigación: “ Errores Innatos del metabolismo ”. Hemos denominado a esta segunda jornada “La aproximación diagnostica y seguimiento de las alteraciones Metabólicas, Un trabajo en Equipo. Porque toda esta actividad que se ha venido desarrollando en el que hacer, en el día a día con nuestros pacientes, requiere una participación conjunta de diversas especialidades médicas que se unen para mejorar la calidad de vida y el pronóstico de los individuos afectados por estos desordenes hereditarios. El programa que hemos diseñado, involucra temas relacionado al tamizaje, al enfoque clínico, al manejo de los diferentes desordenes metabólicos y es en sí mismo la evidencia de la gran cantidad de profesionales que deben participar en forma multidisciplinaria para mejorar el curso natural de estas enfermedades y en lo posible cambiarlo radicalmente. Bienvenidos nuevamente y que sea esta segunda jornada un espacio de discusión y aprendizaje que nos permita crecer como profesionales y como seres humanos.




Siete años de tamizaje selectivo en Colombia para desordenes lisosomales, usando sangre seca recolectada en papel filtro.

Alfredo Uribe Ardila M.Sc. Cand. Ph.D.

Las enfermedades de depósito lisosomal involucran un grupo muy heterogéneo de más de 50 alteraciones hereditarias cuyos procesos diagnósticos se fundamentan en la mayoría de los casos por complejos procesos de tamizaje y confirmación que son realizados por grupos de investigación especializados. Este aspecto, genera una gran limitante en la definición diagnóstica de pacientes cuya localización es distante a los centros que cuentan con los recursos técnicos y la experticia para la aplicación de estos protocolos de investigación. Se presenta entonces a la comunidad médica los resultados de siete años de estudios de tamizaje en sangre seca recolectada en papel filtro (2005-2011), para la detección de enfermedades de depósito lisosomal, protocolo que ha facilitado el acceso de paciente a estos ensayos especializados sin la limitante que se enfrenta al remitir muestras líquidas que requieren de refrigeración. Se establecieron los valores de referencia para los ensayos de actividad enzimártica de Alfa-Galactosidasa A, Alfa Glucosidasa, Alfa-L-iduronidasa, Arilsulfatasa B, Betagalactosidasa, Beta-Glucosidasa, Hexosaminidasa Total, Iduronato Sulfatasa y Quitotriosidasa en sangre seca recolectada en papel filtro y se valoraron 4700 pacientes remitidos durante un periodo de siete años con hallazgos clínicos relacionados a defectos hereditarios que afectan dichas enzimas. Las metodologías involucran métodos flurométricos de punto final que valoran la actividad catalítica en cortes de papel de 1,2 mm de diámetro, usando substratos artificiales marcados con 4 ethylumbelliferona.




Resultados/Conclusiones Los análisis para la determinación de los valores de referencia involucraron entre 200 a 2500 controles, en rango de edad desde menores 30 días hasta 88 años. De los 4700 remitidos se detectaron 242 (5,2%) pacientes con actividades deficientes que fueron confirmados midiendo la actividad en aislamientos de leucocitos, comprobando los siguientes diagnósticos: Enfermedad de Fabry 31 casos, Enfermedad de Pompe 16 casos, Síndrome de Hurler 15 casos, Síndrome de Maroteaux-lamy 34 casos, Gangliosidosis GM1 10 casos, Enfermedad de Gaucher 101 casos, Enfermedad de Sandoff 1 caso, Mucolipidosis 2 casos y Síndrome de Hunter 31 casos. Los valores detectados en papel filtro de los pacientes afectados mostraron una diferencia estadísticamente significativa con respecto a los controles normales y permitieron ofrecer una panorámica diagnostica de la enfermedad lisosomal en Colombia, aproximando la actividad médica de ciudades distantes a los procesos de diagnostico especializado.

Propuesta operativa: ¿cómo cumplir con el sueño de hacer tamizaje universal de Errores Innatos del Metabolismo en Colombia?

Ignacio Zarante, MD, PhD

La tasa de mortalidad infantil en Colombia ha venido disminuyendo en la mayoría de las regiones de nuestro territorio. Debido a la transición epidemiológica las causas principales han variado de las infecciosas a las congénitas. Esto incluye las malformaciones congénitas y las anomalías no estructurales, entre las que se encuentran los Errores Innatos del Metabolismo (EIM). En Colombia solo se realiza tamizaje “universal” de hipotiroidismo congénito y tamizaje de EIM en forma selectiva a través de laboratorios privados que realizan la evaluación por solicitud expresa de los padres y los costos son cubiertos por la familia. La alianza CINETS, compuesta por la Universidad Nacional de Colombia, la Universidad de Antioquia y la Pontificia Universidad Javeriana, emprendió el reto de generar una Guía de Atención Integral (GAI) para la detección de anomalías congénitas solicitada por el Ministerio de Salud a través de una convocatoria de Colciencias. La GAI enfrentó las preguntas de si se debería realizar tamizaje universal en Colombia y como debería hacerse. Además el equipo económico analizó la costo-efectividad de esta medida con el fin de proporcionar




información sobre su posible estructura operativa. Las recomendaciones finales fueron: Debe hacerse tamizaje universal en Colombia. La muestra debe ser tomada del talón entre las 48 y las 72 horas de nacido, después de haber iniciado la alimentación. Los EIM que se deben tamizar son: Hipotiroidismo congénito, Hiperplasia suprarrenal congénita, deficiencia de Biotinidasa, Fenilcetonuria, Galactosemia, Deficiencia de acilCoA deshidrogenasa de cadena media (MCAD), Acidurias orgánicas (acidemia propiónica y acidemia metilmalónica). La técnica sugerida es la Espectometría de Masas en Tándem (EMT). El estudio económico demuestra que el costo por muestra, incluyendo la toma, el transporte y la confirmación estaría cercana a $33.000.oo de 2012. Según la prevalencia calculada (1 en 10.000 en promedio de los EIM sugeridos) se requerirían $330 millones por cada caso detectado y se podría cubrir el 75% de los nacimientos en los primeros 5 años con 12 equipos de EMT en toda Colombia. Como se observa, el tamizaje universal en nuestro país no solo es posible, sino necesario y costo efectivo.

Manifestaciones neurologicas y psiquiatricas de las enfermedades metabolicas

Martha Piñeros, MD

Las enfermedades metabólicas causan compromiso de las funciones del sistema nervioso central en un alto porcentaje. El sistema nervioso central tiene requerimientos energéticos altos y depende de la mitocondria para la generación de ATP, en las enfermedades mitocondriales por defectos del ADN mitocondrial en particular se ha visto mayor pérdida neuronal de células cerebelosas con déficit del Complejo IV de la cadena respiratoria (Lax, 2012). En enfermedades lisosomales se presentan cambios neurodegenerativos por acumulación de metabolitos tóxicos, apoptosis. Alteración de mecanismos de autofagia. Dependiendo del tipo de enfermedad será conveniente hacer diferentes aproximaciones, como son cuadros clínicos sindromáticos por edad, enfermedades especificas Metabolitos como el ácido glutárico son excitotóxicos para las neuronas y pueden afectar los receptores NMDA:




Cuadros clínicos sindromáticos por edad

• Recién nacidos

El 20% de los recién nacidos a término con sepsis sin factores de riesgo conocidos cursan con un error innato del metabolismo (EIM)

Encefalopatía de causa no aclarada en presencia de acidosis metabólica e hipoglicemia sugiere de acidopatías orgánicas, aminoaciduras, trastornos del metabolismo oxidativo

Encefalopatía con hiperamonemia sin acidosis sugire trastornos del ciclo de la urea

Deterioro sistémico posterior a carga proteica derivada inicio de la alimentación

Los pacientes con fenilcetonuria pueden no presentar signos clínicos en período neonatal

• Lactantes

Encefalopatía precipitada por infección viral común en un paciente sin factores de riesgo conocidos

Fallo del medro, detención del crecimiento , microcefalia adquirida, facies progresivamente tosca

Visceromegalia

Retardo del desarrollo, hipotonía, regresión del desarrollo, dificultades para la alimentación por trastornos de la succión y de la deglución, epilepsia de difícil control.

• Escolares y Adolescentes

– Alteración intermitente de funciones motoras

– Deterioro progresivo de funciones motoras, lingüísticas.

– Pérdida visual y/o auditiva

– Trastorno de la conducta

– Retardo mental

– Deterioro cognoscitivo

– Epilepsia de difícil control

– Visceromegalia




Trastornos del neurodesarrollo y neuroconductuales en enfermedades metabólicas

• Retardo mental

• Trastorno del espectro autista

• Movimientos anormales

• Parálisis cerebral

Kayser, 2008

Manifestaciones psiquiátricas aparentemente aisladas Estudio de Sedel y otros (2007) Propusieron clasificar los pacientes en tres grupos

Grupo 1 emergencias: Pacientes con ataques agudos y recurrentes de confusión diagnosticados como psicosis aguda

Defectos del ciclo de la urea

Trastornos de la remetilación de la homocisteína

Porfirias Grupo 2 Síntomas psiquiátricos crónicos: Emergiendo en la adolescencia y vida adulta, catatonia, alucinaciones visuales, empeoramiento con tratamientos instaurados

Homocistinuria

Enfermedad de Wilson

Adrenoleucodistrofia

Algunos Desórdenes lisosomales

Grupo 3 Retardo mental leve, cambios de conducta y/o de la personalidad de aparición tardía:

Homocistinuria

Xantomatosis cerebrotendinosa

Hiperglicinemia no cetósica

Deficiencia de MAO A

Deficiencia de succinico semialdehido deshidrogenasa

Deficiencia del transportador de la creatina

Alfa y beta manosidosis Autismo y Trastorno del espectro autista como manifestaciones de enfermedades metabólicas.

• Cerca de 5% tienen enfermedad metabólica de base

• Sospechar si hay somnolencia, vómito cíclico, crisis epilépticas de inicio

temprano, rasgos dismórficos y retardo mental (1)




• Asociación consistente de enfermedades genéticas con autismo : X frágil,

esclerosis tuberosa, síndrome de Angelman, duplicación 15q11-q13, Síndrome

de Down , Enfermedad de San Filippo o MPS III , trastornos relacionados con

el gen MECP2, fenilcetonuria, sindrome de Smith-Magenis , deleción 22q13 ,

deficiencia de adenilsuccinato liasa, síndrome de Cohen y síndrome de Smith-

Lemli-Opitz (2)

• Otras : Déficit de creatina, déficit de semialdehido deshidrogenasa

Manzi B, Loizzo AL, Giana G, Curatolo P. (2008) y Cohen D, Pichard N, Tordjman S (2005)

Manifestaciones neurológicas especificas Epilepsia

• Deficiencia de transportador de glucosa GLUT 1 ( Pong 2012) • Enfermedades mitocondriales (Rahman 2012) • Lipofuscinosis -Epilepsia mioclónica progresiva

Ataxia Ataxias agudas intermitentes

• Trastornos del ciclo de la urea • Enfermedades mitocondriales (Rahman 2012)

Ataxias crónicas • Lipofuscinosis ceroide • Enfermedad de Niemann Pick tipo C • Leucodistrofias

Movimientos anormales

• Enfermedad de Lesch Nyhan • Deficiencia del transportador de glucosa GLUT 1

Eventos cerebrovasculares

• Enfermedades mitocondriales • Acidurias orgánicas • Enfermedad de Fabry

BIBLIOGRAFIA

Lax NZ, Hepplewhite PD, Reeve AK, Nesbitt V, McFarland R, Jaros E, Taylor RW,Turnbull DM (2012) Cerebellar ataxia in patients with mitochondrial DNA disease: a molecular clinicopathological study. J Neuropathol Exp Neurol. Feb;71(2):148-61.

Kayser MA.(2008) Inherited metabolic diseases in neurodevelopmental and neurobehavioral disorders. Semin Pediatr Neurol. Sep;15(3):127-31.

Sedel F, Baumann N, Turpin JC, Lyon-Caen O, Saudubray JN. (2007) Psychiatric manifestations revealing inborn errors of metabolism in adolescents and adults.J Inherit Metab

Manzi B, Loizzo AL, Giana G, Curatolo P. (2008) Autism and metabolic diseases. J Child Neurol Mar;23(3):307-14. Epub 2007 Dec 13.




Cohen D, Pichard N, Tordjman S, Baumann C, Burglen L, Excoffier E, Lazar G, Mazet P, Pinquier C, Verloes A, Héron D.(2005) Specific genetic disorders and autism: clinical contribution towards their identification. J Autism Dev Disord. 2005 Feb;35(1):103-16

Pong AW, Geary BR, Engelstad KM, Natarajan A, Yang H, De Vivo DC.( 2012) Glucose transporter type I deficiency syndrome: Epilepsy phenotypes and outcomes.Epilepsia. Jul 19. doi: 10.1111/j.1528-1167.2012.03592.x. [Epub ahead of print]

Rahman S. (2012) Mitochondrial disease and epilepsy.Dev Med Child Neurol. May;54(5):397-406. doi:10.1111/j.1469-8749.2011.04214.x. Epub 2012 Jan 28.

• Rasgos Hurlerianos en Enfermedades de depósito lisosomal, Diagnóstico Diferencial.

Johanna Acosta MD.

Las enfermedades de depósito lisosomal son enfermedades metabólicas heredadas causadas por defectos en la síntesis, procesamiento, marcaje o función de las enzimas lisosomales. Estas enfermedades son caracterizadas por acumulación de sustratos no degradados de enzimas deficientes en el lisosoma del tejido afectado. Un gran grupo de estas enfermedades esta asociada a la deficiencia en el catabolismo de las cadenas de azucares de glicolípidos, oligosacáridos y glicoproteínas. Dentro de los diagnostico diferenciales de las enfermedades de depósito lisosomal con rasgos hurlerianos se destacan las mucolipidosis, estas enfermedades de depósito lisosomal, se caracterizan por depósito de complejos lipídicos,en múltiples tejidos, generalmente no se evidencia mucopolisacariduria, fue llamada inicialmente 1968 lipomucopolisacaridosis e inicialmente se definió como MPS no clasificable, ya que todas los dosages enzimáticos estaban normales o se encontraban elevadas hasta 5 o 7 veces el valor normal. En estudios patológicos se veían vesículas claras que contenían material osmofilico. Por la acumulación de Mucopolisacaridos presentan un fenotipo pseudohurleriano, pero adicionalmente presentan degeneración de mielina, mancha rojo cereza, linfocitos vacuolados, entre otros hallazgos. Los datos epidemiológicos reportan que Portugal presenta una alta incidencia de MLD y baja de pompe y fabry, estos datos contrastan con los de Australia y Holanda. Dentro de la clasificación de las mucolipidosis se encuentra la sialidosis, conocida también como mucolipidosis tipo I, en la vía metabólica normal el complejo enzimático estabiliza la actividad funcional de la forma activa de la sialidasa y la protege de la rápida degradación lisosomal, es muy difícil realizar los estudios enzimáticos porque es muy inestable en los tejidos. En términos generales la sialidasa tiene que metabolizar los




complejos glicosilados tipo oligosacaridos sialidados y glicoproteínas. Además la sialidasa esta sobre-expresada normalmente en la activación de la respuesta inmune de celulas B y T por eso estos pacientes pueden presentar múltiples infecciones. Clínicamente se divide en dos tipos, la tipo I, Inicia hacia la segunda o tercera década de la vida, desarrollan alteraciones en la marcha, perdida visual progresiva, mancha rojo cereza bilateral y mioclonias, pueden presentar ataxia y convulsiones; La tipo II es la llamada dismórfica, es de inicio temprano también es conocida como hurler like, presenta disostosis múltiple, baja talla, retardo en el desarrollo, RM y hepatoesplenomegalia, en los casos de manifestaciones congénitas se describe ascitis y a hidrops fetal. Presentan un cuadro neurodegenerativo, fallecen aproximadamente a los 21 años. Se describe también la mucolipidosis tipo II o Enfermedad de células de inclusión (Leroy), esta es una enfermedad con mecanismo de herencia AR, en este caso la proteína comprometida es una proteína de membrana llamada UDP-N-acetilglucosamina-1-fosfotrasferasa (GNPTAB), fisiopatológicamente se altera el marcaje de todas las hidrolasas lisosomales, por lo tanto no llegan las enzimas al lisosoma y se acumulan todos los sustratos. Se describe una Incidencia diferencial, en Portugal de 1:123.500 RNV, en Canadá de 1: 6.184 con una frecuencia de Portadores de 1:39. Resumiendo el proceso fisiopatológico ocurre lo siguiente: viene el precursor de la hidrolasa acida desde ER, esta viene con un residuo de manosa 6 fosfato y cuando entra a AG se encuentra con la N-acetilglucosamina fosfotrasferasa, o sea, nuestra enzima, esta lo que hace es adicionar un grupo fosfato al precursor enzimático y luego en un segundo paso viene otra enzima y quita el residuo de N-acetilglucosamina, esto deja expuesto el residuo de manosa 6p fosforilada y este es reconocido por 2 tipos de receptores que se encargan de la clasificación y trasporte de las enzimas hacia extracelular o hacia el endosoma o compartimento pre-lisosomal, cerca del 5 al 20% de todas las enzimas lisosomales sintetizadas escapan a la unión de los receptores de M6P y son secretadas. Por esta razón cuando no está nuestra enzima no hay un reconocimiento de las enzimas y por supuesto no el 20 sino el 100% son secretadas. Adicionalmente se describe la mucolipidosis tipo III A, esta es una enfermedad Alélica con MLD II, también descrito como fenotipo pseudo-hurleriano, adicionalmente los pacientes presentan polidostrofia, visceromegalia leve, se describe un inicio tardío 3 años aproximadamente, con una evolución lentamente progresiva. La mucolipidosis MLD III C se caracteriza por disostosis múltiple, sin presencia de visceromegalias, con evolución

lentamente progresivo, el gen comprometido codifica para la Subunidad GNPTAG. En términos generales el tratamiento debe ser interdisciplinario, por lo menos cada 3 meses, con manejo básico de soporte dado por Terapias integrales: física “de bajo impacto” (hidroterapia), Movilidad articular, Estimulación cognitiva, Manejo de vía aérea superior




• Mucopolisacaridosis de lenta evolución un reto

Diagnostico

Martha Solano MD

Durante los últimos 10 años se han realizado esfuerzos por lograr el diagnostico bioquímico y molecular de pacientes ya sospechados con mucopolisacaridosis. Su remisión y manejo tiene especialidades identificadas que de alguna manera facilitan la intervención de estos pacientes. No obstante este mismo recorrido nos a mostrado que existe un gran número de pacientes a nivel mundial que gracias a que su enfermedad muestra una evolución aunque similar en aspectos morfológicos, muy disímil en aspectos de evolución en el tiempo, que hace mucho mas larvado y oculto los riesgos reales a los cuales se enfrentan. Cuál es el riesgo real de un paciente con mucopolisacaridosis de lenta evolución? Cuál es su causa de muerte? Cuando consulta? a quien consulta por primera vez? A quien se debería Tratar farmacológicamente? Quien no requiere intervención farmacológica? Cuáles son sus opciones? Representa un reto para nosotros toso los pacientes con enfermedades de evolución rápida en quienes sus manifestaciones son evidentes y amenazan con su vida de manera elocuente. Más aun, representa un doble reto aquellos en donde las manifestaciones no son tan elocuentes pero de igual manera tienen en riesgo su vida.

Mucopolisacaridosis, Manifestaciones tempranas.

Sandra Ospina MD Pediatra y Genetista, Docente: Universidad del Rosario

Resumen: N.R.




• Encefalopatía Metabólica Neonatal.

Yolanda Cifuentes Cifuentes MD

La encefalopatía se define como la presencia de uno o más de los siguientes signos o síntomas: convulsiones, alteración de la conciencia, dificultad para iniciar o mantener la respiración (de origen central), dificultad para la alimentación (de origen central), alteración del tono y de los reflejos; se considera severa cuando se presenta falla ventilatoria y amerita ventilación mecánica o hay necesidad de usar dos o más anticonvulsivantes o la depresión origina la muerte. La frecuencia informada varía entre 1.8 a 7.7 por 1000 nacidos vivos, con una mortalidad del 9%. Las causas que originan encefalopatía en el período neonatal son múltiples: infecciones bacterianas, virales y parasitarias, hiperbilirrubinemia, asfixia perinatal, trauma, anomalías congénitas del SNC, trastornos genéticos como incontinencia pigmenti, hipoglicemia, hemorragia intracraneana y algunos errores innatos del metabolismo. La incidencia de encefalopatía neonatal atribuible a hipoxia intra-parto, en ausencia de anormalidades preconcepcionales o anteparto, se estima aproximadamente en 1.6 por 10.000 nacimientos. En 2003, el Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología y la Academia Americana de Pediatría, concluyeron que menos del 25% de los neonatos con encefalopatía, tenía evidencia de hipoxia durante el nacimiento y por lo tanto la mayoría de los casos se origina en eventos que ocurren antes de iniciar el trabajo de parto. El estudio australiano de casos y controles realizado en los años 1993 a 1995 para buscar los factores intra-parto asociados a encefalopatía en neonatos a término sugirió que la hipoxia intra-parto no fue la causa de la encefalopatía en la mayoría de los casos de la población estudiada. Se ha demostrado asociación de la pre-eclampsia con la encefalopatía neonatal quizá debido a una respuesta inflamatoria fetal con vasoconstricción cerebral secundaria al estrés oxidativo. Se han diagnosticado recién nacidos como asfixiados al nacer a quienes se les ha demostrado posteriormente un error innato del metabolismo como causa de la alteración neurológica). Cuando en los neonatos la presentación clínica de los EIM es encefalopatía, ésta frecuentemente es el resultado del efecto tóxico de la acumulación de metabolitos en el sistema nervioso central. Durante la gestación, la mayoría de ellos cruzan la placenta y son metabolizados por la madre, por eso, los recién nacidos parecen normales al nacer, con un período libre de síntomas y luego se van deteriorando, sin que haya una razón




aparente y sin respuesta a la terapia sintomática. El intervalo entre el nacimiento y la aparición de los síntomas varía de horas a meses. Las acidemias orgánicas, las acidosis lácticas, los defectos del ciclo de la urea y ciertos desórdenes del metabolismo de los aminoácidos se presentan con un cuadro de encefalopatía. En los neonatos con defectos del ciclo de la urea, puede haber hiperventilación central que lleva a alcalosis respiratoria; la apnea es un síntoma de encefalopatía metabólica y es de origen central. En los trastornos peroxisomales y en los defectos de oxidación de ácidos grasos pueden presentarse defectos en la migración neuronal. La deficiencia de piruvato dehidrogenasa y la hiperglicinemia no cetósica cursan con disgenesia del cuerpo calloso. Las alteraciones del metabolismo del ácido fólico causa defectos del tubo neural y los defectos del metabolismo del colesterol puede producir holoprosencefalia. En la acidosis láctica primaria, en la aciduria glutárica tipo II, en la aciduria 3 hidroxiisobutírica, en la enfermedad de Menkes y en los defectos congénitos de la glicosilación también puede observarse daño cerebral in útero. Los trastornos lisosomales como la enfermedad de Pompe, la enfermedad de Gaucher, la enfermedad de Krabbe, la mucolipidosis tipo II o enfermedad de células I, la gangliosidosis 1 o GM1, la deficiencia múltiple de sulfatasa, la sialidosis, y la mucopolisacaridosis VII pueden tener en el período neonatal manifestaciones de compromiso neurológico: hipotonía, irritabilidad, debilidad muscular, opistótonos, espasticidad, detención del desarrollo motor, retardo psicomotor, hidrocefalia y convulsiones. Las imágenes de resonancia magnética constituyen una técnica sensible para evaluar la encefalopatía de origen metabólico. Las lesiones de la sustancia blanca se presentan en la hiperglicinemia no cetósica, en las acidémias metilmalónica y propiónica y en la enfermedad de jarabe de arce. Las encefalopatías mitocondriales lesionan ambas sustancias, son bilaterales y simétricas. Las imágenes pueden ser similares a las de la encefalopatía hipóxico-isquémica y es necesario correlacionar muy bien con la historia clínica, pues si no hay evidencia clara de un evento intra-parto que explique el grado de encefalopatía se debe sospechar un error innato del metabolismo. Los neonatos con hipoglicemia, alteración neurológica, acidosis metabólica y/o acidosis láctica frecuentemente tienen diagnóstico de asfixia perinatal. En estos neonatos puede ser difícil distinguir la asfixia al nacer de la presentación de las acidemias orgánicas y las acidosis lácticas. La cuantificación de enzimas cardíacas, la presencia de oliguria, proteinuria, hematuria, la cuantificación de la creatinina, el aumento importante de células rojas nucleadas, la elevación de las enzimas hepáticas, la cuantificación de amonio, nos darán una visión clara de la presencia de asfixia y su gravedad.




• Metabolómica y nuevos avances en el tratamiento de las Enfermedades Mitocondriales

Blair Ortiz Giraldo MD

Introducción

Las enfermedades mitocondriales son producidas por mutaciones en genes del DNA mitocondrial (mtDNA) o nuclear, dando lugar a disfunción de la cadena respiratoria mitocondrial y manifestándose de una forma muy heterogénea. Pueden afectar un solo órgano o involucrar múltiples sistemas orgánicos, especialmente aquellos dependientes del metabolismo aeróbico, como el sistema nervioso central, músculo-esquelético, cardiovascular y endocrino. La metabolómica es el estudio del perfil de metabolitos alterados en relación con la expresión clínica y genómica. El diagnóstico del subtipo de las citopatías mitocondriales está determinado por el análisis crítico de las manifestaciones clínicas, metabolitos y pruebas genéticas. El debut de la enfermedad generalmente se da en la infancia, pero puede ser a cualquier edad. Por lo general, las mutaciones del DNA nuclear se presentan en la infancia y las mutaciones del mtDNA se manifiestan a finales de la infancia e inicio de la adultez. Epidemiologia La prevalencia de los trastornos mitocondriales es de 1/5000 a 1/8500i ii. Se ha estimado que 7% de los pacientes con autismo pueden tener un trastorno mitocondrial de base iii. Manifestaciones clínicas. Las características clínicas de las enfermedades mitocondriales incluyen ptosis palpebral, oftalmoplegia externa, miopatía proximal, intolerancia al ejercicio, cardiomiopatía, sordera neurosensorial, atrofia óptica, retinopatía pigmentaria, diabetes mellitus, encefalopatía, convulsiones, demencia, migraña, episodios tipo ictus, ataxia, espasticidad y corea. Los individuos afectados pueden exhibir características clínicas de un síndrome clínico muy discreto, como: neuropatía óptica heredtiaria de Leber (LHON, por sus siglas en inglés), síndrome de Kearns Sayre (KSS), oftalmoplegia externa progresiva crónica (CPEO), encefalomiopatia mitocondrial con lactoacidosis y episodios tipo ictus (MELAS),




epilepsia mioclónica con fibras rasgadas rojas (MERRF), debilidad neurogénica con ataxia y retinitis pigmentosa (NARP) o síndrome de Leigh (LS). Con frecuencia, las características clínicas tienen un espectro amplio, son inespecíficas y muchos individuos afectados no cumplen una categoría particular. Las mutaciones del mtDNA y nuclear pueden manifestarse con características clínicas muy similares. Genética Aproximadamente 1500 genes están involucrados en el mantenimiento de la función de cadena respiratoria mitocondrial iv. El DNA mitocondrial codifica 2 genes para el RNA ribosomal, 22 para el RNA de transferencia y 13 proteínas de cadena respiratoria. Las mutaciones del mtDNA se presentan de novo o pueden ser heredadas de la madre. Cada mitocondrión tiene múltiples copias del mtDNA y existen cientos a miles de mitocondrias en cada célula. Usualmente, las mutaciones del mtDNA afectan sólo a una fracción del mtDNA; la coexistencia de mtDNA normal y mutado se llama heteroplasmia. La función tisular se afecta una vez que el porcentaje de mtDNA mutado alcanza cierto umbral, el cual varía de acuerdo al tejido, edad y especificidad de la mutaciónv. Los trastornos de la función mitocondrial debidos a mutaciones del DNA nuclear pueden heredarse de forma autosómica dominante, autosómica recesiva o ligado al cromosoma X. Metabolómica y diagnóstico de las enfermedades mitocondriales El enfoque diagnóstico de los pacientes con sospecha de un trastorno mitocondrial es desafiante y complejo debido a que deben considerarse pacientes con un desorden multisistémico progresivo y monosintomático. Las pruebas bioquímicas deben incluir: Cromatografía de aminoácidos, ácidos orgánicos urinarios, ácido láctico plasmático y de líquido cefalorraquídeo, histología e histoquímica de biopsia muscular, pruebas para detección de deleción/duplicación del mtDNA, análisis de mutaciones puntuales del mtDNA, análisis de depleción/sobre replicación del mtDNA, análisis de secuencia + evaluación de deleciones del genoma mitocondrial completo y análisis de secuencia de los genes nucleares. Sensibilidad de las pruebas de diagnóstico genético La combinación del secuenciamiento completo del mtDNA y la identificación de deleciones pueden identificar mutaciones del mtDNA en 40% de los adultos y 10-20% de los niños con citopatía mitocondrial primariavi. El secuenciamiento de nueva generación del genoma mitocondrial puede detectar más del 98% de las mutaciones patogénicas, deleciones del genoma mitocondrial y heteroplasmia del 2% al 15%. Tratamiento




La terapia de las enfermedades mitocondriales está basada en el remplazo y optimización de algunos componentes de cadena respiratoria. La evaluación clínica y de metabolitos ha probado que los diferentes tratamientos empleados tienen un efecto variable en los individuos con citopatía mitocondrial. La Colaboración Cochrane actualizó por última vez en el 2011 su revisión sistemática acerca del tratamiento basado en la evidencia de los trastornos mitocondrialesvii. Los autores revisaron 1335 resúmenes e identificaron 12 estudios que cumplieron los requisitos de inclusión. Se encontró que la comparabilidad de los estudios incluidos fue extremadamente baja porque existían diferencias entre el espectro de enfermedades incluidas, en los agentes terapéuticos empleados, dosis, diseño del estudio y desenlaces. Para los autores fue evidente que es necesario establecer el rol de las intervenciones terapéuticas y motivar la investigación de estos agentes en poblaciones homogéneas con desenlaces puntuales y clínicamente relevantes. Conclusiones Las enfermedades mitocondriales son trastornos altamente heterogéneos producidos por mutaciones en el mtDNA o nuclear. La investigación básica y clínica ha revelado nuevas formas de diagnóstico metabólico y molecular. Los estudios de tratamiento apoyan la adición de cofactores como coenzima Q10, levo-carnitina, creatina monohidrato, tiamina, D-ribosa y riboflavina. Las futuras investigaciones han de revelar la efectividad del repertorio de los tratamientos nutricionales en poblaciones con subtipos particulares de enfermedades mitocondriales.

i Zhu et al., (2009) Acta Biochim Biophys Sin 41:179-187. ii Tarnopolsky, M and Raha S. (2005) Med Sci Sports Exerc 37:2086-93. iii Oliveira et al., (2005) Dev Med Child Neurol 47:185-189. iv Chinnery, P. Gene Reviews (2006) Mitochondrial Disorders Overview. v Longo, N. (2003) Neurol Clin N Am 21:817- 831. vi Zeviani1 and Di Donato. (2004) Brain, 127: 2153–2172. vii Pfeffer G, Majamaa K, Turnbull DM, Thorburn D, Chinnery PF. (2012). The Cochrane Library 2012, Issue 4.




• Acidémias Orgánicas Experiencia en Colombia

Sandra Ospina MD

Las acidémias orgánicas (AO) son un grupo de enfermedades genéticas denominadas

errores innatos del metabolismo (EIM) en el que la característica principal es la acidosis

metabólica secundaria a la acumulación de ácidos orgánicos en el organismo, los cuales

se producen en vías del metabolismo intermediario de los aminoácidos , de los

carbohidratos y de la oxidación de lípidos. Pequeñas cantidades de ácidos orgánicos se

generan en la flora intestinal o por la degradación de algunos fármacos.

En condiciones normales los ácidos orgánicos se metabolizan a productos no ácidos que

son excretados por la orina. Pero en situaciones patológicas, se acumulan en tejidos y

fluidos del organismo, ocasionando un aumento de H+ y una acidosis metabólica. Los

síntomas de estas enfermedades son secundarios a la acumulación de los metabolitos

tóxicos así como a la disminución en la producción y utilización de los substratos

energéticos.

Las manifestaciones clínicas tienen muchos aspectos similares y están relacionados con

la severidad de la deficiencia enzimática. De esta manera podemos describir tres formas

clínicas: la presentación neonatal severa o tipo intoxicación, una forma intermitente de

comienzo tardío, y una crónica lentamente progresiva. En todas las acidemias orgánicas,

se observan: acidosis metabólica, habitualmente con cetosis y la presencia en orina de

ácidos orgánicos y acilcarnitinas, específicos para cada entidad.

La revisión de la literatura científica colombiana, se encuentran pocos reportes con

respecto a la enfermedades metabólicas antes de 1987 (alcaptonuria; Munar et al.,

1985, hipotiroidismo; Carrillo, 1986 , galactosemia; Hernández, 1985; , intolerancia a la

lactosa; Alzate et al., 1968). (Barrera Avellaneda, L. A.: Estudios Bioquímicos De Los

Errores Innatos Del Metabolismo En Colombia rev. Acad. Colomb. Cienc.: Volumen Xxxiii,

Número 128-Septiembre De 2009)

Las técnicas para el diagnóstico de estas enfermedades fueron instauradas en los años

de 1985-1987 mediante las técnicas de tamizaje de aminoácidos: Cloruro férrico,




Nitrosonaftol, Dinitrofenilhidracina, Nitroprusiato de plata y las cromatografías en capa

delgada y papel para aminoácidos en suero y orina. Para el diagnostico de las AO desde

1990 se utiliza la cromatografía de gases acoplada a la espectrometría de masas

(Barrera, 1988; Barrera, 1993)

Desde 1987 a 2012 se ha confirmado el diagnóstico de 147 acidemias orgánicas según

datos suministrados por el instituto de errores innatos del metabolismo de la Pontificia

universidad Javeriana.

TABLA 1

ACIDEMIAS ORGANICAS

CONFIRMADAS

ACIDOS ORGANICOS

POSITIVOS

CIBI UNIVERSIDAD DE LOS ANDES

1987-1995 12

IEIM -PUJ

1997-2008 103 197

2008 7 37

2009 6 76

2010 8 49

2011 10 76

2012 1 2

147 437

Tabla 1. Los estudios de los años 87 al 95 se realizaron en el Centro de Investigaciones en Bioquímica de la Universidad de los

Andes. Del 97 al 2008 en el IEIM de la Pontificia Universidad Javeriana.

En relación al manejo y seguimiento de las Acidemias diagnosticadas se encuentran

publicados desde los 2004 casos clínicos y manejo de acidémias orgánicas y

amnioacidopatias , con una publicación de un trabajo de presentación de póster de la “

experiencia del manejo nutricional en los últimos 10 años de 69 pacientes con

diagnóstico de enfermedades metabólicas en edades entre 1 mes a 40 años, de los

cuales 58 pacientes tuvieron seguimiento , 2 fallecieron por su enfermedad de base y 9

no tuvieron continuidad en la consulta. Observando mejoría nutricional y clínica 57

pacientes dadas por recuperación en el estado nutricional y clínico según la patología de

base. “De estos pacientes 17 pacientes han sido diagnosticados con Acidémias

orgánicas.




EXPERIENCIA EN COLOMBIA DE 7 AÑOS EN EL MANEJO NUTRICIONAL DE ERRORES INNATOS DEL METABOLISMO . Cuellar Y., Ospina S. , Márquez W. , Espinosa E. , Barrera L. , Echeverry O. , Morales I , Uribe A,

Fajardo A. poster 7 Congreso Internacional y Latinoamericano de Errores Innatos del Metabolismo y Pesquisa Neonatal. Cancún, México. Diciembre 5 al 9 de 2009

El manejo y seguimiento de las acidemias orgánicas requiere de un grupo interdisciplinario entrenado en estas patologías. Dentro del cual el tratamiento nutricional es el eje principal del mismo algunas de las acidemias orgánicas se pueden manejar con formulas especializadas que no contienen el aminoácido limitante de la ruta metabólica comprometida. En Colombia desde hace 8 años están disponible estas formulas metabólicas adicionalmente ya se dispone de farmacias magistrales para la preparación de fármacos utilizados para el tratamiento de la enfermedades metabólicas lo que ha facilitado el manejo de los pacientes. Las escuelas de medicina han incluido dentro de sus programas educación superior cursos y simposios de EIM lo que ha mejorado el conocimiento y ha aumentado el número de médicos interesados en estas patologías. Conclusión: En los últimos años el diagnóstico y el manejo de las enfermedades metabólicas ha tenido un gran avance gracias a la disponibilidad de las técnicas diagnosticas y a la divulgación y entrenamiento de los médicos en la enfermedades metabólicas. Es necesario la realización de un tamizaje masivo para un diagnostico temprano y la realización de un manejo adecuado que evite las complicaciones y secuelas. Lo ideal para el manejo y seguimiento es la creación de centros especializados en estas patologías, que permitan realizar un manejo oportuno y adecuado.




• Manejo nutricional de los Errores Innatos del Metabolismo

Yeny Cuellar Fernández. Nutricionista-Dietista.

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Los Errores Innatos del Metabolismo son causados defectos en la actividad de una

proteína que actúa como enzima o un cofactor que ejercen funciones irremplazables en

el metabolismo celular, conllevando al aumento en una sustancia que en concentraciones

elevadas tiene efecto toxico en el organismo, esta puede provenir del catabolismo o por

la ingesta, igualmente debido al bloqueo metabólico se limita la producción de una

sustancia que se vuelve condicional y debe ser suplementado en el organismo para evitar

las consecuencia por su déficit, por otra parte, se activan vías metabólicas alternas para

eliminar los productos tóxicos, el manejo nutricional debe tener en cuenta estos aspectos

para lograr un adecuado control metabólico.

El manejo nutricional cobra especial importancia en aquellos EIM que tienen

manifestaciones clínicas agudas severas, principalmente en los cuadros que debutan

como tipo intoxicación como las aminoacidopatias, acidémias orgánicas, galactosemia,

fructosinemia o en aquellos que se presentan con reducida tolerancia al ayuno como las

Glucogenosis, defectos en la oxidación de ácidos grasos de cadena larga, teniendo como

principal objetivo del tratamiento nutricional prevenir o revertir el daño neurológico

secundario a la alteración metabólica causada por la deficiencia enzimática.

El tratamiento nutricional se debe enfocar en tres aspectos fundamentalmente con el fin

de lograr la corrección de la vía metabólica afectada y el balance metabólico, además de

favorecer un adecuado crecimiento pondoestatural.

1. Disminución en la acumulación del sustrato: es importante recordar que este

sustrato puede provenir del catabolismo o por la ingesta endógena y su

acumulación es debida a un defecto enzimático primario o por inhibición

secundaria de esta. Para algunos EIM como la fenilcetonuria o la enfermedad de

la orina con olor a jarabe de arce, la restricción en el sustrato es efectiva por sí

sola, mientras que para otras como la tirosinemia tipo I o la galactosemia no son

óptimos por si solos.




2. Suplementación de un Producto condicionalmente esencial: se presenta la

deficiencia de una sustancia que en condiciones normales es producida por el

organismo, pero debido al bloqueo metabólico se presenta una alteración en la

síntesis, volviéndose a sustancia condicionalmente esencial para el organismo

siendo necesaria su suplementación farmacológica para evitar deficiencias en el

organismo. En algunas alteraciones del ciclo de la urea, hiperfenilalaninemias,

homocistinuria se presenta esta situación.

3. Favorecer la actividad enzimática residual: la actividad enzimática se puede ver

afectada por alteraciones en la coenzima o entre la apoenzima-coenzima, en cuyo

caso en algunos EIM cuyo cofactor es una vitamina, con la suplementación de la

misma se logra mejorar la actividad enzimática.

Ante la sospecha de un EIM, según el cuadro clínico predominante se debe iniciar

el manejo nutricional con el ánimo de lograr el objetivo anteriormente propuesto,

limitando el aporte del nutriente limitante, suplementando aquel que resulta

condicionalmente esencial.

Durante el periodo agudo, el aporte calórico debe ser suficiente para frenar el

catabolismo, cubriendo mínimo el requerimiento basal, esto es suficiente en

algunas patologías como los defectos del ciclo de la urea, pero se debe favorecer

el anabolismo con un aporte mayor de calorías en otras como las acidémias

orgánicas.

En cuanto al aporte proteico, se debe suspender cuando se sospeche un EIM por

el metabolismo de aminoácidos o acidemias orgánicas por un periodo de tiempo

no mayor a 48 horas, una vez se logre una disminución en la concentración del

metabolito toxico se reinicia su aporte con 0.5 a 1.0 gramos por kg/día y evaluar

constantemente su tolerancia, manteniendo su restricción hasta confirmar el

diagnostico especifico, en cuyo caso el manejo nutricional se debe ajustar según

la alteración metabólica.

El manejo nutricional se convierte en el pilar de algunos EIM, el cual se debe

ajustar periódicamente para lograr un adecuado control metabólico y favorecer un

adecuado crecimiento y desarrollo.

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