Upload
gileberte-lepretre
View
120
Download
5
Embed Size (px)
Citation preview
INexium®
Astra Zeneca
ésoméprazole
Anne Delahaye et Magalie Schmit
Anti-secrétoire gastrique et anti-ulcéreux
PLAN GENERAL
• Le besoin médical
• Découverte et optimisation du candidat médicament
• Méthodes d’études
• Essais cliniques
• Pharmacocinétique
• Toxicologie
1
Le besoin médical
PathologieEpidémiologieConcurrents
Localisation des pathologies
• Oesophagite• Ulcère• Infection à
Hélicobacter pylori
La maladie ulcèreuse
• Symptômes variables• Destruction de la paroi du
tube digestif• Inadéquation entre
agression et défense• L’ulcère duodénal et
l’ulcère gastrique, jusqu’à 80 000 nouveaux cas chaque année en France
• Diverses origines…
Origine iatrogène : Exemples de médicaments provoquant une ulcération
Origine microbiologique
• 95% des ulcères sont infectés par H. pylori
• Bactérie qui s’acquiert dès l’enfance
• Responsable de l’ulcère duodénal chez 10% des patients infectés
Autres origines ou facteurs favorisants
• Tabac
• Stress
• L’alimentation: épices, café, jus de fruits…
Le reflux gastro-oesophagien ou RGO
• Symptomatologie typique
• Remontées acides au niveau de l’œsophage provoquant une irritation des muqueuses
• Epidémiologie• RGO quotidien: 2.3 à 4.6 millions de français• RGO mensuel:13.7 à 20.6 millions de français• Oesophagite par reflux: 1.2 millions de français
Médicaments destinés au traitement de la maladie ulcèreuse et du RGO
• Anti-acides• Protecteurs• Anti-sécrétoires
– Antagonistes des récepteurs H2 à l’histamine
– Prostaglandines • Cytotec*
– Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
• INexium*
• Chirurgie
Les autres IPPs
• 3 concurrents :– Lansoprazole LANZORHoechst Houdé– Pantoprazole INIPOMPSanofi Synthélabo– Rabéprazole PARIETJanssen Cilag
• Le prédécesseur : – Oméprazole MOPRALAstra Zeneca
• Les génériques
2
Le projet Esoméprazole
Découverte de l’OméprazoleMécanisme d’action
Développement de l’Esoméprazole
Evolution des composés
N SNH
NO
H83/69Timoprazole
N
CH3
SNH
N
CH3
CO2CH3O
H149/94
Picoprazole
N NH2
S
CMN 131
Servier
NH
NN S
H124/26
1973, Cie Hongroise
Vers la découverte de la cible…
• Tests in vitro:– Muqueuse gastrique isolée de porc– Glandes gastriques isolées de lapin– Micro-méthode d’isolation de glandes
gastriques de biopsie humaine
• Découverte de l’étape ultime de la sécrétion acide: la pompe à protons– Inhibée par les benzimidazolés
Optimisation des substituants du benzimidazole
N
OMe
CH3 CH3
SN
N OMeO
oméprazole
• Stabilisation du composé à pH neutre par rapport à l’ester du Picoprazole
• La fonction sulfoxyde, centre d’asymétrie – mélange racémique
• Gain d’une unité de pKa par rapport au Timoprazole
..
1988
Oméprazole
• Meilleur inhibiteur sur la sécrétion acide gastrique in vivo
• Absence d’effets indésirables au niveau de la thyroide, du thymus et du système vasculaire
Mécanisme d’action
Description de la cible: La pompe H+/K+ATPase
Activation d’un inhibiteur de pompe à protons
Description de la pompe à protons
• Localisation:– Rein, côlon mais surtout estomac
• Assure la sécrétion d’ions H+ responsables de l’acidité du liquide gastrique– Gradient de pH de plus de 6 unités
(pHsang=7,3 pHliquide gastrique=1)
Formation de l’acide chlorhydrique
Drug discovery vol2 fevrier 2003
Mécanisme d’action des IPP
• Pas d’action directe avec la muqueuse gastrique : Absorption intestinale
• Distribution dans l’organisme sous forme non ionisée
• Transformation en molécule active dans le canalicule, au niveau du micro-canal où le pH est voisin de 2
L’inhibition d’un point de vue chimique
NN
N+
OMe
CH3 CH3
S
OMe
SH H+/K+-ATPase+
SS H
+
N+
OMe
CH3 CH3
NHN
OMe
, K+ATPase
S
NH
NOMe
O
N
CH3
OCH3
CH3
En 3 étapesdans le canalicule acide
H+
OMEPRAZOLE = PRO-DRUG
SULFENAMIDE:METABOLITE ACTIF
POMPE
Interactioncovalente
avec l’enzyme
La pompe est inhibée de façon irréversible
Etudes
• In vitro– La pompe n’est bloquée que suite à des pré-
traitements acides
• In vivo– L’administration au préalable d’un antagoniste
H2 diminue l’activité inhibitrice de l’oméprazole
Les secrets des IPPs
• Une transformation est nécessaire pour faire de l’IPPs une espèce réactive.
• Les IPPs ne sont actifs qu’en milieu acide après protonation, ainsi:– Aucune activité sur la H+/K+ATPase du rein
et du côlon– La forme active n’est pas absorbée et serait
trop diluée pour accéder à la cible – Nécessité d’une forme gastro-résistante
Résumé des propriétés de l’Oméprazole
• Lipophilie– Pénétration facilitée à travers les membranes
cellulaires
• Base faible– Augmentation de la concentration dans le
compartiment acide
• Très instable en milieu acide– Transformation rapide en molécule active
Développement de l’Esoméprazole
N
OMe
CH3 CH3
SN
N OMeO
Esoméprazole
..
L’Oméprazole avait-il besoin d’être amélioré?
• D’un point de vue biologique:– Variabilité inter-individuelle très importante– Réponse au traitement différente d’un patient à l’autre
• D’un point de vue commercial:– commercialisé en 1988– expiration du brevet en 1999 en Europe– 6,2 milliards de dollars de chiffre d’affaire en 2000
• Intérêt pour le marché des génériques• Dès 1987, Astra Zeneca lance un nouveau
programme de recherche!!!
De 1987 à 1994
• Plus de 30 chercheurs, plus de 100 molécules pour trouver celle qui pourrait surpasser l’Oméprazole
• Depuis 1989: 4 composés présentaient une meilleure biodisponibilité, chez le rat
• Paramètres-clé évalués: seul un le surpassait:
Son S isomère,L’Esoméprazole
Obtention de l’isomère pur
• L’Oméprazole est un racémique de par sa fonction sulfoxyde
• Séparation des 2 stéréoisomères– Systèmes enzymatiques et microbiologiques
non-concluants– Méthode de chromatographie de séparation
• Obtention d’un sel, alcalin, cristallin
Méthodes d’études
3
Méthodes d’études
• Isomère pur et racémique étudiés dans le but de suivre les concentrations plasmatiques et les effets sur la stimulation de la sécrétion acide
• Chez le rat– Meilleur potentiel inhibiteur et meilleure
biodisponibilité pour l’isomère R
• Chez le chien– Aucune différence entre les deux isomères
• Chez l’homme– Meilleur potentiel inhibiteur pour l’isomère S
Essais cliniques
2 essais
4
Essai 1
• PRINCIPE:– Mesure du ph intragastrique
• OBJECTIF:– Comparaison avec l’ésoméprazole 40mg
• METHODE ET RESULTATS– Etude A : Pantoprazole 40mg– Etude B : Lanzoprazole 30mg– Etude C : Oméprazole 20mg– Etude D : Rabéprazole 20mg
Eur J Clin Pharmacol. Oct 2004; 60(8):531-9
% de patients ayant un pH gastrique supérieur à 4 le 1er jour de l'étude.
0
10
20
30
40
50
60
études
% d
e p
atie
nts
ave
c p
H
>4
LANZO
RABE
PANTO
ESOMEPRAZOLE
ESOMEPRAZOLE
ESOMEPRAZOLE
% de patients ayant un pH supérieur à 4 le 5eme jour de l'étude.
0
20
40
60
80
études
% d
e p
atie
nts
ave
c p
H
>4
LANZO
RABE
PANTO
OME
Essai 2• PRINCIPE:
– Taux de guérison sur 8 semaines chez des patients atteints d’oesophagite
• OBJECTIF:– Comparaison pour les mêmes posologies
entre Oméprazole et Esoméprazole à différents dosages
• RESULTATS:Esoméprazole 40mg: 94,1%
Esoméprazole 20mg:89,9%Oméprazole 20mg: 86,9%
Drugs 2002; 62: 1091-1118
Pharmacocinétique
Absorption Demi-vie Métabolisme Élimination
5
Absorption et demi-vie
• Absorption rapide, premiers effets 1 à 2h après la prise
• Demi-vie faible de la molécule libre dans le sang
• Demi-vie longue pour son complexe avec l’enzyme
Métabolisme
• Métabolisation par un cytochrome P450
– Métaboliseurs rapides:
Majeure partie du métabolisme par le CYP2c19 Faible partie du métabolisme par le CYP3a4
– Métaboliseurs lents :
CYP2c19 non fonctionnel
Comparaison de l’Esoméprazole avec l’Oméprazole d’un point de
vue pharmacocinétique
Oméprazole 20mg
Esoméprazole 20mg
Biodisponibilité 65% 68%
Effet de la nourriture
Aucun Aucun
Métabolisme CYP2c19
CYP3a4
CYP2c19
CYP3a4
Demie-vie d’élimination
0,5 - 1h 0,8 - 1,5h
Toxicologie
Les effets indésirablesLes interactions médicamenteuses
6
Les effets indésirables et interactions
• Troubles digestifs• Rares cas de confusions mentales• Anomalies hématologiques• Hypergastrémie
• Alcool, Tabac• Diazépam, Ketoconazole, sels ferreux et
Digoxine
Conclusion
Traitements par l’Esoméprazole
• Traitement de l’oesophagite de reflux:– 20mg par jour en traitement préventif– 40mg en Traitement symptomatique au stade
érosif
• Pour les ulcères associés à la présence de H Pylori :
amoxicilline 1g matin et soir et clarithromycine 500mg le matin et IPP à double dose pendant une semaine puis à doses standards durant 3 semaines
L’INexium, quelques chiffres
– Commercialisé en 2000– Représente en 2002: 2 milliards de dollars– Placé en 2003 6ième au classement des ventes
mondiales
• En montant remboursé, responsable de la diminution de 0,84% de l’oméprazole en 2003 (alors que les génériques ne sont pas encore arrivés sur le marché)
• Médicament récent, coûteux, à effet volume important
Ce qu’on en pense…
• Du point de vue sientifique: pas de réelle différence– Mécanisme d’action, pharmacocinétique, pH
intra-gastrique, temps de guérison
• Du point de vue commercial: bonne communication!!!
• Un phénomène à la mode: « le chiral switch »