Imunoglobulinas- indicações e efeitos colaterais -

Ellen de Souza SiqueiraResidência Médica em Pediatria do Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF

www.paulomargotto.com.brBrasília, 6 de junho de 2012

Porque discutir?

• Uso adequado• Fonte limitada• Alto custo• Evitar uso off-label

• Efeitos colaterais importantes

• Consumo crescente por novas indicações e uso off-label• Aumento de 15% ao ano• Estados Unidos: 6,14 Kg/100.000 habitantes/ano• Austrália, no Canadá e Alemanha: 3,4 Kg/100.000 habitantes/ano• Brasil: 0,6 Kg/100.000 habitantes/ano

Brasil necessitaria de 600.000 litros de plasma,quantidade muito acima à oferta de plasma do país => importação a altos custos

Histórico• Primeiro uso: Ogden Bruton em 1952 em paciente com

infecções de repetição e sepse => tratamento com IG humana subcutânea

• 1981: primeira imunoglobulina intravenosa (IGIV)

• Após outros usos foram descobertos

Definição

• As imunoglobulinas são proteínas presentes em grande concentração no plasma humano

• Vetores da imunidade humoral: função é de unir-se aos antígenos estranhos ao indivíduo para neutralizá-los

• Garantem proteção do organismo contra vírus, bactérias, alérgenos, toxinas etc.

Diretrizes para uso de imunoglobulinas, 2004, ANVISA

eMedicine

Mecanismo de ação• Modula ativação do complemento• Saturação de receptores Fc nos macrófagos• Supressão de mediadores inflamatórios (citocinas, metaloproteinases)

• Induz remielinização• Inibe crescimento de clones B auto-reativos• Neutralização de auto-anticorpos

• Obtidas a partir do fracionamento industrial do plasma colhido por aférese ou de doação de sangue total• Pelo menos 1000 doadores

• Dois tipos de imunoglobulinas para uso clínico:

Imunoglobulinas poliespecíficas (IGIV)

IgG (95%)Traços de IgA e IgM (5%)

Imunoglobulinas específicas

anti-hepatite Aanti-sarampoanticaxumbaanti-rubéolaanti-hepatite Banti-varicelaanti-difteriaantitétanoanti-CMVanti-D (anti-Rh0)anti-rábica

Indicações

• Terapia de reposição• Imunodeficiência primária• Padrão-ouro• 300 a 400 mg/Kg uma vez ao mês

• Doença de Kawasaki• Tratamento mais adequado

• Newburger e col., 1986: IGIV + aspirina: resposta clínica e previne aneurismas em uma grande proporção de casos.

• Se até 10 dias, reduz aneurismas coronarianos• 2g/kg em dose única

ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS

FORMAISDiretrizes para transfusão de ImunoglobulinasConsulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004

Indicações

• Púrpura trombocitopênica idiopática (PTI)• IGIV tão eficazes quanto corticoesteróides• Primeira ou segunda escolha

• IGIV maior custo e menos efeitos colaterais

• 400mg/kg de 2 a 5 dias

• Síndrome de Guillain-Barré• IGIV tão eficaz quanto plasmaférese• 400mg/kg de 3 a 7dias

ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS

FORMAISDiretrizes para transfusão de ImunoglobulinasConsulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004

Indicações

• Infecções recorrentes em crianças com AIDS• 200 a 400 mg/Kg a cada 2 a 4 semanas

• Trombocitopenia neonatal alo-imune• Padrão-ouro• 400mg/kg de 3 a 5 dias

ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS

FORMAISDiretrizes para transfusão de ImunoglobulinasConsulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004

Indicações

• Necrólise epidérmica tóxica• Por alta mortalidade, usar mesmo que sem estudos

randomizados• 750mg/kg por 4 dias ou 2g/kg em dose única

• Prevenção da doença do enxerto contra hospedeiro e de infecções em transplantes de medula óssea alogênicos• 200 a 400 mg/Kg semanalmente, até 3 meses após o transplante

ESTUDOS CLÍNICOS RANDOMIZADOS

FORMAISDiretrizes para transfusão de ImunoglobulinasConsulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004

Indicações

Mesmas indicações da ANVISA- Leucemia linfocítica crônica- Exceto NET e Guillain-Barré

FDAU.S. Food and Drug

Administration

Mesmas indicações da ANVISA- Exceto NETEMEA

European Medicines Agency

-Septicemia-Polirradiculoneuropatias desmielinizantes crônicas-Esclerose múltipla-Doença do neurônio motor-Miastenia gravis-Dermato/polimiosite-Aplasia por parvovírus B19-Púrpura pós-tranfusional...

Indicações ESTUDOS RANDOMIZADOS DE PEQUENA AMOSTRA /

OBSERVACIONAIS DE GRANDE AMOSTRA

ACEITÁVEIS

Indicações

•Experimentais-Anemia hemolítica auto-imune-Dengue hemorrágica: relato de 1 caso-Epilepsia pediátrica intratável-Prevenção de abortos recorrentes-Asma brônquica-Neutropenia auto-imune-Lúpus eritematoso sitêmico

•Não fundamentadas-Autismo-Fibrose cística-Infecção por rotavírus e enterocolite necrotizante em neonatos-Diabetes Mellitus tipo 1-Cardite reumática

NÃO USAR:PREJUÍZORELATO DE

CASO

Efeitos colateraisReações alérgicas

Choque anafiláticourticária, angioedemacefaléia, rubor facial, dispnéianáuseas, vômitos e diarréia

Hiper e hipotensão arterial

2 a 10%

Se reação:Interromper infusão

+ hidratar o paciente

+ Analgésico / antitérmico / anti-histamínico /antieméticos

Efeitos colaterais

Toxicidade renalInsuficiência renal aguda por lesão tubular aguda Risco

lesão renal pré-existente, diabetes mellitushipovolemia, sepsisuso concomitante de drogas nefrotóxicas IGIV que contêm açúcar na sua formulação

Prevenção: reduzir na velocidade de infusão e/ou dose

2 a 10%

Efeitos colaterais

Efeitos tromboembólicostrombose venosa profundaembolia pulmonarAVC isquêmicoRisco

hiperviscosidade préviapresença de fatores da coagulação (fator XI) na IGIV

2 a 10%

Efeitos colaterais

Toxicidade neurológicaCefaléia

26 a 61% parece ser dose-dependente

Meningite asséptica: até 11% Descrita em 1988De 48 horas a 7 dias da infusãoLCR: células (eosinofilia), proteína, IgG Prevenção: hidratação, redução na velocidade de infusãoNenhum óbito descrito – melhora de 3 a 5 dias sem tratamento

específicoControverso se melhora com analgésicos, antihistamínicos, corticóides

2 a 10%

Efeitos colaterais

• Alterações hematológicas• Neutropenias transitórias e autolimitadas • Hemólise por anticorpos contra antígenos eritrocitários

(do sistema ABO)

• TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury)• Dois relatos de edema pulmonar agudo não

cardiogênico

2 a 10%

Efeitos colaterais• Transmissão de doenças infecciosas• 1980-1990: hepatite C• Hoje: etapas para inativar/eliminar vírus • isentas de risco de transmissão de hepatite B, C e HIV (vírus com

envelope lipídico)• ineficazes contra vírus sem envelope lipídico (vírus da Hepatite A e

o Parvovírus B19)• risco por agentes ainda desconhecidos• Risco teórico: doença de Creutzfeuld-Jakob

2 a 10%

Administração• Endovenosa (periférica ou central)• Para imunodeficiência pode administração subcutânea

• Calcular e aproximar para evitar desperdícios

• Cuidados na administração• Monitorar sintomas e sinais vitais• Manter paciente bem hidratado• Monitorar débito urinário

Administração• Velocidade de infusão usual: 4 mL/Kg/hora• Na dose mais utilizada (400 mg/Kg), em geral em 2 horas • Doses mais elevadas (2g/Kg de peso): tempo de infusão longo

• Recomenda-se que a infusão de imunoglobulinas se inicie lentamente, a uma velocidade de 0,4 a 0,6 mL/Kg/hora (0,01 mL/Kg/minuto)

Referências bibliográficas• I Consenso Brasileiro sobre o Uso de Imunoglobulina Humana em Pacientes com

Imunodeficiências Primárias. Revista brasileira de alergia e imunopatologia, Vol. 33. N° 3, 2010.• Clinical Guidelines for the use of Intravenous Immunoglobulin. Provan D, Nokes TJC, Agrawal S,

Winer JB, Wood P; IVIg Guideline Development Group of the IVIg Expert Working Group, 2007.• Kaarthigeyan K, Burli VV. Aseptic meningitis following intravenous immunoglobulin therapy of

common variable immunodeficiency. J Pediatr Neurosci 2011;6:160-1• Orange JS et al, Use of intravenous immunoglobulin in human disease: A review of evidence by

members of the Primary Immunodeficiency Committee of the American Academy of Allergy, Asthma and Immunology J Allergy Clin Immunol 2006; 117: S525-53

• Picton P, Chisholm M. Aseptic meningitis associated with high dose immunoglobulin: case report. British Medical Journal; 315:1203, 1997

• Kemmotsu Y, Nakayama T, Matsuura H, Saji T. Clinical characteristics of aseptic meningitis induced by intravenous immunoglobulin in patients with Kawasaki disease. Pediatric Rheumatology, 9:28, 2011

• www.anvisa.gov.br: Consulta Pública nº 36, de 20 de maio de 2004: Diretrizes para transfusão de imunoglobulinas

• www.emedicine.medscape.com – acessado em 03/06/2012

Nota do Editor do site www.paulomargotto.com.br, Dr.Paulo R.

MargottoUso de imunoglobulina na hiperbilirrubinemia neonatal por

incompatibilidade Rh e ABO

• -O seu uso diminuiu significativamente a indicação de exsanguineotransfusão e de fototerapia, tanto na incompatibilidade Rh como ABO.

• A gamaglobulina reduz a taxa de hemólise pelo bloqueio de receptores Fc dos macrófagos do sistema retículo-endotelial neonatal, sítio de destruição dos eritrócitos. INDICAÇÃO:

• O uso da globulina hiperimune pode estar indicado tanto como profilático (nas primeiras horas de vida, antes da ocorrência da hiperbilirrubinemia) e, como preconiza a Academia Americana de Pediatria ,nos casos de icterícia precoce/ anemia por incompatibilidade ABO/Rh com Coombs Direto + . Há relato de ocorrência de enterocolite necrosante com o uso de imunoglobulina, devido a alta hiperviscosidade da solução, com aumento do risco de trombose intestinal, devendo ser administrada com pelo menos 4 horas.

• Observou-se que quanto mais tardio o uso da globulina mais tempo de fototerapia foi necessário.

• DOSE: 0,5-1 g / kg EV por 4-5 horas. repetir a dose 24-48 horas após ( a dose de 1g/kg mostrou-se mais eficaz na redução da indicação da exsanguineotransfusão

Referências:• Alcock GS, Liley H.

Immunoglobulin infusion for isoimmune haemolytic jaundice in neonates, 2002

• Navarro M, Negre S, Matoses ML, Golombek SG, Vento M. Necrotizing enterocolitis following the use of intravenous immunoglobulin for haemolytic disease of the newborn. Acta Paediatr 98:1214, 2009

• Figueras-Aloy J, Rodríguez-Miguélez JM, Iriondo-Sanz M, et al. Intravenous immunoglobulin and necrotizing enterocolitis in newborns with hemolytic disease. Pediatrics.125:139, 2010

• Elalfy MS, Elbarbary NS, Abaza HW. Early intravenous immunoglobin (two-dose regimen) in the management of severe Rh hemolytic disease of newborn--a prospective randomized controlled trial. Eur J Pediatr 170:46i, 2011

• Americam Academy of Pediatrics Subcommitte on Hyperbilirrubinemia. Management of hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics. 114:297,2004

• Buthani V. Manuseio da hiperbilirrubinemia no recém-nascido pré-termo. 5o Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP), Brasília No 69, 2006, p. 198-217 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)

• Buthani V. Prevenção da injúria cerebral pelo kernicterus. Simpósio Internacional de Neonatologia do Rio de Janeiro, 28 a30/10/2006. In. Margotto PR. Boletim Informativo Pediátrico (BIP),Brasília, No 69, 2006, p.218-223 (disponível em www.paulomargotto.com.br em Síndromes Ictéricas)

Hiperbilirrubinemia neonatalAutor(es): Paulo R. Margotto, Liu Campelo Porto, Ana Maria C. Paula

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