IMUNOFARMAKOLOGIJA

MiroslavSaviKatedra zafarmakologiju

FarmaceutskifakultetUniverzitetauBeogradu

Imunomodulatori

Imunosupresivi etiriklase:glukokortikoidi,ligandiimunofilina(ciklosporinitakrolimus;sirolimus),antiproliferativni/antimetabolikilekoviibiofarmaceutskilekovi(antitela);poredtoga,mikofenolatmofetilitalidomid

Tolerogeni:indukcijaiodravanjeimunoloketolerancije,kaoaktivnogstanjaantigenspecifinenereaktivnosti;ciljjedaseprevaziuriziciodinfekcijaitumorakojipostojesaimunosupresivima;nanivoupreklinikihispitivanjainhibicijakostimulatornogsignalaispecifiniantigenimogudaizazovuimunolokutoleranciju

Imunostimulansi:levamisol,talidomid,BCG,interferoni,interleukin2

Imunizacija:aktivna vakcineipasivna imunoglobulini

Antigen

antigenpresentujuaelija(makrofag,dendritska elija)

CD4T helperelija

primedCD4T helperelija

CD8 T elija

citotoksineT elije

plazmaelije

1

2 3

4

4

IL-1 IL-2

IL-2

IL-2

GLAVNI KORACI U IMUNOM ODGOVORU

Belija

Antigen

antigenprezentujuaelija

CD4T helperelija

primedCD4T helperelija

CD8 T elijacitotoksineT elije

plazmaelije

1

2 3

4

4

IL-1 IL-2

IL-2

citokini

MESTA DEJSTVA IMUNOSUPRESIVNIH LEKOVA

X

X

X X

XA

BD D

EC

X

Inhibitori imunereakcije:mestadejstva

_ A Imunoglobulini(prepoznavanjeantigena)_ B Glukokortikoidi (produkcijaIL1,proliferacija

elija)_ C muromonab,antitimocitniglobulin(Telijskireceptori/povrinskiproteini

_ D ciklosporin,takrolimus (ekspresijaIL2 gena),sirolimus (transdukcijaIL2signala)

_ E sirolimus,mikofenolat (proliferacijaTelija),azatioprin, ciklofosfamid(proliferacijasvihelija)

Glavneklaseimunosupresivnihlekova Glukokortikoidi

Imunofilinskiligandi:inhibitorikalcineurinaciklosporinitakrolimus;sirolimus

Mikofenolatmofetil Talidomid Citotoksiniagensi:obuhvataju azatioprin,ciklofosfamid,

leflunomid, hidroksihlorokin,vinkristin,metotreksat,citarabin...

Biolokilekovi:antilimfocitnaiantitimocitnaantitela;muromonabCD3(molekulnapovrinihumanihtimocitaizrelihTlinfocita);intravenskiimunoglobulini;Rh0(D)imunoglobulin;monoklonskaantitela

KlinikaprimenaimunosupresivnihlekovaAutoimunebolesti:Idiopatska trombocitopenijska purpura (ITP): prednizon, vinkristin,

povremeno ciklofosfamid, merkaptopurin ili azatioprin; esto velike doze gama globulina

Autoimuna hemolitika anemija : prednizon, ciklofosfamid, hlorambucil, merkaptopurin, azatioprin, velike doze gama globulina

Akutni glomerulonefritis: prednizon, merkaptopurin,ciklofosfamid l

Steena antitela na faktor XIII: ciklofosfamid plus faktor XIIIAutoreaktivni tkivni poremeaji (autoimune bolesti kao to su

sistemski lupus eritematozus, reumatoidni artritis, skleroderma, dermatomiozitis, meoviti tkivni poremeaj, multipla skleroza, Wegenerova granulomatoza, hronini aktivni hepatitis, lipoidna nefroza, inflamatorna bolest creva): prednizon, ciklofosfamid, metotreksat, interferon- i-, azatioprin, ciklosporin, infliksimab, etanercept, adalimumab

-Izoimunske bolesti (hemolitika bolest novoreneta): Rho(D) imuni globulin

-Transplantacija organaBubreg, srce: ciklosporin, azatioprin, prednizon, antilimfocitni globulini, muromonab, takrolimus, baziliksimab,daklizumab, sirolimus

Jetra: ciklosporin, prednizon, azatioprin, takrolimus, sirolimus

Kostna sr: ciklosporin, ciklofosfamid, prednizon, metotreksat, antilimfocitni globulini

-Prevencija priliferacija elija kod koronarnog stenta:sirolimus

Ciklosporin

Ciklinipeptidsa11aminokiselinaizolovanizgljivicaijejeotkrie1972.godinebiloodsutinskogznaajazarazvojtransplantacijskehirurgije

Mehanizamdejstva:veesezacitosolniproteinciklofilin,kojipripadagrupiimunofilina.Lek imunofilinkompleksseveezakalcineurin,imeseinhibirafosfataznaaktivnostkalcineurina.DefosforilacijakatalizovanakalcineurinomjeneophodnazaulazaknuklearnogfaktoraaktivisanihTlimfocita(NFAT)ujedro,iindukcijujednogbrojagenazacitokine,ukljuujuigenzaIL2

FarmakolokadejstvaukljuujusmanjenuklonalnuproliferacijuifunkcijuTelija,todovodidosupresijeelijskogimunskogodgovora;uizvesnojmerijesuprimiranihumoralniodgovor

Indikacije:transplantacijaorgana,transplantacijakotanesri(rastvorzainfuzijuioralnirastvor);tekapsorijaza,tekiatopijskidermatitis,teakreumatoidniartritis,nefrotskisindrom,endogeniuveitiskojiugroavavid(oralnirastvor)

Neeljenadejstva:disfunkcijabubrega,hipertenzija,anafilaktoidnareakcija,poveanjerizikaodmalignitetaiinfekcija,hipeplazijagingvive

BuduidaseunajveojmerimetabolieujetriprekoCYP3A,moedastupiuinterakcijusavelikimbrojemlekovakojisuinhibitoriiliinduktoriCYP3A

Sirolimus(rapamicin) InhibiramTOR(mammaliantargetofrapamycin) signalniput Vezujesezaproteinizklaseimunofilina;kompleksinhibie

jednuproteinkinazukojajekljunienzimprogresijielijskogciklusaitakodelujeantiproliferativno;stupauisteinterakcijekaociklosporin

Bezneurotoksinostiimanjanefrotoksinostuporeenjusaciklosporinom

Hiperlipidemija,oteenozaceljivanjerana Koristisesamiliukombinacijisadrugimimunosupresivima

(kortikosteroidi,ciklosporin,takrolimus,mikofenolamofetil)uprevencijiodbacivanjaalograftasolidnihorgana

Koronarnistentoviobloenisirolimusomsmanjujurestenozukodpacijenatasatekomkoronarnomboleu,ausledantiproliferativnihefekata

Antitimocitniimunoglobulin Indikacije:prevencijaileenjeodbacivanjatransplantatanakontransplantacijevrstihorgana,leenjeaplastineanemije,prevencijaakutneihroninebolestikalemprotivdomainanakontransplantacijehematopeznihmatinihelijaiterapijaakutnebolestikalemprotivdomainakodrezistencijenaglukokortikoide

Mikofenolatmofetil Registrovan,uoblikutvrdihkapsulaod250mg,prviputuSAD1995.godine Kasnije,filmtablete,500mg,i praakzakoncentratzarastvorzainfuziju,500mg Inhibieenziminozinmonofosfatdehidrogenazu,kojijekrucijalanzadenovo

sintezupurinauBiTlimfocitima;drugeelijemogudasintetiupurinedrugimputemizatolekimaselektivnodejstvo

Tvrdekapsuleifilmtableteindikovanesuukombinacijisaciklosporinomikortikosteroidimazaprofilaksuakutnogodbacivanjatransplantatakodpacijenatakojiprimajualogenitransplantatbubrega,srcailijetre.Praakzakoncentratzarastvorzainfuzijuindikovanjeukombinacijisaciklosporinomikortikosteroidimazaprofilaksuakutnogodbacivanjatransplantatakodpacijenatakojiprimajualogenitransplantatjetreilibubrega

Vaniidentifikovanirizici:hematopoetskecitopenijeipovezaneinfekcijeihemoragije;gastrointestinalniporemeaji,ukljuujuiulceracijeihemoragije;preosetljivost

Imunosupresivi:neImunosupresivi:neeljenadejstvaeljenadejstvaGojaznost

hiperten

Nefrotoksi

Neurotoks

DM Lipidi Kostna sr

GIT Infekcije

Steroidi +++ +++ + +++ +++Inhibitori kalcineurina

Ciklosporin A +++ +++ +++ + ++Takrolimus +++ +++ +++ ++ +

TOR Inhibitor Sirolimus +++ ++

AntimetabolitiAzatioprin +++Mikofenolat +++ +++

Antilimfocitna Atantitimocitni globulin ++ ++Muromonab-CD3 ++

IL2R-antitelo +

Humaninormalniimunoglobulinzaintravenskuprimenu(IVIg)

Humaninormalni(ili:polivalentni,dabiserazlikovaoodspecifinog)imunoglobulin

Koncentracijaantitelauplazmi,uzavisnostiodindividualnihvarijacijainivoaokolinskeizloenostiantigenu,iznosi712g/L

IVIgsadrepraktinoiskljuivoimunoglobulinklaseG,sasubklasamaIgG1,IgG2,IgG3iIgG4uodnosuslinomdistribucijiunormalnojhumanojplazmi

Oviproizvodi,premafarmakopejskomzahtevu,morajudabudunajmanjetrostrukokoncentrovanijiodpoetneplazme

KakoseIVIgdobijajuizplazmevelikogbrojazdravihdonora,spektarspecifinostiantitelafinalnogproizvodajeveliki.IVIgprepoznajuvelikibrojantigenabakterijskih,virusnihidrugihinfektivnihagenasa,kaoivelikibrojsopstvenih,odnosnohumanihantigena.Otuda,poredterapijskeprimeneusupstituciji,ustanjimaprimarneilisekundarnehumoralneimunodeficijencije,IVIgmogudaimajuprimenukaoimunomodulatorniagensiustanjimapovezanimsaautoimunskimreakcijama

Mijeloma tumorskeelije iz kancera kostiju miaimortalne

Injektovanje mia sa proteinom od interesa

Miji limfociti slezinestvaraju antitela naprotein

MONOKLONSKA ANTITELA

Miji limfociti

Mije mijeloma elije

HIBRIDOMAFuzija

ANTITELA

Fuzijamijeloma i limfocita

Besmrtne hibridoma elije

Selektovanje onih hibridomakoji sekretuju velike koliine specifinih antitela

28.Juni2007Fertigarzneimittelseminar:Antikrperals

Arzneimittel 16

Nomenklatura monoklonskihantitela

Sufiks mab =monoklonsko antitelo

Infiks umab humano omab mije zumab humanizovano ximab himerno

kodnislog vi cilj:virusnainfekcija tu cilj:tumorskabolest

United States Adopted Name Council

USAN Cilj Izvor Klasa

Abciksimab -cir- -xi- -mabkardiovaskularni himerni monoklonsko antitelo

Monoklonska antitela

-momab -mumab

- ximab -zumab

Nomenklatura monoklonskihantitelaPrefiks Cilj Izvor Sufiks

promenljiv

-o(s)- kost -u- humani

-mab

-vi(r)- virusni -o- miji

-ba(c)- bakterijski -a- pacovski

-li(m)- imunski -e- hrak-le(s)- infektivni -i- primat

-ci(r)- kardiovaskularni -xi- himerni

-mu(l)- muskuloskeletni -zu- humanizovani

-ki(n)- interleukin -axo- pacov/mi hibrid

-co(l)- tumor kolona

-me(l)- melanom

-ma(r)- tumor dojke

-go(t)- tumor testisa

-go(v)- tumor ovarijuma

-pr(o)- tumor prostate

-tu(m)- razliiti tumori-neu(r)- nervni sistem

-tox(a)- toksin kao cilj

1990 2000 05

metotreksatsulfasalazinOHhlorokinhlorokinorganskozlatociklosporinazatioprinpenicilamin

Klinikaispitivanjabiolokihlekova

BiolokaeraNebiolokaera

Etanercept(1998)

Adalimumab

Abatacept

Rituksimab

Anakinra

Leflunomid(1998)

Spektartretmanaureumatoidnomartritisu

GolimumabCertolizumabTocilizumab

0603

GodinaodobrenjaodFDA

01 09

Infliksimab

Biolokilekoviuterapijireumatoidnogartritisa:doprepargodina:antiTNF

lekovi EtanerceptjefuzioniproteinkojasesastojiodrekombinantnogreceptoraiFcdomena

InfliksimabiadalimumabsumonoklonskaantitelazaTNF

...ianakinrakaoantagonistreceptorazaIL1

Inhibitoritumornekrotizujuegfaktoraadulimumab antiTNFmabcertolizumabpegol antiTNFFabetanercept solubleTNFreceptorgolimumab antiTNFmabinfliksimab antiTNFmab

AntagonistreceptorazaIL1 anakinraInhibitor Telija abataceptantiBelijskoantitelo rituksimabantiIL6antitelo tocilizumabantiRankligandantitelo denosumab

...danas:

Rituksimab Rituksimabjehimernomije/humanomonoklonskoantitelokojepredstavljaglikozilirani

imunoglobulinsakonstantnimregionimahumanogIgG1imijimsekvencamavarijabilnihregionalakihitekihlanaca

Vezujesespecifinozatransmembranskiantigen,CD20,neglikozilovanifosfoproteinlocirannapreBizrelimBlimfocitima.Ovajantigenseeksprimirana>95%svihBelijskihnonHodgkinovihlimfoma

CD20senalaziinanormalniminamalignimBelijama,alinenahematopoetskimmatinimelijama,proBelijama,normalnimelijamaplazmeilidrugomnormalnomtkivu.CD20necirkulieuplazmikaoslobodniantigeninatajnainnijeukompeticijizavezivanjeantitela.

DomenFabrituksimabasevezujezaCD20antigennaBlimfocitima,aFcdomenmoedaregrutujeefektorskefunkcijeiposredujeliziranjeBelija.Umoguemehanizmeefektorskiposredovanogelijskogliziranjaspadajucitotoksinostkojazavisiodkomplementa,ielijskacitotoksinostkojazavisiodantitela.PokazanojeidavezivanjerituksimabazaCD20antigennaBlimfocitimaindukujeelijskusmrtapoptozom.

SrednjibrojBelijauperifernojcirkulacijiopadanavrednostispodnormalepozavretkuprvedozerituksimaba

PorednonHodgkinovoglimfoma,ukombinacijisametotreksatomindikovanje zaleenjeodraslihpacijenatasatekimaktivnimreumatoidnimartritisomkojiilinisuadekvatnoreagovali,ilinisupodnosilidrugeantireumatskelekovekojimenjajutokbolesti

Antitela:primer baziliksimab Baziliksimabjemije/humanohimerinomonoklonskoantitelousmerenoprotiv

lancareceptorazainterleukin2(CD25antigen),kojiseispoljavanapovriniTlimfocitauodgovorunaizazovantigenom.LeksespecifinovezujesavisokimafinitetomzaCD25antigennaaktiviranimTlimfocitimakojieksprimirajuvisokoafinitetnireceptorzainterleukin2,itakospreavavezivanjeinterleukina2,kojijesignalzaproliferacijuTelija.Kompletnoipostojanoblokiranjereceptorazainterleukin2odravasesvedoknivobaziliksimabauserumupremauje0.2g/ml.

Indikovanjezaprofilaksuakutnogodbacivanjaorganakoddenovo alogenihtransplantacijabubregakododraslihipedijatrijskihpacijenata.Trebagakoristitiuporedosaimunosupresijombaziranomnaciklosporinuikortikosteroidima,iliutrojnomprotokoluodravanjaimunosupresijekojisadriciklosporin,kortikosteroideiazatioprinilimikofenolatmofetil

Tekeakutne(uperiodukraemod24sata)reakcijepreosetljivostiuoenesukakokodpacijenatakojisubiliinicijalnoizloenibaziliksimabu,takoiprilikomizlaganjapacijenatakasnijimterapijskimprotokolima.Overeakcijesunajeeanafilaktoidnogtipa,imogudasemanifestujukaourtikarija,svrab,kijanje,hipotenzija,tahikardija,dispneja,bronhospazam,pluniedemiotkazivanjerespiratornefunkcije.Izvetajioovakvimreakcijamabilisuveomaretkikodpacijenatakojidobijajubaziliksimab(

Interferoni:indikacije alfa

HepatitisBi C,leukemijavlasastihelija,hroninamijeloidnaleukemija,multiplimijelom,limfominiegstepena,Kaposievsarkom,melanom

beta Multipla skleroza;(ulcerativnikolitis)

gama Hroninagranulomatoznabolest,hroninamijeloidnaleukemija,karcinomrenalnihelija

NeNeeljenadejstvainterferonaeljenadejstvainterferonaSliSlinagripunagripu((groznicagroznica,,bolovi,nauzeja,gubitakapetita,slabost,umorbolovi,nauzeja,gubitakapetita,slabost,umor))LaboratorijskeabnormalnostiLaboratorijskeabnormalnosti(anemi(anemijja,neutropenia,neutropenijja,tromboca,trombociitopenitopenijja)a)NeuropsNeuropsihijatrijskaihijatrijska

(s(suicidaluicidalnana ideaideacijacija/suicid(/suicid(vrloretkovrloretko),depre),depresijasija,,insomniinsomnijja,ana,anksioznostksioznost,ir,iritabilnostitabilnost,,promenepromeneraspoloraspoloenja,manija,psihozaenja,manija,psihoza))

DrugaDruga

((gubitakkose,ogubitakkose,oteteenjeoptienjeoptikognervakognerva))

Interferonalfa Interferonalfapokazujeantitumorskeefektekodpojedinihlimfomaisolidnih

tumora;koristiseiuterapijihroninoghepatitisaB,kaoihroninoghepatitisaC,idealnoukombinacijisaribavirinom

Dostupnisuipegilovani (konjugovanisapolietilenglikolom)derivati(peginterferonalfa2aipeginterferonalfa2b);pegilacijaproduavaaktivnostukrvi

Neeljenadejstvasudoznozavisna,iuobiajenoukljuujuanoreksiju,muninu,simptomeslineinfluenciiletargiju;moguisuiokularniefekti, depresija,ukljuujuisuicidalnoponaanje

Interferonbetajelicenciranzaprimenukodpacijenatasarecidivirajuommultiplomsklerozom;neodgovoresvipacijentinaterapiju,akodnekihsejavljanaglopogoranje

Pacijentitrebadasuobavetenionajeimneeljenimdejstvimauvezisadavanjeminterferonabeta,ukljuujuisimptomesindromanalikprehladi

Nekoristiseusluajutekedepresijeilidekompenzovanebolestijetre

Interferonbeta1a Indikovanzaleenjepovratnemultipleskleroze Uklinikimstudijama,ovostanjesekarakteriepojavomdveilivie

akutnihegzacerbacijauprethodnedvegodine Nijepokazanaefikasnostkodpacijenatasasekundarnomprogresivnom

multiplomsklerozombezpojaveaktivnihrelapsa Interferonbeta1ajesastavljenodnativnesekvenceaminokiselina

prirodnoghumanoginterferonabeta.Stvaraseuelijamasisara(ovarijumkineskoghrka)izbogtogajeglikozilirankaoiprirodniprotein

Taanmehanizamdejstvalekaumultiplojsklerozisejo uvekprouava Najveaincidencijaneeljenihdejstavavezanajesasindromomnalik

prehladi.Simptominalikprehladiimajutendencijudabudunajizraenijiprizapoinjanjuterapijeiuestalostsesmanjujesatrajanjemterapije.Priblino70%pacijentamoedaoekujedaiskusitipianinterferonskisindromnalikprehladiuprvih6meseciodzapoinjanjaterapije.Priblino30%pacijenatatakoemoedaimareakcijenamestuaplikacije,uglavnomblagozapaljenjeilieritem.Asimptomatskiporastlaboratorijskihparametarajetrinefunkcijeismanjenjebrojabelihkrvnihelijajetakoeesto

Drugihematopoetskifaktorirasta Erihropoetinalfa(Epoetinalphfa)(Procrit)

DobijaserekombinantnomDNKtehnologijom Stimuliedeobuidiferencijacijueritroidnihprogenitorskihelija

Koristisekodanemijausledbubreneinsuficijencijeilihemoterapijekancera

Neeljeniefektiukljuujuhipertenziju,glavobolju,retkereakcijepreosetljivosti

Darbopoetinalfa Rekombinantnidugodelujui eritropoetin

Drugiimunostimulansi Hormonitimusa

Poboljavajuprimarnuimunudeficijencijukoddece Sintetskistimulansi

Levamisol stimuliefagocitozuiprodukcijucitokinauTelijama

AdjuvanAdjuvansisi bakterijskogporeklabakterijskogporekla BCG jevijabilnisojMycobacteriumboviskojipoveavamakrofagnuaktivnost

BCGsekoristikodkanceramokranebeikeimelanoma