Infections invasives à pneumocoquePrévention vaccinale de l’enfant à

l’adulte

Pr Odile LaunayCIC de vaccinologie Cochin Pasteur

Hôpital Cochin, Paris

16eme congrès de pneumologie de langue française, Lyon 27 janvier 2012

Liens d’intérêts2009-2012

Odile LAUNAY

• Participation à des groupes de travail : sanofi pasteur MSD, GlaxoSmithKline bio : pas de rémunération

• Invitations à des congrès ou des journées scientifiques : GSK bio, Abbott, Pfizer, MSD, Gilead

• Autres : investigateur coordonnateur pour des essais vaccinaux : MSD, GSK bio, spmsd, sanofipasteur : financement organismes d’appartenance

Pneumocoquepathogène majeur de l’enfant et de

l’adulte

• Enfants– Méningites : 100.000 cas/an – Pneumonies : 5.000.000

– Bactériémies : 10.000.000– Otites : 100.000.000

• Adultes: sujets âgés• Groupes à risque

Facteurs de risque d’IIP de l’adulteImmunodépression

Facteurs de risque Etude Facteur étudié OR ou risque relatif,

ajusté (IC 95%)* Immunodéprimés Klemets Thorax 2010 Immunodépression congénitale ou

acquise ou rhumatisme inflammatoire traité par IS

3,1 (2,3-4,4)

Asplénie (orga ou fonct.)

Klemets Thorax 2010 Pathologie splénique 35,6 (3-428,5)

Hemopathie maligne Klemets Thorax 2010 Hémopathie maligne 56 (20-157) Kyaw JID 2005 Hemopathie maligne

38.3 (15.9–92.2)

Tumeurs solides Klemets Thorax 2010 Cancer solide 5,1 (2,4-10,9) Kyaw JID 2005 Cancer solide

22.9 (11.9–44.3)

Transplantation Klemets Thorax 2010 Transplantation (moelle ou organe solide)

2.9 (1.0-8.8)

VIH Klemets Thorax 2010 VIH ou SIDA 14,3 (5,3-38,5) Kyaw JID 2005 VIH ou SIDA 48.4 (24.8–94.6)

Risques relatifs : 3 - 56 fonction des études et du type d’immunodépression

2,9 (1.9–4.3)Age ≥ 50 ansKyaw JID 2005Age

2.5 (1.2-5.1)Tabagisme passif

4.1 (2.4-7.3)bTabagisme actifNuorti NEJM 2000Tabagisme

27,2 (19,9-37,3)Pathologie liée à l’alcool, consultation pour alcoolismeKlemets Thorax 2010

2,9 (1,5-5,4)Alcoolisme ou pathologie liée à l’alcoolWatt AJE 2007

11.4 (5.9–21.9)Alcoolisme (consommation excessive)Kyaw JID 2005Alcoolisme

2,3 (1,6-3,5)DiabèteKlemets Thorax 2010

3.4 (1.8–6.4)DiabèteKyaw JID 2005

1.5 (1.1-2)Diabète traité (97% de diabète de type II)Thomsen Diabetes Care 2004Diabète

96,6 (10,6 886,9)Pathologie hépatique chroniqueKlemets Thorax 2010Pathologie chroniquehépatique

2,8 (1.0-8,2)Insuffisance cardiaqueKlemets Thorax 2010

6.4 (3.7–10.9)Pathologie cardiaque chroniqueKyaw JID 2005

2,6 (2,2-14,5)Pathologie cardiaque congestiveWatt AJE 2007Pathologie chroniquecardiaque

2.6 ( :0.9,7.7)aInsuffisance rénale chroniqueWatt AJE 2007Insuffisance rénale chronique

12,3 (5,4-28)Asthme sévère (traité et hospitalisé)

2,8 (2,1-3,6)Asthme modéré (traité)Klemets Thorax 2010

2,6 (2.0-3.1)Asthme sévère (hospitalisé, tt corticostéroides, ou ≥ 2 βagonistes)

1.7 (0.99-3.0)Asthme modéré

2.4 (1.9-3.1)Asthme (sévère ou modéré)Talbot NEJM 2005

6,7 (1,6-27,3)Asthme, adulte (≥ 18 ans)

2.4 (0,9-6.6)Asthme, tous âgesJuhn J Allergy Clin Immunol 2008Asthme

5.6 (3.2–9.9)Pathologie pulmonaire chronique (BPCO ou emphysème)Kyaw JID 2005Pathologie chroniquepulmonaire

OR ou risque relatif, ajusté (IC 95%)*

Facteur étudiéEtudeFacteur de risque

Facteurs de risque d’IIP (2)

Pneumocoque

• Cocci à gram positif• Commensal du rhinopharynx

• Capsule polyosidique : > 90 sérotypes– Facteur de virulence– Interaction avec les cellules phagocytaires– Inhibition de l’opsonisation– Résistance à la lyse bactérienne dépendant du

complément– Induit une réponse anticorps protective– Bon candidat pour un vaccin

Vaccin pneumocoque polyosidique non conjugué 23 valences : Pneumo23

• AMM depuis 1983 : enfants > 2ans et adultes• 23 sérotypes, polyoside dosé à 25 µg :

1-2-3-4-5-6B-7F-8-9N-9V-10A-11A-12F-14-15B-17F-18C-19A-19F-20-22F-23F-33F.

• Immunogénicité variable en fonction du sérotype• Peu efficace chez l’enfant (réponse T indépendante)• Pas d’effet sur le portage• Efficacité limitée: 50-70% sur les bactériémies• Protection transitoire (5 ans) sans effet rappel• Augmentation de la sévérité des réactions avec la revaccination• Induction d’un état immunitaire réfractaire “hyporesponsiveness”• Immunogénicité faible chez les sujets âgés et les

immunodéprimés

Vaccin pneumocoque polyosidique 23 valences et infection VIH

• Absence d’efficacité dans un essai randomisé avant HAART en Ouganda (+60% pneumonies ttes causes confondues), 1392 sujets adultes (French N et al. Lancet 2000;355(9221):2106-11)

• Etude rétrospective cas-témoin 01/1995-12/2005, 4 hôpitaux espagnols184 patients ayant fait une infection prouvée à pneumocoque et 552 contrôlesFacteurs associés au risque d’infection à pneumocoque en analyse multivariée:

- Cirrhose: OR: 5,64; IC95%, 2,53-12,53- BPCO: OR: 2,9; IC95%, 1,21-6,94- Alcool: OR:2,15; IC95%, 1,11-4,19- ARV: 0,23; IC95%, 0,14-0,36- Vaccination contre le pneumocoque: 0,44; IC95%, 0, 22-0,88

(Penaranda M et al, Clin Infect Dis 2007;45(7):e82-7)

• Méta-analyse récente des études publiées: « The current clinicalevidence provides only moderate support for PPV-23 immunization of HIV-infected adults » (Pedershen RH et al, HIV Medicine, 2011 Jul;12(6):323-33)

Vaccins polyosidiques et hypo-réponse

• Schéma MPV/MPV– nourrissons 3, 7, 12 mois– Pas de réponse mémoire, – Réponse diminuée au rappel– fortes doses de PS (25 or 100 mg)– Saturation des cellules B mémoires?

• Schéma PPV/PPV– Réponse Ac diminuée chez l’enfant et

l’adulte– Intervalle ?

Gold R et al. J Clin Invest 1975; 175: 1536-47.

O’Brien KL et al. Lancet Infect Dis 2007; 7: 597-606

1 = priming2 = booster

Vaccin pneumocoque polyosidique 23 valences : recommandations

Recommandations actuelles BEH 2011

Enfants âgés de 2 ans à moins de 6 ans

(soit 59 mois au plus), non préalablement

vaccinés avant 24 mois et appartenant aux

groupes à risque élevé d’IIP suivants

Adultes et enfants âgés de 5 ans et plus

présentant une pathologie les exposant à

un risque élevé d’IIP

Asplénie fonctionnelle ou splénectomie Asplénie fonctionnelle ou splénectomie

Drépanocytose homozygote Drépanocytose homozygote

Infection à VIH, quel que soit leur statut

immunologique

Infection à VIH, quel que soit leur statut

immunologique

Déficits immunitaires congénitaux ou

secondaires à :

- insuffisance rénale chronique ou

syndrome néphrotique

- traitement immunosuppresseur ou

radiothérapie pour néoplasie, lymphome

ou maladie de Hodgkin, leucémie,

transplantation d’organe

Syndrome néphrotique

Cardiopathie congénitale cyanogène, insuffisance cardiaque

Insuffisance cardiaque

Pneumopathie chronique (à l’exception de

l’asthme, sauf asthme sous corticothérapie

prolongée)

Insuffisance respiratoire

Brèche ostéo-méningée Patients alcooliques avec hépatopathie chronique

Diabète Personnes ayant des antécédents

d’infection pulmonaire ou invasive à

pneumocoque

Candidats à l’implantation ou porteurs

d’implants cochléaires

Recommandations variables selon les pays:• âge > 65 ans dans certains pays (USA, Canada, Suède, Norgève, Danemark, Finlande,

Allemagne, Autriche, Suisse, Belgique, Grèce)

• populations à risque dans d’autres• immunodéprimés?

Vaccins polyosidiques conjugués

• Objectifs– Réponse primaire forte: niveaux élevés d’anticorps– Effet rappel et mémoire immunitaire (réponse T)

• Développement des vaccins conjugués– 1992 : Hib (monovalent)– 2000 : Men C (monovalent)– 2001 : Pnc (7-valent)– 2009 : PNC (10- and 13-valent)– 2010 : Men ACYW135 (4-valent)

CRM CRM

Corynebacterium

diphtheriae

CRMCross-

reactive

Material

(CRM)

capsule polysaccharide

link

capsule

(polysaccharide)

Streptococcus

pneumoniae

Prevenar

Fritzell B. Les vaccins conjugués. Thérapie 2005 Mai-Juin 60(3): 249-255.

PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

2-4 µg

Effectiveness of PCV-7 in the USA

Pilishvili JID 2010;201:32

Schéma 3+1 chez le nourisson

Effectiveness of PCV-7 in the USA

Pilishvili JID 2010;201:32

Enfants < 5 ans

Incidence des IIP en France 1998-2010

Entre 1998- 2002 et 2008- 2009

• Tous âges confondus: + 23%

• Enfant 0-23 mois: - 25% (98 cas évités/an), -90% des IIP d STV

• Enfant 2-15 ans: + 41%, - 84% STV

• 16-64 ans: + 40%, - 57% STV

• > 64 ans: + 13%, - 60% STV

New pneumococcal conjugatevaccines

PCV 7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

PCV 10* 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

PCV 13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 3 5 6A 7F 19A

Sérotypes et IIP

• En 2009:– 88% des IIP étaient dus à des sérotypes

non vaccinaux – 94% enfants < 2 ans– parmi les IIP dues à des sérotypes non

vaccinaux:58% étaient dues à l’un des 6 sérotypesadditionnels de PCV-13 72% enfants < 2 ans

Prévenar13

• 13 sérotypes, dosé à 2,2 µg polyoside, sauf sérotype 6B (4,4 µg) 1-3-4-5-6A-6B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F

(communs Pneumo 23: 1-3-4-5-6B-7F-9V-14-18C-19A-19F-23F) 6An’est pas compris dans le Pneumo23

• Immunogène chez le nourrisson (réponse T)• Impact sur le portage• Efficacité chez l’enfant vis-à-vis des méningites et bactériémies

• AMM 2009 : - prévention des maladies invasives, pneumonie et otite moyenne aiguëcausées par Streptococcus pneumoniae

- chez les nourrissons et les enfants âgés de 6 semaines à 5 ans.

Prévenar 13 : recommandations

Évolution de l’incidence des IIP entre 2008-2009 et 2010

• Diminution de 4% tous âges confondus- baisse de l’incidence des IIP dues aux 6 sérotypes additionnels de PCV-13 - et une poursuite de la baisse des IIP dues aux sérotypes du PCV-7

Étude sur le portage

• Prélèvement naso-pharyngé chez des enfants présentant une OMA

• Année 2010- 2011: • 943 patients inclus

– < 1% non vaccinés– 30% vaccinés avec PCV-7

– 69% ont reçu au moins 1 dose de PCV-13

Cohen R & al. Impact of 13 valent conjugate vaccine on nasopharyngeal carriage in children with acute otitis media. Pediatr Infect Dis J 2012; in press

RésultatsDistribution des sérotypes et sensibilité à la

pénicilineNP Sp carriage%

Patients onlyvaccinated with

PCV7N = 285

Patients vaccinatedwith at least 1 dose of

PCV13N=651

P

Overall carriage 64.6 53.9 0.002

PCV7 serotypes 1.4 2.3 0.4

PCV13, 6 additional serotypes

20.7 9.5 <0.001

Non PCV13 serotypes

40.5 41.2 0.9

PI S. pneumoniae 27.7 20.1 0.04

PR S. pneumoniae 2.1 1.8 0.622

Prévenar 13 : perspectives chez l’adulte

• Extension d’AMM fin 2011 : adulte > 50 ans• Quelles recommandations?• Place du Pneumo23 : élargissement de la

couverture sérotypique mais phénomène d’hyporéponse

• Quelle place dans les populations à haut risque en particulier les immunodéprimés?

Combinaison vaccin PS23 (PS) et vaccin conjugué 7 valences (PnC)

Essai randomisé chez le sujet âgé > 70 ans

PnC

PnC

Ps

Ps PnC

(PnC/PnC)

(PnC/Ps)

(Ps/PnC)

Année 1 Année 2

N = 110

N = 109

Prélèvements pour IgG (ELISA) et capacité fonctionnelle des Ac (OPA) avant et un mois après vaccination

N=43

N=38

N=78

de Roux, A., B. Schmöele-Thoma, et al. (2008) Clinical Infectious Diseases 46(7): 1015-1023

> 70 ans : 7vPnC N = 110; 23vPs N = 109* statistically significant

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

7vPnc

23vPS

*

*

*

*

*

Immunogenicité après 1 dose du Prevenar > Pneumo23

*

GM

C (

µg/m

l)

De Roux, et al, CID, 2008

Ac ELISA

Séquence Pneumo 23 + PrevenarHyporéponse au PnC induite par PS

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

GM

C (µ

g/m

l)

PCV7 PPS23/PCV7

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

OP

A G

MT

PCV7 PPS23/PCV7

ELISAOPA

De Roux, et al, CID, 2008

Séquence Prevenar + Pneumo 23 Réponse au PS améliorée

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

GM

C (µ

g/m

l)

PPS23 PCV7/PPS23

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

OP

A G

MT

PPS23 PCV7/PPS23

ELISA OPA

*Statistically significant

De Roux, et al, CID, 2008

Seconde dose de PnC à 1 an :réponse similaire à la première dose

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

GM

C (µ

g/m

l)

PCV7 PCV7/PCV7

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4 6B 9V 14 18C 19F 23F

OP

A G

MT

PCV7 PCV7/PCV7

ELISA OPA

De Roux, et al, CID, 2008

Prevenar 13 : données disponiblesimmunogénicité > 50 ans

Etudes de non inferiorité/Pneum23

• Age Groups–50-59y–60-64y–≥65y

• Immunization Status–PPV naive–PPV pre-immunised

• Sequence of vaccines–Prevenar 13 and PPV

• Concomitant administration–Prevenar 13 and influenza

vaccine (TIV)

Immune response:

Opsonophagocytic activity (OPA)

of Prevenar 13 compared to PPV

Study 004: Pivotal non-inferiority study in PPV-naïve adults 50-64 years of age

Cohort 1 mean age : 62 Cohort 2 mean age : 54

Study design

1 month after dose

Prevenar 13 elicits functional antibody responses in pneumococcal vaccine-naïve

adults aged 60-64Study 004:

• Antibody responses elicited by Prevenar 13 were non-inferior to PPV among shared serotypes*

• Prevenar 13 induced superior antibody responses for 8 common serotypes** and for serotype 6A*

For serotype 6A, which is unique to Prevenar 13, a statistically significantly greater response was defined as the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMR being greater than 2.

* Primary endpoints** Secondary endpoints

Study 3005: Pivotal non-inferiority study in PPV pre-immunised* adults ≥ 70 years of age

Study design

Prevenar 13 elicits functional antibody response in adults ≥70 years of age previously vaccinated

with PPV

For serotype 6A, which is unique to Prevenar 13, a statistically significantly greater response was defined as the lower bound of the 2-sided 95% CI for the GMR being greater than 2.

Study 3005•Antibody responses elicited by Prevenar 13 were non-inferior to PPV among shared serotypes*•Prevenar 13 induced superior antibody responses for 10 common serotypes** and for serotype 6A*

1 month after dose

* Primary endpoint** Secondary endpoint

Study 3005: Previously vaccinated adults ≥≥≥≥80 years of age

Jackson L et al. ECCMID 2011

Prevenar 13 elicits similar functional antibody response in adults ≥80 years of age previously

vaccinated with PPV

Geometric Mean Ratio (GMR)

1 Objective:

- Bacteremic

Vaccine-Type CAP

2 Objectives:

- Non-bacteremicVaccine-Type CAP

- Vaccine-TypeInvasive PneumoccDisease (IPD)

R

Placebo

PCV-13 Adult Vaccine*

Screening/Recruitment

Start of enrollmentSept 2008

Results available~ III Quarter 2013T

imel

ine

Phase IV, 13-valent Pneumococcal Conjugate Vaccine Efficacyin Prevention of Vaccine-Serotype

- Pneumococcal Community-Acquired Pneumonia (CAP)- Invasive Pneumococcal Disease (IPD)

R=randomization

Data on file, Pfizer Inc

End of RecruitmentJan 2010

84,496 Healthy volunteersaged 65 years and older

Hollande

Vaccins conjugués pneumo et immunodéprimés

• Données limitées: patients VIH+, tranplantés rénaux, allogreffés de moelle: - immunogénicité Prevenar® > Pneumo23®- tolérance satisfaisante du vaccin PnC

• 1 essai d’efficacité chez les adultes VIH+ (French N, et.al. N Engl J Med 2010;362:812-22).Essai randomisé réalisé au Malawi

- antécedent d’IPP- randomisation : PCV7 vs Placebo

Vaccine Endpoint Vaccine Efficacy (95% CI)

PCV7 Vaccine serotype IPD 74% (30%, 90%)

All cause pneumonia 25% (-19%, 53%)*

Conclusion • Les vaccins conjugués : haut niveau de protection contre

les IIP chez l’enfants avec un effet d’immunité de groupe • Phénomène de remplacement par des SNV justifiant le

développement du Prevenar13 • Prevenar 13 est immunogéne > 50 ans. Son efficacité

clinique reste à démontrer. • Dans les populations immunodéprimées à haut risque

d’IIP, des données complémentaires sont nécessaires pour guider les recommandations concernant l’utilisation du Prevenar (nombre de doses, place du vaccin Ps)

• Les schémas de vaccination doivent prendre en compte:1. Le spectre d’activité des 2 vaccins et l’épidémiologie des IIP2. L’hyporéponse induite par le vaccin PS.

Place des stratégies de prime-boost?

Intérêt du vaccin conjugué dans une stratégie de prime-boost: Prevenar + Pneumo23 vs Pneumo 23 seul

Essai ANRS Pneumovac chez des patients CD4 entre 200 et 500/mm3

Meilleure réponse immunitaire dans le bras prime-boost

Pas de donnée d’efficacité de cette stratégie Lesprit P et al, AIDS 2007, 2425- 34