Upload
noe-dutertre
View
103
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Infection par le VIH et SIDA
Immunodéficience grave liée à la déplétion et à la dysfonction des cellules immunitaires CD4+ et
entraînant la survenue d’infections, de cancers
opportunistes et de troubles neurologiques
VIH
Le génome de VIH
Le génome de VIH
Le génome de VIH
VIH « budding »
Rôle de la protéine Vif
CEM15-APOBEC
• Enzyme d’édition du RNA : cytidine déaminase (remplace des cytidines par des uridines)
• Vif induit la dégradation d’Apobec
Corécepteurs du VIH
Les corécepteurs du VIH
Evolution de la lymphocytose CD4
Qu’est ce qui fait chuter la lymphocytose CD4?
Mort cellulaireProlifération périphérique
Différenciation thymique
Lym
phoc
ytes
pé
riph
ériq
ues
Le VIH provoque une déplétion des lymphocytes T CD4
essentiellement par des effets périphériques. Il existe aussi un
impact sur la lymphopoïèse thymique mais cet effet est
surtout important chez l’enfant
La déplétion périphérique est due est des effets cytopatiques directs
(cellules productivement infectées) mais est aussi liée à une activation polyclonale de
tous les lymphocytes T (infectés ou non). Cette activation résulte
en une apoptose accélérée
L’infection par le VIH provoque aussi une activation polyclonale
quantitativement et qualitativement anormale du
système immunitaire
Un facteur supplémentaire responsable de la chute rapide de la lymphocytose CD4 sanguine
est le « trapping » des lymphocytes T CD4 dans les
ganglions infectés
VIH et organes lymphoïdes secondaires
Véhiculé dans les ganglions par les cellules dendritiques
Infection sélective de cellules dendritiques par souches R5
Fusion de cellules dendritiques et de lymphocytes T CD4+
Transport du virus vers les ganglions régionaux
Extension de l’infection aux lymphocytes T CD4+ activés
Stocké sur les cellules folliculaires dendritiques des centres germinatifs
par l’intermédiaire des récepteurs FcR
Ne pas confondre les cellules dendritiques et les cellules folliculaires dendritiques!
Deux conséquences de ce tropisme pour les organes lymphoïdes
secondaires
• Désorganisation progressive de l’architecture des ganglions lymphatiques chez les patients infectés
• Quantité de virus et fréquence de cellules infectées beaucoup plus élevés dans les organes lymphoïdes que dans le sang
Autres anomalies immunitaires
• Toutes les manifestations ne sont pas liées à l’infection directe des cellules considérées par le VIH– Rôle de facteurs solubles (protéines du VIH,
cytokines)– Anomalies liées à la perte du rôle auxiliaire des
lymphocytes T CD4
Réponses immunitaires anti-VIH
Rôle de l’immunité anti-VIH
• Protection chez de rares sujets exposés mais non infectés
• Rôle dans la chute initiale de charge virale et dans le pronostic à long terme
• CD8 (lymphocytes T cytotoxiques) et charge virale. Relation inverse
CTL et charge virale
Manifestations cliniques
• A : primoinfection ou asymptomatique ou adénopathies
• B : signes « mineurs » (type ARC)• C : SIDA
– infections opportunistes (virus, champignons, parasites, bactéries)
– cancers (Kaposi, LNH, cancer du col, cancer anal)
– atteinte neurologique (AIDS related dementia)
Primoinfection
• 50% des patients développent une maladie symptomatique aiguë dans les deux à six semaines après la contamination par le VIH
Primoinfection• Syndrome de type « mononucléose aiguë »
– Fièvre : 97%– Adénopathies : 77%– Pharyngite : 73%– Myalgies/arthralgies : 58%– Thrombocytopénie : 51%– Leucopénie : 51%– Diarrhée : 38%– Céphalées/méningisme : 30%– Altération des tests hépatiques : 23%– Hépatosplénomégalie : 17%– Muguet : 10%
Primoinfection
• A ce stade la sérologie est non contributive, il faut demander une recherche du génome viral– Soit RNA (sauf si patient a reçu une
prophylaxie post-exposition par ARV)– Soit DNA (si prophylaxie post exposition par
ARV)
Stade B : « préSIDA »
• Muguet
• Leucoplasie chevelue
• Fièvre inexpliquée
• Diarrrhée
• Perte de poids involontaire
Leucoplasie chevelue
Muguet
Polyadénopathies
• Elles ne sont pas un signe d’évolution vers le SIDA
Infections opportunistes
La tuberculose dans le SIDA• Incidence 50 à 100 fois plus élevée que dans la
population générale• Manifestations pulmonaires atypiques avec peu ou pas
de nécrose caséeuse (infiltrats lobes inférieurs, radio normale)
• Manifestations extrapulmonaires fréquentes– Atteintes ganglionnaires thoraciques ou abdominales– Tuberculose osseuse– Tuberculose digestive– Méningites
• Résistances fréquentes à l’INH et à la rifampicine
Tuberculose et VIH
Prophylaxie
• Isoniazide (300 mg/j) pendant 9 mois associé à vitamine B6 (50 mg/j) dans les situations suivantes– Patients migrants issus de pays d’endémie et
présentant IDR > 5 mm (non vacciné) ou > 10 mm (vacciné par BCG) ou
– Contage dûment caractérisé chez un immunodéprimé
Vérifier l’absence de tuberculose maladie!
Traitement
• Bacilles sensibles– 2 mois tri- ou quadrithérapie
• Isoniazide+rifampicine/butine+pyrazinamide (+ethambutol)
– Si sensibilité INH confirmée poursuite bithérapie INH+rifampicine/butine
• Pendant 4 mois (durée totale 6 mois) : forme pulmonaire ou monoganglionnaire
• Pendant 7 mois (durée totale 9 mois) : immunodépression profonde, interruptions de traitement
• Pendant 10 mois (durée totale 12 mois) : formes disséminées, pluriganglionnaires ou neuroméningées
Traitement de la tuberculose dans le SIDA
• Attention– Syndrome d’immunorestauration– Interactions médicamenteuses entre inhibiteurs
de protéase et rifampicine
Syphilis et VIH
• Recrudescence des cas de syphilis en Europe
• Neurosyphilis plus fréquente– Faire une PL à tous les patients
• Si pléiocytose ou
– Si RPR32 (idem VDRL), considérer d’emblée comme une neurosyphilis (pas besoin de PL)
Digressions sur la syphilis
• Tests « non spécifiques »– VDRL et RPR (anticorps dirigés contre
les cardiolipines)• Très sensibles
• Faible affinité : disparaissent « vite » après traitement (2-5 ans)
• Tests spécifiques– TPHA : restent positifs à vie
Stades de la syphilis
• Primaire : chancre
• Secondaire : roséole (phase floride)– Atteinte multiorganique (dont CNS :
neurosyphilis)
• Tertiaire– Lésions lentement progressive et inflammatoire
Neurosyphilis
• Diagnostic de syphilis +– Anomalies de l’examen neurologique ou– Anomalies à la PL
• Pléiocytose
• Sérologie VDRL ou TPHA sur le LCR
Syphilis : traitement
• Primaire ou secondaire sans neurosyphilis– Pénicilline G : 2.4 millions IM (une fois)
• Plus d’un an ou durée inconnue– Pénicilline G : 2.4 millions IM trois fois à une
semaine d’intervalle
• Neurosyphilis– Pénicilline G IV 12-24 millions IV/j pendant 14
jours ou C3
Co-infections HIV et HCV et/ou HBV
• Toxicomanes (mais aussi nosocomiales en Afrique)
• Evolution péjorative
• Guidelines spécifiques
Pneumocystis carinii
• Pneumonie interstitielle
• Parfois pneumothorax
• Décours subaigu : toux, dyspnée, peu de fièvre
• Diagnostic– Accroissement des LDH non hépatiques– Lavage alvéolaire
Pneumocystis carinii
Pneumocystis carinii
• Prophylaxie : tout patient < 200 CD4/mm3
– TMP-SMX forte : 1 c/j ou – Dapsone 100 mg/j ou – Aérosols pentamidine tous les mois
• Traitement– TMP-SMX forte doses IV ou PO
– Corticoïdes si Pa02 <60 mm Hg
Toxoplasmose cérébrale
• CD4 < 100/mm3
• Abcès cérébraux multiples– pfs unique
• Diagnostic différentiel : lymphome• Diagnostic
– IgG anti-Toxo doivent être positives– Scan/RMN– Épreuve thérapeutique
Toxoplasmose cérébrale
Toxoplasmose cérébrale
Toxoplasmose cérébrale
• Prophylaxie primaire– TMP-SMX Forte 1c/j
• Traitement– Sulfadiazine+pyrimethamine ou clindamycine
• Prophylaxie secondaire (tant que CD4<200)– Sulfadiazine+pyrimethamine
Candidose oesophagienne
• Dysphagie, muguet
• Diagnostic : fibroscopie
• Traitement : fluconazole 400 mg/j
Cytomégalovirus
• CD4 < 50/mm• Manifestations de réactivation (sujets IgG+)
– Rétinite• Troubles visuels, perte d’acuité• Diagnostic : fond d’oeil
– Colite• Douleur, fièvre• Diagnostic : coloscopie, biopsie• PCR CMV (virémie)
• Traitement : ganciclovir IV ou foscarnet
Cytomégalovirus
Cytomegalovirus
Mycobactéries atypiques
• MAC : Mycobacterium avium complex– M. avium – M. intracellulare– M. scrofulaceum
• Ubiquistes (30% des échantillons d’eau sont positifs)
• CD4 < 50/mm3
• Maladies disséminées – pneumonies rares• Foie, rate, ganglions, moelle osseuse, bactériémie
Mycobactéries atypiques
• Diagnostic– Hémocultures (milieux spéciaux)– Culture de moelle– Biopsie hépatique
• Traitement : néomacrolide+ethambutol+rifabutine
Cryptococcose
• CD4 < 50• Méningites subaiguës ou chronique• Diagnostic
– Antigène sérique– PL
• Traitement : amphothéricine B + flucytosine– Puis fluconazole IV (ou d’emblée dans formes
moins sévères)
Leucoencéphalopathie multifocale progressive
• Virus JC• CD4 < 50• Troubles neurologiques focaux• Altérations cognitives• Diagnostic
– RMN
– PCR JC sur LCR
• Pas de traitement
LMP
Cryptosporidiose
• <50/mm3• Colite• Diarrhée majeure• Parfois, atteinte voies biliaires• Diagnostic
– Culture de selles
– Biopsie jéjunale ou colique
• Pas de traitement
HIV et lymphomes
• Incidence constante malgré HAART• 5-10% des patients infectés par le VIH développeront
un lymphome• Actuellement première cause de mortalité des patients
infectés par le VIH• 95% des cas : lymphomes dérivés des lymphocytes B
– Immunoblastique– Burkitt– Lymphome cérébral primitif
Sarcome de Kaposi
• Même pour des CD4 modérément diminués
• Virus HHV-8 à transmission sexuelle
• Atteinte cutanée ou muqueuse (orale, digestive, bronchique, conjonctivale)
• Traitement– IFN- ou polychimiothérapie
Kaposi
HPV et carcinomes génitaux
• Dépistage HPV sur frottis indispensable
• Lesions HPV et CIN I– Surveillance tous les 6 mois avec colposcopie
• CIN II et III– Surveillance trimestrielle ou conisation
d’emblée
Manifestations neurologiques
• Essentiellement liée à la présence de macrophages et cellules microgliales infectées qui perturbent fortement la fonction neuronale
AIDS dementia complex
AIDS dementia complex
Diagnostic de l’infection par le VIH
• ELISA (2x)
• Westernblot (obligatoire)
• PCR (en cas d’infection récente)
Evaluation biologique du patient infecté par le VIH
• Lymphocytose CD4
• « Charge virale »
Lymphocytose CD4
• Cytofluorimétrie de flux• Intérêt respectif des valeurs absolues et des
valeurs relatives• Valeurs normales : 700-1100/mm3
• Ne pas oublier que les lymphocytes du sang ne représentent qu’une faible fraction des lymphocytes totaux (variations fréquentes et non spécifiques de la lymphocytose sanguine)
Utilité de la lymphocytose CD4 dans le suivi de l’infection par le
VIH• Evaluer l’intensité de l’immunodéficience
– Modérée : <400 CD4– Sévère : <200 CD4– Très sévère, menaçante à court terme : <50
CD4
• Poser l’indication d’un début de traitement antirétroviral : traiter en dessous de 350/mm3
Charge virale
• « le nombre de copies de RNA viral présentes dans le plasma »– On présume que cette valeur est directement
liée au niveau global de réplication du VIH dans le sang
Intérêt de la charge virale
• Evaluer l’efficacité thérapeutique– Objectif thérapeutique : charge virale inférieure
au seuil de détection <50 copies/ml
Limitations de la mesure de la charge virale
• Compartiment analysé
• Remontées fugaces de charge virale associées à des phénomènes inflammatoires intercurrents (« blips »)
• Technique semi-quantitative
HAART• Highly active antiretroviral therapy
Classes de médicaments
• NRTI
• NNRTI
• PI
• FI
Associations possibles
• 2 NRTI + 1 NNRTI
• 2 NRTI + 1 PI
• En cas d’échecs, multithérapies incluant plusieurs PI et FI
• Intérêt pharmacocinétique du ritonavir (puissant inhibiteur du cyp3A4)
Considérations importantes pour le suivi d’un patient sous HAART• OBSERVANCE thérapeutique
• Millepertuis et jus de pamplemousse
• Effets secondaires– Hypersensibilité sous abacavir et sous NNRTI– Syndrome métabolique et lipodystrophies
• Interactions médicamenteuses (les PI sont des inhibiteurs des cytochromes)
Hypersensibilité aux NNRTI
Effets secondaires tardifs
Toxicité mitochondriale
Lipodystrophie
Tableau métabolique complexe
• Lipoatrophie, lipohypertrophie ou les deux
• Résistance à l’insuline, intolérance au glucose ou diabète type 2
• Hypertriglycéridémie
• Abaissement du HDL cholestérol
Différents réservoirs
Eradiquer le dernier compartiment
Deux types de latence et réservoirs
Résistances au traitement
• La transcriptase reverse du VIH fait beaucoup d’erreurs de copie : dès que la réplication persiste, il y a beaucoup de mutations qui peuvent conférer une résistance si des antirétroviraux sont pris concomitamment
Importance d’évaluer les résistances avant d’entamer un
traitement ou avant de changer de traitement
Evaluation des résistances
• Deux types de tests– Génotypiques
• Séquençage total
• Amplification partielle de codons associés à la résistance (INNO-LIPA)
– Phénotypiques• Souches du patient
• Virus recombinants (avec gène bien particulier de la souche du patient : pol)
Génotype
• Résistance au rétrovir (exemple)
Immunodéficiences acquises
• Infections– HIV– Autres infections virales: EBV, CMV, rubéole,
rougeole, influenza– Autres infections (bactériennes, mycotiques,
parasitaires)
Immunodéficiences acquises
• Etats néoplasiques– Myélome, Waldenström– Leucémies chroniques et aiguës– Hodgkin– Certaines tumeurs solides : glioblastomes
Immunodéficiences acquises
• Iatrogènes– cytostatiques– immunosuppresseurs– corticostéroïdes– phénytoïne, pénicillamine– greffe de moelle ( surtout si GVHD)
Immunodéficiences acquises
• Métaboliques– Diabète– Malnutrition– Perte de protéines (syndrome néphrotique,
entéropathie exsdudative)
• Splénectomie
Immunodéficiences acquises
• Maladies autoimmunitaires– lupus érythémateux– polyarthrite rhumatoïde– hépatite chronique active