Il  paziente  emorragico    

 Nicole1a  Erba  

Stru%ura  Semplice  Dipar/mentale  “Emostasi  e  Trombosi”  

Azienda  Ospedaliera  della  Provincia  di  Lecco  

Il paziente anticoagulato

Pavia, 8 febbraio 2013

Il  tra1amento  an;coagulante  coinvolge  1,5-­‐2%    della  popolazione  generale  

L’indicazione  principale  è  la  prevenzione  del  cardioembolismo    nella  fibrillazione  atriale,    

seguita  dalla  mala.a    trombo/ca  venosa  e  dalla  prevenzione  del  cardioembolismo  nelle    

patologie  valvolari  cardiache  

La  popolazione  in  terapia  an;coagulante  ha  una  età  avanzata  

(mediana  76  anni)  

Emorragie  in  TAO:  incidenza    

 Emorragie  

 ISCOAT  

 Studi  

osservazionali  

 Studi  

sperimentali  

%  a/p   %  a/p   %  a/p  

Fatali   0.25   0.8   0.4  

Maggiori   1.1   4.9   2.4  

Maggiori  +    minori   7.2   15   8.5  

Emorragie maggiori in TAO: sedi

emorragie % a/p

Maggiori 1.35

di cui fatali 0.25

Cerebrale 0.46

Oculare 0.25

Articolare 0.15

Retroperitoneale 0.10

Ematomi 0.0

Digestive 0.35

Emottisi 0.05

Ematuria 0.10

Studio  ISCOAT  

Impa1o  clinico  dell’emorragia  maggiore  in  terapia  an;coagulante  

 Mortalità    globale  =  8-­‐10%  

 Mortalità  emorragia  intracranica  =  45-­‐50%  

 

Fa1ori  di  rischio  emorragico  • Eccessiva  an;coagulazione  • Età  maggiore  di  75  anni  

• sanguinamento  primario  • sanguinamento  intracranico  (donne)  

• Trauma  • Ipertensione  non  controllata  • Grave  compromissione  cardiaca  • Insufficienza  renale  • Vasculopa;a  cerebrale  • Neoplasia  • Precedente  sanguinamento  diges;vo  • Concomitante  uso  di  farmaci  an;aggregan;  • Primi  3  mesi  di  terapia  

Caso  clinico:  donna  72  aa  

•  Stenosi  mitralica  reuma;ca  con    FA,  in  terapia  con  Acenocumarolo,  ipotoroidismo  iatrogeno  

•  51  aa:    –  Protesi  meccanica  (doppio  emidisco)  +  FA.    –  Acenocumarolo    INR  2.5-­‐  3-­‐5:  buona  qualità  terapeu;ca,    2%  so1o  il  range  

•  62  aa:    –  Stroke  ischemico.  Disartria  e  deficit    VII  nc.  INR  3.1.  Due  lesioni  ischemiche  in  esi;.  Non  eseguita  TAC  con  MDC  per    rifiuto  

–  Aggiunge  ASA  100  mg  

con;nua  

•  62  aa  (dopo  due  mesi):    –  emorragia  diges;va  in  gastrite  erosiva.  INR  4.35.  Ricoagulata  con  Vit  K.  Trasfusa.    

–  PPI    (per  qualche  mese)  –  Stop  ASA.  Dopo  controllo  gastroscopico,    riprende  Acenocumarolo    (3-­‐4)  

•  68  aa:    –  Stroke  ischemico  a  favorevole  evoluzione.  INR  3.79  –  Stop  Acenocumarolo,  Inizia  warfarin  +  ASA  100  +  PPI  

Emorragie  diges;ve  in  corso  di  an;coagulazione  Perché  il  paziente  sanguina?  

Presenza  di  lesione  occulta      11%    su  292      

   Arch  Int  Med.  1974  Coon  WW  et  al,  14  su  41    

AM  J.  Med  1989  Landefeld    et  al.,  

Endoscopia

nel sanguinamento del tratto superiore

Rivela la lesione sottostante nel 50% dei casi Consente di ottenere l’emostasi nel 90% dei casi

Wolf et al, Am J.Gastr. 2007

Terapia  an;coagulante  +/-­‐  terapia  an;aggregante:  raccomandazioni  

•  Pazien;  candida;  alla  terapia  an;coagulante  (TA)  o  an;aggregante:  indagare  se  pregressa  ulcera  o  sanguinamento  diges;vo.    

•  Se  sì,  escludere  infezione  da  Helicobacter  Pylori  e  eventualmente  procedere  alla  eradicazione.  

•  Paziente  che  inizia  la  terapia  an;coagulante  (di  qualsiasi  ;po):  –  Indicazione  per  la  sola  TA:  di  norma,  non  associare  PPI    –  Indicazione  per  TA  +  ASA  oppure  TA  +  doppia  an;aggregazione:  associare  sempre  PPI  

Caso  clinico  

•  Maschio  di  64  anni,  celibe,    vive  solo,  fumo  e  potus.  

•  Laringectomia  per  neoplasia  •  Warfarin  per  FA  cronica  •  TAO  condo1a  per  2  anni  con  pessima  qualità:  sospesa  per  scarsa  compliance  

•  Successiva  ripresa  della  TAO  a  seguito  di  ricovero:  controlli  a  cura  del  MMG  

tempo Condizioni cliniche/Obiettività Azioni Indagini strumentali 0 Trovato a terra 15’ 118: trauma cranico minore in caduta accidentale 25’ Pronto Soccorso: paziente poco critico 90’ Visita medica: muove tutto, importante dolore al

rachide cervicale , caviglia e ginocchio dx Richiesti esami e TAC

240’ Visita neurologica: sveglio,collaborante, rallentato , comprende ed esegue ordini semplici , verbalizza il proprio nome , disorientato nei parametri spazio-temporali. Motilità attiva agli arti. Non apparenti deficit sensitivo/coordinativi Nervi cranici: pupille anisocoriche

INR 9.9 Etanolo 223 mg/dl TAC cerebri: iperdensità emorragiche nelle cisterne silviane , specie a dx, nella cisterna ambiens a sin e nel ventricolo laterale dx

300’ Paziente aresponsivo Konakion 10 mg e.v. CPC 50 U/Kg

360’ INR 2.24 TAC di controllo: voluminosa emorragia cerebrale nell’emisfero di sin che coinvolge le strutture del tronco cerebrale, in particolare il mesencefalo. Inondamento ventricolare con segni di dilatazione-tensione ed importante effetto massa sopratentoriale da sin verso dx.

420’ Coma Profondo CPC 30 U/Kg Nessuna controllo 3 gg Decesso

Emorragia  cerebrale  •  L’incidenza  dell’evento  emorragico  nella  popolazione  in  TAO  è  0.45  per  100  

pazien;/anno    (  0.032  per  100  anno  nella  popolazione  generale)  

•  Fa1ori  di  rischio:  età,  sesso  femminile,  ipertensione  sistolica  ,  al;  valori  di  INR,  il  trauma,  l’infarto  cerebrale  pregresso,  il  diabete,  le  epatopa;e,  microangiopa;a  amiloido;ca,  micro  sanguinamen;  

•  La  lesione  emorragica  in  corso  di  TAO  ha  elevata  tendenza  all’estensione    che  si  protrae  oltre  le  prime  24  ore  se  perdura  il  dife1o  coagula;vo.  

 •  L’evolu;vità  della  lesione  correla  inversamente  con  la  tempis;ca  del  “riverse”  

dell’INR  che  è  più  efficace    se  si  usa  di  CPC      •  Mortalità  elevata      •  Fa1ori  prognos;ci  nega;vi  :  volume  emorragia  all’esordio,  coinvolgimento  dei  

ventricoli  e  gravità  del  GCS  all’esordio.  

tempo Condizioni cliniche/Obiettività Azioni Indagini strumentali 0 Trovato a terra 15’ 118: trauma cranico minore in caduta accidentale 25’ Pronto Soccorso: paziente poco critico 90’ Visita medica: muove tutto, importante dolore al

rachide cervicale , caviglia e ginocchio dx Richiesti esami e TAC

240’ Visita neurologica: sveglio,collaborante, rallentato , comprende ed esegue ordini semplici , verbalizza il proprio nome , disorientato nei parametri spazio-temporali. Motilità attiva agli arti. Non apparenti deficit sensitivo/coordinativi Nervi cranici: pupille anisocoriche

INR 9.9 Etanolo 223 mg/dl TAC cerebri: iperdensità emorragiche nelle cisterne silviane , specie a dx, nella cisterna ambiens a sin e nel ventricolo laterale dx

300’ Paziente aresponsivo Konakion 10 mg e.v. CPC 50 U/Kg

360’ INR 2.24 TAC di controllo: voluminosa emorragia cerebrale nell’emisfero di sin che coinvolge le strutture del tronco cerebrale, in particolare il mesencefalo. Inondamento ventricolare con segni di dilatazione-tensione ed importante effetto massa sopratentoriale da sin verso dx.

420’ Coma Profondo CPC 30 U/Kg Nessuna controllo 3 gg Decesso

commento  

•  S;ma  individuale  del  rapporto  rischi  benefici    del  tra1amento  an;coagulante  

•  Accesso  ai  database  sanitari  e  storia  clinica  del  paziente  

•  Comunicazione  reparto  laboratorio  •  Disponibilità  dei  farmaci  in  emergenza  

I  FARMACI  ANTICOAGULANTI:  AZIONE  E  ANTAGONIZZAZIONE  

I  farmaci  an;coagulan;  

•  Antagonis;  della  Vitamina  K:    –  profilassi  cardio  embolismo  in  FA  e  patologie  valvolari  cardiache  –  terapia  della  trombosi  venosa  

•  Eparina  e  pentasaccaride:    –  profilassi  della  trombosi  venosa,    –  terapia  della  trombosi  venosa,    –  fasi  di  induzione  e  brindging  della  TAO    

•  Nuovi  an;coagulan;  orali:    –  profilassi  del  tromboembolismo  venoso  in  ortopedia  –  profilassi  del  cardio  embolismo  nella  FA    (in  a1esa  AIFA)  –  terapia  della  trombosi  venosa  

New Avenues for Anticoagulation in Atrial Fibrillation 2013

Antagonis;  della  Vitamina  K  

•  Azione  indire1a  sui  fa1ori  vitamina  k  dipenden;  (VII,  II,  X,  IX)  

•  Emivita  lunga  (warfarin  29  ore)  •  Stre1a  finestra  terapeu;ca  •  Interferenze  farmacologiche,  cliniche  e  diete;che    •  Monitoraggio  di  laboratorio  

2 3 INR

Finestra  terapeu;ca  

 

Stre1a  finestra  terapeu;ca  

Eventi TE Even;  emorragici  

Raccomandazioni  

•  Emorragia  minore,  INR  in  range:    –  Ricercare  le  possibili  cause  di  emorragia    –  Mantenere  l’INR  in  range  o  ridurlo  se  richiesto  dalla  situazione  clinica    

•  Emorragia  minore,  INR  sopra  il  range:  riportare  rapidamente  l’INR  in  range  –  Somministrazione  di  piccole  dosi  di  vitamina  K  per  valori  di  INR  >  6  

(2mg  o  +)  –  Astensione  da  una  singola  assunzione  –  Cercare  le  possibili    cause  dell’emorragia  –  Cercare  le  possibili  cause  del  valore  di  INR  alto  

 •  Emorragia  maggiore:    ripris;nare  rapidamente  la  normale  emostasi  

presidio   effeBo   dose   latenza  effeBo  

Interruzione  del  tra1amento  an;coagulante  

Decadimento  dell’azione  del  farmaco  e  sintesi  epa;ca  di  fa1ori    vitamina  K  dipenden;  anvi  

5  giorni    

Somministrazione  di  vitamina  K  

Antagonizzare  l’azione  del  farmaco  e    sintesi  epa;ca  di  fa1ori  vit  K  dipenden;  anvi  

10  mg  in  100  ml  di  fisiologica  in  60’  

Iniziale  6  ore  Completo  24  ore  

Somministrazione  di  fa1ori  vitamina  K  dipenden;:    PCC  (3-­‐4  fa1ori)  

 Ripris;no  di  fa1ori  emosta;camente  anvi    

INR  <  2                  =  20  U/Kg      (ICH-­‐>  subito)  tra  2  e  4            =  30  U/Kg  tra  4  e    6          =  40  U/Kg  >  6                              =  50  U/Kg  

20’  

Somministrazione  di  fa1ori  vitamina  K  dipenden;:  FFP  

Ripris;no  di  fa1ori  emosta;camente  anvi  

15  ml/Kg     4-­‐6  ore  

Off  label:    Fa1ore  VIIa  

Effe1o  procoagulante   80-­‐90  ug/Kg   Immediato    

Plasma  

•  Volumi  eleva;  (15  ml/kg)  •  Sovraccarico  circolatorio  •  Tempo  4-­‐6  ore  •  Rischio  infenvo  e  di  distress  respiratorio  •  Inadeguate  quan;tà  di  fa1ore  IX  

Complesso  Protrombinico  Concentrato  

•  Frazionamento  plasma;co  di  pool  di  donatori  •  Doppia  inanvazione  virale  •  Piccolo  volume  (20  ml/flacone:  120-­‐160  ml  max)  

•  3  fa1ori:  II,  IX,  X,  (Uman  Complex,    Protromplex)  

•  4  fa1ori:  II,  VII,  IX,  X,  (Confidex,  Prona;v)  •  Basso  rischio  aggiun;vo  di  trombosi    

98  pazien;  11  decessi  INR  <1,5  a  30’  dall’infusione  nel  75%    Nessun  evento  trombo;co  

Fa1ore  VII  anvato  ricombinante  

•  Anvità  procoagulante  immediata  •  Breve  emivita  •  Boli  ripetu;  •  Minore  stabilità  del  coagulo  •  Rischio  trombo;co    

•  Costo  molto  elevato  •  Off  label  

(Levy et al, NEJM 2010)

caso  clinico    •  Donna  di  84  anni;    •  Fra1ura  trauma;ca  collo  del  femore  dx  •  TAO  per  FA  •  INR  2.6  •  Sospensione  del  Warfarin  per  rischio  ed  in  preparazione  ad  intervento  chirurgico  

•  Inizio  il  bridging  con  eparina  a  basso  PM  per  la  profilassi  del  tromboembolismo  venoso  

Il normale ripristino dei valori di INR con la semplice interruzione del

warfarin può richiedere molto tempo soprattutto in età avanzata, scompenso

cardiaco, ridotta alimentazione. L’aggiunta della eparina a basso PM seppur a dosi profilattiche, aumenta il

rischio di sanguinamento

Raccomandazioni  •  Se  rischio  di  emorragia  e/o  necessità  di  approccio  chirurgico,    ricoagulare  con  vit  K  +/-­‐  CPC  

•  Iniziare  la  profilassi  del  TEV  con  eparina  a  basso  PM  solo  dopo  aver  documentato  che    i  valori  di  INR  sono  inferiori  a  2.  

•  La  terapia  con  eparina  a  basso  PM  a  “dosi  an;coagulan;”    non  deve  mai  essere  ado1ata  come  alterna;va  più  sicura  nel  paziente  emorragico    

La  “terapia”  con  Eparina    

• UHF  – Dose  variabile  – Regolazione  mediante  aPTT  

•  LMWH  – Dose  in  rapporto  al  peso  – Non  allungamento  aPTT  

Clearance  dell’eparina    

•  Via  rapida-­‐  saturabile:  clearance  del  sistema  re;coloendoteliale  –  internalizzazione  e  depolimerizzazione  

•  Via  lenta  -­‐  non  saturabile:  renale  •  Emivita  variabile:  30’-­‐  150’  

 

FONDAPARINUX:

Nessun allegamento dei tempi di coagulazione Nessun legame con le piastrine

Emivita 17 - 21 ore Dose anticoagulante 7,5 mg/die (peso 50-100Kg)

Clearance renale

Caso  clinico  •  Donna  78  anni  •  Diagnosi  di  trombosi  venosa  post  chirurgica  ad  un  mese  da  

intervento  di  protesi  di  ginocchio    •  Episodio  di  gastroenterite  nei  gg  preceden;  •  Peso  85  Kg  •  PT  ed  aPTT  e  GFR  (test  esegui;    20  gg  prima)  nella  norma  •  Il  MMG  prescrive  Enoxaparina  8000  U  per  due  volte  al  giorno  e    

Warfarin  5  mg/die  •  In  3°  giornata  ricovero  per  vasto  ematoma  del  muscolo  re1o  

addominis  –  PT  2.7  –  aPTT:  1.6  –  GFR  28/ml/min  

•  Iniziare terapia eparinica solo dopo aver determinato il valore di GFR

• Variazioni della funzionalità renale sono frequenti negli anziani

• Insufficienza renale (GFR < 30 ml/min), preferire Eparina non frazionata oppure dimezzare (empirico) la dose di eparina a basso PM

Dosaggio  di  laboratorio  

•  UHF:  aPTT  •  LMWH:  anvità  an;  Xa  •  Fonfaparinux:  anvità  an;  Xa  

Antagonizzazione  dell’eparina    

Solfato  di  protamina:  proteina  basica  lega  in  modo  stabile  l’eparina  formando  un  sale.    1  mg  =  100  U    

 •  UHF:      

– 5000  U  =  50  mg  – 1250  U/ora  =  30  mg  

•  LMWH:    – Neutralizzazione  dell’anvità  an;  IIa  e  parziale  neutralizzazione  della  anvità  an;  Xa  

– Se  iniezione  entro  8  ore:  1  mg  /100  Unità.  Se  EMG  persiste    +  0.5  mg/100  unità  

– Se  oltre  le  8  ore:  smaller  doses    

fondaparinux  

•  Non  si  lega  al  solfato  di  protamina  •  Nessun  an;doto  •  Emorragia  incontrollabile:  fa1ore  VIIa    •  Dose  dimezzata  se  GFR  <  50  •  Sconsigliato  se  GFR  <  30  

Nuovi  an;coagulan;  orali  

dabigatran rivaroxaban apixaban

Azione Inibitore diretto del IIa

Inibitore diretto del Xa

Inibitore diretto del Xa

Tempo Cmax 2 ore 2-4 ore 1-3 ore

Emivita (ore) 12-14 9-13 8-15

Eliminazione Renale 80% Biliare 20%

Renale 2/3 Biliare 1/3

Renale 25% Biliare 75%

Dose: profilassi TEV - Protesi anca - Protesi ginocchio

Prima dose 110 mg (75 mg se paziente a rischio)

- Dosi successive 220 mg (150 se

paziente a rischio)

10 mg /die 2,5 m x 2

Dose: FA 150 mg x 2 110 mg x 2

20 mg 5 mg x 2

Case  report  

•  Maschio  di  79  anni  con  insufficienza  renale  cronica  (Creat  Clear  36  mil/min)  

•  Terapia  con  Dabigatran  150  mg  x  2  volte  al  giorno  

Warkentin ed al, Blood 2012

con;nua  

•  Indicazione  a  chirurgia  cardiaca  •  Dabigatran  viene  stoppato  2  giorni  prima  dell’intervento  

•  Acido  Tranexamico  prima  dell’intervento  •  L’intervento  in  CEC  u;lizza  eparina  •  Dopo  l’intervento:    solfato  di  protamina  •  Sanguinamento  postoperatorio  severo  

Clinical course of dabigatran-associated massive postcardiac surgery bleeding.

Warkentin T E et al. Blood 2012;119:2172-2174

con;nua  

•  3  dosi  di  Fa1ore  VIIa    (2,4  mg/dose)  non  controllano  il  sanguinamento  

•  Il  tempo  di  trombina  era  di  129”  (v.n.:  <  30”)  •  2  dosi  di  Fa1ore  VII  a  (7,2  mg/dose)  riducono  il  sanguinamento  

•  Il  successivo  tra1amento  diali;co  fa  cessare  l’emorragia  

commento  

•  Il  paziente  è  stato  operato  in  Dabigatran  •  Due  giorni  di  intervallo  possono  non  essere  sufficien;  per  la  completa  clearance  del  farmaco  specialmente  se  è  presente  insufficienza  renale  od  epa;ca  

•  Il  tempo  di  trombina  è  un  buon  parametro  da  u;lizzare  per  escludere  la  residua  anvità  del  farmaco  

Quali  test  di  laboratorio    in  emergenza  emorragica?  

farmaco   test   sensibilità  

Dabigatran   Trombin  ;me   ++++  

Ecarin  Clonng  Time   +++  

aPTT   +  

Rivaroxaban  Apixaban  

PT   +  

An;  Xa     +++  

Evento  emorragico  maggiore  e  nuovi  an;coagulan;  

Antidoto specifico?

Breve  emivita  

Dabigatran  12-­‐14  ore  Rivaroxaban    9-­‐12  ore  

Apixaban  8-­‐15  ore  

Agen;  procoagulan;?  

forse  

Circula;on  2011  

Fa1ore  VII  a    Plasma  fresco  FEIBA  Desmopressina  Emodialisi    (Dabigatran)  

Altri  approcci  

Conclusioni    

•  Scelta  personalizzata  del  tra1amento  an;coagulante  

•  Educazione  del  paziente    •  Sorveglianza  clinica  •  Onmizzare  la  comunicazione  Reparto  -­‐  Laboratorio  di  Coagulazione