ImunitasHumoralSEL LlMFOSIT B Progenitor sel limfosit B adalah sel stem hematopoietik pluripoten. Dinamakan pluripoten karena sel ini juga merupakan progenitor sel hematopoietik lainnya, seperti sel polimorfonuklear, sel monosit dan sel makrofag.

Pada masa embrio sel ini ditemukan pada yolk sac, yang kemudian bermigrasi ke hati, limpa dan sumsum tulang. Setelah bayi lahir, sel asal (stem cell) hanya ditemukan pada sumsum tulang. Dinamakan limfosit B karena tempat perkembangan utamanya pada burung adalah bursa fabricius, sedangkan pada manusia tempat perkembangan utamanya adalah sumsum tulang.

Sel pertama yang dapat dikenal sebagai prekursor (pendahulu) sel limfosit B adalah sel yang sitoplasmanya mengandung rantai berat , terdiri atas bagian variabel V dan bagian konstan C tanpa rantai ringan L, dan tanpa imunoglobulin pada permukaannya. Sel ini dinamakan sel pro-limfosit B. Selain rantai , sel pro-limfosit B juga memperlihatkan molekul lain pada permukaannya, antara lain antigen HLA-DR, reseptor komplemen C3b dan reseptor virus Epstein-Barr (EBV). Pada manusia sel pro-limfosit B sudah dapat ditemukan di hati fetus pada masa gestasi minggu ke-7 dan ke-8.

Sel pro-limfosit B ini berkembang menjadi sel limfosit B imatur. Pada tahap ini sel limfosit B imatur telah dapat membentuk rantai ringan L imunoglobulin sehingga mempunyai petanda imunoglobulin pada permukaan membran sel yang berfungsi sebagai reseptor antigen. Bila sel limfosit B sudah memperlihatkan petanda rantai berat H dan rantai ringan L yang lengkap, maka sel ini tidak akan dapat memproduksi rantai berat H dan rantai ringan L lain yang mengandung bagian variabel (bagian yang berikatan dengan antigen) yang berbeda. Jadi setiap sel limfosit B hanya memproduksi satu macam bagian variabel dari imunoglobulin. lni berarti imunoglobulin yang dibentuk hanya ditujukan terhadap satu determinan antigenik saja. Sel B imatur mempunyai sifat yang unik. Jika sel ini terpajan dengan ligannya (pasangan kontra imunoglobulin yang ada pada permukaan membran sel), sel ini tidak akan terstimulasi, bahkan mengalami proses yang dinamakan apoptosis sehingga sel menjadi mati (programmed cell death). Jika ligannya itu adalah antigen diri (self antigen), maka sel yang bereaksi terhadap antigen diri akan mengalami apoptosis sehingga tubuh menjadi toleran terhadap antigen diri. Hal ini terjadi pada masa perkembangan di sumsum tulang. Oleh karena itu, sel limfosit B yang keluar dari sumsum tulang merupakan sel limfosit B yang hanya bereaksi terhadap antigen asing. Kemudian sel limfosit B imatur yang telah memperlihatkan imunoglobulin lengkap pada permukaannya akan keluar dari sumsum tulang dan masuk ke dalam sirkulasi perifer serta bermigrasi ke jaringan limfoid untuk terus berkembang menjadi sel matur (lihat Gambar 9-1). Sel B ini memperlihatkan petanda imunoglobulin IgM dan IgD dengan bagian variabel yang sama pada permukaan membran sel dan dinamakan sel B matur.

Perkembangan dari sel asal (stem cell) sampai menjadi sel B matur tidak memerlukan stimulasi antigen, tetapi terjadi di bawah pengaruh lingkungan mikro dan genetik. Tahap perkembangan ini dinamakan tahapan generasi keragaman klon (clone diversity), yaitu klon yang mempunyai imunoglobulin permukaan dengan daya ikat terhadap determinan antigen tertentu.

Tahap selanjutnya memerlukan stimulasi antigen, yang dinamakan tahapan respons imun. Setelah distimulasi oleh antigen, maka sel B matur akan menjadi aktif dan dinamakan sel B aktif. Sel B aktif kemudian akan berubah menjadi sel blast dan berproliferasi serta berdiferensiasi menjadi sel plasma yang akan memproduksi imunoglobulin.

Beberapa progeni sel B aktif tersebut akan mulai mensekresi imunoglobulin kelas lain seperti IgG, IgA, dan IgE dengan bagian variabel yang sama yang dinamakan alih isotip atau alih kelas rantai berat (isotype switching). Beberapa progeni sel B aktif lainnya ada yang tidak mensekresi imunoglobulin melainkan tetap sebagai sel B yang memperlihatkan petanda imunoglobulin pada permukaannya dan dinamakan sel B memori.

Sel B memori ini mengandung imunoglobulin yang afinitasnya lebih tinggi. Maturasi afinitas ini diperoleh melalui mutasi somatik. Sel B matur yang tidak distimulasi, jadi yang tidak menemukan ligannya, akan mati dengan waktu paruh 3-4 hari. Sedangkan sel B memori akan bertahan hidup lebih lama berminggu-minggu sampai berbulan-bulan tanpa stimulasi antigen. Sel B memori ini akan beresirkulasi secara aktif melalui pembuluh darah, pembuluh limfe, dan kelenjar limfe. Bila antigen dapat lama disimpan oleh sel dendrit di kelenjar limfe, maka sel dendrit ini pada suatu waktu akan mengekspresikan antigen tersebut pada permukaannya. Antigen yang diekspresikan oleh sel dendrit ini akan merangsang sel B memori menjadi aktif kembali, berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang memproduksi antibodi. Dalam hal ini, kadar antibodi terhadap suatu antigen tertentu dapat bertahan lama pada kadar protektif, sehingga kekebalan yang timbul dapat bertahan lama.Aktivasi dan fungsi sel B Bila sel limfosit B matur distimulasi antigen ligannya, maka sel B akan berdiferensiasi menjadi aktif dan berproliferasi. Ikatan antara antigen dan imunoglobulin pada permukaan sel B, akan mengakibatkan terjadinya ikatan silang antara imunoglobulin permukaan sel B. Ikatan silang ini mengakibatkan aktivasi enzim kinase dan peningkatan ion Ca++ dalam sitoplasma. Terjadilah fosforilase protein yang meregulasi transkripsi gen antara lain protoonkogen (proto oncogene) yang produknya meregulasi pertumbuhan dan diferensiasi sel. Aktivasi mitosis ini dapat terjadi dengan atau tanpa bantuan sel T, tergantung pada sifat antigen yang merangsangnya. Proliferasi akan mengakibatkan ekspansi klon diferensiasi dan selanjutnya sekresi antibodi. Fungsi fisiologis antibodi adalah untuk menetralkan dan mengeliminasi antigen yang menginduksi pembentukannya.

Dikenal 2 macam antigen yang dapat menstimulasi sel B, yaitu antigen yang tidak tergantung pada sel T (TI = T cell independent) dan antigen yang tergantung pada sel T (TD = T cell dependent). Antigen TI dapat merangsang sel B untuk berproliferasi dan mensekresi imunoglobulin tanpa bantuan sel T penolong (Th = T helper). Contohnya adalah antigen dengan susunan molekul karbohidrat, atau antigen yang mengekspresikan determinan antigen (epitop) identik yang multipel, sehingga dapat mengadakan ikatan silang antara imunoglobulin yang ada pada permukaan sel B. Ikatan silang ini mengakibatkan terjadinya aktivasi sel B, proliferasi, dan diferensiasi. Polisakarida pneumokok, polimer D-asam amino dan polivinil pirolidin mempunyai epitop identik yang multipel, sehingga dapat mengaktifkan sel B tanpa bantuan sel T. Demikian pula lipopolisakarida (LPS), yaitu komponen dinding sel beberapa bakteri Gram negatif dapat pula mengaktifkan sel B. Tetapi LPS pada konsentrasi tinggi dapat merupakan aktivator sel B yang bersifat poliklonal. Hal ini diperkirakan karena LPS tidak mengaktifkan sel B melalui reseptor antigen, tetapi melalui reseptor mitogen.

Antigen TD merupakan antigen protein yang membutuhkan bantuan sel Th melalui limfokin yang dihasilkannya, agar dapat merangsang sel B untuk berproliferasi dan berdiferensiasi.

Terdapat dua macam respons antibodi, yaitu respons antibodi primer dan sekunder. Respons antibodi primer adalah respons sel B terhadap pajanan antigen ligannya yang pertama kali, sedangkan respons antibodi sekunder adalah respons sel B pada pajanan berikutnya, jadi merupakan respons sel B memori. Kedua macam respons antibodi ini berbeda baik secara kualitatif maupun secara kuantitatif. Perbedaan tersebut adalah pada respons antibodi sekunder terbentuknya antibodi lebih cepat dan jumlahnya pun lebih banyak.

Pada respons antibodi primer, kelas imunoglobulin yang disekresi terutama adalah IgM, karena sel B istirahat hanya memperlihatkan IgM dan IgD pada permukaannya (IgD jarang disekresi). Sedangkan pada respons antibodi sekunder, antibodi yang disekresi terutama adalah isotip lainnya seperti IgG, IgA, dan IgE sebagai hasil alih isotip. Afinitas antibodi yang dibentuk pada respons antibodi sekunder lebih tinggi dibanding dengan respons antibodi primer, dan dinamakan maturasi afinitas.

Respons sel B memori adalah khusus oleh stimulasi antigen TD, sedangkan stimulasi oleh antigen TI pada umumnya tidak memperlihatkan respons sel B memori dan imunoglobulin yang dibentuk umumnya adalah IgM. Hal ini menandakan bahwa respons antibodi sekunder memerlukan pengaruh sel Th atau limfokin yang disekresikannya. STRUKTUR IMUNOGLOBULIN Imunoglobulin atau antibodi adalah sekelompok glikoprotein yang terdapat dalam serum atau cairan tubuh pada hampir semua mamalia. Imunoglobulin termasuk dalam famili glikoprotein yang mempunyai struktur dasar sama, terdiri dari 82-96% polipeptida dan 4-18% karbohidrat. Komponen polipeptida membawa sifat biologik molekul antibodi tersebut. Molekul antibodi mempunyai dua fungsi yaitu mengikat antigen secara spesifik dan memulai reaksi fiksasi komplemen serta pelepasan histamin dari sel mast.

Pada manusia dikenal 5 kelas imunoglobulin. Tiap kelas mempunyai perbedaan sifat fisik, tetapi pada semua kelas terdapat tempat ikatan antigen spesifik dan aktivitas biologik berlainan. Struktur dasar imunoglobulin terdiri atas 2 macam rantai polipeptida yang tersusun dari rangkaian asam amino yang dikenal sebagai rantai H (rantai berat) dengan berat molekul 55.000 dan rantai L (rantai ringan) dengan berat molekul 22.000. Tiap rantai dasar imunoglobulin (satu unit) terdiri dari 2 rantai H dan 2 rantai L. Kedua rantai ini diikat oleh suatu ikatan disulfida sedemikian rupa sehingga membentuk struktur yang simetris. Yang menarik dari susunan imunoglobulin ini adalah penyusunan daerah simetris rangkaian asam amino yang dikenal sebagai daerah domain, yaitu bagian dari rantai H atau rantai L, yang terdiri dari hampir 110 asam amino yang diapit oleh ikatan disulfid interchain, sedangkan ikatan antara 2 rantai dihubungkan oleh ikatan disulfid interchain. Rantai L mempunyai 2 tipe yaitu kappa dan lambda, sedangkan rantai H terdiri dari 5 kelas, yaitu rantai G (), rantai A (), rantai M (), rantai E () dan rantai D (). Setiap rantai mempunyai jumlah domain berbeda. Rantai pendek L mempunyai 2 domain; sedang rantai G, A dan D masing-masing 4 domain, dan rantai M dan E masing-masing 5 domain.

Rantai dasar imunoglobulin dapat dipecah menjadi beberapa fragmen. Enzim papain memecah rantai dasar menjadi 3 bagian, yaitu 2 fragmen yang terdiri dari bagian H dan rantai L. Fragmen ini mempunyai susunan asam amino yang bervariasi sesuai dengan variabilitas antigen. Fab memiliki satu tempat tempat pengikatan antigen (antigen binding site) yang menentukan spesifisitas imunoglobulin. Fragmen lain disebut Fc yang hanya mengandung bagian rantai H saja dan mempunyai susunan asam amino yang tetap. Fragmen Fc tidak dapat mengikat antigen tetapi memiliki sifat antigenik dan menentukan aktivitas imunoglobulin yang bersangkutan, misalnya kemampuan fiksasi dengan komplemen, terikat pada permukaan sel makrofag, dan yang menempel pada sel mast dan basofil mengakibatkan degranulasi sel mast dan basofil, dan kemampuan menembus plasenta.

Enzim pepsin memecah unit dasar imunoglobulin tersebut pada gugusan karboksil terminal sampai bagian sebelum ikatan disulfida (interchain) dengan akibat kehilangan sebagian besar susunan asam amino yang menentukan sifat antigenik determinan, namun demikian masih tetap mempunyai sifat antigenik. Fragmen Fab yang tersisa menjadi satu rangkaian fragmen yang dikenal sebagai F(ab2) yang mempunyai 2 tempat pengikatan antigen (lihat Gambar 9-5).

KLASIFIKASI IMUNOGLOBULINKlasifikasi imunoglobulin berdasarkan kelas rantai H. Tiap kelas mempunyai berat molekul, masa paruh, dan aktivitas biologik yang berbeda. Pada manusia dikenal 4 sub kelas IgG yang mempunyai rantai berat l, 2, 3, dan 4. Perbedaan antar subkelas lebih sedikit dari pada perbedaan antar kelas.

Imunoglobulin G IgG mempunyai struktur dasar imunoglobulin yang terdiri dari 2 rantai berat H dan 2 rantai ringan L. IgG manusia mempunyai koefisien sedimentasi 7 S dengan berat molekul sekitar 150.000. Pada orang normal IgG merupakan 75% dari seluruh jumlah imunoglobulin.

Imunoglobulin G terdiri dari 4 subkelas, masing-masing mempunyai perbedaan yang tidak banyak, dengan perbandingan jumlahnya sebagai berikut: IgG1 40-70%, IgG2 4-20%, IgG3 4-8%, dan IgG4 2-6%. Masa paruh IgG adalah 3 minggu, kecuali subkelas IgG3 yang hanya mempunyai masa paruh l minggu. Kemampuan mengikat komplemen setiap subkelas IgG juga tidak sama, seperti IgG3 > IgGl > IgG2 > IgG4. Sedangkan IgG4 tidak dapat mengikat komplemen dari jalur klasik (ikatan C1q) tetapi melalui jalur alternatif. Lokasi ikatan C1q pada molekul IgG adalah pada domain CH2.

Sel makrofag mempunyai reseptor untuk IgG1 dan IgG3 pada fragmen Fc. Ikatan antibodi dan makrofag secara pasif akan memungkinkan makrofag memfagosit antigen yang telah dibungkus antibodi (opsonisasi). Ikatan ini terjadi pada subkelas IgG1 dan IgG3 pada lokasi domain CH3.

Bagian Fc dari IgG mempunyai bermacam proses biologik dimulai dengan kompleks imun yang hasil akhirnya pemusnahan antigen asing. Kompleks imun yang terdiri dari ikatan sel dan antibodi dengan reseptor Fc pada sel killer memulai respons sitolitik (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity = ADCC) yang ditujukan pada antibodi yang diliputi sel. Kompleks imun yang berinteraksi dengan sel limfosit pada reseptor Fc pada trombosit akan menyebabkan reaksi dan agregasi trombosit. Reseptor Fc memegang peranan pada transport IgG melalui sel plasenta dari ibu ke sirkulasi janin.

Imunoglobulin M Imunoglobulin M merupakan 10% dari seluruh jumlah imunoglobulin, dengan koefisien sedimen 19 S dan berat molekul 850.000-l.000.000. Molekul ini mempunyai 12% dari beratnya adalah karbohidrat. Antibodi IgM adalah antibodi yang pertama kali timbul pada respon imun terhadap antigen dan antibodi yang utama pada golongan darah secara alami. Gabungan antigen dengan satu molekul IgM cukup untuk memulai reaksi kaskade komplemen.

IgM terdiri dari pentamer unit monomerik dengan rantai dan CH. Molekul monomer dihubungkan satu dengan lainnya dengan ikatan disulfida pada domain CH4 menyerupai gelang dan tiap monomer dihubungkan satu dengan lain pada ujung permulaan dan akhirnya oleh protein J yang berfungsi sebagai kunci.

Imunoglobulin A IgA terdiri dari 2 jenis, yakni IgA dalam serum dan IgA mukosa. IgA dalam serum terdapat sebanyak 20% dari total imunoglobulin, yang 80% terdiri dari molekul monomer dengan berat molekul 160.000, dan sisanya 20% berupa polimer dapat berupa dua, tiga, empat atau lima monomer yang dihubungkan satu dengan lainnya oleh jembatan disulfida dan rantai tunggal J (lihat Gambar 9-6). Polimer tersebut mempunyai koefisien sedimentasi 10,13,15 S. Sekretori IgA Sekretori imunoglobulin A (sIgA) adalah imunoglobulin yang paling banyak terdapat pada sekret mukosa saliva, trakeobronkial, kolostrum/ASI, dan urogenital. IgA yang berada dalam sekret internal seperti cairan sinovial, amnion, pleura, atau serebrospinal adalah tipe IgA serum.

SIgA terdiri dari 4 komponen yaitu dimer yang terdiri dari 2 molekul monomer, dan sebuah komponen sekretori serta sebuah rantai J. Komponen sekretori diproduksi oleh sel epitel dan dihubungkan pada bagian Fc imunoglobulin A oleh rantai J dimer yang memungkinkan melewati sel epitel mukosa (lihat Gambar 4-6). SIgA merupakan pertahanan pertama pada daerah mukosa dengan cara menghambat perkembangan antigen lokal, dan telah dibuktikan dapat menghambat virus menembus mukosa. Imunoglobulin D Konsentrasi IgD dalam serum sangat sedikit (0,03 mg/ml), sangat labil terhadap pemanasan dan sensitif terhadap proteolisis. Berat molekulnya adalah 180.000. Rantai mempunyai berat molekul 60.000 70.000 dan l2% terdiri dari karbohidrat. Fungsi utama IgD belum diketahui tetapi merupakan imunoglobulin permukaan sel limfosit B bersama IgM dan diduga berperan dalam diferensiasi sel ini.ImunitasSelular Imunitas selular didefinisikan sebagai suatu respons imun terhadap antigen yang diperankan oleh limfosit T dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya.

Imunitas seluler merupakan bagian dari respons imun didapat yang berfungsi untuk mengatasi infeksi mikroba intraseluler. Imunitas seluler diperantarai oleh limfosit T. Terdapat 2 jenis mekanisme infeksi yang menyebabkan mikroba dapat masuk dan berlindung di dalam sel. Pertama, mikroba diingesti oleh fagosit pada awal respons imun alamiah, namun sebagian dari mikroba tersebut dapat menghindari aktivitas fagosit. Bakteri dan protozoa intraseluler yang patogen dapat bereplikasi di dalam vesikel fagosit. Sebagian mikroba tersebut dapat memasuki sitoplasma sel dan bermultiplikasi menggunakan nutrien dari sel tersebut. Mikroba tersebut terhindar dari mekanisme mikrobisidal. Kedua, virus dapat berikatan dengan reseptor pada berbagai macam sel, kemudian bereplikasi di dalam sitoplasma sel. Sel tersebut tidak mempunyai mekanisme intrinsik untuk menghancurkan virus. Beberapa virus menyebabkan infeksi laten, DNA virus diintegrasikan ke dalam genom pejamu, kemudian protein virus diproduksi di sel tersebut.

Masuknya antigen ke dalam tubuh akan mengakibatkan suatu seri kejadian yang sangat kompleks yang dinamakan respons imun. Secara garis besar, respons imun terdiri atas respons imun selular dan humoral.

Sebenarnya kedua macam respons imun ini tidak dapat dipisahkan satu dengan yang lain, oleh karena respons yang terjadi pada umumnya merupakan gabungan dari kedua macam respons tersebut. Hanya saja pada keadaan tertentu imunitas selular lebih berperan daripada respons humoral, sedang pada keadaan lainnya imunitas humoral yang lebih berperan.

Eliminasi mikroba yang berada di vesikel fagosit atau sitoplasma sel merupakan fungsi utama limfosit T pada imunitas didapat. Sel T helper CD4+ juga membantu sel B memproduksi antibodi. Dalam menjalankan fungsinya, sel T harus berinteraksi dengan sel lain seperti fagosit, sel pejamu yang terinfeksi, atau sel B. Sel T mempunyai spesifisitas terhadap peptida tertentu yang ditunjukkan dengan major histocompatibility complex (MHC). Hal ini membuat sel T hanya dapat merespons antigen yang terikat dengan sel lain. SEL LIMFOSIT T Pada mulanya kita hanya mengenal satu macam limfosit. Tetapi dengan perkembangan di bidang teknologi kedokteran, terutama sejak ditemukannya antibodi monoklonal, maka kita mengetahui bahwa ada 2 macam limfosit, yaitu limfosit T dan limfosit B. Keduanya berasal dari sel asal (stem cell) yang bersifat multipotensial, artinya dapat berkembang menjadi berbagai macam sel induk seperti sel induk eritrosit, sel induk granulosit, sel induk limfoid, dan lain-lain. Sel induk limfoid kemudian berkembang menjadi sel pro-limfosit T dan sel pro-limfosit B. Sel pro-limfosit T dalam perkembangannya dipengaruhi timus yang disebut juga organ limfoid primer, oleh karena itu dinamakan limfosit T. Sedangkan sel pro-limfosit B dalam perkembangannya dipengaruhi oleh organ yang pada burung dinamakan bursa fabricius atau gut-associated lymphoid tissue, karena itu dinamakan limfosit B.

Perkembangan sel limfosit T intratimik membutuhkan asupan sel asal limfoid terus-menerus yang pada fetus berasal dari yolk sac, hati, serta sumsum tulang; dan sesudah lahir dari sumsum tulang. Sel yang berasal dari hati fetus dan sumsum tulang yang bersifat multipotensial itu dalam lingkungan mikro timus akan berkembang menjadi sel limfosit T yang matur, toleran diri (self tolerant) dan terbatas MHC diri (major histocompatibllity complex restricted). Di dalam timus, dalam proses menjadi limfosit matur terlihat adanya penataan kembali gen yang produk molekulnya merupakan reseptor antigen pada permukaan limfosit T (TCR) dan juga ekspresi molekul-molekul pada permukaan limfosit T yang dinamakan petanda permukaan (surface marker) limfosit T. Dinamakan petanda permukaan limfosit T karena molekul tersebut dapat membedakan limfosit T dengan limfosit lainnya. Di dalam timus, sebagian besar sel limfosit T imatur akan mati dengan proses yang dinamakan apoptosis. Apoptosis adalah kematian sel yang diprogram (fisiologis) demi kebaikan populasi sel lainnya. Sedangkan nekrosis atau disebut juga kematian sel accidental adalah kematian sel karena kerusakan berat (patologis), misalnya akibat infeksi mikroorganisme, trauma fisis, zat kimia, hipertermia, iskemia, dan lain-lain.

TCR merupakan kompleks glikoprotein yang terdiri atas rantai , atau , . Sebagian besar TCR matur merupakan dimer , sedangkan dimer , merupakan TCR limfosit T awal (early). Hanya 0,5-10% sel T matur perifer mempunyai TCR, yaitu limfosit T yang tidak memperlihatkan petanda permukaan CD4 dan CD8 yang dinamakan sel limfosit T negatif ganda (double negative = DN). Sel DN matur ini dapat mengenal aloantigen kelas I, mungkin juga aloantigen kelas II, dengan mekanisme yang belum jelas. Masih belum jelas pula apakah sel DN matur juga dapat mengenal antigen asing. Gen yang mengkode TCR terletak pada kromosom 14 (,) dan kromosom 7 (,). Gen ini merupakan anggota dari superfamili gen imunoglobulin, karena itu molekul TCR mempunyai struktur dasar yang sama dengan struktur dasar imunoglobulin. Segmen gen ini ada yang akan membentuk daerah variabel M dari TCR, daerah diversitas (D), daerah joining (J), dan daerah konstan (C). Karena segmen gen ini terletak terpisah, maka perlu diadakan penataan kembali gen VDJC atau VJC agar dapat ditranskripsi dan menghasilkan produk berupa TCR. Penataan kembali segmen DNA ini akan memungkinkan keragaman (diversity) spesifisitas TCR yang luas. Setiap limfosit T hanya mengekspresikan satu produk kombinasi VDJC atau VJC, yang membedakan klon yang satu dari klon lainnya (lihat Gambar 10-1).

Limfosit T yang mempunyai TCR antigen diri (self antigen) akan mengalami apoptosis karena ia telah terpajan secara dini pada antigen diri dan mati insitu dengan mekanisme yang belum jelas. Karena itu, limfosit matur yang keluar dari timus adalah limfosit yang hanya bereaksi dengan antigen non self dan dinamakan toleran diri. Di dalam timus, limfosit T juga mengalami pengenalan antigen diri hanya bila berasosiasi dengan molekul MHC diri, melalui proses yang juga belum diketahui dengan jelas yang dinamakan terbatas MHC diri. Molekul TCR III diekspresikan pada membran sel T bersama molekul CD3, yaitu salah satu molekul petanda permukaan sel T.Reseptor antigen sel limfosit T (TCR) Molekul TCR terdapat pada membran sel T berasosiasi dengan molekul CD3, merupakan kompleks glikoprotein transmembran. Sebagian besar dari molekul ini berada ekstraselular dan merupakan bagian pengenal antigen. Sedangkan bagian transmembran merupakan tempat berlabuhnya TCR pada membran sel yang berinteraksi dengan bagian transmembran molekul CD3.

Molekul CD3 mempunyai segmen intrasitoplasmik yang agak panjang sesuai dengan perannya untuk sinyal intraselular. Demikian pula molekul TCR mempunyai segmen intrasitoplasmik yang akan mentransduksi sinyal ke dalam sel. Bagian distal ekstraselular TCR merupakan bagian variabel yang dapat mengenal antigen, yang membedakan satu klon sel T dari klon lainnya (lihat Gambar 10-3). AKTIVASI SEL T Sel limfosit T biasanya tidak bereaksi dengan antigen utuh. Sel T baru bereaksi terhadap antigen yang sudah diproses menjadi peptida kecil yang kemudian berikatan dengan molekul MHC di dalam fagosom sitoplasma dan kemudian diekspresikan ke permukaan sel. Sel limfosit T hanya dapat mengenal antigen dalam konteks molekul MHC diri. Molekul CD4 dan CD8 merupakan molekul yang menentukan terjadinya interaksi antara CD3/TCR dengan kompleks MHC/antigen. Sel T CD4 akan mengenal antigen dalam konteks molekul MHC kelas II, sedang sel T CD8 akan mengenal antigen dalam konteks molekul MHC kelas I.

Untuk dapat mengaktifkan sel T dengan efektif, perlu adanya adhesi antara sel T dengan sel APC atau sel sasaran (target). Adhesi ini, selain melalui kompleks CD4/CD8-TCR-CD3 dengan MHC kelas II/kelas I-ag, dapat juga ditingkatkan melalui ikatan reseptor-ligan lainnya. Reseptor-ligan tersebut antara lain, CD28-B7, LFA-I-ICAM1/2 (molekul asosiasi fungsi limfosit 1 = lymphocyte function associated 1, molekul adhesi interselular l = inter cellular adhesion molecule 1), CD2-LFA3, CD5-CD72

Terjadinya ikatan antara antigen dan TCR dinamakan tahapan primer. Aktivasi sel T juga memerlukan adanya stimulasi sitokin, seperti interleukin 1 (IL-1) yang dikeluarkan oleh sel APC yang dinamakan ko-stimulator. Sinyal adanya ikatan TCR dengan antigen akan ditransduksi melalui bagian TCR dan CD3 yang ada di dalam sitoplasma (lihat Gambar 10-3). Sinyal ini akan mengaktifkan enzim dan mengakibatkan naiknya Ca++ bebas intraselular, naiknya konsentrasi c-GMP dan terbentuknya protein yang dibutuhkan untuk transformasi menjadi blast. Terjadilah perubahan morfologis dan biokimia. Tahapan ini dinamakan tahapan sekunder. Kemudian terjadilah diferensiasi menjadi sel efektor/sel regulator dan sel memori. Sebagai akibat transduksi sinyal, juga terjadi ekspresi gen limfokin dan terbentuklah berbagai macam limfokin. Melalui pembentukan limfokin, sel regulator akan meregulasi dan mengaktifkan sel yang berperan dalam eliminasi antigen, sedangkan sel efektor akan melisis antigen/sel sasaran atau menimbulkan peradangan pada tempat antigen berada, agar antigen tereliminasi. Tahapan ini dinamakan tahapan tersier. Tahapan ini dapat dipakai untuk menilai fungsi sel T. Fase-fase respons sel TRespons limfosit T terhadap antigen mikroba terdiri dari beberapa fase yang menyebabkan peningkatan jumlah sel T spesifik dan perubahan sel T naif menjadi sel efektor. Limfosit T naif terus bersirkulasi melalui organ limfoid perifer untuk mencari protein antigen asing. Sel T naif mempunyai reseptor antigen dan molekul lain yang dibutuhkan dalam pengenalan antigen. Di dalam organ limfoid, antigen diproses dan ditunjukkan dengan molekul MHC pada antigen-presenting cell (APC), kemudian sel T bertemu dengan antigen tersebut untuk pertama kalinya. Pada saat itu, sel T juga menerima sinyal tambahan dari mikroba itu sendiri atau dari respons imun alamiah terhadap mikroba.

Sebagai respons terhadap stimulus tersebut, sel T akan mensekresi sitokin. Beberapa sitokin bekerja sama dengan antigen dan sinyal kedua dari mikroba untuk menstimulasi proliferasi sel T yang spesifik untuk antigen. Hasil dari proliferasi ini adalah penambahan jumlah limfosit spesifik antigen dengan cepat yang disebut clonal expansion. Fraksi dari limfosit ini menjalani proses diferensiasi dimana sel T naif (berfungsi untuk mengenal antigen mikroba) berubah menjadi sel T efektor (berfungsi untuk memusnahkan mikroba). Sebagian sel T efektor tetap di dalam kelenjar getah bening dan berfungsi untuk memusnahkan sel terinfeksi atau memberikan sinyal kepada sel B untuk menghasilkan antibodi. Sebagian sel T berkembang menjadi sel T memori yang dapat bertahan lama. Sel ini tidak aktif dan bersirkulasi selama beberapa bulan atau tahun, serta dapat merespons dengan cepat apabila terjadi paparan berulang dengan mikroba. Setelah sel T efektor berhasil mengatasi infeksi, stimulus yang memicu ekspansi dan diferensiasi sel T juga berhenti. Klon sel T yang sudah terbentuk akan mati dan kembali ke keadaan basal. Hal ini terjadi pada sel T CD4+ dan CD8+, namun terdapat perbedaan pada fungsi efektornya.

Peran ko-stimulasi dalam aktivasi sel TAktivasi penuh sel T tergantung dari pengenalan ko-stimulator di APC. Ko-stimulator merupakan sinyal kedua untuk aktivasi sel T. Istilah ko-stimulator menunjukkan bahwa molekul tersebut memberikan stimuli kepada sel T bersama-sama dengan stimulasi oleh antigen. Contoh ko-stimulator adalah B7-1 (CD80) dan B7-2 (CD86). Keduanya terdapat pada APC dan jumlahnya meningkat bila APC bertemu dengan mikroba. Jadi, mikroba akan menstimulasi ekspresi B7 pada APC. Protein B7 dikenali oleh reseptor bernama CD28 yang terdapat pada sel T. Sinyal dari CD28 bekerja bersama dengan sinyal yang berasal dari pengikatan TCR dan ko-reseptor kompleks peptida-MHC pada APC yang sama. Mekanisme ini penting untuk memulai respons pada sel T naif. Apabila tidak terjadi interaksi CD28-B7, pengikatan TCR saja tidak mampu untuk mengaktivasi sel T sehingga sel T menjadi tidak responsif. Antigen presenting cell (APC) juga mempunyai molekul lain yang struktur dan fungsinya serupa dengan B7-1 dan B7-2. Molekul B7-like ini penting pada aktivasi sel T efektor.

Molekul lain yang turut berperan sebagai ko-stimulator adalah CD40 pada APC dan ligan CD40 (CD154) pada sel T. Kedua molekul ini tidak berperan langsung dalam aktivasi sel T. Interaksi CD40 dengan ligannya menyebabkan APC membentuk lebih banyak ko-stimulator B7 dan sitokin seperti IL-12. Interaksi ini secara tidak langsung akan meningkatkan aktivasi sel T.

Pentingnya peran ko-stimulator dalam aktivasi sel T dapat menjelaskan mengapa antigen protein yang digunakan dalam vaksin tidak dapat menimbulkan respons imun sel T, kecuali jika antigen tersebut diberikan bersama dengan bahan lain untuk mengaktivasi makrofag dan APC. Bahan ini disebut adjuvant dan berfungsi untuk merangsang pembentukan ko-stimulator pada APC, serta untuk menstimulasi produksi sitokin dari APC. Sebagian besar adjuvant merupakan produk mikroba atau bahan yang menyerupai mikroba. Adjuvant akan mengubah protein antigen inert agar menyerupai mikroba patogen.

Aktivasi sel T CD8+ distimulasi oleh pengenalan peptida yang berhubungan dengan MHC kelas I, serta membutuhkan kostimulasi dan/atau sel T helper. Perkembangan sel T sitotoksik CD8+ pada infeksi virus membutuhkan sel T helper CD4+. Pada infeksi virus, sel yang terinfeksi dicerna oleh APC khususnya sel dendrit, kemudian antigen virus akan dipresentasikan silang (cross-presented) oleh APC. Antigen presenting cell (APC) akan mempresentasikan antigen dari sitosol sebagai kompleks dengan MHC kelas I, dan antigen dari vesikel sebagai kompleks dengan MHC kelas II. Oleh sebab itu, sel CD4+ dan sel CD8+ yang spesifik untuk antigen virus tersebut akan bekerja secara berdekatan. Sel T CD4+ memproduksi sitokin atau molekul membran untuk mengaktivasi sel T CD8+, sehingga ekspansi klonal dan diferensiasi sel T CD8+ menjadi sel T sitotoksik (TC) efektor dan memori tergantung dari bantuan sel T CD4+. Hal ini dapat menjelaskan terjadinya defek respons sel TC terhadap virus pada pasien human immunodeficiency virus (HIV). Selain respons yang telah dijelaskan di atas, terdapat pula respons sel TC terhadap beberapa virus yang tidak bergantung kepada bantuan sel T CD4+.

FUNGSI IMUNITAS SELULAR Imunitas selular berfungsi untuk mengorganisasi respons inflamasi nonspesifik dengan mengaktivasi fungsi makrofag sebagai fagosit dan bakterisid, serta sel fagosit lainnya; selain itu juga mengadakan proses sitolitik atau sitotoksik spesifik terhadap sasaran yang mengandung antigen.

Imunitas selular berfungsi pula untuk meningkatkan fungsi sel B untuk memproduksi antibodi, juga meningkatkan fungsi subpopulasi limfosit T baik sel Th/penginduksi maupun sel Tc/sel supresor. Fungsi lainnya adalah untuk meregulasi respons imun dengan mengadakan regulasi negatif dan regulasi positif terhadap respons imun. RESPONS IMUN SELULAR DALAM KLINIKDalam klinik respons imun selular ini dapat kita lihat berupa hipersensitivitas kulit tipe lambat, imunitas selular pada penyakit infeksi mikroorganisme intraselular (bakteri, virus, jamur) serta penyakit parasit dan protozoa, imunitas selular pada penyakit autoimun, reaksi graft versus host, penolakan jaringan transplantasi, dan penolakan sel tumor.

Hipersensitivitas kulit tipe lambat (reaksi tipe IV) Dalam klinik reaksi tipe IV dapat kita lihat berupa reaksi pada kulit bila seseorang yang pernah kontak dengan antigen tertentu (seperti bakteri mikobakterium, virus, fungus, obat atau antigen lainnya) kemudian dipaparkan kembali dengan antigen tersebut pada kulitnya. Terlihat reaksi berupa eritema, indurasi pada kulit atau peradangan pada tempat antigen berada setelah satu sampai beberapa hari kemudian. Secara histologis kelainan kulit ini terdiri atas infiltrasi sel mononuklear yaitu makrofag, monosit dan limfosit di sekitar pembuluh darah dan saraf. Reaksi tipe IV ini umumnya dapat terlihat pada respons imun infeksi mikroorganisme intraselular, juga pada reaksi penolakan jaringan yang memperlihatkan peradangan pada tempat transplantasi, dan pada reaksi penolakan tumor.

Imunitas selular pada infeksi bakteri Imunitas selular pada infeksi bakteri misalnya terlihat berupa pembentukan kavitas dan granuloma pada infeksi dengan Mycobacterium tuberculosis, demikian pula lesi granulomatosa pada kulit penderita lepra. Limfokin yang dilepaskan sel Td mengakibatkan terjadinya granuloma dan sel yang mengandung antigen akan mengalami lisis oleh sel Tc dan sel killer lainnya.

Reseptor antigen sel limfosit T (TCR) Molekul TCR terdapat pada membran sel T berasosiasi dengan molekul CD3, merupakan kompleks glikoprotein transmembran. Sebagian besar dari molekul ini berada ekstraselular dan merupakan bagian pengenal antigen. Sedangkan bagian transmembran merupakan tempat berlabuhnya TCR pada membran sel yang berinteraksi dengan bagian transmembran molekul CD3.

Imunitas selular pada infeksi virus Imunitas selular pada infeksi virus sangat berperan pada penyembuhan yaitu untuk melisis sel yang sudah terinfeksi. Ruam kulit pada penyakit campak, lesi kulit pada penyakit cacar dan herpes simpleks juga merupakan reaksi tipe IV dan lisis oleh sel Tc.

Imunitas selular pada infeksi jamur Peradangan pada infeksi jamur seperti kandidiasis, dermatomikosis, koksidiomikosis dan histoplasmosis merupakan reaksi imunitas selular. Sel TC berusaha untuk melisis sel yang telah terinfeksi jamur dan limfokin merekrut sel-sel radang ke tempat jamur berada.

Imunitas selular pada penyakit parasit dan protozoa Peradangan yang terlihat pada penyakit parasit dan protozoa juga merupakan imunitas selular. Demikian pula pembentukan granuloma dengan dinding yang menghambat parasit dari sel host sehingga penyebaran tidak terjadi.

Imunitas selular pada penyakit autoimun Meskipun dalam ontogeni sel T autoreaktif dihancurkan dalam timus, dalam keadaan normal diperkirakan bahwa sel T autoreaktif ini masih tetap ada, tetapi dalam jumlah kecil dan dapat dikendalikan oleh mekanisme homeostatik. Jika mekanisme homeostatik ini terganggu dapat terjadi penyakit autoimun. Kunci sistem pengendalian homeostatik ini adalah pengontrolan sel T penginduksi/Th. Sel T penginduksi/Th dapat menjadi tidak responsif terhadap sel T supresor, sehingga merangsang sel T autoreaktif yang masih bertahan hidup atau sel Tc kurang sempurna bekerja dalam penghapusan klon antara lain karena gagalnya autoantigen dipresentasikan ke sel T. Jika ada gangguan sel T supresor atau gagal menghilangkan sel T autoreaktif atau gagal mempresentasikan autoantigen pada masa perkembangan, maka dapat terjadi penyakit autoimun.

Imunitas selular pada reaksi graft versus host Pada reaksi graft versus host, kerusakan yang terlihat disebabkan oleh sel imunokompeten donor terhadap jaringan resipien. Reaksi tersebut berupa kelainan pada kulit seperti makulopapular, eritroderma, bula dan deskuamasi, serta kelainan pada hati dan traktus gastrointestinal. Kelainan yang timbul juga disebabkan oleh imunitas selular.

Imunitas selular pada penolakan jaringan Pada transplantasi jaringan dapat terlihat bahwa jaringan yang tadinya mulai tumbuh, setelah beberapa hari berhenti tumbuh. Ini disebabkan oleh reaksi imunitas selular yang timbul karena adanya antigen asing jaringan transplantasi. Organ transplantasi menjadi hilang fungsinya. Secara histologis terlihat adanya infiltrasi intensif sel limfoid, sel polimorfonuklear dan edema interstisial. Dapat dilihat terjadinya iskemia dan nekrosis. Peradangan ini disebabkan karena sel T resipien mengenal antigen kelas I dan II donor yang berbeda dengan antigen diri. Pengenalan ini sama seperti pengenalan antigen asing di antara celah domain molekul MHC. Terjadi lisis alograft oleh sel TC resipien. Demikian pula limfokin yang dilepaskan sel T akan merusak alograft dengan merekrut sel radang.

Imunitas selular pada penolakan tumor Imunitas selular pada penolakan tumor sama dengan imunitas selular pada penolakan jaringan transplantasi. Tentu saja imunitas selular ini bukanlah satu-satunya cara untuk menghambat pertumbuhan sel tumor, imunitas humoral juga dapat berperan. Adanya ekspresi antigen tumor akan mengaktifkan sel Tc host demikian pula interferon yang dilepaskan sel T juga akan mengaktifkan sel NK (natural killer) untuk melisis sel tumor. Limfokin akan merekrut sel radang ke tempat tumor berada dan menghambat proliferasi tumor serta melisis sel-sel tumor.

SISTEMFAGOSITProses fagositosis adalah sebagian dari respons imun non spesifik dan yang pertama kali mempertemukan tuan rumah dengan benda asing. Istilah endositosis lebih umum dan mempunyai dua arti yaitu fagositosis (pencernaan partikel) dan pinositosis (pencernaan nonpartikel, misalnya cairan). Sel yang berfungsi menelan dan mencerna partikel atau substansi cairan disebut sel fagositik, terdiri dari sel fagosit mononuklear dan fagosit polimorfonuklear. Sel ini pada janin berasal dari sel hematopoietik pluripotensial yolk sac, hati, dan sumsum tulang.

FAGOSIT MONONUKLEARMakrofag dan monosit Proses menelan dan mencerna mikroorganisme dalam tubuh manusia diperankan oleh dua golongan sel yang disebut oleh Metchnikoff sebagai mikro- (sel polimorfonuklear) dan makrofag. Istilah retikuloendotelial untuk monosit dan makrofag telah diganti dengan sistem fagosit mononuklear karena fungsi fundamental kedua sel ini adalah fagositosis. Dalam perkembangannya sel fagosit mononuklear dan sel granulosit dipengauhi oleh hormon.

Kedua sel ini berasal dari unit sel progenitor yang membentuk granulosit dan monosit (colony forming unit-granulocyte macrophage = CFU-GM). Hormon tersebut adalah glikoprotein yang dinamakan faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF), seperti faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag (granulocyt macrophage colony stimulating factor = GM-CSF), faktor stimulasi koloni makrofag (macrophage colony stimulating factor = M-CSF) dan interleukin-3 (IL3) yang merangsang diferensiasi sel CFU-GM menjadi sel monoblast yang kemudian menjadi sel promonosit dan sel mieloblast menjadi sel progranulosit. Sel promonosit dapat mengadakan endositosis tetapi daya fagositnya kurang dibandingkan dengan monosit. Sel monosit lebih kecil dari prekusornya tetapi mempunyai daya fagositosis dan mikrobisidal yang kuat. Perkembangan seri mononuklear sampai berada di darah perifer memakan waktu 6 hari dan mempunyai masa paruh di sirkulasi selama 3 hari (lihat Gambar 6-1).

Terdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan monosit, yaitu sel darah yang datang ke tempat infeksi kemudian mengenali mikroba intraselular dan memakannya (ingestion). Neutrofil (disebut juga leukosit polimorfonuklear / PMN) adalah leukosit terbanyak di dalam darah yaitu berjumlah 4.000-10.000 per mm3. Apabila terjadi infeksi, produksi neutrofil di sumsum tulang meningkat dengan cepat hingga mencapai 20.000 per mm3 darah. Produksi neutrofil distimulasi oleh sitokin yang disebut colony-stimulating factor. Sitokin ini diproduksi oleh berbagai sel sebagai respons terhadap infeksi dan bekerja pada sel stem sumsum tulang untuk menstimulasi proliferasi dan maturasi prekursor neutrofil. Neutrofil merupakan sel yang pertama berespons terhadap infeksi, terutama infeksi bakteri dan jamur. Neutrofil memakan mikroba di dalam sirkulasi, serta dapat memasuki jaringan ekstraselular di tempat infeksi dengan cepat kemudian memakan mikroba dan mati setelah beberapa jam.

Neutrofil dan monosit bermigrasi ke jaringan ekstravaskuler di tempat infeksi akibat berikatan dengan molekul adhesi endotel dan sebagai respons terhadap kemoatraktan. Jika mikroba infeksius dapat melewati epitelium dan masuk jaringan subepitel, makrofag akan mengenali mikroba dan memproduksi sitokin. Dua dari sitokin ini, yaitu tumor necrosis factor (TNF) dan interleukin-1 (IL-1), bekerja pada endotel pembuluh darah kecil di tempat infeksi. TNF dan IL-1 menstimulasi endotel untuk mengekspresikan 2 molekul adhesi yang disebut E-selectin dan P-selectin.

Sel makrofag akan menjadi aktif atas pengaruh sitokin sehingga selnya lebih besar, membran plasmanya berlipat-lipat, banyak pseudopodia serta mempunyai kesanggupan membunuh mikroorganisme dan sel tumor.

Sel monosit dan makrofag berperan sebagai sel yang mempresentasikan antigen (antigen presenting cell = APC). Mikroba bakteri dan antigen protein terlarut dipecah dalam fagolisosom menjadi partikel berukuran kecil. Partikel ini kemudian akan ditampilkan di permukaan sel berikatan dengan molekul peptida MHC kelas II dan akan dikenal oleh sel Th. Peristiwa ini disebut antigen processing. Protein asing seperti virus dan antigen tumor juga akan diproses, tetapi akan bergabung dengan molekul MHC kelas I yang kemudian akan ditampilkan di permukaan sel APC dan akan dikenal oleh sel limfosit Ts (lihat Gambar 6-5).

Faktor seperti faktor CSF, IL-2, IL-3, IL-4, dan interferon akan merangsang dan memperbanyak jumlah glikoprotein MHC pada sel monosit sehingga sel ini lebih efisien untuk mempresentasikan antigen. Jadi dapat disimpulkan bahwa monosit dan makrofag penting dalam memulai dan mengatur respons imun. Fungsi lain makrofag adalah untuk menghancurkan mikroorganisme seperti Mycobacterium tuberculosis, listeria, leismania, toksoplasma dan beberapa fungi. Peranan makrofag dalam penolakan sel kanker belum jelas, mungkin sel tumor dihancurkan oleh enzim metabolit oksigen seperti hidrogen peroksidase, proteinase sitolitik, atau faktor nekrosis tumor (TNF) yang dihasilkan oleh sel makrofag. Sebagai sel perlindungan, makrofag dengan kesanggupan diapedesisnya dapat menembus endotel pembuluh darah menuju tempat invasi mikroba. Faktor kemotaktik monosit antara lain produk komplemen reaktan yang dihasilkan neutrofil, limfosit dan sel kanker. Fungsi lain adalah eliminasi sel mati dan sisa sel. Makrofag di dalam limpa akan memusnahkan eritrosit tua, sedangkan di dalam paru akan mengeliminasi debu dan asap rokok yang masuk ke paru. Aktivitas metabolik makrofag aktif akan meningkatkan sel aksi mikrobisidal dan tumorisidal.

FAGOSIT POLIMORFONUKLEARSel granulosit pada manusia mempunyai tiga bentuk morfologis, yaitu neutrofil, eosinofil, dan basofil. Di antara ketiganya yang mempunyai sifat fagositik hanya neutrofil dan eosinofil. Tidak seperti makrofag, neutrofil adalah sel terakhir dari diferensiasi mieloid, jadi tidak akan terbagi lagi. Sel ini berasal dari sel asal (stem cell) di sumsum tulang dan telah mengalami pematangan bertahap mulai dari mieloblast, promielosit, metamielosit, sel batang, dan akhirnya neutrofil. Berlainan dengan monosit, karena sel ini banyak tertimbun di sumsum tulang maka bila diperlukan dapat segera masuk ke sirkulasi. Setelah 12 jam berada di sirkulasi, sel ini akan memasuki jaringan dan menetap untuk beberapa hari. Sel yang sudah berada di jaringan tidak akan kembali ke sirkulasi.

Dengan pematangan sel akan terdapat 2 jenis granula, yaitu granula azurofilik dan granula spesifik. Granula azurofilik tampak lebih padat, mempunyai diameter 0,4 dan mempunyai susunan lisosom sama dengan jaringan lain yang terdiri dari mieloperoksidase, beberapa lisozim, beberapa kation protein, protein arginin basa, sulfat mukopolisakarida, asam fosfat dan bermacam asam hidrolase. Granula sekunder spesifik bukanlah lisosom sejati, bentuknya lebih kecil dari 0,3 dan kurang padat, kaya akan fosfatase alkali, lisozim, aminopeptida, dan laktoferin. Pada tingkat pematangan menengah kedua bentuk granula tersebut sudah terlihat, dan pada tingkat lebih matang akan tampak lebih banyak granula sekunder. Kedua granula ini penting kegunaannya dalam proses penghancuran dan pemusnahan mikroorganisme yang diingesti. Produksi granulosit dan peredarannya diatur oleh faktor selular dan humoral.Neutrofil Sel neutrofil terdapat lebih dari seperdua jumlah sel darah putih di sirkulasi dan mempunyai nukleus multilobus dengan granula sitoplasma. Granulanya mengandung bermacam enzim, seperti protein dan glikosaminoglikan yang berperan pada fungsi sel. Neutrofil sangat diperlukan untuk pertahanan tubuh sebagai fagosit dan proses pemusnahan patogen di jaringan.

Neutrofil dari sumsum tulang (berdiameter 7-7,5 m dan dapat melewati pori-pori kecil dinding endotel (diameter l-3 m), diperkirakan pasti terjadi deformasi sel untuk dapat melewati pori-pori. Faktor stimulasi koloni (colony stimulating factor = CSF) merangsang sel neutrofil keluar dari sumsum tulang. Faktor lain yang juga dapat mengeluarkan neutrofil dari sumsum tulang adalah tekanan hidrostatik sumsum tulang.

Jumlah neutrofil dipengaruhi oleh beberapa faktor patofisiologik seperti infeksi, stres, hormon, CSF, faktor nekrosis tumor (tumor necrosis factor = TNF), CSF, IL-1, IL-3. Endotoksin meningkatkan produksi neutrofil dari sumsum tulang, walaupun efeknya diperankan oleh IL-1 dan TNF dari monosit atau makrofag yang terstimulasi. Cara menghilangnya neutrofil dari sirkulasi belum diketahui dengan jelas. Tetapi perpindahan sel ini ke lokasi inflamasi akan menyebabkan neutrofil sirkulasi menghilang karena sekali ia berada di jaringan inflamasi tidak akan kembali ke sirkulasi. Pemusnahan neutrofil melalui kelenjar limfe tidak penting. Diperkirakan organ sistem retikuloendotelial seperti hati dan limpa merupakan tempat pemusnahan neutrofil tua dan neutrofil yang menjadi tua dari sirkulasi. Neutrofil yang turut dalam proses inflamasi akan dilenyapkan oleh makrofag. Pada sebagian besar proses inflamasi, makrofag akan mengikuti influks sel neutrofil dan kemudian akan memakan sel neutrofil tua, sedang pada tempat infeksi terjadi lisis neutrofil oleh aksi toksin yang dihasilkan bakteri. Eosinofil Eosinofil melakukan fungsinya di jaringan dan tidak akan kembali ke sirkulasi, serta akan dieliminasi melalui mukosa saluran nafas dan saluran cerna.

Dalam proses pematangannya terjadi perubahan granula azurofilik ke bentuk granula sitoplasmik besar yang memnpunyai struktur kristaloid. Granula eosinofil tidak berisi lisozim dan fagositin seperti pada neutrofil, tetapi kaya akan asam fosfatase dan peroksidase. Terdapat eosinophilic basic protein (EBP) pada inti kristalin, dengan ukuran 11.000 Dalton yang sangat toksik untuk parasit (skistosoma) dan epitel trakea. Walaupun sel ini dapat memfagosit bermacam partikel, mikroorganisme atau kompleks antigen-antibodi terlarut, tetapi kurang efisien dibandingkan neutrofil. Sampai sekarang peran spesifik sel ini belum diketahui, kecuali ada hubungannya dengan alergi dan infeksi parasit. Selain untuk eliminasi kompleks imun, ia juga berperan dalam menghambat proses inflamasi dengan menghambat efek mediator, misahnya aril sulftase B yang dihasilkan sel eosinofil akan menginaktifkan SRS-A yang dilepaskan sel mast. Eosinofil berperan juga pada reaksi antibody mediated cytotoxity dalam memusnahkan parasit.

PENYAKIT BERKAITAN DENGAN FAGOSIT MONONUKLEAR1. Dalam keadaan produk lisozim berlebihan di jaringan dan tidak dapat dimetabolisme maka akan timbul penyakit yang tergolong dalam kelompok inborn error of metabolism dan hemosiderosis bila terjadi penimbunan besi seperti penyakit Hurler dan penyakit Gaucher,

2. Penyakit yang dihubungkan dengan kekurangan fungsi fagositosis mononuklear, adalah infeksi oleh Mycobacterium tuberculosis terdapat hiperplasia sel ini secara wajar, terutama di jaringan seperti kelenjar getah bening dan limpa.

3. Sel fagosit ini dapat pula mengalami proliferasi secara berlebihan, seperti pada leukemia monositik, atau pada penyakit histiositosis yang ganas.

4. Disfungsi makrofag karena kelainan genetik seperti misalnya pada pasien dengan penyakit granulomatosis kronik, oleh karena pasien tersebut kekurangan enzim yang diperlukannya dalam proses fagositosis.

SISTEMKOMPLEMENPosted on April 24, 2009 by klinikpediatri

Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di sirkulasi. darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif.

Aktivasi sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan penyakit.

Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat di sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya aktivasi.

Sebagian dari komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut cara kerjanya

Komponen C3 mempunyai fungsi sangat penting pada aktivasi komplemen, baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif. Konsentrasi C3 jauh lebih besar dibandingkan dengan fraksi lainnya, hal ini menempatkan C3 pada kedudukan yang penting dalam pengukuran kadar komplemen di dalam serum. Penurunan kadar C3 di dalam serum dapat dianggap menggambarkan keadaan konsentrasi komplemen yang menurun. Juga penurunan kadar C3 saja dapat dipakai sebagai gambaran adanya aktivasi pada sistem komplemen.

AKTIVASI KOMPLEMENSistem komplemen dapat diaktifkan melalui dua jalur, yaitu jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi tersebut melalui suatu proses enzimatik yang terjadi secara berantai, berarti produk yang timbul pada satu reaksi akan merupakan enzim untuk reaksi berikutnya. Caranya ialah dengan dilepaskannya sebagian atau mengubah bangunan kompleks protein tersebut (pro enzim) yang tidak aktif menjadi bentuk aktif (enzim). Satu molekul enzim yang aktif mampu mengakibatkan banyak molekul komplemen berikutnya. Cara kerja semacam ini disebut the one hit theory. Secara garis besar aktivasi komplemen baik melalui jalur klasik maupun jalur alternatif terdiri atas tiga mekanisme, a) pengenalan dan pencetusan, b) penguatan (amplifikasi), dan c) pengakhiran kerja berantai dan terjadinya lisis serta penghancuran membran sel (mekanisme terakhir ini seringkali juga disebut kompleks serangan membran) (lihat Gambar 5-1) .

Aktivasi jalur klasik dicetuskan dengan berikatannya C1 dan kompleks antigen-antibodi, sedangkan aktivasi jalur alternatif dimulai dengan adanya ikatan antara C3b dengan berbagai zat aktivator seperti dinding sel bakteri. Kedua jalur bertemu dan memacu terbentuknya jalur serangan membran yang akan mengkibatkan lisisinya dinding sel antigen (lihat Gambar 5-2).

Aktivasi komplemen jalur klasikSeperti telah dibutkan diatas, aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur intrinsik, dibagi menjadi 3 tahap.

1. Regulasi jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.

2. Aktivitas C1 inhibitor. Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.

3. Penghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator.

C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b.

Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b.

Aktivasi komplemen jalur alternatif Aktivasi jalur alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1 ,C4 dan C2) dan juga tidak memerlukan antibodi IgG dan IgM.

Pada keadaan normal ikatan tioester pada C3 diaktifkan terus menerus dalam jumlah yang sedikit baik melalui reaksi dengan H2O2 ataupun dengan sisa enzim proteolitik yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi frclgmen C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg++ dan faktor B membentuk C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif (C3 konvertase) (Lihat Gambar 5-2). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan terus dalam jumlah kecil sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya. Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh faktor H dan faktor I menjadi iC3b, dan selanjutnya dengan pengaruh tripsin zat yang sudah tidak aktif ini dapat dilarutkan dalam plasma (lihat Gambar 5-3 ) .

Tetapi bila pada suatu saat ada bahan atau zat yang dapat mengikat dan melindurlgi C3b dan menstabilkan C3bBb sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk dari pemecahan C3 menjadi banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat berupa mikroorganisme, polisakarida (endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi komplemen melalui cara ini dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat mengaktivasi jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen melalui jalur alternatif.

Jalur alternatif mulai dapat diaktifkan bila molekul C3b menempel pada sel sasaran. Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka aktivasi jalur alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan C3a dan C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein lain, properdin dapat ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh karena itu seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur properdin. Juga oleh proses aktivasi ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh faktor H dan faktor I.

Tahap akhir jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah lingkaran aktivasi C3. C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada permukaan membran sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada permukaan membran sel dan selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur altematif (kompleks serangan membran).

FUNGSI BIOLOGIK PROTEIN KOMPLEMENFungsi sistem komplemen pada pertahanan tubuh dapat dibagi dalam dua golongan besar, 1) lisis sel sasaran oleh kompleks serangan membran, dan 2) sifat biologik aktif fragmen yang terbentuk selama aktivasi.

1. Sitolisis Pada aktivasi sitolisis ini (kompleks serangan membran) yang berfungsi adalah C5-C9. Mekanisme ini sangat penting bagi pertahanan tubuh melawan mikrooorganisme. Proses lisis ini dapat melalui jalur alternatif maupun jalur klasik.

2. Sifat biologik aktifOpsonisasi dan peningkatan fungsi fagositosisFagositosis yang diperkuat oleh proses opsonisasi C3b dan iC3b mungkin merupakan mekanisme pertahanan utama terhadap infeksi bakteri dan jamur secara sistemik Fagositosis ini juga lebih meningkat bilamana bakteri disamping berikatan dengan komplemen juga berikatan dengan antibodi IgG atau IgM. Melekatnya antibodi dan fragmen komplemen pada reseptor spesifik yang terdapat pada sel fagosit tidak hanya menyebabkan opsonisasi, tetapi juga memacu untuk terjadinya fagositosis.

Anafilaksis dan kemotaksis C3a, C4a dan C5a disebut anafilatoksin oleh karena dapat memacu sel mast dan sel basofil untuk melepaskan mediator kimia yang dapat meningkatkan permeabilitas dan kontraksi otot polos vaskular. Reseptor C3a dan C4a terdapat pada permukaan sel mast, sel basofil, otot polos dan limfosit. Reseptor C5a terdapat pada permukaan sel mast, basofil, netrofil, monosit, makrofag, dan sel endotelium.

Melekatnya anafilatoksin pada reseptor yang terdapat pada otot polos menyebabkan kontraksi otot polos tersebut. Untuk mekanisme ini C5a adalah yang paling poten dan C4a adalah yang paling lemah.

C5a juga mempunyai sifat yang tidak dimiliki oleh C3a dan C4a; oleh karena C5a juga mempunyai reseptor yang spesifik pada permukaan sel-sel fagosit maka C5a dapat menarik sel-sel fagosit tersebut bergerak ke tempat mikroorganisme, benda asing atau jaringan yang rusak; proses ini disebut kemotaksis. Juga setelah melekat C5a dapat merangsang metabolisme oksidatif dari sel fagosit tersebut sehingga dapat meningkatkan daya untuk memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut

Proses peradangan Kombinasi dari semua fungsi yang tersebut diatas mengakibatkan terkumpulnya sel-sel dan serum protein yang diperlukan untuk terjadinya proses dalam rangka memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut; proses ini disebut peradangan.

Pelarutan dan eliminasi kompleks imun Kompleks imun dalam jumlah kecil selalu terbentuk dalam sirkulasi, dan dapat meningkat secara dramatis bilamana terdapat peningkatan antigen. Kompleks imun ini bilamana berlebihan dapat membahayakan oleh karena dapat mengendap pada dinding pembuluh darah, mengaktivasi komplemen dan menimbulkan kerusakan jaringan. Pembentukan kompleks imun bilamana berlebihan, tidak hanya membutuhkan Fab dari imunoglobulin tetapi juga interaksi dengan Fc. Oleh karena itu pengikatan komplemen pada Fc immunoglobulin suatu kompleks imun dapat membuat ikatan antigen-antibodi yang sudah terbentuk menjadi lemah.

Untuk menetralkan terbentuknya kompleks imun yang berlebihan ini, sistem komplemen dapat meningkatkan fungsi fagosit. Fungsi ini terutama oleh reseptor yang terdapat pada permukaan eritrosit. Kompleks imun yang beredar mengaktifkan komplemen dan mengaktifkan fragmen C3b yang menempel pada antigen. Kompleks tersebut akan berikatan dengan reseptor pada permukaan eritrosit. Pada waktu sirkulasi eritrosit melewati hati dan limpa, maka sel fagosit dalam limpa dan hati (sel Kupffer) dapat membersihkan kompleks imun yang terdapat pada permukaan sel eritrosit tersebut.

REGULASIAktivasi komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu 1) komponen komplemen yang sudah diaktifkan biasanya ada dalam bentuk yang tidak stabil sehingga bila tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak, 2) adanya beberapa inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan faktor H, 3) pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen komplemen yang melekat.

Regulasi jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.

1. Aktivitas C1 inhibitor Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.

2. Penghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa regulator.

C4 binding protein (C4bp) dan reseptor komplemen tipe 1 (CR1) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentuknya C4b2b (C3 konvertase). Disamping itu kedua reseptor ini bersama dengan membrane cofaktor protein (MCP) juga dapat meningkatkan potensi faktor I dalam merusak C4b.

Decay accelerating faktor (DAF) dapat berikatan dengan C4b sehingga mencegah terbentulmya C4b2b.

Regulasi jalur alternatif

Jalur altematif juga di regulasi pada berbagai fase oleh beberapa protein dalam sirkulasi maupun yang terdapat pada permukaan membran.

Faktor H berkompetisi dengan faktor B dan Bb untuk berikatan dengan C3b. Juga CR1 dan DAF dapat berikatan dengan C3b sehingga berkompetisi dengan faktor B. Dengan adanya hambatan ini maka pembentukan C3 konvertase juga dapat dihambat. Faktor I, menghambat pembentukan C3bBb; dalam fungsinya ini faktor I dibantu oleh kofaktor H, CR1 dan MCP. Faktor I memecah C3b dan yang tertinggal melekat pada permukaan sel adalah inaktif C3b (iC3b), yang tidak dapat membentuk C3 konvertase, selanjutnya iC3b dipecah menjadi C3dg dan terakhir menjadi C3d.

PENYAKIT DAN SISTEM KOMPLEMENPenyakit pada manusia yang berkaitan dengan sistem komplemen dapat terjadi oleh karena dua keadaan. Pertama adalah adanya defisiensi dari salah satu protein komplemen atau protein regulator. Kedua, suatu sistem komplemen yang normal diaktifkan oleh stimulus yang tidak normal seperti mikroorganisme yang persisten atau suatu reaksi autoimun.

1. Defisiensi protein regulator Pada beberapa keadaan dapat terjadi defisiensi protein regulator, baik yang larut maupun yang berikatan pada membran sel. Edema angioneurotik herediter (HANE) adalah suatu keadaan yang disebabkan oleh defisiensi C l INH. Manifestasi klinis kelainan ini adalah edema pada muka, ekstremitas, mukosa laring, dan saluran cerna yang akan menghilang setelah 24 sampai 72 jam. Pada serangan berat disamping gangguan saluran cerna juga dapat terjadi obstruksi saluran nafas. Mediator yang berperan dalam kelainan ini adalah C3a, C4a, dan C5a yang bersifat sebagai anafiltoksin. Di samping itu oleh karena fungsi C l INH juga merupakan regulator kalikrein dan faktor XII, maka kemungkinan aktivasi faktor ini juga memegang peran.

Defisiensi regulator jalur alternatif yang larut (faktor H dan I) sangat jarang terjadi. Akibat defisiensi ini C3 akan diaktifkan terus menerus. Pasien dengan antibodi ini sering menderita glomerulonefritis yang mungkin disebabkan oleh kurang adekwatnya pembersihan kompleks imun dari sirkulasi dan mengendap pada membran glomerulus ginjal.

2. Defisiensi genetik Defisiensi genetik fragmen jalur klasik dan alternatif meliputi C1q, C1r, C1s, C4, C2, C3, properdin, dan faktor D. Defisiensi fragmen awal dari jalur klasik biasanya berhubungan dengan penyakit autoimun seperti glomerulonefritis dan lupus eritematosus sistemik (LES). Yang terbanyak dijumpai pada manusia adalah defisiensi C2. Lebih dari seperdua dari pasien dengan defisiensi C2 dan C4 menderita LES. Pasien dengan defisiensi C2 dan C4 tidak menunjukkan kenaikan frekuensi terkena infeksi. Defisiensi C3 biasanya berhubungan dengan sering terjadinya infeksi bakteri piogen yang fatal. Hal ini mungkin menunjukkan pentingnya peran C3 pada opsonisasi, peningkatan fagositosis, dan penghancuran mikroorganisme. Kenyataan ini menunjukkan bahwa kemungkinan fungsi utama dari jalur klasik adalah untuk eliminasi kompleks imun dan jalur altematif untuk eliminasi bakteri.

3. Defisiensi komplemen Defisiensi dalam sistem komplemen dapat terjadi pada jalur klasik, altematif, kompleks serangan membran, atau pada protein regulator. Defisiensi ini dapat terjadi sejak lahir, atau didapat setelah lahir oleh karena terdapatnya mutasi gen.

4. Defisiensi fragmen kompleks serangan membran Defisiensi fragmen kompleks serangan membran yang mencakup C5, C6, C7, C8 dan C9 menyebabkan tidak terdapatnya kemampuan untuk melisis organisme asing. Tetapi kenyataan yang menarik pada pasien dengan defisiensi kompleks serangan membran, hanya mendapat infeksi sistemik yang berat dengan bakteri neiseria intraselular termasuk N. meningitidis dali N. gonorrhoeae. Tetapi oleh karena jumlah sampel pasiennya hanya sedikit, belum dapat disimpulkan bahwa kompleks serangan membran terutarna penting untuk pertahanan terhadap organisme tersebut. Imunitas NonSpesifikPerbedaan antara imunitas non spesifik dan spesifik adalah imunitas non spesifik berespons dengan cara yang sama pada paparan berikutnya dengan mikroba, sedangkan imunitas spesifik akan berespons lebih efisien karena adanya memori imunologik. Komponen imunitas non spesifikSistem imun non spesifik terdiri dari epitel (sebagai barrier terhadap infeksi), sel-sel dalam sirkulasi dan jaringan, serta beberapa protein plasma.1. Barrier epitelTempat masuknya mikroba yaitu kulit, saluran gastrointestinal, dan saluran pernapasan dilindungi oleh epitel yang berfungsi sebagai barrier fisik dan kimiawi terhadap infeksi. Sel epitel memproduksi antibodi peptida yang dapat membunuh bakteri. Selain itu, epitel juga mengandung limfosit intraepitelial yang mirip dengan sel T namun hanya mempunyai reseptor antigen yang terbatas jenisnya. Limfosit intraepitelial dapat mengenali lipid atau struktur lain pada mikroba. Spesifisitas dan fungsi limfosit ini masih belum jelas.2. Sistem fagositTerdapat 2 jenis fagosit di dalam sirkulasi yaitu neutrofil dan monosit, yaitu sel darah yang dapat datang ke tempat infeksi kemudian mengenali mikroba intraselular dan memakannya (intracellular killing). Sistem fagosit dibahas dalam bab tersendiri (Bab 6).3. Sel Natural Killer (NK)Sel natural killer (NK) adalah suatu limfosit yang berespons terhadap mikroba intraselular dengan cara membunuh sel yang terinfeksi dan memproduksi sitokin untuk mengaktivasi makrofag yaitu IFN-. Sel NK berjumlah 10% dari total limfosit di darah dan organ limfoid perifer. Sel NK mengandung banyak granula sitoplasma dan mempunyai penanda permukaan (surface marker) yang khas. Sel ini tidak mengekspresikan imunoglobulin atau reseptor sel T. Sel NK dapat mengenali sel pejamu yang sudah berubah akibat terinfeksi mikroba. Mekanisme pengenalan ini belum sepenuhnya diketahui. Sel NK mempunyai berbagai reseptor untuk molekul sel pejamu (host cell), sebagian reseptor akan mengaktivasi sel NK dan sebagian yang lain menghambatnya. Reseptor pengaktivasi bertugas untuk mengenali molekul di permukaan sel pejamu yang terinfeksi virus, serta mengenali fagosit yang mengandung virus dan bakteri. Reseptor pengaktivasi sel NK yang lain bertugas untuk mengenali molekul permukaan sel pejamu yang normal (tidak terinfeksi). Secara teoritis keadaan ini menunjukkan bahwa sel NK membunuh sel normal, akan tetapi hal ini jarang terjadi karena sel NK juga mempunyai reseptor inhibisi yang akan mengenali sel normal kemudian menghambat aktivasi sel NK. Reseptor inhibisi ini spesifik terhadap berbagai alel dari molekul major histocompatibility complex (MHC) kelas I.

Terdapat 2 golongan reseptor inhibisi sel NK yaitu killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR), serta reseptor yang mengandung protein CD94 dan subunit lectin yang disebut NKG2. Reseptor KIR mempunyai struktur yang homolog dengan imunoglobulin. Kedua jenis reseptor inhibisi ini mengandung domains structural motifs di sitoplasmanya yang dinamakan immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif (ITIM) yang akan mengalami fosforilasi ke residu tirosin ketika reseptor berikatan dengan MHC kelas I, kemudian ITIM tersebut mengaktivasi protein dalam sitoplasma yaitu tyrosine phosphatase. Fosfatase ini akan menghilangkan fosfat dari residu tirosin dalam molekul sinyal (signaling molecules), akibatnya aktivasi sel NK terhambat. Oleh sebab itu, ketika reseptor inhibisi sel NK bertemu dengan MHC, sel NK menjadi tidak aktif.

Berbagai virus mempunyai mekanisme untuk menghambat ekspresi MHC kelas I pada sel yang terinfeksi, sehingga virus tersebut terhindar dari pemusnahan oleh sel T sitotoksik CD8+. Jika hal ini terjadi, reseptor inhibisi sel NK tidak teraktivasi sehingga sel NK akan membunuh sel yang terinfeksi virus. Kemampuan sel NK untuk mengatasi infeksi ditingkatkan oleh sitokin yang diproduksi makrofag, diantaranya interleukin-12 (IL-12). Sel NK juga mengekspresikan reseptor untuk fragmen Fc dari berbagai antibodi IgG. Guna reseptor ini adalah untuk berikatan dengan sel yang telah diselubungi antibodi (antibody-mediated humoral immunity).

Setelah sel NK teraktivasi, sel ini bekerja dengan 2 cara. Pertama, protein dalam granula sitoplasma sel NK dilepaskan menuju sel yang terinfeksi, yang mengakibatkan timbulnya lubang di membran plasma sel terinfeksi dan menyebabkan apoptosis. Mekanisme sitolitik oleh sel NK serupa dengan mekanisme yang digunakan oleh sel T sitotoksik. Hasil akhir dari reaksi ini adalah sel NK membunuh sel pejamu yang terinfeksi. Cara kerja yang kedua yaitu sel NK mensintesis dan mensekresi interferon- (IFN-) yang akan mengaktivasi makrofag. Sel NK dan makrofag bekerja sama dalam memusnahkan mikroba intraselular: makrofag memakan mikroba dan mensekresi IL-12, kemudian IL-12 mengaktivasi sel NK untuk mensekresi IFN-, dan IFN- akan mengaktivasi makrofag untuk membunuh mikroba yang sudah dimakan tersebut (lihat Gambar 4-1).

Tubuh menggunakan sel T sitotoksik untuk mengenali antigen virus yang ditunjukkan oleh MHC, virus menghambat ekspresi MHC, dan sel NK akan berespons pada keadaan dimana tidak ada MHC. Pihak mana yang lebih unggul akan menentukan hasil akhir dari infeksi.

4. Sistem komplemenSistem komplemen merupakan sekumpulan protein dalam sirkulasi yang penting dalam pertahanan terhadap mikroba. Banyak protein komplemen merupakan enzim proteolitik. Aktivasi komplemen membutuhkan aktivasi bertahap enzim-enzim ini yang dinamakan enzymatic cascade.

Aktivasi komplemen terdiri dari 3 jalur yaitu jalur alternatif, jalur klasik, dan jalur lektin. Jalur alternatif dipicu ketika protein komplemen diaktivasi di permukaan mikroba dan tidak dapat dikontrol karena mikroba tidak mempunyai protein pengatur komplemen (protein ini terdapat pada sel tuan rumah). Jalur ini merupakan komponen imunitas non spesifik. Jalur klasik dipicu setelah antibodi berikatan dengan mikroba atau antigen lain. Jalur ini merupakan komponen humoral pada imunitas spesifik. Jalur lektin teraktivasi ketika suatu protein plasma yaitu lektin pengikat manosa (mannose-binding lectin) berikatan dengan manosa di permukaan mikroba. Lektin tersebut akan mengaktivasi protein pada jalur klasik, tetapi karena aktivasinya tidak membutuhkan antibodi maka jalur lektin dianggap sebagai bagian dari imunitas non spesifik.

Protein komplemen yang teraktivasi berfungsi sebagai enzim proteolitik untuk memecah protein komplemen lainnya. Bagian terpenting dari komplemen adalah C3 yang akan dipecah oleh enzim proteolitik pada awal reaksi complement cascade menjadi C3a dan C3b. Fragmen C3b akan berikatan dengan mikroba dan mengaktivasi reaksi selanjutnya. Ketiga jalur aktivasi komplemen di atas berbeda pada cara dimulainya, tetapi tahap selanjutnya dan hasil akhirnya adalah sama.

Sistem komplemen mempunyai 3 fungsi sebagai mekanisme pertahanan. Pertama, C3b menyelubungi mikroba sehingga mempermudah mikroba berikatan dengan fagosit (melalui reseptor C3b pada fagosit). Kedua, hasil pemecahan komplemen bersifat kemoatraktan untuk neutrofil dan monosit, serta menyebabkan inflamasi di tempat aktivasi komplemen. Ketiga, tahap akhir dari aktivasi komplemen berupa pembentukan membrane attack complex (MAC) yaitu kompleks protein polimerik yang dapat menembus membran sel mikroba, lalu membentuk lubang-lubang sehingga air dan ion akan masuk dan mengakibatkan kematian mikroba. Sistem komplemen dibahas lebih lanjut pada Bab 5.

5. Sitokin pada imunitas non spesifikSebagai respons terhadap mikroba, makrofag dan sel lainnya mensekresi sitokin untuk memperantarai reaksi selular pada imunitas non spesifik. Sitokin merupakan protein yang mudah larut (soluble protein), yang berfungsi untuk komunikasi antar leukosit dan antara leukosit dengan sel lainnya. Sebagian besar dari sitokin itu disebut sebagai interleukin dengan alasan molekul tersebut diproduksi oleh leukosit dan bekerja pada leukosit (namun definisi ini terlalu sederhana karena sitokin juga diproduksi dan bekerja pada sel lainnya). Pada imunitas non spesifik, sumber utama sitokin adalah makrofag yang teraktivasi oleh mikroba. Terikatnya LPS ke reseptornya di makrofag merupakan rangsangan kuat untuk mensekresi sitokin. Sitokin juga diproduksi pada imunitas selular dengan sumber utamanya adalah sel T helper (TH).

Sitokin diproduksi dalam jumlah kecil sebagai respons terhadap stimulus eksternal (misalnya mikroba). Sitokin ini kemudian berikatan dengan reseptor di sel target. Sebagian besar sitokin bekerja pada sel yang memproduksinya (autokrin) atau pada sel di sekitarnya (parakrin). Pada respons imun non spesifik, banyak makrofag akan teraktivasi dan mensekresi sejumlah besar sitokin yang dapat bekerja jauh dari tempat sekresinya (endokrin).

Sitokin pada imunitas non spesifik mempunyai bermacam-macam fungsi, misalnya TNF, IL-1 dan kemokin berperan dalam penarikan neutrofil dan monosit ke tempat infeksi. Pada konsentrasi tinggi, TNF menimbulkan trombosis dan menurunkan tekanan darah sebagai akibat dari kontraktilitas miokardium yang berkurang dan vasodilatasi. Infeksi bakteri Gram negatif yang hebat dan luas dapat menyebabkan syok septik. Manifestasi klinis dan patologis dari syok septik disebabkan oleh kadar TNF yang sangat tinggi yang diproduksi oleh makrofag sebagai respons terhadap LPS bakteri. Makrofag juga memproduksi IL-12 sebagai respons terhadap LPS dan mikroba yang difagosit. Peran IL-12 adalah mengaktivasi sel NK yang akan menghasilkan IFN-. Pada infeksi virus, makrofag dan sel yang terinfeksi memproduksi interferon (IFN) tipe I. Interferon ini menghambat replikasi virus dan mencegah penyebaran infeksi ke sel yang belum terkena.

6. Protein plasma lainnya pada imunitas non spesifikBerbagai protein plasma diperlukan untuk membantu komplemen pada pertahanan melawan infeksi. Mannose-binding lectin (MBL) di plasma bekerja dengan cara mengenali karbohidrat pada glikoprotein permukaan mikroba dan menyelubungi mikroba untuk mempermudah fagositosis, atau mengaktivasi komplemen melalui jalur lectin. Protein MBL ini termasuk dalam golongan protein collectin yang homolog dengan kolagen serta mempunyai bagian pengikat karbohidrat (lectin). Surfaktan di paru-paru juga tergolong dalam collectin dan berfungsi melindungi saluran napas dari infeksi. C-reactive protein (CRP) terikat ke fosforilkolin di mikroba dan menyelubungi mikroba tersebut untuk difagosit (melalui reseptor CRP pada makrofag). Kadar berbagai protein plasma ini akan meningkat cepat pada infeksi. Hal ini disebut sebagai respons fase akut (acute phase response).

Cara kerja respons imun non spesifik dapat bervariasi tergantung dari jenis mikroba. Bakteri ekstraselular dan jamur dimusnahkan oleh fagosit, sistem komplemen, dan protein fase akut. Sedangkan pertahanan terhadap bakteri intraselular dan virus diperantarai oleh fagosit dan sel NK, serta sitokin sebagai sarana penghubung fagosit dan sel NK.

Penghindaran mikroba dari imunitas non spesifikMikroba patogen dapat mengubah diri menjadi resisten terhadap imunitas non spesifik sehingga dapat memasuki sel pejamu. Beberapa bakteri intraselular tidak dapat didestruksi di dalam fagosit. Lysteria monocytogenes menghasilkan suatu protein yang membuatnya lepas dari vesikel fagosit dan masuk ke sitoplasma sel fagosit. Dinding sel Mycobacterium mengandung suatu lipid yang akan menghambat penggabungan fagosom dengan lisosom. Berbagai mikroba lain mempunyai dinding sel yang tahan terhadap komplemen. Mekanisme ini digunakan juga oleh mikroba untuk melawan mekanisme efektor pada imunitas selular dan humoral.

Peran imunitas non spesifik dalam menstimulasi respons imun spesifikSelain mekanisme di atas, imunitas non spesifik berfungsi juga untuk menstimulasi imunitas spesifik. Respons imun non spesifik menghasilkan suatu molekul yang bersama-sama dengan antigen akan mengaktivasi limfosit T dan B. Aktivasi limfosit yang spesifik terhadap suatu antigen membutuhkan 2 sinyal; sinyal pertama adalah antigen itu sendiri, sedangkan mikroba, respons imun non spesifik terhadap mikroba, dan sel pejamu yang rusak akibat mikroba merupakan sinyal kedua. Adanya sinyal kedua ini memastikan bahwa limfosit hanya berespons terhadap agen infeksius, dan tidak berespons terhadap bahan-bahan non mikroba. Pada vaksinasi, respons imun spesifik dapat dirangsang oleh antigen, tanpa adanya mikroba. Dalam hal ini, pemberian antigen harus disertai dengan bahan tertentu yang disebut adjuvant. Adjuvant akan merangsang respons imun non spesifik seperti halnya mikroba. Sebagian besar adjuvant yang poten merupakan produk dari mikroba.

Mikroba dan IFN- yang dihasilkan oleh sel NK akan merangsang sel dendrit dan makrofag untuk memproduksi 2 jenis sinyal kedua pengaktivasi limfosit T. Pertama, sel dendrit dan makrofag mengekspresikan petanda permukaan yang disebut ko-stimulator. Ko-stimulator ini berikatan dengan reseptor pada sel T naif, kemudian bersama-sama dengan mekanisme pengenalan antigen akan mengaktivasi sel T (lihat Gambar 4-2). Kedua, sel dendrit dan makrofag mensekresi IL-12. Interleukin ini merangsang diferensiasi sel T naif menjadi sel efektor pada imunitas selular (lihat Gambar 4-3).

Mikroba di dalam darah mengaktivasi sistem komplemen melalui jalur alternatif. Pada aktivasi komplemen, diproduksi C3d yang akan berikatan dengan mikroba. Pada saat limfosit B mengenali antigen mikroba melalui reseptornya, sel B juga mengenali C3d yang terikat pada mikroba melalui reseptor terhadap C3d. Kombinasi pengenalan ini mengakibatkan diferensiasi sel B menjadi sel plasma. Dalam hal ini, produk komplemen berfungsi sebagai sinyal kedua pada respons imun humoral.

RESPONIMUNRespons imun adalah respons tubuh berupa suatu urutan kejadian yang kompleks terhadap antigen, untuk mengeliminasi antigen tersebut. Respons imun ini dapat melibatkan berbagai macam sel dan protein, terutama sel makrofag, sel limfosit, komplemen, dan sitokin yang saling berinteraksi secara kompleks. Mekanisme pertahanan tubuh terdiri atas mekanisme pertahanan non spesifik dan mekanisme pertahanan spesifik.

Mekanisme pertahanan non spesifik disebut juga komponen nonadaptif atau innate, atau imunitas alamiah, artinya mekanisme pertahanan yang tidak ditujukan hanya untuk satu jenis antigen, tetapi untuk berbagai macam antigen. Imunitas alamiah sudah ada sejak bayi lahir dan terdiri atas berbagai macam elemen non spesifik. Jadi bukan merupakan pertahanan khusus untuk antigen tertentu.

Mekanisme pertahanan tubuh spesifik atau disebut juga komponen adaptif atau imunitas didapat adalah mekanisme pertahanan yang ditujukan khusus terhadap satu jenis antigen, karena itu tidak dapat berperan terhadap antigen jenis lain. Bedanya dengan pertahanan tubuh non spesifik adalah bahwa pertahanan tubuh spesifik harus kontak atau ditimbulkan terlebih dahulu oleh antigen tertentu, baru ia akan terbentuk. Sedangkan pertahanan tubuh non spesifik sudah ada sebelum ia kontak dengan antigen.

Mekanisme Pertahanan Non SpesifikDilihat dari caranya diperoleh, mekanisme pertahanan non spesifik disebut juga respons imun alamiah. Yang merupakan mekanisme pertahanan non spesifik tubuh kita adalah kulit dengan kelenjarnya, lapisan mukosa dengan enzimnya, serta kelenjar lain dengan enzimnya seperti kelenjar air mata. Demikian pula sel fagosit (sel makrofag, monosit, polimorfonuklear) dan komplemen merupakan komponen mekanisme pertahanan non spesifik.

Permukaan tubuh, mukosa dan kulitPermukaan tubuh merupakan pertahanan pertama terhadap penetrasi mikroorganisme. Bila penetrasi mikroorganisme terjadi juga, maka mikroorganisme yang masuk akan berjumpa dengan pelbagai elemen lain dari sistem imunitas alamiah.

Kelenjar dengan enzim dan silia yang ada pada mukosa dan kulitProduk kelenjar menghambat penetrasi mikroorganisme, demikian pula silia pada mukosa. Enzim seperti lisozim dapat pula merusak dinding sel mikroorganisme.

Komplemen dan makrofagJalur alternatif komplemen dapat diaktivasi oleh berbagai macam bakteri secara langsung sehingga eliminasi terjadi melalui proses lisis atau fagositosis oleh makrofag atau leukosit yang distimulasi oleh opsonin dan zat kemotaktik, karena sel-sel ini mempunyai reseptor untuk komponen komplemen (C3b) dan reseptor kemotaktik. Zat kemotaktik akan memanggil sel monosit dan polimorfonuklear ke tempat mikroorganisme dan memfagositnya.

Protein fase akutProtein fase akut adalah protein plasma yang dibentuk tubuh akibat adanya kerusakan jaringan. Hati merupakan tempat utama sintesis protein fase akut. C-reactive protein (CRP) merupakan salah satu protein fase akut. Dinamakan CRP oleh karena pertama kali protein khas ini dikenal karena sifatnya yang dapat mengikat protein C dari pneumokok. Interaksi CRP ini juga akan mengaktivasi komplemen jalur alternatif yang akan melisis antigen.

Sel natural killer (NK) dan interferonSel NK adalah sel limfosit yang dapat membunuh sel yang dihuni virus atau sel tumor. Interferon adalah zat yang diproduksi oleh sel leukosit dan sel yang terinfeksi virus, yang bersifat dapat menghambat replikasi virus di dalam sel dan meningkatkan aktivasi sel NK.

Mekanisme Pertahanan SpesifikBila pertahanan non spesifik belum dapat mengatasi invasi mikroorganisme maka imunitas spesifik akan terangsang. Mekanisme pertahanan spesifik adalah mekanisme pertahanan yang diperankan oleh sel limfosit, dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya seperti sel makrofag dan komplemen. Dilihat dari caranya diperoleh maka mekanisme pertahanan spesifik disebut juga respons imun didapat.

Imunitas spesifik hanya ditujukan terhadap antigen tertentu yaitu antigen yang merupakan ligannya. Di samping itu, respons imun spesifik juga menimbulkan memori imunologis yang akan cepat bereaksi bila host terpajan lagi dengan antigen yang sama di kemudian hari. Pada imunitas didapat, akan terbentuk antibodi dan limfosit efektor yang spesifik terhadap antigen yang merangsangnya, sehingga terjadi eliminasi antigen.

Sel yang berperan dalam imunitas didapat ini adalah sel yang mempresentasikan antigen (APC = antigen presenting cell = makrofag) sel limfosit T dan sel limfosit B. Sel limfosit T dan limfosit B masing-masing berperan pada imunitas selular dan imunitas humoral. Sel limfosit T akan meregulasi respons imun dan melisis sel target yang dihuni antigen. Sel limfosit B akan berdiferensiasi menjadi sel plasma dan memproduksi antibodi yang akan menetralkan atau meningkatkan fagositosis antigen dan lisis antigen oleh komplemen, serta meningkatkan sitotoksisitas sel yang mengandung antigen yang dinamakan proses antibody dependent cell mediated cytotoxicy (ADCC).

Imunitas selularImunitas selular adalah imunitas yang diperankan oleh limfosit T dengan atau tanpa bantuan komponen sistem imun lainnya. Limfosit T adalah limfosit yang berasal dari sel pluripotensial yang pada embrio terdapat pada yolk sac; kemudian pada hati dan limpa, lalu pada sumsum tulang. Dalam perkembangannya sel pluripotensial yang akan menjadi limfosit T memerlukan lingkungan timus untuk menjadi limfosit T matur.

Di dalam timus, sel prekusor limfosit T akan mengekspresikan molekul tertentu pada permukaan membrannya yang akan menjadi ciri limfosit T. Molekul-molekul pada permukaan membran ini dinamakan juga petanda permukaan atau surface marker, dan dapat dideteksi oleh antibodi monoklonal yang oleh WHO diberi nama dengan huruf CD, artinya cluster of differentiation. Secara garis besar, limfosit T yang meninggalkan timus dan masuk ke darah perifer (limfosit T matur) terdiri atas limfosit T dengan petanda permukaan molekul CD4 dan limfosit T dengan petanda permukaan molekul CD8. Sel limfosit CD4 sering juga dinamakan sel T4 dan sel limfosit CD8 dinamakan sel T8 (bila antibodi monoklonal yang dipakai adalah keluaran Coulter Elektronics).

Di samping munculnya petanda permukaan, di dalam timus juga terjadi penataan kembali gen (gene rearrangement) untuk nantinya dapat memproduksi molekul yang merupakan reseptor antigen dari sel limfosit T (TCR). Jadi pada waktu meninggalkan timus, setiap limfosit T sudah memperlihatkan reseptor terhadap antigen diri (self antigen) biasanya mengalami aborsi dalam timus sehingga umumnya limfosit yang keluar dari timus tidak bereaksi terhadap antigen diri.

Secara fungsional, sel limfosit T dibagi atas limfosit T regulator dan limfosit T efektor. Limfosit T regulator terdiri atas limfosit T penolong (Th = CD4) yang akan menolong meningkatkan aktivasi sel imunokompeten lainnya, dan limfosit T penekan (Ts = CD8) yang akan menekan aktivasi sel imunokompeten lainnya bila antigen mulai tereliminasi. Sedangkan limfosit T efektor terdiri atas limfosit T sitotoksik (Tc = CD8) yang melisis sel target, dan limfosit T yang berperan pada hipersensitivitas lambat (Td = CD4) yang merekrut sel radang ke tempat antigen berada.

Pajanan antigen pada sel TUmumnya antigen bersifat tergantung pada sel T (TD = T dependent antigen), artinya antigen akan mengaktifkan sel imunokompeten bila sel ini mendapat bantuan dari sel Th melalui zat yang dilepaskan oleh sel Th aktif. TD adalah antigen yang kompleks seperti bakteri, virus dan antigen yang bersifat hapten. Sedangkan antigen yang tidak tergantung pada sel T (TI = T independent antigen) adalah antigen yang strukturnya sederhana dan berulang-ulang, biasanya bermolekul besar.

Limfosit Th umumnya baru mengenal antigen bila dipresentasikan bersama molekul produk MHC (major histocompatibility complex) kelas II yaitu molekul yang antara lain terdapat pada membran sel makrofag. Setelah diproses oleh makrofag, antigen akan dipresentasikan bersama molekul kelas II MHC kepada sel Th sehingga terjadi ikatan antara TCR dengan antigen. Ikatan tersebut terjadi sedemikian rupa dan menimbulkan aktivasi enzim dalam sel limfosit T sehingga terjadi transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel Th aktif dan sel Tc memori. Sel Th aktif ini dapat merangsang sel Tc untuk mengenal antigen dan mengalami transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel Tc memori dan sel Tc aktif yang melisis sel target yang telah dihuni antigen. Sel Tc akan mengenal antigen pada sel target bila berasosiasi dengan molekul MHC kelas I (lihat Gambar 3-2). Sel Th aktif juga dapat merangsang sel Td untuk mengalami transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel Td memori dan sel Td aktif yang melepaskan limfokin yang dapat merekrut makrofag ke tempat antigen.

LimfokinLimfokin akan mengaktifkan makrofag dengan menginduksi pembentukan reseptor Fc dan C3B pada permukaan makrofag sehingga mempermudah melihat antigen yang telah berikatan dengan antibodi atau komplemen, dan dengan sendirinya mempermudah fagositosis. Selain itu limfokin merangsang produksi dan sekresi berbagai enzim serta metabolit oksigen yang bersifat bakterisid atau sitotoksik terhadap antigen (bakteri, parasit, dan lain-lain) sehingga meningkatkan daya penghancuran antigen oleh makrofag.Aktivitas lain untuk eliminasi antigenBila antigen belum dapat dilenyapkan maka makrofag dirangsang untuk melepaskan faktor fibrogenik dan terjadi pembentukan jaringan granuloma serta fibrosis, sehingga penyebaran dapat dibatasi.

Sel Th aktif juga akan merangsang sel B untuk berproliferasi dan berdiferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi (lihat bab tentang imunitas humoral). Sebagai hasil akhir aktivasi ini adalah eliminasi antigen. Selain eliminasi antigen, pemajanan ini juga menimbulkan sel memori yang kelak bila terpajan lagi dengan antigen serupa akan cepat berproliferasi dan berdiferensiasi.Imunitas humoralImunitas humoral adalah imunitas yang diperankan oleh sel limfosit B dengan atau tanpa bantuan sel imunokompeten lainnya. Tugas sel B akan dilaksanakan oleh imunoglobulin yang disekresi oleh sel plasma. Terdapat lima kelas imunoglobulin yang kita kenal, yaitu IgM, IgG, IgA, IgD, dan IgE.

Limfosit B juga berasal dari sel pluripotensial yang perkembangannya pada mamalia dipengaruhi oleh lingkungan bursa fabricius dan pada manusia oleh lingkungan hati, sumsum tulang dan lingkungan yang dinamakan gut-associated lymphoid tissue (GALT). Dalam perkembangan ini terjadi penataan kembali gen yang produknya merupakan reseptor antigen pada permukaan membran. Pada sel B ini reseptor antigen merupakan imunoglobulin permukaan (surface immunoglobulin). Pada mulanya imunoglobulin permukaan ini adalah kelas IgM, dan pada perkembangan selanjutnya sel B juga memperlihatkan IgG, IgA dan IgD pada membrannya dengan bagian F(ab) yang serupa. Perkembangan ini tidak perlu rangsangan antigen hingga semua sel B matur mempunyai reseptor antigen tertentu.

Pajanan antigen pada sel BAntigen akan berikatan dengan imunoglobulin permukaan sel B dan dengan bantuan sel Th (bagi antigen TD) akan terjadi aktivasi enzim dalam sel B sedemikian rupa hingga terjadilah transformasi blast, proliferasi, dan diferensiasi menjadi sel plasma yang mensekresi antibodi dan membentuk sel B memori. Selain itu, antigen TI dapat secara langsung mengaktivasi sel B tanpa bantuan sel Th.

Antibodi yang disekresi dapat menetralkan antigen sehingga infektivitasnya hilang, atau berikatan dengan antigen sehingga lebih mudah difagosit oleh makrofag dalam proses yang dinamakan opsonisasi. Kadang fagositosis dapat pula dibantu dengan melibatkan komplemen yang akan berikatan dengan bagian Fc antibodi sehingga adhesi kompleks antigen-antibodi pada sel makrofag lebih erat, dan terjadi endositosis serta penghancuran antigen oleh makrofag. Adhesi kompleks antigen-antibodi komplemen dapat lebih erat karena makrofag selain mempunyai reseptor Fc jug