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Il diabete mellito non è una frontiera, ma un ponte
Patrizio Tatti
disclosureNegli ultimi due anni patrizio tatti ha avuto rapporti di lavoro / consulenza
con i seguenti produttori di farmaci:
Eli LillyNovoAbbottBayer
NovartisRocheMerk
Medtronic
Non possiede azioni e non è in alcun modo shareholder di alcun produttore di farmaci
UKPDS BMJ 2000
0
20
40
60
80
5 6 7 8 9 10
Concentrazione media di HbA1c (%)
Inc
ide
nza
ag
gis
tata
, 10
00 p
erso
ne
/ a
nn
o (
%)
End points microvascolari
Infarto miocardico
11
La glucocentricità nel diabeteè opportuna?
prediabete Fase del diabete conclamato
Fase delle complicanze
Patologie interferenti / cause vere del danno?
Patologie interferenti / cause vere del danno?
Patologie interferenti / cause vere del danno?
Conviene intervenire?
Conviene intervenire?
Conviene intervenire?
Verosimilmente perdiamo una opportunità
«la memoria metabolica»
Chi transita sul ponte
complicanze
HbA1c (%)
15
13
11
9
7
5
3
16 7 8 9 10 11 12
Nephropathy
Retinopathy
Microalbuminuria
Neuropathy
Skyler. Endocrinol Metab Clin 1996;25:243–254
Diabetes Control & Complications Trial (DCCT): Relationship HbA1c and microvascular risk
total population(Mod poisson)Ri
sk/
pers
on /
yr
Progressione della retinopatia in 8 aa di EDIC dal livello alla chiusura del DCCT
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a %
Inci
denz
a cu
mul
ativ
a %
5050
4040
3030
2020
1010
00
0 1 2 3 4 5 6 7 80 1 2 3 4 5 6 7 8
Anni EDICAnni EDIC
Riduzione rischio del 63% con terapia intensivaRiduzione rischio del 63% con terapia intensivaP<.0001P<.0001
ConvenzionaleConvenzionale
IntensivaIntensiva
After median 8.5 years post-trial follow-up
Aggregate Endpoint 1997 2007
Any diabetes related endpoint RRR: 12% 9% P: 0.029 0.040
Microvascular disease RRR: 25% 24% P: 0.0099 0.001
Myocardial infarction RRR: 16% 15% P: 0.052 0.014
All-cause mortality RRR: 6% 13% P: 0.44 0.007
RRR = Relative Risk Reduction, P = Log Rank
UKPDS: legacy effect of earlier glucose control
3867 individui seguiti per 10 anni non hanno risolto il problema!
T intensiva: 2729 soggetti T convenzionale: 1138 soggetti
Volkswagen Passat 1974
CV of fasting Blood GlucoseSu
rviv
al
prob
abili
ty
1
0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0 1 2 3 4 5 ys
< 11.2
11.2 -18.4
>18.5
Fase del diabete conclamato
Patologie interferenti / cause vere del danno?
Conviene intervenire?
ACCORD ADVANCE VADT
No. of participants 10,251 11,140 1791
Participant age,years
62 66 60
Participants – male, %
62 58 97
Duration of DM at entry, years
10 8 11.5
A1C at Baseline, % 8.1 7.2 9.4
Participants with prior CV event, %
35 32 40
Duration of follow-up, years
3.4 5.0 6
Statistical difference between groups (P ≤ 0.05)
Outcomes,Outcomes, intensive vs. intensive vs.
standardstandardACCORDACCORD
ADVANADVANCECE VADTVADT
A1C, %A1C, % 6.4 vs. 6.4 vs. 7.5*7.5*
6.4 vs. 6.4 vs. 7.0*7.0*
6.9 vs. 8.4*6.9 vs. 8.4*
Death from Death from any cause, %any cause, %
5.0 vs. 5.0 vs. 4.0*4.0*
8.9 vs. 9.68.9 vs. 9.6 NANA
Death from CV Death from CV event, % event, %
2.6 vs. 2.6 vs. 1.8*1.8*
4.5 vs. 5.24.5 vs. 5.2 2.1 vs. 1.72.1 vs. 1.7
Nonfatal MI, Nonfatal MI, %%
3.6 vs. 3.6 vs. 4.6*4.6*
2.7 vs. 2.82.7 vs. 2.8 6.1 vs. 6.36.1 vs. 6.3
Major/severe Major/severe hypoglycemia, hypoglycemia, %%
10.5 vs. 10.5 vs. 3.5*3.5*
2.7 vs. 2.7 vs. 1.5*1.5*
21.1 vs. 9.7*21.1 vs. 9.7*
Weight gain, Weight gain, kgkg
3.5 vs. 3.5 vs. 0.4*0.4*
0.0 vs. -0.0 vs. -1.0*1.0*
NANAStatistical difference between groups (P ≤ 0.05)
i
Mortalità non ridotta:Mortalità da tutte le cause non ridotta , HR 1.04 (NS)Morte cardiovascolare non ridotta, HR= 1.1 (NS)Aumento ipoglicemie (HR 2.48)
IMA non mortale ridotto , HR=.85
Il fatto che siano stati necessari studi con >140000 soggetti / anno per dimostrare il beneficio cardiovascolare ottenibile con il controllo della glicemia è indice di quanto sia modesta la riduzione del rischio assoluto che si è ottenuta
Per non citare i glitazoni!
Altri meccanismi
•Variabilità glicemica
•Flussi di glucosio
•Epigenetica
•Capacità riparativa
•OSAS
•Caratteristiche extraglicemiche dei farmaci usati•
Può essere difficile dimostrare un effetto benefico della terapia euglicemizzante / antidiabetica per più ragioni: .
•il danno vascolare può essere già progredito ed irreversibile
•la terapia può ridurre il livello del FR e contemporaneamente aumentare il rischio con altri meccanismi (clofibrato)•……………………………………………………
93 kg 78 kg
Accord AdvanceInsulina 77 vs 55 41 vs 24
Accord AdvanceTZD 92 vs 58 17 vs 11
Morte Accord AdvanceDa ogni causa (%) 5.0 vs 4.0 8.9 vs 9.6Da cause CV (%) 2.6 vs 1.8 4.5 vs 5.2
Aumento peso (Kg) 3.5 vs 0.4 0.0 vs -1.0
*
*
*
*
Conclusions—Excess weight gain in DCCT is associated with sustained
increases in central obesity, insulin resistance, dyslipidemia and blood
pressure, as well as more extensive atherosclerosis during EDIC.
The Effect of Excess Weight Gain with Intensive Diabetes Treatment on CVD Risk Factors and Atherosclerosis in Type 1 Diabetes: Results from the DCCT/EDIC Study
Jonathan Q. Purnell; John E. Hokanson; Patricia A. Cleary; David M Nathan; John M Lachin ; Bernard Zinman; John D. Brunzell
Published online before print December 4, 2012,doi: 10.1161/ CIRCULATIONAHA.111.077487-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
Card
iova
scul
ar m
orta
lity
In trials in which the reduction of HbA1c was obtained with a higher incidence of hypoglycaemia, CV MORTALITY is increased
Obesità
OSASIpertensione
ipogonadismo
Anche qualcun altro può attraversare furtivamente il ponte
Dislipidemia Adiposopatia
Citochine
Variabile IMA fatale+ nonfatale +morte improvvisa
Ictus (tutti) Malattia CV
Colesterolo (1mmol/l)
• Dati Epidemiologici (%) -30 -10• Studi intervento (%) -23 -17• NNT per 5 aa 59.2 177.7 44.4
Pressione arteriosa (10/5 mmHg)
• Dati Epidemiologici (%) -25 -36• Studi intervento (%) -22 -41• NNT per 5 aa 61.8 73.7 33.6
Glicemia (HbA1c 0.9%; 10 mmol)
• Dati Epidemiologici (%) -12 -15• Studi intervento (%) -9.7 -4.0• NNT per 5 aa 140.3 767.7 118.5
J. S. Yudkin & B. Richter & E. A. M. Gale. Intensified glucose lowering in type 2 diabetes: time for a reappraisal. Diabetologia (2010) 53:2079–2085
Rapporti epidemiologici ed interventistici tra Colesterolo, Pressione arteriosa, HbA1c e malattia CV
Fase delle complicanze
Patologie interferenti / cause vere del danno?
Conviene intervenire?
Se la nostra fosse una cultura di costruttori di ponti, invece che di difensori di confini saremmo una specie molto più evoluta e felice