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Immunologiefolien zur Vorlesung
Einleitung
Dolor SchmerzCalor ÜberwärmungRubor RötungTumor Schwellung
Celsus, 1. Jhd. nach Christus
Symptome der Entzündung
IL-1
TNF
IL-8
EndothelialeAktivierungAdhärenzDiapedese
Chemokine
Aktivierung von Makrophagen
ZytokineAntigen-spezifische
ImmunantwortT-Lymphozyt
Granulozyt
Makrophage
B-Lymphozyt
Blutbahn
Gewebe
Mechanismen der Entzündung
Grundprinzipien der Infektabwehr
Vielzellige Organismen
= konzentrierte hochwertige Nährstoffe
= potenzielles Substrat für Mikroorganismen
Für das Überleben eines vielzelligen Organismus ist die Fähigkeit zur Infektabwehr genau so wichtig wie die Fähigkeit zur Informationsverarbeitung oder zum Stoffwechsel !!!
Angeborenes vs. erworbenes Immunsystem
Angeborenes Immunsystemsofortige Reaktiongenerelle Pathogenerkennung
Erworbenes Immunsystemverzögerte Reaktion‚Lernfähigkeit‘Antigenspezifität
Grundprinzipien der Infektabwehr
Grundprinzipien der Infektabwehr
Pathogene
Mineralisierer
Exoten
adaptives Immunsystem:betrifft Mikroorganismen, die die angeborene Immunabwehr überlisten können
Infektabwehr: v.a. angeborenes Immunsystem
Infektabwehr: nicht erforderlich
mehr als 90 % der täglichen Infektabwehr erfolgt unbemerkt
Grundprinzipien der Infektabwehr
Physikalische Barrieren
keratinisierte Haut
tight junctions
Mucus
Flimmerepithelien
pH
Chemische Barrieren
Antimikrobielle Peptide und Enzyme
Komplement-System (klassisch / alternativ)
Akut-Phase-Proteine
Defensine
Cationische Peptide
Formen ionen-permeableKanäle in Lipidmembranen
Inhibition durch CholesterinSelbstschutz
Angeborene Immunität (humorale Faktoren)
Antimikrobielle Peptide (z. B. Defensine) und Enzyme (z. B. Lysozym) üben direkte toxische Effekte aus.
Komplement-System (klassisch / alternativ) wird über Bakterienbestandteile oder Antikörper aktiviert und führt zur Bakterienlyse oder Phagozytenaktivierung.
Akut-Phase-Proteine werden in der Leber synthetisiert binden Mikroorganismen und aktivieren Phagozyten.
Entwicklung des zellulären Immunsystens
Die Zellen des Immunsystems entwickeln sich aus gemeinsamen Vorläuferzellen des Knochen-markes.
Aufspaltung in einen lymphoiden (erworbenes) und einen myeloiden Schenkel (angeborenes Immun-system).
Die Trennung ist nicht immer strikt.
Basophile Granulozyten
Freisetzung von vasoaktiven Substanzen
Heparin, Histamin, Leukotriene
Rezeptoren für Komplement und Antikörper
Granulozyten
Eosinophile Granulozyten
Bekämpfung von Parasiten
‚major basic protein‘
Rezeptoren für Komplement und Antikörper
Neutrophile Granulozyten
Phagozytose von Mikroorganismen
Antibakterielle Enzyme, Sauerstoffradikale
Rezeptoren für Komplement und Antikörper
NH2CRFNIICRDsTM
Cy stein-reic he Dom äneFib ronectin DomäneKo hlehydra t-binden deDo mänenTra nsmemb ranregio n
Mann ose / Fucos e - Re zepto r
Scave nger- Reze ptor
Cy stein-rei che Dom äneCo llagen-a rtiger Be reichalp ha-helik aler Ber eichSp acerTr ansmem branbere ich
Pha gosom
Phago somPseu dopodiePh agosom
Lyso som
Lyso somenPhag olysoso m
Mo nozyt Makr ophag e
Kern
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Kern
Makrophagen besitzen eine Vielzahl von Rezeptoren für typische mikrobielle Strukturelemente.
Phagozytose von Mikroorganismen.
Antibakterielle Enzyme, Sauerstoffradikale.
Zyto- und Chemokine.
Rezeptoren für Komplement und Antikörper.
Makrophagen
B-Lymphozyten
Lymphatische OrganeMilz, Lymphknoten, Schleimhäute
Ausreifung zu Plasmazellen
AntikörperproduktionInfektionenImpftiterBlutgruppen
T-Lymphozyten
Lymphatische OrganeLymphknoten, Milz, Schleimhäute
Ausreifung zu CD4- oder CD8-positiven Lymphozyten
Helferfunktionen (Zytokine)zytotoxische EffektorfunktionenIntrazelluläre Erreger (Viren)Transplantatabstoßungen
Grundprinzipien der Infektabwehr
Angeborenes Immunsystem
humoralPhysikalische BarrierenAntimikrobielle Peptide und EnzymeKomplement, Akutphaseproteine
zellulärPhagozyten
funktionellsofortige AntwortErkennung von typischen StrukturelementenSelbstschutz: fehlen dieser Strukturelemente auf eigenen Zellen
Erworbenes Immunsystem
humoralImmunglobuline(Antikörper)
zellulärB-LymphozytenT-Lymphozyten
funktionellverzögerte Antwortklonale Selektion, ‚Lernfähigkeit‘AntigenspezifitätSelbstschutz: Immunologische Toleranz
Dendritische Zellen
Vermittler zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem.
Myeloide und lymphozytäre Vorläufer
Phagozytose, Antigenprozessierung und -präsentation an Lymphozyten.
Aktivierung von Lymphozyten
‚Natural-Killer Cells‘ (NK-Zellen)
Zwischenglied zwischen angeborenem und erworbenem Immunsystem
Zytotoxische Aktivität
Trennung von ‚fremd‘ und ‚selbst‘
Aktivierung durch verschiedene spezifische Liganden
Hemmung durch körpereigene Strukturen (MHC Klasse I)
Zytokine
Gruppe von Molekülen, die Signale zwischen verschiedenen Zellen des Immunsystems übertragen.
Interferone: virale Infektionen (IFN-α, β)Aktivierung von Makrophagen (IFN-γ)
Interleukine: Regulation von Immunreaktionen
Colony-stimulating factors (CSFs): Entwicklung spezifischer ZelllinienModulation von Immunreaktionen
Chemokine: chemoattraktiv, Modulation der Migration von Immunzellen
Andere
Angeborenes Immunsystem
Übersicht Immunsystem
• Angeborene Infektabwehr– Epitheliale Barriere– Phagozyten (Granulozyten, Monozyten und
Makrophagen)– Anti-mikrobielle Proteine– Komplementsystem
• Erworbene Immunität (antigenspezifisch)– Antikörper– B-Lymphozyten– T-Lymphozyten
Schutzmechanismen des Epithels
• Barrierefunktion
• Sekretion anti-mikrobieller Substanzen
• Konstitutive Bakterienflora
• Epithelzellen aktivieren Entzündungsprozesse bei Infektionen
Reaktionen des Endothels
• Erhöhung der Permeabilität
• Verlangsamung des Blutflusses, Thrombozytenadhäsion
• Expression spezifischer Adhärenzmoleküle und Chemokine– Selektine: reversibles Rollen– Integrine: feste Adhärenz– Chemokine: Rekrutierung in das Gewebe
Phagozyten
• Granulozyten bilden die erste Welle der Blutleukozyten in der Infektabwehr
• Monozyten und Makrophagen sind die Vielseitigkeitskämpfer unter den Leukozyten
• Funktionen von Phagozyten– Phagozytose– Antimikrobielle Aktivität– Modulation der Entzündungsreaktion
Toll-like-Rezeptoren
• Phylogenetisch alte Gruppe von Erkennungsmolekülen
• „Pattern Recognition Receptors“• „Pathogen Associated Molecular Patterns“
(PAMPs)• Homologie der Strukturdomänen über
Spezies hinweg• Spezifität durch extrazelluläre Domäne
NADPH-OXIDASE
• Die NADPH-Oxidase bildet Sauerstoffradikale
• Sauerstoffradikale sind ein wichtiger anti-mikrobieller Mechanismus
•Makrophagen erkennen konservierte Strukturen auf Bakterien (Mannose, LPS, Lipide etc.).
•Rezeptoren:CD14Toll-like-RezeptorenScavenger-RezeptorenMannose-RezeptorIgG- und Komplementrezeptoren
•Makrophagen sezernieren Entzündungsmediatoren:ProstaglandineChemokine (Interleukin 8, IL-8)Cytokine (Tumor-Nekrosis-Faktor, IL-1)
•Makrophagen töten pathogene ErregerAnsäuerung SauerstoffradikaleNO-ProduktionEnzyme (Lysozym)anti-mikrobielle Peptide (z. B. Defensine)
Monozyten / Makrophagen
Makrophagen
•Phagozytose und ‚Killing‘
•Antigenpräsentation und Ko-Stimulation
•Aktivierung systemischer Entzündungs-mechanismen (TNF, IL-6)
•Inhibition von Entzündungsreaktionen(‚transforming growth factor β, TGF-β)
Komplement: Vermittler zwischenangeborenem und adaptivem Immunsystem
•Aktivierung durch Antikörper (klassisch) oder Pathogene (alternativ, MBL)
•Aktiviert einen zytotoxischen Mechanismus
•Freisetzung chemotaktischer Peptide
•Opsonierung, Phagozytose
Major Histocompatibility complex (MHC)= Human Leukocyte Antigens (HLA)
und Antigenpräsentation
MHC
• Die Funktion des MHC ist die Bindung von Peptiden, die aus möglichen Pathogenen stammen und deren Präsentation an der Zelloberfläche, wo sie dann von entsprechenden T-Zellen erkannt werden.
MHC
• MHC Klasse I wird auf allen Zellen mit Zellkern exprimiert
• MHC Klasse II wird nur auf professionellen Antigen-präsentierenden Zellen (APC) präsentiert
• MHC präsentieren Peptide an T-Zellen• MHCI präsentiert an CD8-Zellen• MHCII präsentiert an CD4-Zellen
MHC I Zusammenfassung• Zytosolische Proteine (Viren) werden über MHC
I präsentiert• Proteine werden durch das Proteasom in
Peptide gespalten und via TAP-Proteinen ins ER geschleust
• Dort folgt die Bindung an MHC I und Präsentation an der Oberfläche
• MHCI ohne Peptid ist instabil und wird nicht präsentiert
MHC II Zusammenfassung• Intravesikale Proteine (z.B. extrazelluläre, phagozytierte
Bakterienfragmente) werden über MHC II präsentiert• Proteinvesikel verschmelzen mit Endosom und werden
bei saurem pH mittels Proteasen in Peptide gespalten. • Die Endososmen verschmelzen mit MHCII tragenden
Endososmen, wo nach Entfernung eines blockierenden Peptids (CLIP) die Peptide an MHC II binden. Die Anwesenheit von HLA-DM ist dafür erforderlich
• Es folgt die Präsentation an der Oberfläche• MHCII ohne Peptid ist instabil und wird nicht präsentiert
Der MHC-Polymorphismus beeinflusst
• die Menge an Peptiden, die gebunden und präsentiert werden kann,
• die Konformation des gebundenen Peptids• die direkte Interaktion des MHC-Moleküls mit
dem T-Zellrezeptor (MHC-Restriktion)
Die evoltionäre Selektion dieses Polymorphismusunterstreicht die kritische Funktion des MHC-Komplexes in der Immunantwort auf Pathogene
T-Lymphozyten
T-Zellen Zusammenfassung I
• Reife T-Zellen sind charakterisiert durch den T-Zellrezeptor (CD3) sowie CD4, CD8 oder γδ Rezeptor
• Nach Aktivierung von CD3 (über Bindung von MHC + Antigen) findet die Bildung einer immunologischenSynapse und eine intrazelluläre Signaltransduktion und Genaktivierung statt
• die Zellen differenzieren und proliferieren in Effektorzellen (CD8, zytotoxisch) oder Helferzellen (CD4, TH Zellen, Zytokinexpression)
Aktivierung von TH Zellen (CD4) benötigt Antigen plus MHCund Ko-stimulation. Dies erfüllen professionelle antigen-präsentierende Zellen (APCs). Dendritische Zellen sind die Hauptquelle für die Aktivierung von TH Zellen.
Dendritische Zellen nehmen Antigen in derPeripherie auf und werden aktiviert durch bakterielleProdukte oder Zytokine(a), migrieren zu den regionalenLymphknoten (b) und präsentieren Antigen an T Zellen(c).
TH Zellen (CD4) und dendritische Zellen
Zusammenfassung:
Dendritische Zellen aktivieren TH Zellen
B Zellen und Makrophagen sind primäre Ziele von aktivierten TH Zellen (obwohl sie selbst auch T Zellenaktivieren können)
•T Zellen migrieren durch lymphatische Organe und nehmen mit tausenden DCs Kontakt auf pro Tag.
•Interactionen mit selbst-Peptiden plus MHC sindnotwendig für T Zell Überleben (weak binding)
•Falls sie kein Antigen binden, verlassen sie die LK via efferenten Lymphabfluss.
•Falls sie ein Antigen stark binden, werden sie aktiviert
Antigenerkennung durch T Zellen
T Zell-vermittelte Immunität
T-Zellen verlassen den Thymus und zirkulieren durchBlut und lymphatische Gewebe
Naïve T Zellen sind bislang noch nicht mit ihremAntigen in Berührung gekommen
Wenn eine naïve T Zelle mit ihrem Antigen in Berührungkommt, wird sie aktiviert (Proliferation und Differenzierung). Als Konsequenz reift sie zur Effektor-T Zelle, die auf Target-Zellen wirken kann.
T-Zell vermittelte Immunität
• T-Zellen benötigen 2 Signale, um aktivertzu werden (MHC und CD80/CD86)
• Die Aktivierung von T-Zellen ohne Signal 2 (CD86/CD80) führt zu keiner Antwortsondern zur T-Zell Anergie oder Zelltod(periphere Toleranz)
T-Zell Effektorfunktionen und Zytokine
Interleukin 2
•Interleukin 2 ist ein wichtiger Wachstumsfaktor für T-Lymphozyten.
•Die Funktionen von IL-2 werden über spezifische Rezeptoren vermittelt.
•IL-2 wird von aktivierten T-Zellen sezerniert und führt über einen autokrinen Effekt zur Lymphozytenproliferation.
•IL-7 hat ähnliche Effekte wie IL-2
CD8-T-Lymphozyten
• Werden durch virus-infizierte APCs aktiviert
• Erkennen Fremdpeptide auf MHC I
• Sind zytotoxische T-Zellen
• Erzielen ihre zytotoxische Funktion durch Perforine, Granzyme (induziert Apoptose)
CD4-Lymphozyten unterteilen sich in zwei Haupttypen
Naive CD4-Zelle
Proliferation
Unreife Effektor-T-Zelle (TH 0)
Aktivierung von Makrophagen
Aktivierung von B-Lymphozyten
TH 1-Zelle TH 2-Zelle
Zytokine und Lymphozytendifferenzierung
Generell:IL-2 und IL-7: Lymphozytenproliferation und Überlebenssignale
TH 1-assoziiert: INF, IL-12, TGF
induzieren TH 1-Zellen
INF, TNFa, GM-CSF stimulieren Phagozyten
TH 2-assoziiert: IL-4 induziert TH 2-ZellenIL-4, IL-5, IL-10 stimulieren Antikörperproduktion
Funktionelle Unterschiede zwischen TH 1 und TH 2 Zellen
TH 1-Effekte:
•Stimulation durch intrazellulär persistierendeErreger•Aktivierung von Makrophagen•Induktion antimikrobieller Mechanismen•Produktion opsonierender Antikörper
TH 2-Effekte:
•Stimulation von neutralisierenden Antikörpern•Antikörperswitch auf IgE und IgA•Inaktivierung von Makrophagen
CD4-TH 1-Zellen
• erkennen Fremdpeptide auf MHC II
• aktivieren zelluläre Abwehrmechanismen (Makrophagen, NK-Zellen, zytotoxischer CD8-T-Zellen)
• wirken überwiegend proinflammatorisch
• produzieren u. a. IFN, TNF
CD4-TH 2-Zellen
• erkennen Fremdpeptide auf MHC II
• aktivieren B-Zellen zur Produktion neutralisierender Antikörper (CD40/CD40L)
• induzieren Isotypenswitch in B-Zellen
• produzieren IL-4, IL-5, IL-10
CD4-TH 17-Zellen
• erkennen Fremdpeptide auf MHC II
• werden durch TGF-ß und IL-6 induziert
• amplifizieren Entzündungsreaktionen
• produzieren IL-17
Regulatorische T-Zellen
• sind typischerweise CD4/CD25-positiv• erkennen Peptide auf MHC II• inhibieren antigenspezifisch
Entzündungsreaktionen.• inhibieren auch Effektorfunktionen anderer
Lymphozytenpopulationen
Zytokine Begriffsbestimmung
Chemokinfamilien
CXC-Familie: Granulozyten
CC-Familie: mononucleäre Zellen
Mehrere Zytokine können den gleichen Rezeptor bindenMehrere Rezeptoren können verschiedene Zytokine binden
Zytokine/Phagozyten
• Pro-inflammatorisch: TNF-, IL-1, IL-12, IFN-
• Anti-inflammatorisch: IL-10, TGF-
• Chemotaktisch: IL-8, MIF (macrophage inhibitory factor), MCP (monocyte chemoattractant protein)
• Akutphasereaktion: IL-6
• Wachstumsfaktoren: GM-CSF, G-CSF
B-Lymphozyten und Antikörper
Antikörper / B-Zellen
Allgemeine Antikörper-Struktur: •Protein mit 2 schweren Ketten, 2 leichten Ketten, über Disulphidbrückenverknüpft•schwere Kette mit 1 V- und 3-4 C-Domänen•leichte Kette mit 1 V- und einer C-Domäne•Antigenbindung an V-Domänen von schwerer und leichter Kette•Antigenbindungsstelle mit je 3 hypervariablen Domänen in schw. und leichter Kette
Immunglobulin (Ig) = Stoffklasse
Antikörper = Immunglobulin mit bekannter Spezifität für ein Antigen
5 Immunglobulin-Klassen:
IgG•Antikörper (AK)-Monomer•4 Isotypen (IgG1, 2, 3, 4)•häufigstes Ig in Blut und lymphat. Organen
IgM•AK-Pentamer mit J-Kette•erstes Ig in Immunantwort•niedrige Affinität•guter Aktivator des Komplementsystems•in Blut und lymphat. Organen
IgA•AK-Dimer mit J-Kette und sekretorischer Komponente•2 Isotypen (IgA1, 2)•AK der Schleimhäute und Sekrete (einschl. Muttermilch)
IgE•AK-Monomer•sehr geringe Mengen•Bindet an Mastzellen (zur Abwehr von Parasiten)•an Allergien beteiligt•in Epithelien / Haut
IgD•AK-Monomer•dient als B-Zell-Rezeptor•Funktion des löslichen AKs unbekannt
Immunglobuline: löslich oder membrangebunden (B-Zell-Rezeptoren, BZR)
Antikörper-Funktionen:
•Neutralisierung von Toxinen, Bakterien, Viren (diese können durch AK-Bindung nicht mehr an Rezeptoren binden)•Opsonisierung (Markierung) von pathogenen Keimen; Bindung an Keime, Makrophagen und Granulozyten haben Fc-Rezeptoren, erkennen Keime also über „AK-Brücke“. •Komplement-Aktivierung: AK binden an Keime; dadurcj bindet Komplement an Keime. Komplement bildet Poren und/oder vermitteltBindung an Makrophagen / Granulozyten über Komplement-Rezeptoren
B-Zellen:
•rezirkulieren (Blut > Lymphknoten > Lymphe > Blut), „Immunüberwachung“
•B-Zell-Aktivierung im Lymphknoten:oB-Zelle bindet Antigen (Ag) über BZR, degradiert Ag teilweise und präsentiert es auf MHC-MolekülenoAg-spezifische T-Zellen binden an B-ZelleoSignal an T-Zelle durch MHC/Ag und CD40: bilden Cytokine!oT-Zelle sezerniert IL-4oIL-4-Bindung an B-Zelle aktiviert diese, ermöglicht Proliferation (Teilung) und Ig-KlasssenwechseloB-Zelle bildet zuerst lösliches IgMoB-Zelle wandert in Keimzentrum; dort Klassenwechsel, Affinitätsreifung der AKoAffinitätsreifung der AK: erhöhte Mutationsrate (somatische Hypermutation); B-Zellen mit verbesserten AKs überleben
Primärantwort: zuerst IgM, Affinitätsreifung erst nach Tagen, Klassenwechsel
Sekundärantwort: Gedächtniszellen differenzieren gleich zu IgG-, IgA- etc. sezernierenden Plasmazellen, AKs mit hoher Affinität
Komplement
Aktivierung
3 Auslöser (Wege) – 1 zentrales Enzym (C3-Konvertase) – 3 Effektorfunktionen
Klassischer Weg:•AK bindet an Bakterienoberfläche •C1 („Blumenstrauß“) bindet an AK•C1 spaltet C4 und C2•C4b und C2b (C3-Konvertase) spaltet C3
Alternativer Weg:•C3 wird über Faktor B und D aktiviert
Lektin-Weg:•Mannose-bindendes Lektin (MBL) bindet an Mannose auf Bakterienoberfläche•MBL-assoziierte Serin-Proteasen (MASP) spalten C4 und C2•weiter wie klassischer Weg
Komplement
Effektorfunktionen
Opsonisierung:C3b opsonisiert Bakterien (Makrophagen erkennen Bakterien-gebundenes C3b über Komplement-Rezeptoren; Phagozytose
Membran-Angriffskomplex: C4b-C2b-C3b ist eine C5-KonvertaseBildung von C5b; C5b bildet mit C6, C7, C8 einen Bakterienmembran-verankerten KomplexRekrutierung von C9. C9 bildet PorenLyse des Bakteriums
Anaphylatoxine: C3a, C4a, C5a haben proinflammatorische Wirkung
Lymphozytenentwicklung
Lymphozytenentwicklung
Hämatopoese im Knochenmark (KM) und in der fötalen Leber
Stammzelle > Leukozytenvorläufer > myeloide und lymphoide Vorläufer
Lymphoider Vorläufer > T-Zellen (Thymus) , B-Zellen (KM), NK-Zellen
B-Zell-Entwicklung / Diversität der Immunglobuline:
1. im KM•Lymphoider Vorläufer •Pro-B-Zelle•Prä-B-Zelle mit Prä-BZR•Unreife B-Zelle mit BZR (IgM)
2. in sekundären lymphat. Organen•Naive B-Zelle mit BZR (IgM und IgD)•Antigen-Bindung + T-Zell-Hilfe•Differenzierung zu Plasmazelle (Antikörper-Produzent) oder Gedächtnisszelle mit Klassenwechsel und Affinitätsreifung
Rearrangement der Immunglobulin-Gene:
Schwere Kette: •variable Domäne: ca. 40 V-, 25 D-, 6 J-Elemente•konstante Domänen: für jede Ig-Klasse gibt es 1 Element (Cμ, Cδ, Cγ, Cε, Cα)
Leichte Kette: •λ und κ Ketten möglich•variable Domäne: ca. 30-40 V-, mehrere J-Elemente•konstante Domäne: 1 bis mehre C-Elemente
Diversität entsteht durch zufällige Auswahl je eines Elements.Rearrangement auf DNA-Ebene (somatische Rekombination)!
Rekombinationsprozess
•Zusammenlagerung von Rekombinations-Signal-Sequenzen (RSS) mit Schleifenbildung (looping-out). Schleife enthält auszuschneidende Sequenzen.•Erkennung und Schneiden der RSS durch RAG-1/RAG-2 (Rekombinations-aktivierende Gene)•Ligation der Elemente•D>J-Rekomb. der schweren Kette in früher Pro-B-Zelle•V>DJ-Rekomb. der schweren Kette in später Pro-B-Zelle•Expression des Prä-BZR mit schwerer Kette des IgM und Ersatz-Leichtkette in früher Prä-B-Zelle•V>J-Rekomb. der leichten Kette in später Prä-B-Zelle•Expression des BZR (IgM)
Allelische Exklusion: Pro Kette wird nur ein Allel (mütterl. oder väterl.) exprimiert.Ungenauigkeiten bei der Rekombination führen zu großer Diversität (108
Rekomb.-Möglichkeiten).
Positive Selektion von B-Zellen
•Ist der BZR funktionell? Wenn ja, dann Überleben der Zelle, sonst Apoptose.Negative Selektion von B-Zellen:•Bindet der BZR Selbstantigen? Wenn ja, dann Apoptose.
Klassenwechsel:
•in Keimzentren der Lymphknoten•von IgM zu anderen Klassen•Looping-out von C-Elementen, Rekombination von VDJ mit einem C-ElementAffinitätsreifung:•in Keimzentren der Lymphknoten•hohe Mutationsrate (bes. in hypervariablen Regionen) in Ig-Genen bei Teilung der B-Zellen•B-Zellen mit schlechterem Antikörper werden eliminiert, B-Zellen mit besserem Antikörper überleben.
T-Zell-Entwicklung / Diversität des T-Zell-Rezeptors
1. im KM•Lymphoider Vorläufer •CD4- CD8- T-Zell-Vorläufer
2. im Thymus•CD4- CD8- Thymozyt•CD4+ CD8+ Thymozyt mit Prä-α:β-TZR oder CD4- CD8- Thymozyt mit -γ:δ-TZR•CD4+ CD8- oder CD4- CD8+ Thymozyt
3. in sekundären lymphat. Organen•Erkennung von Antigen (präsentiert von DC)•Differenzierung zu Effektorzellen (T-Helfer-Zelle, zytotoxische T-Zelle, regulatorische T-Zelle, Gedächtniszelle)TZR-Rekombinationsprozess:•Prinzip wie bei Ig-Genen•D>J-Rekomb. der β-Kette im CD4- CD8- Thymozyten•V>DJ-Rekomb. der β-Kette im CD4- CD8- Thymozyten•Expression des Prä-TZR mit Ersatz α-Kette (pTα)•V>J-Rekomb. der α-Kette im CD4+ CD8+ ThymozytenNeue Rekombinationen möglich, falls vorige Rekombination nicht funktionell ist.Positive Selektion von T-Zellen:•Ist der TZR funktionell, d.h. bindet er MHC überhaupt? Wenn er an MHC-Selbstpeptid auf Thymus-Epithelzellen mit geringer/mittlerer Affinität bindet, dann überleben die Zellen. Wenn Bindung zu schlecht, dann Apoptose.Negative Selektion von T-Zellen:•Bindet der TZR mit hoher Affinität Selbstantigen? Wenn er an MHC-Selbstpeptid auf DC mit hoher Affinität bindet, dann Apoptose. Wenn nur schwache Bindung, dann Überleben.
Toleranz
•Zentrale Toleranz = negative Selektion von Lymphoyzen in zentralen lymph. Organen•Periphere Toleranz = Toleranz, die außerhalb der zentralen lymph. Organe in Selbstantigen-reaktiven Lymphozyten ausgelöst wird, die der zentralen Toleranz „entkamen“
Toleranz
Typen der peripheren Toleranz bei T-Zellen•Ignoranz: keine Bindung an Selbstantigen/MHC> keine T-Zell-Aktivierung•Anergie: Kostimulatorisches Signal fehlt > unvollständige T-Zell-Aktivierung; führt zur permanenten Nichtaktivierbarkeit (Anergie) der T-Zelle•Deletion: mehrfache Ativierung mit demselben Selbstantigen führt zur „Überaktivierung“> Expression von Fas und FasL>Apoptose•Suppression: regulatorische T-Zellen bilden supprimierende Cytokine (IL-10, TGF-β)> inhibieren T-Zellen und Antigen-präsentierende Zellen
Periphere Toleranz bei B-Zellen•Selbstantigenbindung ohne T-Zell-Hilfe > Anergie oder DeletionToleranz in immunologisch privilegierten Orten:•Gehirn / ZNS•Augen•Hoden•Uterus (Fötus)
Mechanismen der Toleranz in immunologisch privilegierten Orten:•Supprimierende Cytokine (TGF-β)•Expression von FasL (Induktion von Apoptose)•Mechanische Barrieren (z.B. besonders dichtes Endothel der Blut-Hirn-Schranke)
Hypersensitivität
KrebsTumorimmunitätTumor
Keine AntwortAutoimmunitätEigenes Organ
AkzeptanzAbstoßungTransplantat
Keine AntwortAllergieharmloser Reiz
Chronische InfektionProtektive ImmunitätInfektionen
DefizientAktiv
Antwort auf AntigenAntigen
Pathologische Immunreaktionen
Allergische Reaktionen
•Entzündungsreaktion auf einen ‚harmlosen‘ Reiz
•Allergen-spezifisch
•Reaktion erst bei wiederholtem Kontakt
•Rezidivierende Entzündungsreaktionen
Allergen
Fcε-Rez.
Mastzell-DegranulationHistaminfreisetzung
Zellantigen
Cytotox. Reaktion
Antikörper
Komplement-aktivierung
Immunkomplex-ablagerung
Blut-gefäß
Gewebe
Basal-membran
Antigen
Entzündungs-mediatoren
Zytokine
Aktivierte Makrophagen
Ziel-zelle
Ziel-zelle
Typ I Typ II Typ III Typ VI
Hypersensitivität
ErbrechenDurchfallJuckreizUrticaria
Anaphylaxis
oral
NüsseMilchEier
Fisch
Nahrungsmittel-allergie
Bronchiale Obstruktion
Entzündung der Atemwege
InhalationPollenHausstaubmilbenAsthma
Oedem der Nasenschleimha
utInhalationPollen
HausstaubmilbenAllergische
Rhinitis
Lokale DurchblutungHautkontakt
TierhaareInsektensticheAllergietestung
Akute Urtikaria
OedemeTrachealobstrukti
onKreislaufkollaps
Tod
Intravenös(ggf. nach oraler
Absorption)
MedikamenteSerum
ErdnüsseSystemischeAnaphylaxie
KlinikKontaktwegTypischeAllergene
IgE-abhängige allergische Reaktionen
Mastzellen
• Aktivierung über IgE-Rezeptoren• Freisetzung inflammatorisch aktiver
Substanzen (Histamin, IL-4)• Verschiedene Mastzellpopulationen in
unterschiedlichen Geweben
Asthma bronchiale
• IgE-vermittelte Mastzellaktivierung• Bronchusobstruktion• Chronische Entzündungsreaktion
Typ-I-Reaktion
• IgE-Antikörper vermittelte Immunreaktion• Aktivierung von Mastzellen• Heuschnupfen, Asthma, atopisches Ekzem,
Anaphylaxis, Nahrungsmittelallergie• Genetische Veranlagung und
Umwelteinflüsse
Typ-II-Reaktion
• Zell- oder Matrix-gebundenes Antigen• Antikörper vermittelte Immunreaktion• Zytotoxische Reaktion (Phagozytose,
Komplement)• Transfusionsreaktionen,
Medikamentenallergie
Morbus hämolyticus neonatorum
• Rhesus-UnverträglichkeitMutter negativ, Fetus positiv
• 1. SchwangerschaftSensibilisierung, keine Klinik
• Folgende SchwangerschaftenHämolyse
• Anti-D-Prophylaxe
Typ-III-Reaktion
• lösliches Antigen• Immunkomplex vermittelte Reaktion• Aktivierung von Neutrophilen und
Komplement• Frustrane Phagozytose• Autoimmunerkrankungen, Infektionen,
Arthus-Reaktion, Serumkrankheit
Typ-IV-Reaktion
• T-Zell- vermittelte Immunreaktion
• Verzögerte Immunreaktion• Kontaktdermatitis• Tuberkulinreaktion• Granulombildung
ZottenatrophieMalabsorption
GliadinZöliakie
ErythemInfiltrateBlasen
Intradermale Abszesse
HapteneDNFBNickel
Chromate
Kontaktallergie
HautschwellungErythem, Infiltrate
Dermatitis
ProteineInsektengifteTuberkulin
Hypersensitivität vom verzögerten Typ
KonsequenzenAntigenKlinisches Bild
Hypersensitivitätsreaktion Typ IV
Autoimmunerkrankungen
Autoimmunerkrankungen
•Entzündungsreaktion ohne ersichtlichen Grund
•Organ-spezifisch / Antigen-spezifisch ???
•Chronisch rezidivierende Entzündungsreaktionen
HLA-System und Autoimmunerkrankungen
• Assoziation verschiedener HLA-Typen mit spezifischen Autoimmunerkrankungen
• Vorkommen auch bei gesunden Personen
• Risikofaktor• keine alleinige Ursache• kein Beweis für eine Autoimmunerkrankung
T-Zell-vermittelteAutoimmunerkrankungen
• Übertragbar durch autoreaktive T-Zellen
• Experimentelle Modelle:– Diabetes mellitus Typ I– Multiple Sklerose– Experimentelle Arthritiden
B-Zell-vermittelteAutoimmunerkrankungen
• Autoantikörper – zytotoxische Effekte– aktivieren biologische Funktionen– inhibieren biologische Funktionen
• Autoimmunhämolytische Anämien• M. Basedow• Myastenia gravis
Uterus (Fetus)
Testis
Auge
Gehirn
ImmunpreviligierteOrgane
•Zerstörung von Zell- oder Gewebegrenzen •Infektion von Antigen-präsentierendenZellen•Bindung von Auto-Antigenen an Pathogene•Molekulare Mimikri•Superantigen•Durchbrechung von Toleranz
•Pathologische Ko-Stimulation
Mechanismen von Autoimmunerkrankungen
Autoimmunreaktionen sind das Ergebnis einer Fehlregulation pro- und anti-entzündlicher
Regulationsmechanismen
Pro-
inflammatorische
Mechanismen
Anti-
inflammatorische
Mechanismen
Rheumatoide Arthritis
• Entzündung der Synovia• Kein Autoantigen bekannt• Beteiligung des angeborenen und
erworbenen Immunsystems• Invasives und destruktives Wachstum
der entzündeten Synovia (Pannus)
Vasculitiden
• Immunkomplexablagerungen• Aktivierung von Phagozyten in der
Gefäßwand• Klinik abhängig von der Größe der
beteiligten Gefäße• Beispiele: Wegener Granulomatose,
Purpura Schoenlein Henoch
Systemischer Lupus erythematodes
• Schmetterlingserythem, discoider LupusPhotosensitivität, mukocutane Ulzera
• Arthritis, Nephritis, Encephalopathie• Serositis• Cytopenie• Immunserologie (anti-dsDNA, etc.)• Antinucleäre Antikörper
Umweltfaktoren,Infekte
Genetische Prädisposition
Neuro-endokrines System
PathologischeClearance
DNAApoptose
APC
B-ZellenT-Zellen
AutoantikörperImmunkomplexe
Gewebeschädigung
SLE: Pathogenese
Systemischer Lupuserythematodes
• Multiorganbeteiligung• Polyklonale B-Zellaktivierung• Gestörte Clearance von apoptotischen
Zellen• Autoantikörper gegen Zellkernmaterial• Aktiviertes Immunsystem, aber
geschwächte Infektabwehr
Autoimmunerkrankungen
• Spezifische Autoantigene nur selten bekannt• Multiple Erkrankungen• Multiple Pathomechanismen• Ursachen und Pathomechanismen meist nicht
genau bekannt• Klinisches Bild teilweise durch die Dominanz
bestimmter Immunmechanismen erklärbar
Immundefekte
Immundefekte
Keine Hinweise auf einen Immundefekt sind:
• Häufige Infekte, die jedoch komplett ausheilen (unspezifisches Symptom, bis zu 12x/Jahr normal)
• Hohes Fieber• Niedrigere Immunglobulinkonzentrationen
sind im Kindesalter normal.
Immundefekte
Hinweise auf einen Immundefekt sind:
• Chronische Infekte / schlechtes Gedeihen• Atypische Lokalisationen (z. B. Hautabszesse)• Atypische Erreger• Schwerwiegende Infekte (z. B. Pneumonien)• Hepatosplenomegalie• Impfkomplikationen oder Impfversager• Autoimmunerkrankungen in den ersten
Lebensjahren
Übersicht Immunsystem• Angeborene Infektabwehr
– Epitheliale Barriere– Phagozyten (Granulozyten, Monozyten und
Makrophagen)– Anti-mikrobielle Proteine– Komplementsystem
• Erworbene Immunität (antigenspezifisch)– Antikörper– B-Lymphozyten– T-Lymphozyten
Phagozytendefekte: Klinik
• Gram-positive bakterielle Infektionen• Abszesse• Infekte der oberen Atemwege• Pneumonien• Pilzinfektionen (Aspergillen)• Nabelinfektionen
Phagozytendefekte: Klassifikation
• Leukozyten-Adhäsionsdefekte• Abtötungsdefekte (Septische
Granulomatose)• Aktivierungsdefekte (IFN-g, IL-12)• Phagozytosedefekte etc. (Chediak-
Higashi-Defekt, Hyper-IgE-Syndrom)
Leukozyten-Adhäsions-DefektKlinik
• Chronisch-rezidivierende Infekte• Gram-positive Erreger• ‚Kalte‘ Abszesse (keine Eiterbildung)• Massive Leukozytose
NADPH-OXIDASE
• Die NADPH-Oxidase bildet Sauerstoffradikale
• Sauerstoffradikale sind ein wichtiger anti-mikrobieller Mechanismus
• Komponenten der NADPH-Oxidase werden autosomal und X-chromosomalvererbt
Septische Granulomatose: Klinik
• Gram-positive bakterielle Infektionen• Abszesse• Pneumonien• Pilzinfektionen (Aspergillen)• Nabelinfektionen• Sepsis
Phagozytendefekte: Therapie
• Konsequente antibiotische Therapie von Infektionen (intrazelluläre Erreger)
• Antibiotische Dauerprophylaxe• ggf. Knochenmarktransplantation
B-Zell-Defekte: Klassifikation
• Transiente Hypogammaglobulinaemie im Säuglingsalter
• X-chromosomale Hypogammaglobulinaemie• Hyper-IgM-Syndrom• CVID (‚common variable immunodeficiency‘)• IgG-Subklassendefekte• IgA-Defizienz• IgM-Defizienz• Sekundäre Erkrankungen (Infekte, Medikamente)
B-Zell- und Komplement-Defekte
• Lokalisation• Otitis media• Bronchitis• Pneumonie• Meningitis• Dermatitis• Malabsorption
• Erreger• eingekapselte
Bakterien– Streptokokken– Haemophilus infl.
• Gram-neg. Bakterien
• Viren selten– (Echoviren)
Autoimmunerkrankungen
Therapie von B-Zell-Defekten
• Immunglobulin-Substitution
• Konsequente, antibiotische Therapie bakterieller Infekte
• Knochenmarktransplantation nur bei kombinierten, schweren Defekten
T-Zell-Defekte: Klinik
• Klinik• Aplasie oder Hypoplasie des Thymus
oder der peripheren Lymphknoten• Lymphopenie
• Erreger• Virusinfekte• Pilzinfektionen• Protozoen
T-Zell-Defekte: Klassifikation
• DiGeorge-Syndrom• HLA-Defizienzen• T-Zellrezeptor-Defizienzen (Signalwege)
Kombinierte T- und B-Zell-Defekte
• SCID (‚severe combined immunodeficiency‘)• Wiskott-Aldrich-Syndrom• ADA-Mangel (Adenosindeaminase)• PNP-Defekt (Purin-Nucleosid-Phosphorylase)
T-Zell-Defekte: Therapie
• Konsequente Therapie von Pilz- und Protozoeninfektionen
• Therapie der Varizellen
• ggf. Knochenmarktransplantation