Implicació de la immunitat innata en el desenvolupament i la gravetat de les infeccions

en els malalts trasplantats

Gemma Sanclemente JuarrosAcadèmia de Ciències Mèdiques de

Catalunya i Balears17 Maig 2012

Rebuig Infeccions

Immunosupressió

SISTEMES DE DEFENSA

MECANISMES REBUIG

IMMUNOSUPRESSIÓ

Immunitat innata

Immunitatadaptativa

Infecció

Immunosupressió

HIPÒTESI

LPS

MD2

CD14

TLR

4

TLR

4

TOLLIP

MyD88

IRA

K

TIR

AP

/MA

L

IRAK-2 PKR MAPKs NFκB

TLR4

MBL-associated serin-proteases (MASP):

MASP-1MASP-2MASP-3MASP-4

Estructura de MBL

MBL MASP-2 • MBL circulant es troba en forma oligomèrica (tetràmers i hexàmers).

• MBL circulant s’uneix a Manose-associated serin proteases (MASP), la més important de les quals és MASP-2.

• El complex MBL-MASP reconeix la superfície del patogen i la unió indueix un canvi conformacional en MASP-2.

• El complex MBL-MASP indueix:

• Opsonofagocitosi directa.

• Activació del complement per la via de les lectines.

Infeccions en malalts amb trasplantament

Infection in solid organ transplant recipients.Fishman J. N Engl J Med 2007

Infecciones en el trasplante de progenitores hematopoyéticosRovira M, Ruiz I. Enferm Infecc Microbiol Clin 2007

Infecció bacteriana en Tx

Infecció bacteriana en transplantament d’organ sòlid

Les infeccions bacterianes són les més freqüents (incidència entre 33 i 54%).El focus d’infecció depèn del tipus de trasplantament

Urinària en el trasplantament renalIntraabdominal en l’hepàticPneumònia en el pulmonar i el cardíac

Mortalitat elevada (50%) quan s’associa a shock sèptic.

238 trasplantaments renals entre Gener 1990 i Juny 2001. Estudi polimorfismes TLR4. 11,34% de la cohort presentava com a mínim un polimorfisme.

Relevance of Toll-like receptor-4 polymorphisms in renal transplantation. Ducloux et al. Kidney International 2005

Variables

Inf. bacterianaCMVInf. oportunista

TLR4 wild-type

21.3%23.2%6.2%

TLR4 variant

51.9%44.4%22.2%

P

0.0020.020.008

Nº pacientsInfecció bacteriana

MajorBacterièmiaInfecció per BGN

TLR4 salvatge

211 (90.5%)

60 (28%)21 (10%)46 (22%)

TLR4 mutant

22 (9.5%)

4 (18%)2 (9%)

4 (18%)

P

0.30511

The influence of innate immunity gene receptors polymorphisms in renal transplant infections. Cervera C et al. Transplantation 2007

Nº pacientsInfecció bacteriana

MajorBacterièmiaInfecció per BGN

Nivells baixos MBL

124 (52.5%)

32 (26%)13 (10.5%)26 (21%)

Nivells mitjos MBL

75 (32%)

23 (31%)9 (12%)16 (21%)

P

0.7560.5850.907

Nivells alts MBL

37 (15.5%)

10 (27%)2 (5%)9 (24%)

694 trasplantaments hepàtics entre Gener 1997 i Març 2006.Prevalença de polimorfisme de TLR2: 10% (69 pacients), dels

quals 7% heterozigots i 3% homozigots. Polimorfisme de TLR2 s’associa a major presentació de la

infecció en forma de shock sèptic i major recurrència d’infeccions per Gram positius.

TLR2 R753Q

Wild typePolimorfisme

HeterozigotHomozigot

Infecció GP (187)

169 (90.4%)18 (9.6%)15 (8%)3 (1.6%)

No infecció (405)

366 (90.4%)39 (9.6%)27 (6.7%)12 (3%)

P

0.9990.550.41

Toll-like receptor 2 polymorphisms and Gram positive bacterial infecions after liver transplantation.Lee S et al. Liver Transplantation 2011

Infectious complications after simultaneous pancreas-kidney transplantation: a role for the lectin pathway of complement activation.Verschuren JJ. Transplantation 2008.

Mannose binding lectin gene polymorphisms confer a major risk for severe infections after liver transplantationBouwman L et al. Gastroenterology 2005.

Mannose binding lectin gene polymorphisms confer a major risk for severe infections after liver transplantationBouwman L et al. Gastroenterology 2005.

102 trasplantaments hepàtics en 101 receptors.Els nivells de MBL post-trasplantament vénen determinats pel

genotip del donant.Els receptors que reben un fetge d’un donant amb polimorfisme de

MBL2 tenen una major incidència d’infeccions clínicamentsignificatives.

Donor mannose-binding lectin deficiency increases the likelihood of clinically significant infection after liver transplantation. Worthley D et al. Clinical Infectious Diseases 2009

Variable

MBL2 mutant vs A/ADonantReceptor

Nivells MBL ≥1 vs <1μg/mL

Incidència infecció

55 vs 32 %44 vs 40 %20 vs 52%

P

0.0020.340.003

Lectin complement pathway gene profile of donor and recipient determines the risk of bacterial infections after orthotopic liver transplantation.De Rooij B et al. Hepatology 2010.

Estudi de 143 TOHAnàlisi de polimorfismes de

MBL2, MASP2 i ficolina.Augment d’infeccions en

presència de variants al·lèliques del donant

Augment d’infeccions segons el nombre de variants al·lèliques.

El major risc és el de receptor amb MBL2 salvatge que rep un fetge d’un donant amb MBL2 variant.

Predominen en el primer període. Suposen el 90% de les infeccions en el període de neutropènia. Freqüentment cursen amb bacterièmia. Predominen els microorganismes Gram positius, sobretot ECN, en relació a la presència de catèters i mucositis. Les infeccions per Gram negatius solen ser més greus.

Infecció bacteriana en transplantament de moll d’os

136 pacients amb alo-TPH de donant HLA idèntic des de 2002 a 2006.

Avaluació de les infeccions clínicament significatives (ICS) 100 dies post-TPH.

37.5% de donants amb mutació de MBL2 i 32.3% de receptors.

Mannose-binding lectin status is associated with risk of major infection following myeloablative sibling allogeneic hematopoietic stem cell transplantationMullighan C et al. Blood 2008

Infecció viral en Tx

CMV: Principal infecció viral. Incidència 30-80%, depenent de la serologia prèvia al trasplantament, del tipus de trasplatament i de la immunosupressió. Afectació directe (orgànica) i efectes indirectes (rebuig, deteriorament de la funció de l’empelt, sobreimmunosupressió).

Virus herpes: VHS-1 i VHS-2 tenen una major incidència durant el primer mes post-trasplantament (40-50%).VEB: associació amb síndrome limfoproliferatiu.

Altres virus:Parvovirus B19: causa eritroblastopènia. Poliomavirus BK: nefropatia.

Infecció viral en transplantament d’organ sòlid

Association between mannose-binding lectin deficiency and cytomegalovirus infection after kidney transplantation.Manuel O et al. Transplantation 2007.

Nivells MBL

<500ng/mL

>500ng/mL

No CMV

0 (0%)

5 (100%)

Replicació

4 (100%)

0 (0%)

Malaltia CMV

5 (71%)

2 (29%)

P=0.005

16 trasplantats renals D+/R-3 mesos profilaxi amb valganciclovirSeguiment 1 any

245 pacients amb trasplantament renal o reno-pàncrees des de Juny de 2000 fins a Desembre 2002.

Estudi de polimorfismes de TLR4, MBL2 i MASP2.

The influence of innate immunity gene receptors polymorphisms in renal transplant infections. Cervera C et al. Transplantation 2007

Influence of mannose-binding lectin gene polymorphisms on the invasiveness of cytomegalovirus disease after solid organ transplantationCervera C et al. Transplantation Proceedings 2009.

45 trasplantats d’òrgan sòlid amb infecció per CMV. Anàlisi del polimorfisme de MBL2

Nivells baixos de MBL

Nivells alts de MBL

Relationship between Toll-like receptor 2 polymorphism and cytomegalovirus disease after liver transplantationKijpittayarit S et al. Clin Infect Dis 2007

92 trasplantaments hepàticsEstudi polimorfisme TLR2. 8% heterozigots, 5% homozigots.

Homozigotos silvestre Heterozigotos Homozigotos variante0

20000

40000

60000

80000

p=0.003

Max

imum

CM

V lo

ad,

mea

n co

pies

/mL

(95%

CI)

Relationship between Toll-like receptor 2 polymorphism and cytomegalovirus disease after liver transplantationKijpittayarit S et al. Clin Infect Dis 2007

Mannose-binding lectin deficiency is not associated with increased risk for polyomavirus nephropathyLiman P et al. Transplant Immunology 2012.

105 trasplantaments renals. Alta virèmia BK quan nivells de virèmia >104 c/mL durant 3

setmanes.Percentatge deficiència MBL: 24%.

Activation of innate immune defense mechanisms contributes to polyomavirus BK-associated nephropathyRibeiro A et al. Kidney International 2012

Virus herpes simple: reactivació entre la 2ª i 3ª setmana post-TMO. Manifestació més freqüent: gingivoestomatitis. CMV: incidència 70-80%. Entre empelt i dia +120. Infecció asimptomàtica o afectació multiorgànica. Risc de sobreinfecció bacteriana o fúngica. VVZ: elevada mortalitat si no es tracta.VHH-6: principal causa d’encefalitis en el alo-TMO.EnterovirusVirus respiratoris: alta mortalitat si cursen amb pneumònia. VEB: pot ocasionar síndrome limfoproliferatiu.

Infecció viral en transplantament de moll d’os

Polymorphisms in toll-like receptors genes and susceptibility to infections in allogeneic stem cell transplantationCarvalho A et al. Experimental Hematology 2009.

Estudi en 221 trasplantaments de moll d’os.El 39% van presentar una infecció per CMV.Els pacients amb infecció per CMV presentaven més

freqüentment polimorfisme de TLR9.No associació de TLR2 ni TLR4 amb la infecció per CMV.

Infecció fúngica en Tx

15 centres2011-200616.808 trasplantamentsIncidència IFI: 3.1%

(trasplantament intestinal11.6% vs renal 1.3%)

Invasive fungal infections among organ transplant recipients: results of the transplant associated infection surveillance network (TRANSNET).Pappas P et al. Clinical Infectious Diseases 2010.

Genetic variability of innate immunity impacts human susceptibility to fungal infections.Carvalho A et al. Int J Infect Dis 2010

Genetic variability of innate immunity impacts human susceptibility to fungal infections.Carvalho A et al. Int J Infect Dis 2010

En el període precoç el principal factor de risc és la neutropènia; en períodes més tardans és la EICH Candida: ha disminuït la incidència gràcies a la profilaxi. Augment de la proporció de Candida no albicans. Aspergillus: primer pic de presentació en la fase de neutropènia, i segon pic de presentació a partir del dia +100 en context de EICH i el seu tractament.

Infecció fúngica en transplantament de moll d’os

Toll-like receptor 4 polymorphisms and aspergillosis in stem-cell transplantationBochud P et al. N Engl J Med 2008.

336 trasplantaments33 pacients amb aspergil·losi probable o provada

Polymorphisms in toll-like receptors genes and susceptibility to infections in allogeneic stem cell transplantationCarvalho A et al. Experimental Hematology 2009.

221 trasplantaments alogènics. Estudi de polimorfismes de TLR2, TLR4 i TLR9.

No relació entre TLR2 o TLR9 i infecció fúngica.Els pacients amb colonització fúngica presentaven major

proporció de polimorfisme de TLR4.Els pacients amb infecció fúngica probable/provada

presentaven una menor proporció de polimorfisme de TLR4.

Hipòtesi: el polimorfisme de TLR4 dificulta el reconeixement del fong (colonització), però al mateix temps es dificulta una resposta inflamatòria perillosa per al pacient.

Influence of polymorphisms in innate immunity genes on susceptibility to invasive aspergillosis after stem cell transplantation.De Boer M et al. PloSOne 2011.

44 alo-TMO que presenten aspergil·losi invasiva vs grup control sense AI (64).

S’avaluen els polimorfismes de 10 gens implicats en la immunitat innata.

El polimorfisme de TLR4 del donant s’associa a una major incidència d’aspergil·losi invasiva en el receptor.

IMPLICACIONS CLÍNIQUES

Implicacions pronòstiquesEstratificació del risc pre-trasplantamentModificació de les profilaxis actuals

Implicacions terapèutiquesEstudis amb administració de MBL recombinant

Infectious Diseases

Gemma SanclementeIrma Hoyo

Carlos CerveraAsunción Moreno

Immunology

Belén SuárezFrancisco Lozano

Microbiology

Francesc MarcoMª Ángeles Marcos

Manel AlmelaTomás Pumarola

Renal Tx Unit

Frederic CofánNuria Esforzado

María José RicartF. OppenheimerJM. Campistol

Liver Transplant Unit

Antoni RimolaMiguel Navasa

Investigadors del grup d’infecció en malalts transplantats

Heart Tx Unit

Félix Pérez-VillaMontse Cardona

Mª Angeles Castell