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Il paziente iperteso ad elevato rischioglicometabolico: strategie di trattamento
farmacologico
Alessandro IadanzaUOC Emodinamica AOUS Siena
WORKSHOP REGIONALE ANMCO-SIC TOSCANA
LA CARDIOLOGIA CHE GUARDA AL FUTURO 2
FIRENZE 9 NOVEMBRE 2010
2
IGT è uno stadio intermedio tra la normoglicemia e il diabete
Genuth et al., for the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes Care 2003;26:3160–7
Diabete
IGT
i I(140 mg/dL) (200 mg/dL)
(100 mg/dL) -
(126 mg/dL) -
Glicemia 2 ore post-carico di glucosio
Glic
emia
a
digi
uno
*Definito come pazienti con IFG e/o IGTIFG: alterata glicemia a digiunoIGT: alterata tolleranza al glucosio
Criteri dell’American Diabetes Association
Normale
IFG
3
0
50
100
150
200
250
PAS (mm Hg)
Mort
alit
à C
V (
mort
i/10
.00
0 p
ers
one-
anno)
No diabete Diabete
120 120–139 140–159 160–179 180–199 200
Associazione tra pressione arteriosa sistolica (PAS) e mortalità CV nel diabete di tipo 2
Adattato da Stamler J et al. Diabetes Care. 1993;16:434-444.
4
30
100
90
80
70
60
50
40
Pro
babili
tà d
i
sopra
vviv
enza
lib
era
da e
venti
(%
)
Tempo all’evento (anni)
0 3 6 9 12 15
I pazienti diabetici presentano un rischio di eventi cardiovascolari triplicato rispetto ai non diabeticiI pazienti diabetici presentano un rischio di eventi cardiovascolari triplicato rispetto ai non diabetici
Verdecchia P et al. Hypertension. 2004;43:963–969.
No diabete
Diabete di nuova diagnosi
Diabetepre-
esistente
I pazienti con diabete di nuova diagnosi o pre-esistente presentano un rischio 3 volte superiore di eventi CV rispetto ai pazienti senza diabete
5
La mortalità aumenta del 50% nei soggetti IGT e raddoppia nei soggetti con diabete
DECODE Study Group. Lancet 1999;354:617–21
Risc
hio
cum
ulati
vo
Follow-up (anni)
n=25,364 follow up medio 7.3
0 2 4 6 8 10 120
0.1
0.2Diabetici
Diabetici secondo I criteri WHO (≥11.1mmol/L)
IGT (7.8–11.0 mmol/L)
Normali (<7.8 mmol/L)
X1.5 normale
X2 normale
6
DisfunzioneErettile30%
Retinopatia 30%30%
Neuropatia 15%15%
Nefropatia 20%
Circa il 75% di tutti i decessi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 sono dovuti a malattia cardiovascolare
Diabete mellito di tipo 2complicanze, mortalità e morbidità
2° causa di cecità in Italia
1° causa di dialisi in Italia
2° causa di amputazione degli
arti inferiori in Italia
7
Il diabete incide significativamente sulle risorse sanitarie
Basato sulla spesa sanitaria diretta nel 2007. American Diabetes Association. Diabetes Care 2008;31:596–615
Popolazionegenerale
Pazientidiabetici
0
2,000
4,000
6,000
8,000
10,000
12,000Sp
esa
pro
capi
te (U
S $)
$2,935
$11,744
8
Il numero di pazienti IGT è in continuo aumento
626364656667686970717273
2010 2030
72.2 milioni
66.0 milioni
Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa)
IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010)
Num
ero
di s
ogge
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on IG
T (m
ilion
i)
9
Il 20–40% dei pazienti IGT progredisce a Diabete entro 3–4 anni
Trial Pazienti
N Follow-up
Medio/mediano (aa)
% progredita a diabete nel braccio placebo/controllo
Finnish Prevention Study1 Sovrappeso + IGT522
3.2 aa 23*
DREAM2 IFG, IGT o entrambe5,2693 aa
25
Diabetes Prevention Program3 IFG + IGT3,2342.8 aa
29
STOP-NIDDM4 IGT1,4293.3 aa
42
1Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50; 2The DREAM Trial Investigators. Lancet 2006;;368:1096–105;
3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7;
5Nathan DM et al. Diabetes Care 2007; 30(3):753-9
*at 4 yearsPrevention of type 2 diabetes was a primary endpoint in these trials.DREAM=(Diabetes REduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication; STOP-NIDDM=Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus;IFG=impaired fasting glucose; IGT=impaired glucose tolerance
Circa il 70% dei pazienti con IFG e/o IGT sviluppa diabete nel corso della vita.
10
L’incidenza dei casi di diabete nel mondo aumenterà del 50% nel 2030
0
50
100
150
200
250
300
350
400
450
500
2010 2030
55,2
26,8
66,2
36,0
0,0
10,0
20,0
30,0
40,0
50,0
60,0
70,0
Europe US
2010 2030Prevalenza mondiale
285
438
Valori stimati nella popolazione adulta (età 20–79 aa)
IDF Diabetes Atlas 4th edition (www.diabetesatlas.org/sites/default/files/IDF%20Diabetes%20Atlas%204th%20edition_2.ppt accessed 1 March 2010)
Pazi
enti
con
diab
ete
(mili
oni)
Pazi
enti
con
diab
ete
(mili
oni)
11
Ridurre la progressione da IGT a diabete mellito conclamato rappresenta
quindi un obiettivo maggiore sia per la prevenzione degli eventi cardiovascolari sia per la riduzione della spesa sanitaria
12
DIABETE MELLITO:E’ POSSIBILE UNA
PREVENZIONE EFFICACE ?
13
Dieta, correzione dello stile di vita e antidiabetici orali, riducono la progressione a diabete di tipo 2
Studi PrincipaliN
Follow-up Medio/medianoTipo di Intervento Risultati
Da Qing1 5776 anni
Dieta e/o esercizio 31–46% RR
Finnish Prevention Study2
5223.2 anni
Correzione intensiva stile di
vita58% RR
Diabetes Prevention Program3
3,2342.8 anni
Metformina+
Corr. intensiva stile di vita
31% RR 58% RR
STOP-NIDDM4 1,4293.3 anni
Acarbosio 25% RR
1Pan et al. Diabetes Care 1997;20:537–44; 2Tuomilehto et al. N Engl J Med 2001;344:1343–50;3Knowler et al. N Engl J Med 2002;346:393–403; 4Chiasson. Lancet 2002;359:2072–7
Prevenzione del Diabete di Tipo 2 valutato come endpoint primario in questi studi. RR=riduzione del rischio.STOP-NIDDM: Study TO Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes.
14
PREVENZIONE DEL DIABETE MELLITO
MEDIANTE LA MODULAZIONE FARMACOLOGICA DEL RAS
15
Angiotensina II
Pancreas
Muscolo
Adipociti
Vasi
Rene
FegatoHGOInfiammazione TNF-αAdiponectina
VasocostrizioneIpertrofiaInfiammazione
Specie reattive dell’ossigenoCitochine presclerotiche
proliferazioneAdiponectinaLeptinaFFA
Alterazione dell’architettura delle isole pancreaticheTGF-αFibrosiApoptosi
Alterazione del segnale perfusione, trasporto di glucosiospecie reattive dell’ossigeno
FFA: free fatty acids; HGO: hepatic glucose output TGF-α: transforming growth factor-αTNF-α: tumour necrosis factor-α
Olivares-Reyes et al. Mol Cell Endocrinol 2009;302:128–39
Effetti dell’angiotensina II che possono favorire la comparsa di diabete mellito
16
Studi HOPE, EUROPA, PEACE: Analisi Post Hoc suggeriscono una riduzione dei nuovi casi di diabete con
ACE-I
0
2
4
6
8
10
12
14
HOPE EUROPA PEACE Pooled data
Ne
w-o
ns
et
dia
be
tes
(%
)
Placebo ACEI
Dagenais GR et al. Lancet. 2006;368:581-8
N=23,340 senza diabete al basale
Ramipril 10 mg
Perindopril 8 mg
Trandolapril 4 mg
14% RRRRR 0.86 (0.78–0.95)P = 0.0023
(all trials)
ACEI=angiotensin-converting enzyme inhibitor; RRR=relative risk reduction; RR=relative riskHOPE= Heart Outcomes Prevention Evaluation ; EUROPA=EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease;PEACE=Prevention of Events with Angiotensin Converting Enzyme Inhibition
17
Studio DREAM: un’analisi prospettica dedicata non ha invece dimostrato alcun effetto significativo dell’ACE-I
Ramipril sul Diabete di Nuova Insorgenza o Morte
DREAM Trial Investigators. N Engl J Med. 2006;355:1551-62
Placebo
Ramipril
No. at riskPlaceboRamipril
Follow-up (anni)
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0.00 1 2 3 4
26462623
25102498
22772287
12401218
200194
9% RRRHR 0.91 (0.81–1.03) P = 0.15
Risc
hio
cum
ulat
o
RRR=riduzione del rischio relativo; HR=hazard ratio
Diabetes Reduction Assessment with ramipril and rosiglitazone Medication (DREAM) trial
18
Dia
bete
di N
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inso
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(%
di pazi
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ppo d
i tr
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am
ento
)
0
2
4
6
8
10
12
14
Terapia a base di Valsartan
(n = 7649)
Terapia a base di Amlodipina(n = 7596)
13.1%
16.4%
23% Riduzione del Rischio con Valsartan
16
18
P < 0.0001
Julius S et al. Lancet. Giugno 2004;363.
Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in maniera statisticamente significativa il diabete di nuova insorgenza
rispetto ad amlodipina
Nello Studio Value Valsartan ha ridotto in maniera statisticamente significativa il diabete di nuova insorgenza
rispetto ad amlodipina
19
Ictus/TIA
Anche nello Studio Kyoto Heart valsartan , oltre a Ictus, Angina ha ridotto il Diabete di nuova insorgenza
Ridu
zion
e de
l ris
chio
con
tera
pia
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i val
sart
an (%
)
Diabete dinuova insorgenza
Angina PectorisMorbilità CVS
0
20
40
60
80TIA = transient ischaemic attack*relative risk reduction vs non-ARB therapy;
45%* 33%*49%*45%*
p=0.00001 p=0.0149p=0.0106
p=0.0282
Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.
20
LA MODULAZIONE DEL RAS EFFETTUATA CON IL BLOCCO RECETTORIALE SELETTIVO E’
QUALITATIVAMENTE DIVERSA DA QUELLA OTTENIBILE CON L’ACE
INIBIZIONE
21
Sistema Renina-Angiotensina Aldosterone
Angiotensinogeno
Vie Non-ACE(chimasi)
Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H2O Attivazione Simpatica Aldosterone
renina Angiotensina I
Angiotensina II
ACE
Tosse,Angioedema
Benefici? Bradichinina
FrammentiInattivi
Vasodilatazione Inibizione della
Proliferazione Chinine
AT2
AT1
22Mod. Da Carnovali, Clin. Ter. 2001; Siragy, AJH 2002
Selettività del blocco dei recettori AT1 vs. AT2
Valsartan Losartan Irbesartan Candesartan Telmisartan
Sele
ttivi
tà A
T 1 /
AT2
30.000
10.0008.50010.000 10.000
30.000
25.000
20.000
15.000
10.000
5.000
0
Olmesartan
12.500
23
Effetto di valsartan sulla sensibilità insulinica in pazienti ipertesi*
*Pazienti trattati con valsartan 80 mg/die.HOMA-IR = homeostasis model assessment – stima della resistenza insulinica. (IRI digiuno x glicemia/ 22,5)IRI: insulinemia valutata con metodo radioimmunologico
Normotesi Ipertesi pre-trattamento Ipertesi post-trattamento
Livelli di insulina a digiuno HOMA-IRHOMA-IR
0
5
10
15
20
25
P = .001
P = .001
µUI/
mL
Top C et al. J Int Med Res. 2002;30:15-20.
24
Lo studio NAVIGATOR è volto a valutare se la nateglinide, un ipoglicemizzante orale, agente insulinotropo ad azione rapida e di breve durata o l’antagonista del recettore AT1 dell’angiotensina II (ARB) valsartan siano in grado di:
- ritardare o prevenire l’insorgenza di diabete di tipo 2 in pazienti con intolleranza al glucosio (IGT) e aumentato rischio CV
e
- ridurre gli eventi CV
25
Studio NAVIGATORDisegno fattoriale 2 x 2
Studio NAVIGATORDisegno fattoriale 2 x 2
Tutti i soggetti sottoposti a programma per la modificazione dello stile di vita
Dosaggi:
• Nateglinide 60 mg tid PO dopo il pasto
• Valsartan 160 mg/d PO
Valsartan/Nateglinide Placebo/Nateglinide(n = 2380) (n = 2380)
Valsartan/Placebo Placebo/Placebo(n = 2380) (n = 2380)
Confronto vs gruppo Nateglinide
Confronto vs gruppo Valsartan
26
Studio NAVIGATORObiettivi primari
Studio NAVIGATORObiettivi primari
3 endpoint co-primari:– Insorgenza di nuovi casi di diabete mellito– Endpoint CV “core” (mortalità CV, IMA, ictus e ospedalizzazione
per scompenso)– Endpoint CV “extended” (mortalità CV, IMA, ictus,
ospedalizzazione per scompenso, rivascolarizzazione e ospedalizzazione per angina instabile)
Analisi esploratorie:– Mortalità per tutte le cause– Episodi di iperglicemia– Variazioni della funzionalità renale– Variazioni del peso corporeo
27
Le caratteristiche della popolazione al basale evidenziano un basso profilo di rischio CVS
16,6
44,7
77,5
24,3
75,7
0 20 40 60 80 100
Ipertensione
LDL-C elevato o LLT
Anamnesi di coronaropatia
CVS=cardiovascolare; LLT=lipid-lowering therapy
% sulla popolazione totale in studio (n=9306)
Anamnesi di patologia CVS
Fatt
ori d
i ris
chio
CVS
No anamnesi di patologia CVS
Krum et al. Cardiovasc Ther 2010
28McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Incidenza di diabete
Placebo 1722 eventi (36.8%)Valsartan 1532 eventi (33.1%)
- 14% di riduzione relativa dell’incidenza di diabete
(riduzione assoluta 3.8%; follow-up mediano 5 anni)
29McMurray JJ et al, N Engl J Med, 2010
Outcome CV esteso e core
Placebo 693 eventi (14.8%)Valsartan 672 eventi (14.5%)
Placebo 377 eventi (8.1%)Valsartan 375 eventi (8.1%)
30
L’efficacia protettiva di valsartan è da ricondurre ad attività farmacologiche peculiari:
• effetto positivo sulla sensibilità all’insulina • aumento dell’utilizzazione del glucosio a livello periferico• riduzione della gluconeogenesi epatica• ridurce l’espressione di marker di stress ossidativi• ristabilisce parzialmente il contenuto di insulina nelle isole pancreaticheTuttavia per essere efficace tale modulazione deve avvenire attraverso un blocco recettoriale AT1 altamente selettivo
31
Valsartan è quindi l’UNICO modulatore del RAS per cui vi siano
evidenze, derivanti da un trial appositamente disegnato, relative
ad un effetto significativamente protettivo nel confronti dello sviluppo di diabete mellito.
32
Conclusioni L’obesità, il diabete e le malattie cardiovascolari associate
costituiscono una epidemia globale. Molti pazienti affetti da alterata tolleranza al glucosio (IGT)
svilupperanno a diabete nonostante la terapia. I cambiamenti nello stile di vita rimangono la pietra miliare nella
prevenzione del diabete e nella terapia dell’IGT. Ricercare i migliori trattamenti farmacologici e nel contempo
enfatizzare il ruolo dell’esercizio fisico e del controllo del peso corporeo per prevenire il diabete e le sue conseguenze in termini di morbidità e mortalità.
Lo studio NAVIGATOR dimostra che la molecola Valsartan, grazie alla sua unicità d’azione protettiva, consente di aggredire precocemente il rischio metabolico connesso alla potenziale evoluzione verso la forma conclamata di diabete mellito.
33