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Immundefekte 2009Aktuelles zu Diagnostik und Therapie
Dr. Christian Hennig
www.kinderheilkunde1-mhh.de
Jeffrey-Modell-Zentrum für angeborene Immundefekte Hannover
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Technologische Revolution: MRT…EKG…Laser…Monoklonale Antikörper…Genom-Sequenzer…
Medizin im 20. Jahrhundert: Die ModerneMedizin im 20. Jahrhundert: Die Moderne
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Explosion an medizinischem Wissen
System-Biologie
Medizin im 21. Jahrhundert: Die Post-ModerneMedizin im 21. Jahrhundert: Die Post-Moderne
- Integrativ
- Hoch-Durchsatz
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Personalisierte Medizin
- Evidenz-basiert
- Präventiv
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C2 deficiency 90 OMIM:217000
C3 deficiency 61 OMIM:120700
C4 deficiency
Disease Fact file OMIM
C4A deficiency 53 OMIM:120810
C4B deficiency 54 OMIM:120820
C5 deficiency 91 OMIM:120900
C6 deficiency 92 OMIM:217050
C7 deficiency 93 OMIM:217070
C8 deficiency
Disease Fact file OMIM
C8 α-polypeptide deficiency 55 OMIM:120950
C8 β-polypeptide deficiency 56 OMIM:120960
C8 γ-polypeptide deficiency 57 OMIM:120930
C9 deficiency 94 OMIM:120940
Defects of the alternative complement pathway
Factor B deficiency 95 OMIM:138470
Factor D deficiency 98 OMIM:134350
Factor H1 deficiency 101 OMIM:134370
Properdin factor C deficiency 100 OMIM:312060, OMIM:300383
Defects of complement regulatory proteins
Hereditary angioedema 97 OMIM:106100, OMIM:606860
C4-binding protein deficiency
Primäre Immundefekte…
Ü > 170 unterschiedliche Immundefekte
Ü meist im Kindesalter symptomatisch
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C4-binding protein deficiency
Disease Fact file OMIM
C4 binding protein α deficiency 58 OMIM:120830
C4 binding protein β deficiency 59 OMIM:120831
Decay-accelerating factor (CD55) deficiency 102 OMIM:125240
Factor I deficiency 99 OMIM:217030
CD59 deficiency 103 OMIM:107271
Mannose-binding lectin deficiency
Disease Fact file OMIM
Mannose-binding lectin deficiency 96 OMIM:154545
Mannan-binding lectin - associated serine protease 2 deficiency 119 OMIM:605102
Periodic fever syndromes
Familial mediterranean fever 140 OMIM:608107
Hyperimmunoglobulinemia D with periodic fever syndrome 141 OMIM:260920, OMIM:251170
Tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome 142 OMIM:142680, OMIM:191190
Cold autoinflammatory syndrome
Disease Fact file OMIM
Familial cold urticaria and Muckle-Wells syndrome 143 OMIM:120100, OMIM:191900, OMIM:606416
Chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome 144 OMIM:607115, OMIM:606416
Granulomatous sinovitis with uveitis and cranial neuropathies 145 OMIM:186580, OMIM:605956
Crohn's disease
Ü Rolle der Kinderärzte bei der Früherkennung sehr wichtig
Ü Frühzeitige Anbindung an ein Immundefekt-Zentrum verbessert die Prognose entscheidend
Immundefekt ist nicht nur Infektanfälligkeit…
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Die Aufgabe unseres Immunsystems:GefahrenabwehrGefahrenabwehrGefahrenabwehrGefahrenabwehr
Abwehr gegen Gewünschte Reaktion
(GEFAHR)
Fehlerhafte Reaktion
(KEINE GEFAHR)
Fremd Bakterien, Viren, Allergie
Polly Matzinger
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Fremd Bakterien, Viren, Pilze, Parasiten
Allergie
Eigen Tumoren Autoaggression
(Autoinflammation,
Autoimmunität)
Ü Immundefekt: Unser Immunsystem versagtbei der Gefahrenerkennung bzw. -abwehr
Infektionen
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Markerinfektionen:
Ü Bakterielle Sinu-Pulm. Infekte: MZ-B-Zellen, Phagozyten, IRAK-4, NEMO
Ü Systemische bakterielle Infekte: Immunglobuline, Complement, Dangerrezeptoren
Ü PJP, Viren, Pilze: T-Zell-Defekt
Ü Papilloma-Viren: CXCR4
Ü Herpes encephalitis: UNC 93B
Ü Mykobakteriosen IFNy/IL12
Autoimmunität
Immundefekte mit Autoimmun-KH (Auswahl)
IPEXAPECEDALPS
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Quelle: Allen et al. Nature 2007
Quelle: C. Allen et al, Science 2007
ALPSCVIDSCIDC3-Defizienz
Systemische Autoinflammation
Inflammasom
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à Cave Amyloidose
Heriditäre Fiebersyndrome GendefekteFMF PyrinTRAPS TNF-RHIDS Mevalonat-KinaseFCAS/MWS/CINCA/NOMID Cryopyrin/CIAS1
Idiopatische FiebersyndromePFAPAM. Still
Granulomatöse Erkrankungen GendefekteM. Crohn, Blau-Syndrom NOD2, CARD15…Sarcoidose
Pyogene ErkrankungenPAPACRMOSAPHO
Hemophagocytäre Erkrankungen Perforine…MAS
Complement-DefekteHer. Angioödem C1Inh
VaskulitidenBehcet
‚Lokale‘ Autoinflammation
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Behcet
Quelle: www.angiooedem.deM. CrohnSAPHO
Infektion
Autoinflammation
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Autoimmunität
Autoinflammation
Diagnostik
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ESID registry
Diagnostizierte Immundefekte pro1 Million Einwohner
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Bitte melden SieKinder mit PIDdem ESID registry!
„Die 12 Warnzeichen“www.immundefekt.de
Früherkennung
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www.immundefekt.de
USA: SCID-Screening aus Trockenblut
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… was mir wichtig ist:
Ü periodisches Fieber
Ü Gedeihstörung +/-Diarrhoe
Ü Autoimmunerkrankungen
Ü schwere Hautveränderung/- infektionen
Früherkennung
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Ü Lymphoproliferative Erkrankungen
(Transiente Hypogammaglobulinämie <2Lj.)
Unspezifische SymptomeTypische Symptome
Begrenzte Anzahl
Breite funktionelle und
phänotypische Diagnostik
Eingrenzung der mögl. Diagnosen
Diagnostischer Pfad
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Begrenzte Anzahl diagnostischer Tests
Definitive Diagnose
Verdachtsdiagnose
Genetik
„Sammeltopfdiagnose“- CVID- ALPS- HIGM
Funktionelle Diagnostik vor Gendiagnostik!
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Grund: „Leaky PIDs“, Variable Penetranz
Phänotypische Basisdiagnostik
Differential-Blutbild:Agranulozytose, Lymphopenie, LymphoprolifertionThrombozytopenie/PTV
Immunglobulin-Spiegel:
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Agammaglobulinämie, CVID
Funktionelle Basisdiagnostik:
Impfantikörper
Zytometrie & funktionelle Zelldiagnostik
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Zellen: spezifische Sensoren + Informations-Konzentration
Quelle: WDR Fernsehen
Paul EhrlichLeroy Herzenberg
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CD3CD4CD8CD11bCD11cCD19CD44B220CD64CD68CD86CD103CD134PSGL-1GITRB7-H1
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Identified CD4 T-cell CD8-T-cell B-cell Makrophage Macrophage Macrophage
cell-types (CD3+CD4+) (CD3+CD8+) (CD19+) Type 1 Type 2 Type 3
B7H1 - - - + +/-
+
CD11c - - - + -
-
CD11b - - - - +
-
CD44 - - - + +/-
+
CD64 - - - + +
+
CD68 - - - +/- +/-
+
CD86 - - - +/- +/-
KLINIK/ Warnzeichen
DiffBB / Immunglobuline
ggf. Impfantikörper
Diagnostischer Pfad
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Phäno-Cytometrie Funktions-Cytometrie
Genetik
- UAI Infektionen, chronisch
eitrige Otitis bds.
- generalisierte Lymphadenopathie
- Hepatosplenomegalie
- keine Autoimmunopathien
- Kleinwuchs
Patientin IW, 7 ½ J.
Ü Klinik
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- Kleinwuchs
- Hypogammaglobulinämie (ED 2 Lj.) (IgM, IgA, IgG, IgE)
- DiffBB unauffällig
- Hyper-IgM-Syndrom- ALPS
Ü Standard-Labor Ü Verdachtsdiagnosen
Ü Diagnostik: funktionelle explorative Zytometrie
Patientin IW, 7 ½ J.
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Ü Therapie- Rituximab 1x jährlich, Immunglobuline, Antibiotika-Prophylaxe
- Alternative: KMT
Ü Diagnose: Hyper-IgM-Syndrom (Klassenwechseldefekt), Gendefekt unbekannt
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Therapie
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Ü ReperaturStammzelltransplantationGentherapie
Ü SubstitutionImmunglobulin-GabeG-CSF
Therapiekonzepte
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G-CSF
Ü InfektionsprophylaxeAntibiotika
Ü Immunsuppressionmonoklonale AntikörperChemotherapeutika
Ü Meist behandelt von Rheumatologen oder Hämatologen
Therapie bei Autoimmunität
Ziel: Suppression der Autoimmunreaktion
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Ü Immunsuppression
Ü Rituximab à Erfolgsrate 60-70% nach einmaliger Behandlungbei Autoimmun-Zytopenien
Therapie periodischer Fiebersyndrome
Ziel: Keine Fieberepisoden, keine Schulfehltage
Ü CIAS/Muckle-Wells: Anti-IL1 Dauertherapie
Ü PFAPA: Corticoide im Schub,Tonsill-Adenektomie (Erfolgsrate: 70-80%)
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Tonsill-Adenektomie (Erfolgsrate: 70-80%)
Ü TRAPS Corticoide im Schub (72%), sonst Eternacept (92%)
Ü Hyper-IgD, FMF: symptomatisch, Colchizin
Ü Konnatale Neutropenie:
GM-CSF
Ü CGD:
Antibiotika-Prophylaxe, Stammzelltransplant.,
Therapie von Phagozytendefekten
Ziel: Keine lebensbedrohlichen Infektionen
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Stammzelltransplant., Gentherapie
Ü IFN-y Defekt:
AntibiotikaAtypische Mykobakteriose à Chirurgie
Ü IL12R-Defekt:
häufig symptomfrei
Therapie humoraler Immundefekte
Ziel: 1. Keine lebensbedrohlichen Infektionen2. Keine Einschränkung der Lungenfunktion
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Schutz durch iv/sc Immunglobuline
Schutz durch IgA oder MZ-B-Zellen (IgM)
Ü iv/sc Immunglobuline
Therapie humoraler Immundefekte
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+/- Antibiotikaprophylaxe+/- iv Antibiotikatherapie+/- Immunsuppression
Ü Defekt betrifft ausschließlich Leukozyten: Stammzelltransplantation
Ü Defekt betrifft auch andere Körperzellen:
Therapie schwerer kombinierter Immundefekte
Ziel: Überleben!!!
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Ü Defekt betrifft auch andere Körperzellen: IgG, breite Antibiose, Immunsuppression
Ü Ausnahme: ADA-Defizienz: Enzymersatztherapie
Gentherapie
Ü nach Misserfolgen nur ausgewählte Defekte:
Ex-vivo TransferSelektionsvorteil durch Gentransfer
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Ü Momentan durchgeführt:
CGDWAS
… was mir wichtig ist:
Ü mgl. genaue Diagnose à spezifische Therapie
Ü Kleinwuchs: chronische EntzündungHGH-Therapie ohne Erfolg
Therapie bei Kindern
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HGH-Therapie ohne Erfolg
Ü Schulausfall
Ü Elternhaus
Ü Nachsorge: Tumorentstehung im Erwachsenenalter
Ihre nächsten JMF-Zentren
- Krefeld (168 km) nur Kinder [Tim Niehus] - Hannover (214 km) Erwachsene & Kinder
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JMF-Zentrum Hannover
Päd. Klin. ImmunologieProf. Hansen, PD U. Baumann(Päd. Pneumo/Neo)
Klinische ImmunologieProf. Schmidt
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DiagnostikProf. Schmidt, PD R. Jacobs(Klin. Immunologie)
StammZellTransplant/ GentherapieProf. Klein(Päd. Onkologie)
Jeffrey-Modell-Zentrum für angeborene Immundefekte Hannover
Ü >170 Immundefekte
Ü Diagnoserate in Deutschland 1/5 d. europ. Durchschnitts
Ü Früherkennung (12 Warnzeichen) entscheidend
Ü Infektanfälligkeit ist nicht das einzige Warnzeichen
Zusammenfassung
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Ü Jeder Patient mit PID sollte an ein PID-Zentrum
angeschlossen sein
Ü bei einigen humoralen PID ist Ig-Gabe nicht ausreichend
(Lungenfunktion!)
http://
Ü www.immundefekt.deÜ www.kinderimmunologie.deÜ www.esid.orgÜ bioinf.uta.fi/idr/index.shtml
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Ü www.kinderheilkunde1-mhh.de(Fragebogen)
0511-532-3220 (Baumann/Hennig)
Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!