IMMUNOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS - 31 … · La Lettre du Cancérologue Analyse moléculaire exhaustive de 619 paires CCR-tissu normal ASCO 2015 - D’après Giannakis M et al.,

IMMUNOTHERAPIE DES CANCERS DIGESTIFS

Résultats actuels

Pr Mohamed HEBBAR

CHU de LILLE

04 Février 2016

La Lettre du Cancérologue

Analyse moléculaire exhaustive de 619 paires CCR-tissu normal

ASCO 2015 - D’après Giannakis M et al., abstr. 3505, actualisé

Les CCR hypermutés arborent plus de néoantigènes

500

100

10

1

0,1

0 100 200 300 400 500 600 700

Échantillons

Mu

tati

on

s p

ar

Mb

PolE

MSI-H

MSS

N/A

TIL (tumor-infiltrating lymphocytes)

Crohn’s-like

Péritumoral

Intratumoral périglandulaire

1 400

1 000

600

400

0

Nb

de n

éo

an

tig

èn

es

1 200

800

200

0 1 2+

Score

lymphocytaire

10-4 < p < 0,05

p < 10-4

Corrélation avec la charge néoantigénique

Sous-types LT

(IHC)

p = 0,05

-lo

g10 (

p

2,5

2,0

1,5

1,0

0,5

0,0

CANCER COLORECTAL


Charge antigénique tumorale : valeur pronostique pour la survie

* Stratifiée sur le stade, ajustée sur l’âge, le sexe, la localisation et le grade.

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25

HR = 0,57 ; IC95 : 0,35-0,93 ; p = 0,025*

Taux de néoantigènes élevé

Taux de néoantigènes bas ou moyen

Survie spécifique du cancer colorectal

Années

(%)

CANCER COLORECTAL

• Le récepteur de costimulation PD-1 (programme cell death-1)

et ses deux ligands PD-L1/PD-L2 :

– Impliqués dans l'inhibition de l’immunité anti-tumorale

Pembrolizumab Ac-anti PD-1 Approuvé dans le mélanome

CANCER COLORECTAL

http://cancerologie.edimark.fr/phototheque/galerie_detail_image.php?galerie=2656&id_image=9971&keepThis=true&TB_iframe=false&height=600&width=850


CCRm dMMR

CCRm pMMR

nCCR dMMR

Inclus/attendus (n) 13/25 25/25 10/21

Âge médian (ans) 46 62 59

Tumeur (%)

CCR 100 100 -

Biliaire/ampoule de Vater - - 40

Endomètre - - 20

Grêle - - 20

Prostate - - 10

Estomac - - 10

≥ 2 lignes antérieures (%) 100 100 90

Syndrome de Lynch (%) 85 - 40

CANCER COLORECTAL

Le DT et al., NEJM 2015

Pembrolizumab (anti-PD-1)

• 10 mg/kg/2 sem.

• Test MMR : PCR standard

Critères de jugement principaux

•SSP immuno-reliée à 20 semaines

•RO

Mutations par tumeur

Liquides

Pédiatriques

Tumeurs

Solides adultes

sporadiques

Associées à des

mutagènes

dMMR

0 500 1 000 1 500 2 000

Mélanome, poumon

CCR dMMR

CCR pMMR


• Évaluation de la réponse : toutes les 9 semaines

• Critère de jugement principal : RO (RECIST v1.1)

• Critères de jugement secondaires : durée de RO, taux de contrôle, SSP, SG, tolérance

Étude KEYNOTE-164 (1)

Schéma de l’étude

Confirmation centralisée

statut dMMR

RC

Pembrolizumab

200 mg/3 sem.

• CCR avancé dMMR • > 2 lignes antérieures • Échantillons sang + tumeur

disponibles pour confirmation statut dMMR

• Mesurables (RECIST 1.1) • ECOG PS 0 ou 1

Inéligible

RP, maladie stable

Progression confirmée

Arrêt autorisé

35 cycles ou jusqu’à progression ou toxicité intolérable

Arrêt

Non

Oui

CANCER COLORECTAL


-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

Ch

an

ge

me

nt

pa

r ra

pp

ort

à

l’i

nc

lus

ion

(%

)

RO (%) Contrôle (%)

CCRm pMMR (n = 25) 0 16

CCRm dMMR (n = 13) 62 92

Non-CCR dMMR (n = 10) 60 70


CANCER COLORECTAL


• Tolérance habituelle

– EI tous grades : 34 %

– Rash/prurit : 17 %

– ↗ des enzymes pancréatiques : 15 %

– Endocrinopathie : 12 %

– Symptômes généraux : 7 %

– Pneumopathie : 2 %

– Thrombopénie : 2 %


CCR dMMR

0 5 10 15 20

Ré

po

ns

e R

EC

IST

nCCR dMMR

Durée de contrôle tumoral

Mois

CANCER COLORECTAL


Expression PD-L1 et CD8+ au front d’invasion tumorale : significativement supérieure

si tumeur dMMR

Charge tumorale mutationnelle : beaucoup plus élevée si tumeur dMMR et corrélée à RO


0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20

Survie sans progression (%)

Mois

Survie globale

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20

(%)

CCRm dMMR CCRm pMMR Non-CCR dMMR

CANCER COLORECTAL


– Résultats justifiant un essai randomisé en 1re ligne pour les CCRm dMMR

– Plus de place pour blocage PD-1 seul dans les CCR pMMR (95-97 % CCR)

– RO = 0 %

Étude KEYNOTE-164 (5) :

CANCER COLORECTAL

• Brahmer et al, 2013:

– 18 CCR avancé traité par anti-PDL1: RR:0%

• Topalian et al, 2013:

– 19 CCR avancé traité par anti-PD1: RR: 0%

• Pas de lien avec l’expression de PD-L1 au niveau tumoral

• Peu/pas d’intérêt en monothérapie, étude en cours en combinaison avec chimiothérapie/biothérapies: Etude Genentech anti-PD-L1 + bevacizumab + FOLFOX en cours

CANCER COLORECTAL Hors MSI

CIMAX

Patient population

- mCRC ADK

-Resected primary

-Resected liver metastases

-Completed peri or post-op CT

-No extra-hepatic metastases

- Age >18

- PS 0-2

Stratification

-Peri-op vs. post-op chemo vs no

chemo

-Centre Capecitabine

R 1/1

Cap + Bev +

anti-PDL1

N=158

• Primary end-point: DFS at 2 years

• Secondary end-points: DFS at 3 years, OS, QoL, safety

• Sponsor: GERCOR

Surgery

CANCER COLORECTAL


• CHC avancé Child-Pugh A/B7, progressant après ≥ 1 ligne systémique (y compris sorafénib), en échec, refus ou intolérance au sorafénib

• Nivolumab (anti-PD-1) 0,1-10 mg/kg/2 sem. (max. 2 ans)

• Traitement antiviral requis si infection VHB

Étude CA209-040 de phase I-II

ASCO 2015 - D’après El-Khoueiry A et al., LBA101, actualisé

-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

120

Va

ria

tio

n d

e l

a t

ail

le d

e l

a lé

sio

n

cib

le d

ep

uis

l’i

nc

lus

ion

(%

)

Patients (n = 40)†

* *

* * * *

* *

n Métas. extrahép. (%)

Échec sorafénib (%)

RO (RC) [%]

Contrôle (%)

Non infectés 21 71 63 14 (10) 62

VHB 10 82 100 10 (-) 60

VHC 11 58 50 36 (-) 82

Total 42 70 68 19 (5) 67

* Réponse confirmée. † 2 patients (non infectés) non figurés : 1 PD avant 1re évaluation, 1 max +23 %.

CHC


• Tolérance gérable, y compris en cas d’infection VHB ou VHC

– ↗ transaminases, ↗ enzymes pancréatiques, prurit/rash, asthénie...

– 0 grade 5

• SG à 12 mois encourageante : 62 %

• Phase d’extension en cours

• PD-1 : inhibe la réponse immunitaire hépatique antivirale (Iwai et al., J Exp Med 2003)

• Anti-PD-1 : restaure la fonction T CD8, ↗ clairance virale (Barber et al., Nature 2006)

– Pourquoi pas plus de transaminites ? (hépatites virales = immunopathologies)

– Blocage PD-1 : quel impact sur la charge virale ?

Étude CA209-040 de phase I-II

CHC

• Muro et al, ESMO 2014, ASCO 2015: Pembrolizumab

– Estomac/jonction PD-L1 positif: N=39 sur 162 screenés, Taux de réponse: 22% et durée médiane de réponse à 24 semaines

– Poursuite par un essai 5FU-CDDP-Pembrolizumab en 1ère ligne (MK-3475-059/KEYNOTE-059)

• Doi et al, ASCO 2015: Keynote 028_Pembrolizumab

– Œsophage épidermoïde (77%) et adk (33%) PD-L1+: 41% d’expression et 23 malades traités, RR=23% + SD=18%

– Poursuite du développement avec le pembrolizumab

CANCERS OESO-GASTRIQUES


• 59 patients pré-traités

• Nivolumab en monothérapie

• 7 réponses objectives + 12 SD => 33 %

• Patients PDL-1 + ou non

CANCERS OESO-GASTRIQUES

ASCO GI 2016 - D’après Le DT et al., Abs 6

• Bang YJ et al, ESMO 2015: anti PD-1

– N=24 CCK PD-L1+ (40% des screenés): RR=17%, SD= 17%, 5 patients avec durée de réponse > 40 semaines

– Intérêt de la poursuite du développement (pembrolizumab) seul ou en association

CHOLANGIOCARCINOME

• Brahmer et al, 2013: Anti PD-L1

– Pancréas avancé: 14, RR: 0%

• Royal et al, 2010: ipilimumab

– Pancréas localement avancé: 27, RR: 0%

• Intérêt du GVAX + ipi (Whole cell pancreatic tumor vaccine)?

CANCER DU PANCREAS

• GVAX/ CRS-207

– Irradiated GM-CSF secreting cells given with low-dose cyclophosphamide to inhibit regulatory T cells

• GVAX induces T cells against a broad array of PDA antigens including Mesothelin

– CRS-207 is a recombinant live-attenuated, Listeria vaccine engineered to secrete mesothelin into the cytosol of infected antigen presentation cells

• Algenpantucel-L

• GI-4000

• MUC-1, CEA and others

CANCER DU PANCREAS

CANCER DU PANCREAS

GVAX and Listeria Monocytogenes–Expressing Mesothelin (CRS-207) Boost

Vaccines for Metastatic Pancreatic Cancer

Le D T et al. JCO.2015.57.4244

Previously treated patients , 2:1 randomization to

ARM A (n=69): 2 doses of Cy/GVAX followed by four doses of CRS-207

ARM B (n=21): six doses of Cy/GVAX (arm B) every 3 weeks.

• CCR MSI oui +++

• CCR MSS: association à la chimiothérapie ?

• CHC, estomac, cholangiocarcinome: à confirmer

• Pancréas: plutôt vaccination ?

CONCLUSION

Documents

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