Abstrak Preeklampsia adalah kelainan yang dipengaruhi oleh plasenta, baik kelainan itu lokal maupun sistemik dengan mengakibatkan morbiditas ibu dan bayi. Hal ini terjadi pada tahap akhir kehamilan namun permulaan kelainan ini terjadi pada saat tahap kehamilan. Hipotesis saat ini mengenai etiologi preeklampsia adalah terfokus pada maladaptasi dari respon imun dan kecacatan invasi pada trofoblast. Dengan demikian, terjadi respon inflamasi yang berlebihan pada ibu, mungkin diarahkan terhadap antigen janin yang dianggap sebagai benda asing, hal yang berhubungan dalam peristiwa ini termasuk invasi trofoblas yang dangkal, kecacatan remodeling pada arteri spiralis, infark plasenta dan pelepasan sitokin pro inflamasi dan bagian plasenta pada sirkulasi sistemik. Selama kehamilan normal, trophoblasts berinteraksi dalam desidua dengan sel NK uterus yang unik, memodifikasi repertoar sitokin mereka, mengatur adhesi molekul dan metaloproteinase matriks. Ketidakmampuan trophoblasts untuk mencapai perubahan ini merupakan faktor yang penting untuk terjadinya preeklampsia. Beberapa sitokin mempunyai pengaruh pada invasi trofoblast. Kekurangan interleukin-10 dapat menyebabkan peningkatan respon inflamasi terhadap trofoblas yang ditimbulkan oleh misalnya tumor necroting factor-α dan interferon-γ. Akibatnya, trophoblasts yang mengalami apoptosis tingkat tinggi terhambat karena kecacatan perubahan pada arteri spiralis, hypoxia, trombosis dan infark pada plasenta. Infark pada plasenta mengakibatkan peningkatan jumlah kebocoran dari bagian plasenta dan sitokin pada sirkulasi maternal dan aktifitas endotelial sistemik yang berlebihan yang teridentifikasi sebagai preeklampsia. Sejauh ini, pengobatan preeklamsia difokuskan pada tanda-tanda kesakitannya seperti hipertensi, sedangkan upaya memodifikasi respon imun dapat memungkinkan di masa depan.

Pengantar Preeklamsia adalah komplikasi yang terdeteksi pada paruh kedua kehamilan tetapi kemungkinan besar mempunyai onset pada tahap awal kehamilan. Kelainan yang berkaitan pada kehamilan ini, secara histologi merupakan invasi trofoblast yang tertahan, vaskulitis, trombosis, dan iskemia pada plasenta. Keadaan ini timbul juga pada komplikasi obstetrik yang lain seperti aborsi spontan yang berulang, IUGR, kematian janin, dan abruptio plasenta. Preeklampsia sulit dideteksi dalam bentuk awalnya.

Klinis Preeklamsia Preeklampsia terjadi setelah minggu ke-20 kehamilan dan merupakan penyakit yang heterogen. Semenjak terminasi dari kehamilan menyembuhkan penyakit ini, preeklampsia adalah kelainan yang berhbungan dengan plasenta baik tanada-tanda lokal intrauterine maupun sistemik. Tandanya adalah hipertensi dan proteinuria. Insiden dari preeklampsia adalah 3-5 % dari keseluruhan kehamilan berdasarkan studi populasi. Beberapa faktor resiko yang dapat menimbulkan preeklampsia adalah : penyakit vaskular pada ibu, kelainan autoimmune, kelainan genetik pada ayah dan ibu, diabetes mellitus, primiparitas dan kehamilan kembar. Meskipun etiologi yang pasti masih terus dicari, semua hal-hal yang berkaitan dan secara umum menyebabkan kelainan yaitu disfungsi endotelial. Hal tersebut berhubungan dengan respon inflamasi ibu yang berlebihan, mungkin disebakan karen antigen janin dianggap sebagai benda asing, sehingga menyebabkan gangguan invasi trofoblast dengan kerusakan remodelling arteri spiralis sehingga terjadi tekanan yang tinggi pada pembuluh darah dan menyebabkan berkurangnya perfusi dari plasenta. Akibatnya terjadi plasenta hipoxia dan infark dengan dikeluarkannya sitokin pro inflamasi dan bagian plasenta ke dalam sirkulasi maternal.

Invasi trofoblas Invasi trofoblas yang cukup hanya mungkin terjadi setelah proses yang baik pada desidualisasi endometrium pada uterus timbul, Desidualisasi terjadi segera setelah ovulasi agar dapat menerima embrio. Produksi progesterone dari korpus luteum menstimulasi desidua untuk meningkatkan vaskularisasi dan aktivitas sekresi dari kelenjar endometrium. Leukosit pada desidua terutama mengandung sel natural killer unik uterus (65-70%) dan monosit/makrofag (15-20%), yang fungsinya belum diketahui secara tepat. Sejumlah kecil dari sel T ditemukan, tetapi sel B hampir tidak ada. Di dalam matriks ekstraseluler endometrium (mengandung berbagai tipe dari kolagen,proteoglykan dan glykoprotein), perubahan menimbulkan fasilitasi babagian invasif dari trofoblast sehingga menciptakan tempat yang aman bagi plasenta di desidua dan perubahan vaskularisasi dari arteri spiralis.Penyerangan sitotrofoblas yang merupakan subpopulasi dari vilus sitotrofoblas yang akan berdiferensiasi menjadi lapisan luar dari sel multinukleus,yaitu sinsitiotrofoblast. Sinsitiotrofoblas melapisi mesenkim janintrial decidualization of the uterine wall has occurred. sidang di janinecidualizatira on dari dinding rahim telah terjadi. The decidualization is ini- decidualization adalah Suami- tiated immediately after ovulation in order to receive the embryo. tiated segera setelah ovulasi untuk menerima embrio. The The production of progesterone from the corpus luteum stimulates the decidua to produksi progesteron dari korpus luteum merangsang desidua untuk

Page 3 Page 3Preeclampsia and the Immune System Preeklampsia dan Sistem Imun 51 51 increase the vascularization and secretory activity of the endometrial glands. meningkatkan vaskularisasi dan aktivitas yang keluar dari kelenjar endometrium. The leukocytes in the decidua consist mainly of unique uterine natural killer Leukosit dalam desidua terutama terdiri dari alam rahim pembunuh unik (uNK) cells (65–70%) and monocyte/macrophages (15–20%), whose exact (Unk) sel (65-70%) dan monosit / makrofag (15-20%), yang tepat function is unknown. fungsi tidak diketahui. A small number of T cells are also present, whereas B Sejumlah kecil sel T juga hadir, sedangkan B cells are almost absent. sel yang hampir tidak ada. In the endometrial extracellular matrix (consisting of Dalam endometrium ekstraselular matriks (terdiri dari different types of collagens, proteoglycans, and glycoproteins), changes occur berbagai jenis kolagen, proteoglikan, dan glikoprotein), perubahan terjadi facilitating the invasive properties of trophoblasts creating a safe anchor of the memfasilitasi sifat invasif trophoblasts menciptakan aman jangkar dari placenta in the decidua and the vascular remodelling of the spiral arteries [2, 3]. plasenta di desidua dan remodelling vaskuler dari arteri spiral [2, 3]. The invading cytotrophoblasts are a subpopulation of villous cytotro- Para cytotrophoblasts menyerang adalah subpopulasi dari cytotro vili- phoblasts, which in turn differentiate into an outer layer of multinucleated cells, phoblasts, yang pada gilirannya berdiferensiasi menjadi lapisan luar dari sel multinuklear, the syncytiotrophoblasts. yang syncytiotrophoblasts. The syncytiotrophoblasts cover the fetal mesenchyme Para syncytiotrophoblasts menutupi mesenkim janin and blood vessels and are in direct contact with maternal circulating blood. dan pembuluh darah dan berada dalam kontak langsung dengan darah sirkulasi ibu.

Across this syncytiotrophoblast cell membrane, nutrients and oxygen are deliv- Di seberang ini membran sel sinsitiotrofoblas, nutrisi dan oksigen deliv- ered to the fetus and waste products are returned to the maternal circulation. Ered ke janin dan produk limbah dikembalikan ke sirkulasi ibu. Table 1. Diagnosis of preeclampsia Tabel 1. Diagnosis preeklampsia Definition of preeclampsia according to WHO Definisi preeklampsia menurut WHO Preeclampsia is a syndrome defined by hypertension and proteinuria and may be Preeklamsia adalah sindrom didefinisikan oleh hipertensi dan proteinuria dan mungkin associated with other signs and symptoms dikaitkan dengan tanda dan gejala lain Preeclampsia occurs after the 20th gestational week Preeklampsia terjadi setelah minggu ke-20 kehamilan Moderate preeclampsia Sedang preeklamsia Systolic blood pressure 140mm Hg and/or a diastolic pressure 90mm Hg measured Tekanan darah sistolik 140 mm Hg dan / atau tekanan diastolik 90mm Hg diukur on separate occasions at least 4h apart pada kesempatan terpisah setidaknya 4h terpisah Proteinuria in a 24-hour protein excretion 300mg or 1 on two random urine samples Proteinuria dalam satu jam protein ekskresi-24 300mg atau 1 pada dua sampel urin acak collected 4h apart 4h dikumpulkan selain Severe preeclampsia Preeklampsia berat Systolic blood pressure 160mm Hg and/or diastolic 110mm Hg measured on Tekanan darah sistolik 160mm Hg dan / atau 110mm Hg diastolik diukur pada separate occasions at least 4h apart kesempatan terpisah setidaknya 4h terpisah Proteinuria in a 24-hour protein excretion 5g or 3 on two random urine samples Proteinuria dalam satu jam protein ekskresi-24 5g atau 3 pada dua sampel urin acak collected 4h apart 4h dikumpulkan selain Cerebral dysfunction (blurred vision, scotoma, headache, cerebrovascular accidents) disfungsi serebral (penglihatan kabur, scotoma, sakit kepala, kecelakaan serebrovaskular) Epigastric or right upper quadrant pain Epigastrium atau nyeri kuadran kanan atas Renal failure or oliguria 500ml in 24h Gagal ginjal atau 500ml oliguria dalam 24jam Pulmonary oedema Edema paru Impaired liver function (serum transaminase levels 2 times normal or greater) Gangguan fungsi hati (transaminase serum 2 kali normal atau lebih besar) Thrombocytopenia ( 100,000 platelets/mm Trombositopenia (100.000 trombosit / mm 3 3 ) ) Coagulopathy Koagulopati Fetal growth restriction Pembatasan pertumbuhan janin Eclampsia (generalized convulsions) Eklampsia (kejang umum) HELLP HELLP

Page 4 Page 4Matthiesen/Berg/Ernerudh/Ekerfelt/Jonsson/Sharma Matthiesen / Berg / Ernerudh / Ekerfelt / Jonsson / Sharma 52 52 The cytotrophoblasts that differentiate into extravillous cytotrophoblasts Para cytotrophoblasts yang membedakan ke cytotrophoblasts extravillous are designed to develop a migratory capacity to invade deep into the decidual dirancang untuk mengembangkan kapasitas bermigrasi untuk menyerang jauh ke dalam desidua matrix and the maternal spiral arteries. matriks dan arteri spiral ibu. The musculoelastic media of the spiral The media musculoelastic spiral

arteries are replaced by the invading cytotrophoblasts and fibrinoid material. arteri akan diganti dengan cytotrophoblasts menyerang dan bahan fibrinoid. The spiral arteries are thereby modulated into low-resistance flow channels Arteri spiral dengan demikian modulasi hambatan aliran saluran rendah allowing increased blood volume to the intervillous space [3]. sehingga volume darah meningkat ke ruang intervillous [3]. The invasion of Invasi cytotrophoblasts relies on their expression of cell adhesion molecules and cytotrophoblasts bergantung pada ekspresi molekul adhesi sel dan secretion of proteolytic enzymes, matrix metalloproteinases (MMP). sekresi enzim proteolitik, metaloproteinase matriks (MMP). Integrins Integrins are cell membrane adhesion receptors that adhere to different matrix glycopro- adalah adhesi membran reseptor sel yang mematuhi glycopro matriks yang berbeda- teins depending on their expression of tissue-specific teins tergantung pada ekspresi mereka dari jaringan yang spesifik subunits. subunit. When tro- Ketika tro- phoblasts migrate across the basement membrane and into the decidua towards phoblasts bermigrasi melintasi membran basement dan menuju ke dalam desidua the spiral arteries their expression of integrins is modulated according to the spiral arteri ekspresi mereka integrins dimodulasi menurut structure of the surrounding tissue. struktur jaringan sekitarnya. The surrounding matrix is digested by pro- Matriks sekitarnya dicerna oleh pro- teolytic enzymes secreted by the trophoblasts. teolytic enzim disekresikan oleh trophoblasts. Thus, the integrins and proteases Dengan demikian, integrins dan protease together give trophoblasts a migratory capacity, which is a significant physio- bersama-sama memberikan trophoblasts kapasitas migran, yang merupakan fisio signifikan- logical adaptation for a successful pregnancy outcome. logis adaptasi untuk hasil kehamilan yang sukses. A shallow trophoblast Sebuah trofoblas dangkal invasion results in a poor placenta vascularization and deficient anchor in the menghasilkan invasi vaskularisasi plasenta miskin dan kekurangan jangkar di matrix tissue. matriks jaringan. This is associated with a high risk of preeclampsia, intrauterine Hal ini dikaitkan dengan risiko tinggi preeklampsia, intrauterin growth retardation and abruptio placentae [3–5]. retardasi pertumbuhan dan plasenta abruptio [3-5]. Balancing Act between Inflammatory and Anti-Inflammatory Undang-Undang Perimbangan antara inflamasi dan Anti-inflamasi Immune Responses Tanggapan kekebalan The trophoblast invasion is under the influence of several cytokines pro- Invasi trofoblas berada di bawah pengaruh beberapa sitokin pro- duced at the maternal-fetal interface by several cells of immune and non-immune diproduksi di-janin antarmuka ibu oleh sel-sel beberapa kekebalan dan non-imun origin, such as leucocytes including NK cells, trophoblasts, stromal cells and asal, seperti lekosit termasuk sel NK, trophoblasts, sel-sel stroma dan glandular endothelium [6]. endotelium kelenjar [6]. Thus, the current hypothesis regarding the aetiology Dengan demikian, hipotesis saat ini tentang etiologi of preeclampsia should focus on maladaptation of immune responses and defec- preeklampsia harus berfokus pada maladaptation tanggapan kekebalan dan defec- tive trophoblast invasion (fig. 1). tive invasi trofoblas (gbr. 1). The activation of the adaptive immune response Aktivasi respon imun adaptif is characterized according to the phenomenon of polarized cytokine secretion by ditandai sesuai dengan fenomena sekresi sitokin terpolarisasi oleh

T helper (Th) cells. T helper (Th) sel. These are primarily divided into two subsets: Th1 and Th2. Ini terutama dibagi menjadi dua himpunan bagian: Th1 dan Th2. In Dalam humans, Th1 cells secrete inflammatory cytokines such as interferon- (IFNI- ) manusia, sel Th1 mensekresi sitokin inflamasi seperti interferon-(IFNI-) and tumour necrosis factor- (TNF- ), whereas Th2 cells secrete anti-inflamma- dan tumor necrosis factor-(TNF-), sedangkan sel Th2 mensekresikan anti-inflamasi tory cytokines such as IL-4, IL-5, and IL-9. tory sitokin seperti IL-4, IL-5, dan IL-9. Both Th1 and Th2 cells as well as Baik dan sel-sel Th1 Th2 serta non-lymphoid cells, including macrophages, secrete IL-10. non-sel limfoid, termasuk makrofag, mensekresi IL-10. Although the Meskipun Th1/Th2 model is too simple to encompass all the complex differentiation pro- Model Th1/Th2 terlalu sederhana untuk mencakup semua diferensiasi kompleks pro- files of cytokine-producing cells, it still provides a useful framework to explain file memproduksi sel sitokin, masih memberikan kerangka yang berguna untuk menjelaskan the immune responses imparted either by immune cells or non-immune cells [7]. tanggapan kekebalan disampaikan baik oleh sel-sel imun atau kekebalan tubuh-sel non [7]. An important decisive factor for the induction of either the Th1 or Th2 Salah satu faktor penentu penting untuk induksi baik Th1 atau Th2 pathway is the presence of certain cytokines during the initial process when jalur adalah adanya sitokin tertentu selama proses awal ketika

Page 5 Page 5Preeclampsia and the Immune System Preeklampsia dan Sistem Imun 53 53 antigens are recognized. antigen diakui. IL-4 dictates the immune response to Th2 and the IL-4 menentukan respons imun Th2 dan effects of IL-4 have been shown to dominate over those of IFN- [8]. efek dari IL-4 telah terbukti untuk mendominasi atas orang IFN-[8]. Thus, it is Oleh karena itu, possible that the presence of the trophoblasts in a uterine cavity with a poor res- kemungkinan bahwa kehadiran trophoblasts dalam rongga rahim dengan res miskin ident anti-inflammatory milieu initiates an incompatible activation of the decid- lingkungan anti-inflamasi ident inisiat aktivasi tidak kompatibel dari decid- ual immune cells that direct the local immune activity towards inflammation. sel kekebalan UAL yang mengarahkan aktivitas imun lokal terhadap peradangan. Mechanisms of placentation Mekanisme placentation Spontaneous Spontan abortion abortus Fetal Janin growth pertumbuhan retardation penghambatan Fetal Janin death kematian Abruptio Abruptio placentae plasenta Preeclampsia Preeclampsia Placenta ischaemia Plasenta iskemia & inflammation & Peradangan I trimester Aku trimester II trim II trim ester ester

III trimester Trimester III 'Abnormal' 'Abnormal' Inadequate Tidak memadai trophoblast invasion invasi trofoblas into decidua and menjadi desidua dan defect cacat remodelling of spiral renovasi spiral arteries arteri 'Normal' 'Normal' Pregnancy- Kehamilan- physiologic fisiologis trophoblast invasion invasi trofoblas into decidua and menjadi desidua dan remodelling of spiral renovasi spiral arteries arteri Balance of Saldo cytokine-, sitokin-, hormonal-, and hormonal-, dan neuronal networks jaringan saraf Interactions Interaksi between antara uterine NK cells and rahim NK sel dan trophoblast cells sel-sel trofoblas Cellular Cellular homeostasis homeostasis Angiogenesis Angiogenesis Other Lainnya mechanisms mekanisme ? ? Endothelial dysfunction Disfungsi endotel Free Gratis radicals radikal Release of Pelepasan toxic substances: zat beracun: Pro-inflammatory cytkines? Pro-inflamasi cytkines? Syncytial knots? Syncytial knot? Systemic Sistemik Inflammation: Peradangan: TNF- > IL-10, TGF- TNF-> IL-10, TGF- IFN- > IL-4 IFN-> IL-4 Apoptosis Apoptosis Uncomplicated Tanpa komplikasi pregnancy kehamilan Fig. Gambar. 1. Flow chart showing mechanisms of placental development in uncomplicated 1. Arus grafik yang menunjukkan mekanisme pembangunan plasenta di sederhana pregnancies ('normal') and of pathological placentation ('abnormal'), as in preeclampsia. kehamilan ('normal') dan placentation patologis ('normal'), seperti pada preeklamsia. Other pregnancy complications, spontaneous abortion, fetal death and growth retardation, Lain komplikasi kehamilan, aborsi spontan, kematian janin dan pertumbuhan terhambat,

may also be clinical signs of placental ischaemia and inflammation as shown. mungkin juga tanda-tanda klinis iskemia plasenta dan inflamasi seperti yang ditunjukkan.

Page 6 Page 6Matthiesen/Berg/Ernerudh/Ekerfelt/Jonsson/Sharma Matthiesen / Berg / Ernerudh / Ekerfelt / Jonsson / Sharma 54 54 Subsequently, the systemic cytokine production and immune responses are Selanjutnya, produksi sitokin sistemik dan tanggapan yang likely to be predominant in their inflammatory functions which might initiate mungkin dominan dalam fungsi inflamasi mereka yang mungkin melakukan the pathology associated with preeclampsia. patologi yang berhubungan dengan preeklampsia. Cytokines and Preeclampsia Sitokin dan Preeklamsia A set of cytokines have so far been of particular interest in the pathological Satu set sitokin sejauh ini telah kepentingan tertentu dalam patologis pregnancy outcome, including preeclampsia (fig. 1). hasil kehamilan, termasuk preeklamsia (gbr. 1). Transforming Growth Factor- b Pertumbuhan Transformasi Faktor-b Transforming growth factor- (TGF- ) is secreted by decidual stroma Transformasi pertumbuhan faktor-(TGF-) disekresikan oleh stroma desidua cells, macrophages and T cells and is present locally at the maternal-fetal inter- sel, makrofag dan sel T dan hadir secara lokal pada ibu-janin antar- face. wajah. This cytokine exerts a regulatory role by a potent negative effect on tro- sitokin ini memberikan sebuah peran regulasi oleh efek negatif ampuh tro- phoblast invasiveness by induction of tissue inhibitors of matrix proteases and phoblast invasiveness oleh induksi protease inhibitor jaringan dari matriks dan increased adhesiveness to matrix proteins [5, 6]. meningkat lekat yang kuat terhadap protein matriks [5, 6]. However, the impact of an Namun, dampak dari overexpression of TGF- overekspresi TGF- on a shallow cytotrophoblast invasion at the pada invasi sitotrofoblas dangkal di fetal-placental unit has been disputed since no difference was found either in -Unit plasenta janin telah diperdebatkan sejak ada perbedaan yang ditemukan baik di the placental bed or in the placenta in preeclamptic patients compared with nor- tempat tidur plasenta atau plasenta pada pasien preeklampsia dibandingkan dengan nor- mal pregnancies [9]. kehamilan mal [9]. Tumour Necrosis Factor- a Tumor Necrosis Factor-a TNF- is a proinflammatory cytokine produced eg by NK cells, mono- TNF-adalah sitokin pro inflamasi misalnya yang diproduksi oleh sel NK, mono- cytes/macrophages and trophoblasts. cytes / makrofag dan trophoblasts. TNF- promotes apoptosis and leakage of TNF-mempromosikan apoptosis dan kebocoran the endothelial vessels, leading to systemic endothelial activation and thereby kapal endotel, yang menyebabkan aktivasi endotel sistemik dan dengan demikian signs associated with preelampsia [10]. tanda-tanda yang berhubungan dengan preelampsia [10]. In conjunction with an overexpression Dalam hubungannya dengan sebuah overekspresi and secretion of TNF- in the placenta and in plasma – as observed in dan sekresi TNF-dalam plasenta dan dalam plasma - seperti yang diamati dalam preeclampsia – an enhanced plasma and placental expression of IL-1 has been preeklampsia - sebuah plasma yang disempurnakan dan plasenta ekspresi IL-1 telah

reported. dilaporkan. IL-1 and TNF- both promote structural and functional changes in IL-1 dan-baik mempromosikan perubahan struktural dan fungsional TNF dalam endothelial cells including oxidative stress, activation of the complement cas- sel endotel termasuk stres oksidatif, aktivasi komplemen cas- cade, secretion of vasoconstrictors, microthrombosis and infarction, and ele- tong kecil, sekresi vasokonstriktor, microthrombosis dan infark, dan unsur- vated thromboxane levels. vated tingkat tromboksan. All these changes are seen in preeclampsia and the Semua perubahan ini terlihat pada preeklampsia dan effects of increased expression of TNF- seem to be involved in the pathophys- efek dari peningkatan ekspresi TNF-tampaknya terlibat dalam pathophys- iological mechanisms leading to the clinical signs [1, 11]. iological mekanisme yang mengarah ke tanda-tanda klinis [1, 11]. Thus, TNF- is a Dengan demikian, TNF-adalah major contributor to many of the local and systemic changes that characterize kontributor utama banyak dan sistemik perubahan lokal yang menjadi ciri preeclampsia. preeklampsia. TNF- has also been shown to elevate leptin protein levels, a TNF-juga telah ditunjukkan untuk meningkatkan kadar protein leptin, sebuah phenomenon associated with preeclampsia. fenomena yang terkait dengan preeklampsia. Interestingly, microarray analysis Menariknya, analisis microarray of differentially expressed genes in placental tissue of preeclampsia revealed dari dinyatakan gen diferensial pada jaringan plasenta preeklampsia mengungkapkan that one of the most upregulated transcripts in preeclampsia tissue was the bahwa salah satu diregulasi transkrip paling dalam jaringan preeklampsia adalah obese leptin gene [12]. gen leptin gemuk [12].

Page 7 Page 7Preeclampsia and the Immune System Preeklampsia dan Sistem Imun 55 55 Interferon- g Interferon-g IFN- released by activated T cells activates the specialized uNK cells IFN-dilepaskan oleh sel T aktif mengaktifkan sel-sel Unk khusus which possess regulatory properties for physiological trophoblast invasion in yang memiliki sifat peraturan untuk invasi trofoblas fisiologis dalam the decidua. desidua. However, excessive amounts of IFN- in conjunction with TNF- Namun, jumlah berlebihan IFN-dalam hubungannya dengan TNF- and IL-1 can lead to apoptosis of trophoblasts [2, 13]. dan IL-1 dapat menyebabkan apoptosis trophoblasts [2, 13]. This may indeed also be Ini mungkin memang juga the case in unexplained spontaneous abortions [14]. kasus di aborsi spontan dijelaskan [14]. In an inflammatory envi- Dalam suasana yang-inflamasi ronment, macrophages secrete high levels of IL-12 that stimulate IFN- secre- ronment, makrofag mengeluarkan tingkat tinggi IL-12 yang merangsang IFN-secre- tion by NK cells, thereby inhibiting angiogenesis [6]. tion oleh sel NK, sehingga menghambat angiogenesis [6]. IL-10 IL-10 IL-10 is an important anti-inflammatory cytokine in pregnancy that inhibits IL-10 adalah sitokin anti-inflamasi yang penting dalam kehamilan yang menghambat upregulation of MMP-2 and MMP-9 and promotes the termination of Th1 upregulation MMP-2 dan MMP-9 dan mempromosikan pemutusan Th1 inflammatory rejection reactions against the fetal-placental unit. inflamasi reaksi penolakan terhadap unit plasenta-janin. In a small num- Dalam sebuah kecil num-

ber of preeclampsia cases, high levels of IL-10 are seen both in the placenta and ber kasus preeklampsia, tingginya tingkat IL-10 terlihat baik dalam plasenta dan in peripheral blood, which might be a compensatory response to elevated levels dalam darah perifer, yang mungkin merupakan respon terhadap sbg tingkat tinggi of IFN- , TNF- , IL-2 and IL-12 [5, 8, 15]. IFN-, TNF-, IL-2 dan IL-12 [, 5 8, 15]. On the other hand, IL-10 deficiency Di sisi lain, IL-10 kekurangan and an increase of TNF- expression in the placenta and decidua are observed in dan peningkatan TNF-ekspresi dalam plasenta dan desidua yang diamati dalam preeclampsia compared to those with a normal pregnancy. preeklamsia dibandingkan dengan kehamilan normal. This was interpreted Hal ini ditafsirkan as a modified immune balance consistent with inflammatory responses in sebagai saldo kekebalan dimodifikasi sesuai dengan respon inflamasi di preeclampsia [16]. preeklamsia [16]. This suggests that coupling of IL-10 deficiency and inflam- Hal ini menunjukkan bahwa kopling IL-10 kekurangan dan inflamasi- matory signals at different stages of pregnancy may contribute to disparate clin- sinyal matory pada berbagai tahap kehamilan dapat menyebabkan Clin berbeda- ical conditions, including preeclampsia [17, Sharma, unpubl. ical kondisi, termasuk preeklamsia [17, Sharma, unpubl. observations]. pengamatan]. Other Cytokines Lain Sitokin Recently, several other cytokines have been identified in the Baru-baru ini, beberapa sitokin telah diidentifikasi dalam immunopathological cascade of preeclampsia. immunopathological riam preeklampsia. Since these cytokines do not Karena tidak sitokin adjust to the original concept of Th2 as beneficial and Th1 as deleterious to menyesuaikan dengan konsep asli Th2 dan Th1 bermanfaat sebagai merusak untuk pregnancy, it has been proposed that caution should be observed with the kehamilan, telah diusulkan bahwa hati-hati harus diamati dengan immunotrophism theory stated by Wegmann et al. Teori immunotrophism dinyatakan oleh al et Wegmann. [18]. [18]. Nevertheless, the Namun demikian, Th1/Th2 paradigm in its simplistic form may still be part of complex paradigma Th1/Th2 dalam bentuk sederhana yang mungkin masih menjadi bagian dari kompleks immune-endocrine interactions locally or systemically. kekebalan-endokrin interaksi lokal atau sistemik. In this context, Dalam konteks ini, Chaouat et al. Chaouat et al. [19] suggest that the preclinical cytokine network has come [19] menunjukkan bahwa jaringan sitokin praklinis telah datang closer to the patient bedside, showing a correlation between the evaluation of lebih dekat ke sisi tempat tidur pasien, menunjukkan korelasi antara evaluasi uterine blood flow, ultrasonographic morphology of uterine-placental vessels aliran darah rahim, morfologi ultrasonografi uterus-plasenta kapal and immunohistochemical localization and levels of IL-12, IL-18 and counts dan imunohistokimia lokalisasi dan tingkat IL-12, IL-18 dan jumlah of uNK cells. sel Unk. They showed, in a group of patients enrolled in an in vitro Mereka menunjukkan, pada kelompok pasien yang terdaftar di sebuah in vitro fertilization programme, that a correlation exists between cytotoxic cytokine program pemupukan, bahwa ada korelasi antara sitokin sitotoksik profiles and vascular anomalies in implantation failures. profil dan anomali vaskular pada kegagalan implantasi. This scenario is in Skenario ini adalah contrast with the proper activation and localization of uNK cells and vas- kontras dengan aktivasi yang tepat dan lokalisasi sel Unk dan vas-

culature seen in implantation success. culature terlihat dalam keberhasilan implantasi. Pro-inflammatory cytokines trigger -Inflamasi sitokin Pro memicu

Page 8 Page 8Matthiesen/Berg/Ernerudh/Ekerfelt/Jonsson/Sharma Matthiesen / Berg / Ernerudh / Ekerfelt / Jonsson / Sharma 56 56 activation of the coagulation cascade leading to vasculitis and infarction and aktivasi kaskade koagulasi menyebabkan vaskulitis dan infark dan may further deteriorate the early placental development and hamper the tro- lebih lanjut dapat memburuk perkembangan plasenta awal dan menghambat tro- phoblast invasion [1, 5, 10]. phoblast invasi [1, 5, 10]. Recently, an elegant way of measuring cytotoxic responses, by means of Baru-baru ini, cara yang elegan untuk mengukur respon sitotoksik, dengan cara granulysin levels in serum, was reported to be associated with the occurrence granulysin kadar dalam serum, dilaporkan dikaitkan dengan terjadinya and clinical manifestations of preeclampsia [20]. dan manifestasi klinis preeklamsia [20]. The real challenge is to find Tantangan sebenarnya adalah untuk menemukan early markers of subsequent preeclampsia. penanda awal preeklampsia berikutnya. In this context, soluble IL-2 receptor Dalam konteks ini, reseptor IL-2 larut in plasma was elevated in the 1st trimester of women that later developed dalam plasma meningkat pada trimester 1 perempuan yang kemudian dikembangkan preeclampsia compared with controls [21]. preeklampsia dibandingkan dengan kontrol [21]. Maternal-Fetal Interactions Interaksi ibu-janin In the uterine cavity, the extravillous cytotrophoblast cells reveal themselves Dalam rongga rahim, sel-sel sitotrofoblas extravillous mengungkapkan diri by the expression of the unusual HLA class I molecules: HLA-E, and HLA-G oleh ekspresi HLA kelas biasa saya molekul: HLA-E, dan HLA-G together with HLA-C. bersama-sama dengan HLA-C. At present, the only receptors that have been found to Saat ini, reseptor-satunya yang telah ditemukan these HLA class I molecules are located on the unique uNK cells (fig. 1). molekul-molekul HLA kelas I terletak di sel Unk unik (gbr. 1). uNK Unk cells are CD56bright CD16– compatible with a low cytotoxic potential com- CD56bright sel CD16-kompatibel dengan potensi com sitotoksik rendah pared with the classical killer NK cells in peripheral blood that express bandingkan dengan sel NK pembunuh klasik dalam darah perifer yang mengekspresikan CD56dim CD16 . CD56dim CD16. The syncytiotrophoblast, covering the placental villi and The sinsitiotrofoblas, meliputi vili plasenta dan thereby exposed to maternal blood, expresses no HLA molecules [2]. demikian terpapar darah ibu, tidak mengekspresikan molekul HLA [2]. The uNK cells show a variation over the menstrual period. Sel-sel Unk menunjukkan variasi selama periode menstruasi. During the Selama luteal phase and until midgestation uNK cells increase in number and they fase luteal dan sampai midgestation sel Unk peningkatan dalam jumlah dan mereka accumulate around the invading cytotrophoblasts. menumpuk di sekitar cytotrophoblasts menyerang. After initial development of Setelah pengembangan awal the placenta, levels of uNK cells decline and cease to be present at term [2]. plasenta, tingkat sel Unk penurunan dan berhenti untuk hadir pada jangka waktu [2]. The interaction between extravillous cytotrophoblasts and uNK cells, pos- Interaksi antara cytotrophoblasts extravillous dan sel Unk, pos-

sibly after stimulation by IFN- , has recently been suggested to have an influ- sibly setelah stimulasi oleh IFN-, baru-baru ini disarankan untuk memiliki sebuah influ- ence on the remodelling of spiral arteries [22]. ence di remodelling arteri spiralis [22]. A high expression of receptors Sebuah ekspresi yang tinggi reseptor signalling inhibition of cytotoxic activity of uNK cells interacts with HLA-E, penghambatan sinyal aktivitas sitotoksik sel Unk berinteraksi dengan HLA-E, HLA-C, and HLA-G [2]. HLA-C, dan HLA-G [2]. The inability of cytotrophoblasts to modify the cytokine repertoire of uNK Ketidakmampuan cytotrophoblasts untuk memodifikasi repertoar sitokin Unk cells and their regulation of adhesion molecules, MMPs and sufficient neovas- sel dan regulasi molekul adhesi, MMPs dan neovas cukup- cularization may be critical factors for the onset of pregnancy complications cularization bisa menjadi faktor penting untuk terjadinya komplikasi kehamilan including preeclampsia [2, 3, 6, 17, 18]. termasuk preeklamsia [2, 3, 6, 17, 18]. Apoptosis and Syncytial Knots Apoptosis dan Simpul syncytial Programmed cell death or apoptosis plays an important role in cell home- Diprogram kematian sel atau apoptosis memainkan peran penting di rumah-sel ostasis and tissue remodelling, particularly placental development. ostasis dan remodeling jaringan, khususnya perkembangan plasenta. Importantly, Yang penting, placental degeneration observed in preeclampsia may be due to unscheduled degenerasi plasenta diamati pada preeklampsia mungkin karena terjadwal

Page 9 Page 9Preeclampsia and the Immune System Preeklampsia dan Sistem Imun 57 57 apoptosis of trophoblasts. apoptosis trophoblasts. The pregnancy-associated remodelling of the spiral The-terkait renovasi kehamilan spiral arteries is mediated by invasive cytotrophoblasts. arteri dimediasi oleh cytotrophoblasts invasif. However, if these trophoblasts Namun, jika ini trophoblasts are subjected to a high rate of apoptosis, this defective transformation of spiral dikenakan tingkat tinggi apoptosis, transformasi ini rusak spiral arteries may result in local ischaemia, thrombosis and infarction (fig. 1). arteri dapat mengakibatkan trombosis iskemia lokal, dan infark (gbr. 1). The The exact causes of enhanced apoptosis in preeclampsia are currently unknown. penyebab pasti apoptosis ditingkatkan pada preeklamsia saat ini tidak diketahui. Likewise, increased apoptosis of syncytiotrophoblasts may increase the amount Demikian juga, peningkatan apoptosis syncytiotrophoblasts dapat meningkatkan jumlah of syncytiotrophoblast debris, syncytial knots, that leak into the maternal circu- puing sinsitiotrofoblas, knot syncytial, yang bocor ke circu ibu- lation and generate an exaggerated systemic endothelial activation [23]. pen dan menghasilkan sistemik endotel aktivasi berlebihan [23]. Sargent Sargent et al. et al. [24] have proposed that when syncytial knots break off in increasing [24] telah mengusulkan bahwa ketika knot syncytial putus dalam meningkatkan amounts from the placenta and are shed into the maternal circulation they may jumlah dari plasenta dan adalah gudang ke dalam sirkulasi ibu mereka be the cause of the systemic endothelial activation that is seen in preeclampsia menjadi penyebab aktivasi endotel sistemik yang terlihat pada preeklampsia (fig. 1). (Gbr. 1). The deported trophoblast debris can, in vitro, activate maternal sources Puing-puing yang dideportasi trofoblas dapat, in vitro, mengaktifkan sumber ibu

of TNF- and IL-12 from monocytes, which further pushes the systemic TNF-dan IL-12 dari monosit, yang selanjutnya mendorong sistemik immune response towards extensive inflammation instead of the normal innate respon imun terhadap peradangan luas bukan bawaan normal immune reactivity that syncytial knots usually accomplish during pregnancy. reaktivitas imun yang knot syncytial biasanya mencapai selama kehamilan. The reason for this strong apoptosis is unknown, but it has been shown that Alasan untuk ini apoptosis yang kuat tidak diketahui, tetapi telah menunjukkan bahwa pro-inflammatory cytokines are capable of upregulating Fas/FasL genes, while Sitokin pro-inflamasi mampu upregulating Fas / gen FasL, sementara anti-inflammatory cytokines protect trophoblasts against Fas-induced apoptosis -Inflamasi sitokin anti melindungi trophoblasts terhadap-induced apoptosis Fas [24, Sharma, unpubl. [24, Sharma, unpubl. observations]. pengamatan]. Free Radicals Radikal Bebas Other mediators of inflammation are also important in the pathogenesis of mediator inflamasi lain yang juga penting dalam patogenesis preeclampsia, including reactive oxygen species, in particular superoxide preeklamsia, termasuk spesies oksigen reaktif, di superoksida khususnya anions. anion. These agents are increased in preeclampsia, where the equilibrium of Agen ini meningkat pada preeklamsia, di mana keseimbangan antioxidants (vitamin E, ascorbic acid, glutathione peroxidase, superoxide antioksidan (vitamin E, asam askorbat, glutathione peroksidase, superoksida catalase/mutase, and caeruloplasmin) is disturbed. katalase / mutase, dan caeruloplasmin) terganggu. Antioxidants are produced Antioksidan yang dihasilkan by many cells, also trophoblasts and leucocytes, to protect them from free rad- oleh sel banyak, juga trophoblasts dan leukosit, untuk melindungi mereka dari rad bebas icals or as part of cellular homeostasis and ageing. icals atau sebagai bagian dari homeostasis seluler dan penuaan. Free radicals and levels of Free radikal dan tingkat lipid peroxidation are increased in preeclampsia and capable of evoking peroksidasi lipid yang meningkat pada preeklamsia dan mampu membangkitkan systemic endothelial activation, including platelet consumption, altered throm- aktivasi endotel sistemik, termasuk konsumsi trombosit, diubah throm- boxane/prostacyclin ratio, increased TNF- production and promotion of the boxane / rasio prostasiklin, peningkatan TNF-produksi dan promosi coagulation cascade [25]. cascade koagulasi [25]. During normal pregnancy, a rise in antioxidants is detected in blood with Selama kehamilan normal, peningkatan antioksidan terdeteksi dalam darah dengan increasing gestational age. bertambahnya usia kehamilan. However, if the inflammation is strong or the produc- Namun, jika peradangan kuat atau produksi- tion of the antioxidants is low, the predominating condition inevitably favours oxi- tion dari antioksidan rendah, kondisi mendominasi pasti nikmat Oxi- dizing species. dizing spesies. This is the case in preeclampsia, where free radicals are present at Ini adalah kasus pada preeklampsia, di mana radikal bebas yang hadir di significantly higher levels than during normal pregnancy [25] (fig. 1). tingkat yang lebih tinggi secara signifikan dibandingkan selama kehamilan normal [25] (gbr. 1). In the Dalam 'haemolysis, elevated liver enzymes, low platelet' (HELLP) syndrome, haemoly- 'Hemolisis, peningkatan enzim hati, trombosit rendah' (HELLP) syndrome, haemoly- sis of erythrocytes might occur due to a high degree of oxidation of glutathione, sis eritrosit mungkin terjadi karena tingkat tinggi oksidasi glutathione,

Page 10 Page 10Matthiesen/Berg/Ernerudh/Ekerfelt/Jonsson/Sharma Matthiesen / Berg / Ernerudh / Ekerfelt / Jonsson / Sharma 58 58 which causes cell damage. yang menyebabkan kerusakan sel. As a consequence, it has been suggested that treatment Sebagai akibatnya, telah menyarankan bahwa pengobatan with inhibitors of cyclooxygenase to block oxidative stress on erythrocytes as dengan inhibitor siklooksigenase untuk memblokir stres oksidatif di eritrosit sebagai well as nutritional supplements with antioxidants, vitamin E and C, might reduce serta suplemen gizi dengan antioksidan, vitamin E dan C, mungkin mengurangi the incidence of preeclampsia in high-risk pregnancies [25]. kejadian preeklampsia pada kehamilan berisiko tinggi [25]. Lymphocyte Populations in Blood Populasi Limfosit dalam darah Preeclampsia is also characterized by systemic changes in the distribution Preeklamsia juga ditandai dengan perubahan sistemik dalam distribusi of lymphocyte populations in peripheral blood. populasi limfosit dalam darah perifer. Increased levels of Peningkatan tingkat activated/memory cells (CD4 CD45RO and CD4 CD29 ) and decreased mengaktifkan sel / memori (CD4 CD45RO dan CD4 CD29) dan penurunan levels of naïve/'suppressor' cells (CD4 CD45RA ) have been noted. tingkat naif / 'penekan' sel (CD4 CD45RA) telah dicatat. The The interpretation is that antigens have activated the T cells observed in preeclamp- interpretasi adalah bahwa antigen telah mengaktifkan sel T diamati pada preeclamp- sia. sia. In contrast, lymphocytes in normal pregnancy are switched towards a pre- Sebaliknya, limfosit pada kehamilan normal diaktifkan menuju pra- dominance of CD4 CD45RA dominasi CD4 CD45RA naïve/'suppressor' T cells. naif / 'penekan' T sel. The level of Tingkat cytotoxic CD8 T cells expressing the S6F1 marker, which represent killer penanda sel T CD8 sitotoksik mengekspresikan S6F1, yang merupakan pembunuh effector functions, is increased in preeclamptic pregnancies compared with nor- efektor fungsi, meningkat pada kehamilan preeklampsia dibandingkan dengan nor- mal pregnancies, again indicating inflammatory activity [26]. kehamilan mal, kembali menunjukkan aktivitas inflamasi [26]. The mechanisms behind leucocyte activation in preeclampsia are Mekanisme di balik aktivasi leukosit di preeclampsia unknown, but the changes are similar to those observed in humans after viral diketahui, tetapi perubahan serupa dengan yang diamati pada manusia setelah virus or bacterial infections. atau infeksi bakteri. Low doses of bacterial endotoxin injected into preg- dosis rendah endotoksin bakteri disuntikkan ke preg- nant rats resulted in a condition resembling preeclampsia including the tikus dominan menghasilkan menyerupai preeklampsia kondisi termasuk appearance of T cell activation markers [15]. tampilan penanda aktivasi sel T [15]. This presents an intriguing basis Ini menyajikan secara menarik to probe the role of clinical and subclinical infections in the pathogenesis of untuk menyelidiki peran dan infeksi subklinis klinis dalam patogenesis preeclampsia. preeklampsia. These observations also indicate that preeclampsia is associ- Observasi ini juga menunjukkan preeklampsia yang diasosiasikan- ated with both the innate and the adaptive immune activity in the peripheral diciptakan dengan baik bawaan dan kegiatan imun adaptif di perifer blood [6, 18, 24, 26]. darah [6, 18, 24, 26].

Toxic Substances of Preeclampsia Zat beracun dari Preeklamsia What is the nature of the 'toxic' substances that escape from an obvious Apakah sifat dari 'beracun' zat yang melarikan diri dari jelas 'sick' placenta, swim out into the maternal circulation and gain access to and 'Sakit' plasenta, berenang keluar ke sirkulasi ibu dan mendapatkan akses ke dan disturb almost every organ in the human body and reveal their presence by the mengganggu hampir setiap organ dalam tubuh manusia dan mengungkapkan kehadiran mereka oleh characteristic signs and symptoms of preeclampsia (fig. 1)? karakteristik tanda-tanda dan gejala preeklamsia (gbr. 1)? Many candidates Banyak calon (fig. 1) have been suggested although no complete agreement has been reached (Gbr. 1) telah diusulkan walaupun tidak ada perjanjian lengkap telah tercapai [1, 6, 10, 11, 16, 18, 23–25]. [1, 6, 10, 11, 16, 18, 23-25]. Concerning cytokines as potential villains and as potential diagnostic tools Mengenai sitokin sebagai penjahat yang potensial dan sebagai alat diagnostik potensial in the prediction of preeclampsia, we addressed this question (like many others) dalam prediksi preeklampsia, kita membahas pertanyaan ini (seperti banyak orang lain) by measuring cytokine levels in serum using the Luminex dengan mengukur kadar sitokin dalam serum menggunakan Luminex ® ® assay (Camarillo, assay (Camarillo, Calif., USA) in preeclamptic patients (n California, USA) pada pasien preeklampsia (n 15) and compared them with normal 15) dan dibandingkan dengan normal

Page 11 Page 11Preeclampsia and the Immune System Preeklampsia dan Sistem Imun 59 59 pregnancies (n kehamilan (n 15). 15). In preeclampsia, we observed an upregulated systemic Pada preeklampsia, kami mengamati sebuah diregulasi sistemik innate immune reactivity with increased levels of TNF- , IL-6, and IL-8. bawaan kekebalan reaktivitas bersama peningkatan kadar TNF-, IL-6 dan IL-8. When Ketika we stimulated peripheral blood mononuclear cells with paternal antigens ('fetus- kita merangsang sel mononuklear darah perifer dengan antigen dari pihak ayah ('janin- specific') or recall antigens (purified protein derivates of Mycobacterium tuber- spesifik ') atau mengingat antigen (turunan protein murni umbi-Mycobacterium culosis or tetanus toxoid) similar levels of induced secretions of IL-4, IL-10, culosis atau tetanus toksoid) serupa tingkat induksi sekresi IL-4, IL-10, IL-12 and IFN- (detected by the highly sensitive ELISPOT assay) were IL-12 dan IFN-(terdeteksi oleh ELISPOT assay sangat sensitif) adalah detected in preeclampsia and normal pregnancies. terdeteksi dalam dan normal kehamilan preeklampsia. This does not exclude local Ini tidak mengecualikan lokal cytokine aberrations at the placental level that are compatible with inflammatory sitokin penyimpangan di tingkat plasenta yang kompatibel dengan inflamasi activity. kegiatan. However, the results agree with the main concept of preeclampsia being Namun, hasil setuju dengan konsep utama preeklampsia menjadi an inflammatory phenomenon [1, 6, 15, 18, 23, 24], but with a much more com- fenomena inflamasi [1, 6, 15, 18, 23, 24], tetapi dengan jauh lebih com- plex picture than a Th1 deviation only [19]. kompleks gambar daripada deviasi Th1 hanya [19]. Conclusion Kesimpulan

Preeclampsia is a multisystem disorder based on a cascade of immuno- Preeklamsia adalah kelainan multisistem berdasarkan riam immuno- pathological events originating from the placenta. peristiwa patologis yang berasal dari plasenta. No single candidate mecha- Tidak ada mekanisme calon tunggal nism exists to explain the complex pathogenesis. NISM ada untuk menjelaskan patogenesis yang kompleks. As of now, there is no reliable Sampai sekarang, tidak ada yang dapat diandalkan marker or predictor of preeclampsia. marker atau prediktor dari preeklampsia. Clearly, however, local as well as systemic Jelas, bagaimanapun, daerah serta sistemik inflammatory activity occurs in preeclamptic patients. aktivitas inflamasi terjadi pada pasien preeklampsia. To identify these com- Untuk mengidentifikasi com- plex immune factors and 'arrange' them in a test where the diverted inflamma- faktor imun kompleks dan 'mengatur' mereka dalam uji coba di mana-inflamasi dialihkan tory activity will be detected should be the target in future research concerning Kegiatan tory akan terdeteksi harus menjadi sasaran dalam penelitian masa depan terhadap preeclampsia. preeklampsia. To further elucidate the mechanisms underlying preeclampsia, it is our Untuk lebih menjelaskan mekanisme yang mendasari preeklampsia, adalah kita hope that animal models can be developed in the very near future, wherein berharap bahwa model hewan dapat dikembangkan dalam waktu dekat sangat, dimana depletion or the overwhelming presence of key players in the aetiology of the penipisan atau kehadiran sangat besar pemain kunci dalam etiologi dari disease can be studied developmentally. penyakit dapat dipelajari perkembangannya. Acknowledgment Pengakuan This study was supported by the US Public Health COBRE grant 1 P20 RR018728 Penelitian ini didukung oleh AS COBRE Kesehatan Masyarakat hibah 1 RR018728 P20 (SS) NIH, a grant of the County Council of Östergötland, Sweden and a grant of the Health (SS) NIH, hibah Dewan Östergötland County, Swedia dan hibah Kesehatan Research Council in the South-East of Sweden. Research Council di-Tenggara dari Swedia. References Referensi 1 1 Roberts JM, Taylor RN, Musci TJ, Rodgers GM, Hubel CA, McLaughlin MK: Preeclampsia: An Roberts JM, RN Taylor, Musci TJ, Rodgers GM, CA Hubel, MK McLaughlin: Preeklamsia: An endothelial cell disorder. sel endotel gangguan. Am J Obstet Gynecol 1999;54:133–142. Am J Obstet Gynecol 1999; 54:133-142. 2 2 Moffett-King A: Natural killer cells and pregnancy. Moffett-Raja A: sel-sel pembunuh alami dan kehamilan. Nat Rev Immunol 2002;2:656–663. Nat Rev Immunol 2002; 2:656-663.

Page 12 Page 12Matthiesen/Berg/Ernerudh/Ekerfelt/Jonsson/Sharma Matthiesen / Berg / Ernerudh / Ekerfelt / Jonsson / Sharma 60 60 3 3 Bischof P, Campana A: A model for implantation of the human blastocyst and early placentation. Bischof P, Campana J: Sebuah model untuk implantasi blastokista manusia dan placentation awal. Hum Reprod Update 1996; 2/3:262–270. Hum Reprod Update 1996; 2 / 3 :262-270. 4 4

Pijnenborg R: The placental bed. Pijnenborg R: Tempat tidur plasenta. Hypertens Pregnancy 1996;15:7–23. Kehamilan Hypertens 1996; 15:7-23. 5 5 Zhou Y, Fisher SJ, Janatpour M, Genbacev O, Dejana E, Wheelock M, Damsky CH: Human Zhou Y, Fisher SJ, M Janatpour, O Genbacev, E Dejana, M Wheelock, CH Damsky: Manusia cytotrophoblast adopt a vascular phenotype as they differentiate. sitotrofoblas mengadopsi fenotipe vaskular karena mereka membedakan. A strategy for successful endovas- Sebuah strategi untuk endovas sukses- cular invasion? cular invasi? J Clin Invest 1997;99:2139–2151. J Clin Invest 1997; 99:2139-2151. 6 6 Saito S, Sakai M: Th1/Th2 balance in preeclampsia. Saito S, Sakai M: keseimbangan Th1/Th2 pada preeklampsia. J Reprod Immunol 2003;59:161–173. J Reprod Immunol 2003; 59:161-173. 7 7 Mosmann TR, Sad S: The expanding universe of T-cell subsets: Th1, Th2 and more. Mosmann TR, Sad S: Alam semesta memperluas of-sel subset T: Th1, Th2 dan banyak lagi. Immunol Immunol Today 1996;17:138–146. Hari ini 1996; 17:138-146. 8 8 Swain SL: IL-4 dictates T-cell differentiation. Swain SL: IL-4 menentukan diferensiasi sel-T. Res Immunol 1993;144:616–620. Immunol Res 1993; 144:616-620. 9 9 Lyall F, Simpson H, Bulmer JN, Barber A, Robson SC: Transforming growth factor- expression Lyall F, Simpson H, Bulmer JN, Barber A, Robson SC: Transformasi faktor pertumbuhan ekspresi in human placenta and placental bed in third trimester normal pregnancy, preeclampsia, and fetal dalam plasenta manusia dan tempat tidur plasenta di normal trimester ketiga kehamilan, preeklampsia, dan janin growth restriction. pembatasan pertumbuhan. Am J Pathol 2001;159:1827–1838. Am J Pathol 2001; 159:1827-1838. 10 10 Rinehart BK, Terrone DA, Lagoo-Deenadayalan S, Barber WH, Hale EA, Martin JN, Bennett WA: Rinehart BK, DA Terrone, Lagoo-Deenadayalan S, WH Barber, EA Hale, JN Martin, WA Bennett: Expression of the placental cytokines tumor necrosis factor , interleukin 1 and interleukin 10 is Ekspresi faktor nekrosis tumor plasenta sitokin, interleukin 1 dan interleukin 10 adalah increased in preeclampsia. meningkat pada preeklampsia. Am J Obstet Gynecol 1999;181:915–920. Am J Obstet Gynecol 1999; 181:915-920. 11 11 Anim-Nyame N, Gamble J, Sooranna SR, Johnson MR, Steer PJ: Microvascular permeability is Anim-Nyame N, Gamble J, Sooranna SR, Johnson MR, Steer PJ: permeabilitas Mikrovaskuler adalah related to circulating levels of tumour necrosis factor- in pre-eclampsia. terkait dengan tingkat sirkulasi tumor necrosis factor-in pre-eclampsia. Cardiovasc Res 2003; Cardiovasc Res 2003; 58:162–169. 58:162-169. 12 12

Reimer T, Koczan D, Gerber B, Richter D, Theisen HJ, Friese K: Microarray analysis of differen- Reimer T, Koczan D, Gerber B, D Richter, Theisen HJ, Friese K: Microarray analisis differen- tially expressed genes in placental tissue of pre-eclampsia: Up-regulation of obesity related genes. tially dinyatakan gen pada jaringan plasenta pre-eklampsia: peraturan obesitas terkait gen-Up. Mol Hum Reprod 2002;8:674–680. Hum Mol Reprod 2002; 8:674-680. 13 13 Ashkar AA, DiSanto JP, Croy BA: Interferon-gamma contributes to initiation of uterine vascular Ashkar AA, DiSanto JP, Croy BA: Interferon-gamma memberikan kontribusi untuk memulai vaskuler uterus modification, decidual integrity, and uterine natural killer cell maturation during normal murine modifikasi, integritas sulung, dan rahim pematangan sel pembunuh alami selama murine normal pregnancy. kehamilan. J Exp Med 2000;192:259–270. J Exp Med 2000; 192:259-270. 14 14 Plevyak M, Hanna N, Mayer S, Murphy S, Pinar H, Fast L, Ekerfelt C, Ernerudh J, Berg G, Plevyak M, N Hanna, S Mayer, S Murphy, H Pinar, L Cepat, C Ekerfelt, Ernerudh J, G Berg, Matthiesen L, Sharma S: Deficiency of decidual IL-10 in first trimester missed abortion: A Matthiesen L, Sharma S: Defisiensi IL sulung-10 di trimester pertama tidak terjawab aborsi: A lack of correlation with the decidual immune cell profile. kurangnya korelasi dengan profil kekebalan sel desidua. Am J Reprod Immunol 2002;47: Am J Reprod Immunol 2002; 47: 242–250. 242-250. 15 15 Murphy S, Fast L, Sharma S: IL-10, uterine NK cells, inflammation, and pregnancy. Murphy S, Cepat L, Sharma S: IL-10, sel NK rahim, peradangan, dan kehamilan. Am J Reprod Am J Reprod Immunol 2004;51:434. Immunol 2004; 51:434. 16 16 Henessy A, Pilmore HL, Simmons LA, Painter DM: A deficiency of placental IL-10 in preeclamp- Henessy A, Pilmore HL, Simmons LA, Painter DM: Kekurangan IL plasenta-10 di preeclamp- sia. sia. J Immunol 1999;163:3491–3495. J Immunol 1999; 163:3491-3495. 17 17 Roth I, Fisher SJ: IL-10 is an autocrine inhibitor of human placental cytotrophoblast MMP-9 pro- Roth Aku, Fisher SJ: IL-10 adalah inhibitor autokrin dari plasenta manusia sitotrofoblas MMP-9 pro- duction and invasion. produksi dan invasi. Dev Biol 1999;205:194–204. Dev Biol 1999; 205:194-204. 18 18 Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mossman TH: Bidirectional cytokine interactions in the Wegmann TG, Lin H, Guilbert L, Mossman TH: interaksi sitokin dua arah dalam materno-fetal relationship: Is successful pregnancy a Th2 phenomenon? -Janin hubungan materno: Apakah kehamilan sukses sebuah fenomena Th2? Immunol Today 1993; Immunol Today 1993; 14:353–355. 14:353-355. 19 19

Chaouat G, Ledee-Bataille N, Zourbas S, Dubanchat S, Sandra O, Martal J, Ostojojic S, Frydman R: Chaouat G,-Bataille N Ledee, S Zourbas, Dubanchat S, Sandra O, Martal J, S Ostojojic, R Frydman: Implantation: Can immunological parameters of implantation failure be of interest for preeclampsia? Implantasi: Dapatkah parameter imunologi kegagalan implantasi menjadi bunga untuk preeklampsia? J Reprod Immunol 2003;59:205–217. J Reprod Immunol 2003; 59:205-217. 20 20 Sakai M, Ogawa K, Shiozaki A, Yoneda S, Sasaki Y, Nagata K, Saito S: Serum granulysin is a Sakai M, Ogawa K, Shiozaki A, Yoneda S, Sasaki Y, Nagata K, Saito S: granulysin Serum adalah marker for Th1 type immunity in pre-eclampsia. penanda untuk kekebalan tipe Th1 dalam pra-eklampsia. Clin Exp Immunol 2004;1:114–119. Clin Exp Immunol 2004; 1:114-119. 21 21 Eneroth E, Remberger M, Vahlne A, Ringden O: Increased serum concentrations of interleukin-2 Eneroth E, Remberger M, Vahlne A, Ringden O: Peningkatan konsentrasi serum interleukin-2 receptor in the first trimester in women who later developed severe preeclampsia. reseptor pada trimester pertama pada wanita yang kemudian dikembangkan preeklampsia berat. Acta Obstet Acta Obstet Gynecol Scand 1998;77:591–593. Gynecol Scand 1998; 77:591-593. 22 22 Croy BA, Ashkar AA, Minhas K, Greenwood JD: Can murine uterine natural killer cells give Croy BA, Ashkar AA, Minhas K, Greenwood JD: Dapatkah murine rahim sel-sel pembunuh alami memberikan insights into the pathogenesis of pre eclampsia? wawasan ke dalam patogenesis pre eklampsia? J Soc Gynecol Invest 2000;7:12–20. J Soc Gynecol Invest 2000; 7:12-20. 23 23 Neale D, Demasio K, Illuzi J, Chaiworapongsa T, Romero R, Mor G: Maternal serum of women Neale D, Demasio K, Illuzi J, T Chaiworapongsa, Romero R, Mor G: Maternal serum perempuan with pre-eclampsia reduces trophoblast cell viability: Evidence for an increased sensitivity to Fas- dengan pre-eklampsia mengurangi viabilitas sel trofoblas: Bukti untuk sensitivitas meningkat menjadi Fas- mediated apoptosis. mediated apoptosis. J Maternal Fetal Neonatal Med 2003;13:39–44. Ibu Fetal Neonatal Med J 2003; 13:39-44. 24 24 Sargent IL, Germain SJ, Sacks GP, Kumar S, Redman CWG: Trophoblast deportation and the Sargent IL, Germain SJ, Karung GP, Kumar S, Redman CWG: deportasi trofoblas dan maternal inflammatory response in pre-eclampsia. ibu inflamasi respon dalam pra-eklampsia. J Reprod Immunol 2003;59:153–160. J Reprod Immunol 2003; 59:153-160.

Page 13 Page 13Preeclampsia and the Immune System Preeklampsia dan Sistem Imun 61 61 25 25 Walker JJ: Antioxidants and inflammatory cell responses in preeclampsia. Walker JJ: Antioksidan dan tanggapan sel inflamasi pada preeklampsia. Semin Reprod Endocrinol Semin Reprod Endocrinol 1998;16/1:47–55. 1998; 16 / 1:47-55.

26 26 Matthiesen L, Berg G, Ernerudh J, Skogh T: Lymphocyte subsets and autoantibodies in pregnan- Matthiesen L, Berg G, Ernerudh J, T Skogh: himpunan Limfosit dan autoantibodies di pregnan- cies complicated by placental disorders. cies rumit oleh gangguan plasenta. Am J Reprod Immunol 1995;33:31–39. Am J Reprod Immunol 1995; 33:31-39. 27 27 Jonsson Y, Rubèr M, Matthiesen L, Berg G. Nieminen K, Sharma S, Ernerudh J, Ekerfelt C: Y Jonsson, M karet, L Matthiesen, Berg G. Nieminen K, Sharma S, Ernerudh J, Ekerfelt C: Cytokine mapping of serum from women with preeclampsia and from women with normal preg- Pemetaan sitokin serum dari wanita dengan preeklamsia dan dari wanita dengan preg normal nancy. nancy. Am J Reprod Immunol, submitted. Am J Reprod Immunol, disampaikan. Leif Matthiesen Leif Matthiesen Department of Molecular and Clinical Medicine Departemen dan Klinik Kedokteran Molekuler Division of Obstetrics and Gynaecology, University Hospital Divisi Obstetri dan Ginekologi, Universitas Rumah Sakit SE–581 85 Linkoping (Sweden), Tel. SE-581 85 Linkoping (Swedia), Tel. 46 13 22 31 37 46 13 22 31 37 Fax 46 13 14 81 56, E-Mail leif.matthiesen@lio.se Fax 46 13 14 81 56, E-Mail leif.matthiesen @ lio.se