ACRILAMIDE

IMPIEGHI

1. Produzione di polimeri2. Laboratori analisi e ricerca3. Flocculante per purificare acque di scarico e potabili4. Industria petrolifera5. Industria della carta6. Industria mineraria (impermeabilizzante)7. Industria tessile

segue

ACRILAMIDE

IMPIEGHI

8. Presente nel fumo di tabacco9. Si forma dal riscaldamento di materiale biologico

10. Si forma nel riscaldamento degli alimenti, soprattutto durante la frittura (reazione di Maillard).

REAZIONE DI MAILLARD

ACRILAMIDE

METABOLISMO

Metabolizzato dal fegato via ossidazione microsomiale a GLICIDAMIDE.

90% escreto con le urine:53-67% entro 24 ore65-82% entro 7 giorni

segue

ACRILAMIDE

METABOLISMO

Escrezione urinaria bifasica:

componente iniziale t/2 5 orecomponente finale t/2 8 giorni

segue

ACRILAMIDE

METABOLISMO

Escrezione fecale 4,8-6%

Distribuzione:

muscolo 48%cute 15%sangue 12%fegato 7%cervello <1%

ACRILAMIDE

topi ratti%

N-acetil-S-(2-carbamoiletil)cisteina 41,2 67,4N-acetil-S-(2-carbamoil-2-idrossietil)cisteina 21,3 15,7N-acetil-S-(1-carbamoil-2-idrossietil)cisteina 11,7 9,0Glicidamide 16,8 5,5Gliceramide 5,3 2,4

METABOLISMO DELL’ACRILAMIDE

H2C C

H

C

O

NH2 H2C C

H

C

O

NH2

O DNAaddotti al DNA

Hb Hb

addotti all'emoglobina addotti all'emoglobina

acrilamideglicidamide

GSH

GS - CH2 - CH2 - CONH2

acetilazione

N - AcCis - S - CH2 - CH2 - CONH2

H2C - CH - CONH2

O HOCH2 - CHOH - CONH2

epossido GSH

GS - CH2 - CHOH - CONH2

Cit. P-450?

N - AcCis - S - CH2 - CHOH - CONH2

GS - CH - CH2OH - CONH2

N - AcCis - S - CHCH2OH - CONH2

acetilazione

acetilazione

idratasi?

ACRILAMIDE

POSSIBILITA’ DI DOSAGGIO

Nel sangue

Nelle urine come mercapturato

Addotti all’emoglobina (acrilamide e glicidamide)

Addotti al DNA (glicidamide)

ACRILAMIDE

TLVs (mg/mc)

TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R

0,03 A3 2a 45

annotazione skin

ACRILAMIDE

TOSSICITA’

Acrilamide neurotossico

Glicidamide effetti mutageni, cancerogeni e sulla funzione riproduttiva

ACRILAMIDE

TOSSICITA’

L’acrilamide è un neurotossico di accumulo.

Perdita selettiva della porzione distale dei nervi sensitivi e motori. Vengono interessati prima gli assoni più grossi.

Clinica: parestesie, astenia

ACRILAMIDE

TOSSICITA’

Altri effetti:

1. sul sistema riproduttivo2. sullo sviluppo3. effetti genotossici4. cancro

ACRILAMIDE

CANCEROGENESI (IARC)

uomo: incrementi, non significativi, mortalità per cancro del pancreas;

animale: mesotelioma peritoneale, cancro tiroide, polmone, testicolo, mammella, SNC, cavità orale, utero, clitoride

CLORURO DI VINILE MONOMERO

ESPOSIZIONE PROFESSIONALE

1. Impianti sintesi CVM2. Produzione PVC3. Impiego del PVC nell’edilizia4. Produzione automobili5. Produzione imballi

CLORURO DI VINILE MONOMERO

ESPOSIZIONE EXTRAPROFESSIONALE

In passato utilizzato (PVC) per la produzione bottiglie per l’acqua, pratica in disuso.

CLORURO DI VINILE MONOMERO

METABOLISMO

Assorbito per via inalatoriaOssidato, via Cit. P-450, a cloroetilene ossido (altamente reattivo) e, rapidamente, a cloroacetaldeide.Coniugato col GSH a formare:

S-(2-idrossietil)-cisteinaN-acetil-S-(2-idrossietil)cisteinaS-carbossimetil-cisteinaAcido tiodiglicolico

Viene escreta con le urine

METABOLISMO DEL CVM

C C

Cl

H

H

H

H C C H

O

Cl HCit. P-450

cloruro di vinile epossido

C C

Cl

H

H

H O

cloroacetaldeide

C C

Cl

H

OH

H O

acido cloroacetico

+ GSH

HOC - CH2 - S - CH2 - CNH2

H

COOHS-carbossimetil-L-cisteina

HOOC - CH2 - S - CH2 - COOHacido tiodiglicolico

C C

Cl

H

H

H H

S -G

C C

H

H

OH

H H

S -G

HO - CH2 - CH2 - S - CH2 - CH - NH - CO - CH3

COOHacido idrossietilmercapturico

CLORURO DI VINILE MONOMERO

TLVs (ppm)

TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R

ACGIH 1 A1 1 45Italia 3(D.Lgs 66/00)

CLORURO DI VINILE MONOMERO

TOSSICITA’

acuta >4000 ppm: depressione SNC,cefalea, nausea,

sensibilizzazione miocardio alle catecolamine

cronica alterazioni microcircolo dita e mani (acroosteolisi, sindrome di Raynaud, lesioni sclerodermiche)epatomegalia e fibrosi epaticaangiosarcoma epatico

acroosteolisi

sindrome di Raynaud

CLORURO DI VINILE MONOMERO

MONITORAGGIO BIOLOGICO(valutazione tedesca)

Acido tiodiglicolico urinario (urine 24 ore) dopo alcuni giorni di esposizione:

urine ambiente (ppm)1,8 mg/24 h 12,4 mg/24 h 24,5 mg/24 h 48,2 mg/24 h 8

10,6 mg/24 h 16

ANILINA

ESPOSIZIONE PROFESSIONALE

1. Usato come intermedio di sintesi2. Produzione colori sintetici3. Produzione pesticidi5. Produzione solventi

ANILINA

ESPOSIZIONE EXTRAPROFESSIONALE

Cibo contaminato, farmaci cardiovascolari (nitroglicerina) e analgesici.Si forma in seguito alla degradazione di alcuni pesticidi.

ANILINAMETABOLISMO

Assorbito per via inalatoria (vapori) 25%Assorbito per via dermica (vapori) 25%Contatto diretto con la cute 50%Ossidato, via Cit. P-450, a p-aminofenolo ed escreto con le urine come solfo- e glucurono-coniugato nelle 24 ore successive all’esposizione.In misura modesta è idrossilato sul gruppo aminico a formare fenilidrossilamina, metabolita considerato il responsabile della maggior parte degli effetti tossici.L’anilina viene anche escreta come tale con le urine nella misura dell’1%

METABOLISMO DELL’ANILINA

NH2

NHOH

NH2

OHanilinap-aminofenolo

idrossifenilamina

ANILINA

TLVs (ppm)

TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R

ACGIH 2 A3 3

annotazione skin

ANILINA

TOSSICITA’

L’esposizione acuta o protratta può causare:

1. Crisi emolitiche2. Cefalea3. Nausea4. Vertigini5. Aritmie cardiache6. Metaemoglobinemia7. Dermatiti allergiche8. Tremori

ANILINA

MONITORAGGIO BIOLOGICO(ACGIH)

p-Aminofenolo urine fine turno 50 mg/g creat.valori di riferimento: non noti

Metaemoglobina sangue fine turno 1,5%valori di riferimento < 1%

CIANURO

Sostanza estremamente tossica per inalazione (acido) ed ingestione (sali)

DL50 di alcuni composti

HCN 0,5 mg/kgKCN 2,0 mg/kgAcrilonitrile 35,0 mg/kgAcetronitrile 120,0 mg/kgFerrocianuro 1600,0 mg/kg

CIANUROacido cianidrico

Durata esposizione concentrazione L(Ct)50 mg/min/mc

15 secondi 2400 6601 minuto 1000 100010 minuti 200 200015 minuti 133 4000

L(Ct)50 = concentrazione/tempo effetti

CIANUROacido cianidrico

Effetti tossici Concentrazione (mg/mc)

Sintomi moderati dopo inalazione per alcune ore 24-48Limite di massima tolleranza per 1 h 50-60Pericoloso per la vita dopo inalazione per 30-60 min. 112-150Morte in 10-15 minuti 240-360Morte in 5 minuti 420Morte dopo diversi inspiri 1000

CIANURO

Il cianuro presenta elevata affinità per il Fe ossidato delle emoproteine ed in particolare per il citocromo a3 (citocromo ossidasi), bloccando la catena respiratoria.

Viene eliminato come tiocianato dopo coniugazione col tiosolfato secondo la reazione:

rodanasiCN- + S2O3

= → SCN- + SO3=

cianato tiosolfato tiocianato solfito

CIANURO

TERAPIA

1. Ossigenoterapia 100%2. Inalazione di nitrito di amile3. Somministrazione di nitrito di sodio 3% e.v. (2,5

mL/min fino ad un massimo di 10-15 mL)4. Somministrazione di tiosolfato 25% e.v. (50 mL)5. Somministrazione di idrossicobalamina e.v. 1-4 g

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

TLV (ACGIH)

25 ppm

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

Esposizione lavorativa: si produce dalla combustione incompleta di materia organica: carbone, legno, olio, gas, benzina.Presente nel gas di scarico dei motori a scoppio, nell’industria metallurgica (gas degli altoforni) e nel gas da riscaldamento. Si produce negli incendi e nelle esplosioni, specialmente nelle miniere.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

Esposizione extralavorativa: fumo di sigaretta, incidenti domestici (fornelli e stufe a gas difettosi), scarichi dei motori a scoppio.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

METABOLISMO

Viene assorbito attraverso i polmoni e si diffonde rapidamente attraverso la membrana capillare alveolare legandosi reversibilmente con l’emoglobina. L’affinità per l’emoglobina è 250 volte superiore a quella dell’ossigeno e ne impedisce il trasporto ai tessuti.L’eliminazione è esclusivamente polmonare.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

TOSSICITA’

ACUTA: i sintomi cominciano a comparire quando la COHb è compresa tra il 10-20% con cefalea; si aggravano con l’aumentare della percentuale di COHb e consistono in dispnea, incoordinazione motoria, nausea, disturbi visivi, perdita di coscienza.Per COHb 50-80% → coma e morte

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

TOSSICITA’

CRONICA: dispnea, vertigini, cefalea, tachicardia da sforzo, glicosuria.Nei fumatori una esposizione prolungata e ripetuta può giocare un ruolo nello sviluppo dell’arteriosclerosi. Valori di COHb ≥ 5% causano alterazioni elettrocardiografiche con sottoslivellamenti del tratto S-T e inversione dell’onda T.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

MECCANISMI DI TOSSICITA’

1. TEORIA IPOSSICA

2. TEORIA CELLULAREa) legame a citocromi mitocondrialib) legame alla mioglobinac) assorbimento non specifico su superfici di

catalisi

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)MECCANISMI DI TOSSICITA’

IPOTESI di Thom (1993)

Il CO attiva i PMN che diapedizzano causando perossidazione lipidica a livello cerebrale. Influenza inoltre lo smaltimento da parte delle piastrine dell’ossido nitrico (NO) interferendo col legame dei PMN alle cellule endoteliali, prolungando la diapedesi oltre l’eliminazione del CO.Questo però spiega gli effetti ritardati, non quelli anestetici.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

MECCANISMI DI TOSSICITA’

Da ricordare che la diapedesi e la perossidazione lipidica cerebrale viene inibita dall’ossigenoterapia iperbarica, non dall’ossigenazione normale e la possibilità di complicanze è in relazione inversa al numero dei trattamenti.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

MECCANISMI DELL’EFFETTO RITARDATO

1. Il CO induce la NO sintetasi e l’eme ossigenasi sia nei neuroni che nella glia e aumenta quindi i livelli intracellulari di NO e CO2. Il CO è anche responsabile della formazione di un potente ossidante, il PEROSSINITRITO, che si deposita sulla parete vascolare e nel parenchima cerebrale. Ciò appare verosimilmente secondario al sequestro dei PMN nel microcircolo. Tali effetti vengono prevenuti dal blocco della NO sintetasi.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

MECCANISMI DELL’EFFETTO RITARDATO

3. Gli effetti succitati non vengono influenzati dalla neutropenia o dalla piastrinopenia.4. L’adesione all’endotelio dei PMN indotta dal CO, che inizia circa 18 ore dopo l’esposizione e quindi a diatnza di tempo dal danno della barriera emato-encefalica, èindotto da variazioni qualitative del fattore attivante le piastrine.

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

MONITORAGGIO BIOLOGICO (ACGIH)

COHb % sangue fine turno 3,5valori di riferimento < 1,5%

CO aria espirata (fine espirio) fine turno 20 ppm

MONOSSIDO DI CARBONIO (CO)

TRATTAMENTO DELL’INTOSSICAZIONE

Normalmente il t/2 della COHb è di 320 minuti.

Il trattamento terapeutico si avvale sia della ossigenoterapia convenzionale a 1 atm (t/2 COHb = 80 minuti), sia della ossigenoterapia iperbarica a 3 atm (t/2 COHb = 23 minuti)

METAEMOGLOBINEMIA (MetaHb)

L’ossidazione del Fe dell’emoglobina porta alla formazione di METAEMOGLOBINA che fa assumere al sangue una colorazione che vira dal verde-marrone al nero e impedisce il legame con l’ossigeno.E’ quindi una possibile causa di anossia ipossica.

METAEMOGLOBINEMIA (MetaHb)

Sostanze che possono causare metaemoglobinemia:

1. Fenilidrossilamina2. Anilina3. Nitrobenzene4. o-Aminofenolo5. p-Aminopropiofenone6. Naftalene7. Fenacetina

METAEMOGLOBINEMIA (MetaHb)

Sintomatologia in rapporto alla percentuale di MetaHb:

%cianosi > 15asintomatica 20-30astenia, cefalea, tachicardia > 30dispnea, bradicardia, ipossia, acidosi, coma > 45morte > 70

METAEMOGLOBINEMIA (MetaHb)

TERAPIA DELL’INTOSSICAZIONE

1. Somministrazione di BLU’ di METILENE e.v. 1-2 mg/kg

2. Somministrazione di Vitamina C e.v. 1-3 g

FORMALDEIDE

IMPIEGHI

1. Sterilizzante2. Industria tessile (migliora la resistenza alla piega)3. Industria del mobile4. Industria automobilistica (imbottiture)5. Industria plastica (resine)

FORMALDEIDE

METABOLISMO

93% viene assorbita dal tratto respiratorio superiore (è molto idrosolubile). Nei ratti viene completamente assorbita dalla mucosa nasale.

40% riespirata come CO2 entro 70 ore17% escreta con le urine5% escreta con le feci35-39% rimane nella carcassa

METABOLISMO DELLA FORMALDEIDE

C HH

O

+ GSH

idrossimetilglutatione

formaldeide deidrogenasi

S-formilglutationeS-formilglutationeidrolasi

formiatoCO2 + H2O

pool monocarboniososintesi purine

NAD+

NADH + H+

- GSH

reazione diretta conmolecole biologiche

formaldeide

FORMALDEIDE

TLVs (ppm)

TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R

A2 2a

TLV-C 0,3

FORMALDEIDE

TOSSICITA’

1. Causa reazione di ipersensibilità da contatto (è un irritante primario)

2. Molto solubile in acqua, è un irritante per le mucose nasali, per il tratto respiratorio superiore e per gli occhi

3. Ha effetti negativi sulla capacità riproduttiva femminile

OSSIDO DI ETILENE

IMPIEGHI

1. Sterilizzante

METABOLISMO

9% escreto con le urine come S-(2-idrossietil)cisteinaentro 18 ore

33% escreto con le urine come N-acetil-S-(2-idrossietil)cisteina entro 18 ore

1,5% esalato come CO2 entro 64 ore 1% esalato immodificato entro 64 ore

altri metaboliti: etilene glicole, acido 2-idrossimercapturico, 2-metiltioetanolo, 2-mercaptoetanolo

OSSIDO DI ETILENE

OSSIDO DI ETILENE

TLVs (ppm)

TLV-TWA TLV-STEL ACGIH IARC R1 A2 1 45-46

OSSIDO DI ETILENE

TOSSICITA’

1. Irritante per gli occhi e per la cute2. Causa sensibilizzazione3. Causa neuropatia periferica per degenerazione

assonale4. Causa effetti negativi sul sistema riproduttivo

maschile e femminile5. Causa lesioni tumorali del midollo osseo

ETIDIO BROMURO

C21H20N3•Br

IMPIEGHI

1. In laboratorio di genetica: si lega al DNA

ETIDIO BROMURO

TOSSICITA’

E’ un potente mutageno (R 46).Test di mutagenesi (31 lavori)

+ -con senza con senza

attivazione attivazione

16 0 7 18

ETIDIO BROMURO

TOSSICITA’

LD50 i.p. topo 20 mg/kgLD50 s.c. topo 110 mg/kg