II Katedra PoJoZnictwa i GinekologiiWarszawski Uniwersytet Medyczny

KIinika PoloZnict\^/a i Ginekologii

ul. Karowa 2 00L315 Warszawa tel. 22i596J54-21 fax 22¬96¬4¬7 klinika@szpitalkarowa.plKierownik Katedry i Kliniki:Prof. dr hab. ned. Krzysztof Czajkowski

Warszawa, dn. 3 paZdziernika 2016 r.

Recenzja rozpra`^/y doktorskiej lek. Anny Fuchs zatytu+owanej �Wptyw perinatalnych czynnik6wryzyka na \A/yniki leczenia wczesnych i p6Znych zakaZeri uog6Inionych u noworodk6`^/".

Przez wiele dziesiecioleci opieka nad kobieta cie2arna zajmowali sie potoZnicy, a pediatra byt

proszony do dziecka jedynie w przypadku pojawienia sic znacznych nieprawidtowoSci. ZtoZonoSfmoZIiwych powiktari pojawiajacych sic u noworodk6w, szczeg6lnie urodzonych przedwczeSnie

doprowadzita do oddzielenia sic z pediatrii nowej dziedziny wiedzy i specjalnoSci jaka J.est

neonatologia. W miarQ rozwoju neonatologii stato sic jasne, 2e czeS¬ problem6w obserwowanych u

noworodk6w rna swoje podtoZe w zaburzeniach pojawiajacych sic w przebiegu ciaZy lub nawet

wystepujacych wczeSniej. W efekcie w poczatku lat dziewie¢dziesiatych dwudziestego wieku zostaty

stworzone podwaliny nowej specjalnoSci - perinatologii - dziedziny taczacej elementy genetyki,

ginekologii, potoZnictwa i neonatologii. Celem tej specjalizacji byt rozw6j wiedzy na temat przyczyn

powiktah obserwowanych u dzieci po porodzie i podjecie pr6by ich wczesnego leczenia i prewencji.Przedstawiona przez lek. Anne Fuchs rozprawa doktorska poSwiecona jest waZnemu zagadnieniu -

pr6bie okreSlenia wptywu czynnik6w perinatalnych na wyniki leczenia zakaZeh uog6lnionychu noworodk6w. Warto dodaC, Ze doktorantka w swoich badaniach zajeta sic bardzo specyficzna

grupa dzieci z zakaZeniami. Wszystkie badane noworodki przebywaty w oddziale intensywnej terapii,a wiec poSr6d wszystkich dzieci leczonych z powodu zaka2enia byfy to potencJ.alnie pacjenci najcieZej

chorzy. Zazwyczaj w analizach perinatologicznych ta grupa noworodk6w jest naJ.rzadziej omawiana,

szczeg6lnie jako kohorta izolowana.

Wstep obejmuje ll stron. Autorka cytuje dane epidemiologiczne umieralnoSci noworodk6wi podstawowych J.ej przyczyn na Swiecie i w Unii Europejskiej. Niestety zabrakto danych dotyczacych

naszego kraju. Nast¬pnie doktorantka w spos6b og6lny przedstawia definicje zakaZenia i zjawiska

towarzyszace infekcji. Na stronie 9 podano najczestsze czynniki sprzyjajace rozwojowi zakaZefl w

podziale na czynniki noworodkowe, matczyne, wynikajace z przebiegu ciaZy i Srodowiskowe. Niestetyautorka wyliczajac moZliwe przyczyny zakaZeh nie podata Zadnych danych liczbowych dotyczacych ich

czestoSci. Zgodnie z podana definicja zakaZeh wczesnych -traktowanych jako wewnatrzmacicznelub okotoporodowe - sa to zakaZenia rozwiJ.ajace sic przed ukohczeniem 5 doby ±ycia. ZakaZenia

p6Zne zdefiniowano jako pojawiaJ.ace sic po 7 dobie Zycia. Pozostaje pytanie jak kwalifikowa¬ infekcje

pojawiajace sic w 6 i 7 dobie. Na kolejnych stronach wstepu doktorantka opisata skr6towo

podstawowe patogeny odpowiedzialne za zakaZenia u noworodk6w, mechanizmy odpornoSciowei wyliczyta w 6 punktach objawy mogz!ce sugerowa¢ obecnoS¢ zakaZenia u dziecka. Nastepnie

om6wita zwieZle \^/ybrane parametry diagnostyczne stu±ace potwierdzeniu lub wykluczeniu zaka±enia

u noworodka i przedstawita og6lnikowo podstawowe schematy antybiotykoterapii.

Na stronie 19 przedstawiono nastepujace trzy cele rozprawy doktorskiej:

-ustalenie, kt6re z czynnik6w ryzyka okotoporodowego moga mieC wptyw na wystapienie

i wyniki leczenia zaka2enia wczesnego i p6Znego u noworodk6w

- okreSlenie zaleinoSci miedzy rodzajem zaka2enia, a zaburzeniami wybranych wskaZnik6w

biochemicznych i hematologicznych

- analize etiologii wczesnych i p6Znych zakaZeh oraz rodzaju antybiotykoterapii wraz

z koniecznoScia stosowania innych metod leczenia.

Rozdziat materiat i metody przedstawiono na niepetnych 4 stronach. Badaniami objeto 95

noworodk6w leczonych z powodu zakaZenia w oddziale lntensywnej Terapii dla Dzieci, w tym 72 z

podejrzeniem zakaZenia wczesnego i 23 z zaka2eniami p6Znymi. W rozdziale nie umieszczonokryteri6w rozpoznawania i podziatu wymienionych zakaZeh, ale moZna przypuszcza6, 2e podziat byt

na identycznych zasadach jak opisano we wstepie. W tabeli I przedstawiono dane kliniczne

noworodk6w, z kt6rych wyn.ika, Ze 31,6% badanych dzieci miato stwierdzane wady wrodzone. Z

zataczonego materiatu nie wynika jakie to byty wady i czy mogty mie6 wptyw na podejrzenie lubobecnoSe zakaZenia po porodzie. Pomiedzy grupa z zakaZeniami wczesnymi i p6Znymi istniata

wyraZna r6Znica odsetka porod6w zakohczonych cieciem cesarskim. Niestety autorka nie podata czy

zachodzity istotne statystycznie r6Znice miedzy danymi dotyczacymi dzieci z zakaZeniami wczesnymi

i p6Znymi. Np. obie grupy wyraZnie r6Znify sic w odsetku kobiet z rozpoznanym zakaZeniem w czasie

porodu (47,29/a versus 21,79ro) co mogto rzutowa¬ np. na metode zakohczenia ciaZy. R62nicestatystyczne dotyczace danych zawartych w tabeli I doktorantka podata dopiero w rozdziale wyniki.

W materiale nie podano jednak 2adnych wskazafi. W tabeli ll przedstawiono rodzaj stwierdzanych

patogen6w. Co interesujace wyizolowano lacznie 95 patogen6w czyli tyle ile dzieci liczyta grupabadana. W dalszej czeSci doktorantka opisata zasady kryteri6w podziatu zakaZefl na sepse, cieZka

sepse i wstrzas septyczny, przedstawita liste analizowanych parametr6w klinicznych, badafi

dodatkowych, metod leczenia i zastosowane melody statystyczne. Zdaniem recenzenta w materiale

i metodyce przy przygotowywaniu pracy do publikacji warto uzupetni¬ dane dotyczace

charakterystyki dzieci z wadami wrodzonymi. Proponuje r6wnie2 aby przedstawiC informacje

dotyczaca nie tylko odsetka wczeSniak6w (r6wny w obu podgrupach) ale r6wnie2 liczebnoS¬ dzieci z

podziatem na skrajne i umiarkowane wczeSniactwo. Podobnie moZna sprawdzi¢ czy w obu

podgrupach byta por6wnywalna liczba dzieci np. o masie poniZej 1000g. Wiadomo jest Ze dzieciurodzone przed 28 tygodniem, o niskiej masie urodzeniowej czeSciej maja powiktania po porodzie. W

przedstawionym materiale brak jest odpowiedzi na pytanie co oznacza termin PROM. Czy sa to

przypadki odptywania ptynu owodniowego bezpoSrednio przed porodem czy teZ np. na kilka lubwiecej dni wczeSniej. Jest wiadomo, Ze dtuZsze odptywanie ptynu owodniowego zwieksza ryzyko

zakaZenia ale takZe hipoplazji ptuc.

Rozdziat wyn.iki zawiera liczne ryciny i tabele dokumentujace przeprowadzone przez

doktorantke badania. Zdaniem recenzenta zawiera r6wnie2 elementy, kt6re powinny bye

umieszczone w materiale. Autorka nie odnotowata r6Znic miedzy zakaZeniami p6Znymi i wczesnymi

w zakresie obserwowanych klas cie2koSci zakaZenia. Zamieszczona na stronie 25 tabela Ill zawiera

dane umieszczone wczeSniej w tabeli I tym razem z dodanymi wynikami analizy statystycznej. Na

rycinie 2 doktorantka przedstawita por6wnanie wartoSci wynik6w skali wg. Apgar w postaci wykresuzawierajacego mediane i przedziaty odchylefi od Sredniej. Nie stwierdzono r6Znic miedzy wartoSciami

mediany. Problem polega jednak na zastosowaniu niewtaSciwego narzedzia statystycznego - skalaApgar opisuje cechy, kt6rym nadano wartoSci liczbowe i z tej przyczyny obliczenia powinny bye

wykonane np. testem Ch2 dla tabeli wielopolowej z podziatem na stan dobry, 5redni i cieZki.

lnteresujace dane dotyczace terapii kobiet w ciaZy i porodzie z rozpoznanym zakaZeniem mo2na

odczytaC z tabeli lV. W grupie zaka2eh wczesnych zaka2enie u matki w czasie porodu rozpoznano u

47,2% badanych, ale antybiotyki podawano tylko jednej pacjentce. Odwrotnie postepowano w grupie

zaka2efi p6£nych -tu zaka2enie w czasie porodu rozpoznano u 5 kobiet, ale antybiotyk podano 15

rodzacym. W obliczu tak oryginalnego postepowania trudno jest zinterpretowa¢ istotne statystycznier62nice miedzy grupami. W dalszym ciagu autorka nie podata konkretnych wskazah do cie¢ cesarskich

poza podziatem na ciecia nagte i planowe. W kolejnych tabelach -V i Vl -doktorantka przedstawila

wyniki parametr6w hematologicznych oraz crp. Nie odnotowano r6Znic poza wartoSciami

hematokrytu ni±szymi w grupie zakaZeh p6Znych. Zdaniem recenzenta przy przygotowywaniu pracy

do publikacji warto pokusi6 sic o podanie warto5ci wszystkich podawanych danych w zakresach nie

budzacych watpliwoSci dla rozpoznania zaka2enia (np. crp>20) oraz a pr6be analizy wielowymiarowej

w celu zaproponowania przydatnego klucza zestawionego z badanych parametr6w. W tabeli Vll

nale2y uzupetni6 opis -w przedstawionym uktadzie (np. USG jamy brzusznej) nie spos6b zorientowa6

sic czy chodzi o sam fakt wykonania badania czy teZ podano jedynie wyniki Swiadczace o

nieprawidtowoSciach. W zalaczonym do tabeli opisie jest wprawdzie napisane, Ze wyniki te byty

nieprawidtowe, ale historia milczy w jaki spos6b. W tabeli lX autorka przedstawila doktadnie szczepy

bakterii, kt6re hodowano od dzieci z zakaZeniami. Z danych wynika, Ze w 7 przypadkach posie\^Jy byty

jatowe. Nie stwierdzono r6±nic w liczbie przypadk6w z objawami takimi jak sinica, hipotensja,organomegalia, hiperbilirubinemia, koniecznoS6 zastosowania wentylacji mechanicznej czy teZ

tlenoterapii biernej.

Dyskusja liczy 15 stron. Jej poziom w wyraZny spos6b odbiega od wczeSniejszych rozdziat6w.

Dyskusja jest prowadzona w spos6b rzeczowy, napisana logicznie z przytoczeniem odpowiednich

pozycji piSmiennictwa. CzeS¬ z przytaczanych wynik6w innych badaczy r6Zni sic od uzyskanych w

poddanej recenzji rozprawie doktorskiej. W wiekszoSci przytaczanych przez autorke publikacji brano

pod uwage wszystkie dzieci z zakaZeniami, a nie tylko te najcieZej chore. Prawdopodobnie r6Znice,kt6re sama autorka podaje, wynikaja przede wszystkim z faktu, Ze badania byty prowadzone na

specyficznej grupie badanej dzieci o wyjatkowo cie2kim przebiegu okresu noworodkowego

wymagajacych hospitalizacji w oddziale intensywnej terapii ZwaZywszy na ten fakt moZna Smiato

stwierdzi¬, Ze grupa badana byta wyjatkowo liczna. UwaZam, Ze zwr6cenie uwagi na grupe

noworodk6w trafiajacych do oddziat6w intensywnej terapii z zakaZeniami okotoporodowymi stanowi

cenny wktad do dotychczasowej wiedzy medycznej.

Na podstawie przeprowadzonych analiz doktorantka sformutowata nastepujace wnioski:

1. Urodzeniowa masa ciata , wiek ciaZowy i stan noworodka po urodzeniu nie wykazuje

wptywu na rodzaj zakaZenia u noworodk6w

2. Ciecie cesarskie oraz infekcja matki wymagajaca leczenia antybiotykami sprzyjaja

zachorowaniu noworodk6w na zakaZenie p6Zne

3. ZakaZenia wczesne i p6Zne u noworodk6w wymagajacych intensywnej terapii nie

wykazuja klinicznie istotnych r6Znic w ocenie wynik6w badah hematologicznych i

parametr6w zapalnych4. W zakaZeniach p6Znych noworodk6w dominuje dodatnia flora bakteryjna.

Przedstawiona do recenzji praca, pomimo pewnych brak6w spetnia wymogi stawianerozprawom doktorskim. Wnosze do Wysokiej Rady Slaskiego Uniwersytetu Medycznego

o dopuszczenie lek. Anny Fuchs do dalszych etap6w obrony rozprawy doktorskiej.

al