infeksi dan imunitas

INFEKSI DAN IMUNITAS;LAKI-LAKI BERUSIA 18 TAHUN DISERTAI DEMAM

TINGGI SEJAK 3 HARI YANG LALU

Ayu anas silvya*10 2010 072

A-4Fakultas Kedokteran Universitas Kristen Krida Wacana

Pendahuluan

Demam dengue/ DF dan Demam Berdarah Dengue/ DBD (dengue haemorrhagic fever/

DHF) adalah penyakit infeksi yang disebabkan oleh virus dengue dengan manisfertasi

klinis demam, nyeri otot dan/ atau nyeri sendi yang disertai leucopenia, ruam,

limfadenopati, trombositpenia dan diates hemoragik. Pada DBD terjadi pembebasan

plasma yang ditandai dengan hemokonsentrasi (peningkatan hematokrit) atau

penumpukan cairan dirongga tubuh. Sindrom rejatan dengue (dengue shock syndrome)

adalah demam berarah dengue yang diatandai oleh rejatan/syok.1

*Alamat Korespondensi :Ayu Anas Silvya,Fakulltas Kedokteran Universitas Krida Wacana, Jl. Arjuna Utara No.6 Jakarta Barat, 11510E-mail : [email protected]

1 | P r o b l e m B a s e d L e a r n i n g

MAKALAH PBL BLOK 12

mailto:[email protected]

Skenario A

Seorang laki-laki 18 tahun datang dengan keluhan demam sejak 3 hari yang lalu. Demam

tinggi dan turun sebentar setalah pasien minum obat prnurunan panas lalu naik lagi.

Panasnya tak tentu disertai adanya pegal- pegal dan mual- mual menurut keluarga pasien

1 hari lalu sebelum masuk rumah sakit os mimisan. Terdapat bintik-bintik kemerahan

pada kedua lengan bawahnya.

Rumusan masalah

Seorang laki-laki 18 tahun disertai demam tinggi, pegal-pegal, mual-mual,mimisan dan

bintin kemerahan pada kedua lengan bawahnya.

Hipotesis

Laki-laki berusia 18 tahun menderita DBD stadium kedua.

PEMBAHASAN

A. Anamnesis

Identitas : Laki-laki berusia 18 tahun disertai demam tinggi sejak 3 hari yang lalu

Keluhan utama : Demam tinggi sejak 3 hahari yang lalu

Riwayat penyakit sekarang : Demam naik turun sejak 3 hari, selama demam

mengeluh pegal-pegal, mual-mual, mimisan, serta

terdapat bintik-bintik kemerahan pada kedua lengan

bawahnya. Suhu = 38°C, Tekanan Darah = 120/ 80

mmHg, Frekuensi pernapasan = 18x/ menit, Denyut Nadi

98x/ menit. Hb menunjukan = 16 g/dL, Ht = 54 %,

leukosit 4000/ul, trombosit = 100.000/ul.

Riwayat penyakit dahulu :-

Riiwayat keluarga :-

Riwayat sosial :-


B. Hipotesa

Pasien menderita demam berdarah dengue derajat ke-2

C. Pemeriksaan fisik

Pemeriksaan fisik yang biasanya dilakukan atau ditemukan pada tersangka demam

berdarah adalah sebagai berikut :

- Pada pasien Demam Dengue hampir tidak ditemukan kelainan. Pada pemeriksaan

nadi, nadi pasien mula-mula cepat kemudian menjadi normal dan melambat.1

Bradikardi (pelambatan denyut jantung, seperti ditunjukan dengan melambatnya

nadi <60) dapat menetap selama beberapa hari selama masa penyembuhan. Lalu

dapat ditemukan lidah kotor dan kesulitan buang air besar.1 Pada mata dapat

ditemukan pembengkakan, injeksi konjungtiva, lakrimasi dan fotofobia. Eksantem

dapat muncul di awal demam yang terlihat jelas dimuka dan dada, berlangsung

beberapa jam lalu akan mucul kembali pada hari ke 3-6 berupa bercak ptekie di

lengan dan kaki lalu seluruh tubuh.

- Pada Demam Berdarah Dengue dapat terjadi gejala perdarahan berupa ptekiae,

pupura, ekimosis, hematemesis, melena dan epitaksis.1 Hati umumnya membesar

dan terdapat nyeri tekan yang tak sesuai dengan berat penyakit. Pada kasus ini

terjadi epitaksis

- Pada Dengue Syok Sindrome, gejala renjatan ditandai dengan kulit yang terasa

lembab dan dingin, sianosis perifer yang terutama tampak pada ujung hidung,

jari-jari tangan dan kaki, serta penurunan tekanan darah.1 Pada kasus ini akral

lembab dan dingin.2

D. Pemeriksaan penunjang

Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan pada demam berdarah :

1. Pada pemeriksaan darah :

- pada demam dengue dapat ditemukan jumlah leukosit yang kurang (leucopenia)

<5000/ul.2


-pada demam berdarah dengue dijumpai trombosit yang kurang dibawah <

100.000/µl, dan hemokonsentrasi (kadar Ht > 20% dari normal, L = 37-43 %, P =

40-48 %).2

- masa pembekuan masih normal, masa pendarahan biasanya memanjang,

penurunan faktor II, V,VII, IX dan XII

- ada hipoproteinemia, hiponatremia, hipokloremia

- SGOT, SGPT, ureum dan pH darah mungkin meningkat, reverse alkali menurun

2. Pada air seni dapat terjadi albuminuria

3.Pada sum-sum tulang. Pada awal biasanya hiposelular, kemudian hiperselular

dengan gangguan maturasi.

4. dapat dilakukan uji serologi dibagi menjadi 2 yaitu

-uji serologi yang memakai serum ganda yaitu serum yang diambil pada masa akut

dan komvalesnsi imun Hemaglutinasi (IH), yaitu pengikatan komplemen(PK), uji

netralisasi( NT) dan uji dengue blot pada IH, PK dan NT dengan mencari kenaikan

anti bodi sebanyak minimal 2 kali.

-uji serologi memakai serum tunggal, yaitu uji dengue blot yang mengukur anti

body anti dengue tanpa memandang antibodinya, uji IgM dan IgG anti dengue yang

mengukur hanya antibody anti denge dari kelas IgG.2

Tabel 1. Uji IgM dan IgG

IgM IgG Interpretasi

+ - infeksi primer

+ + infeksi sekunder

- + tersangka infeksi sekunder

- -tidak ada infeksi atau infeksi belum terdeteksi

Hasil pasti diagnosis didapat dari hasil isolasi virus dengue ataupun deteksi antigen RNA

dengue, yang diambil dari darah pasien dan jaringan.1

Pada kasus ini hasil pemeriksaan penunjang pasien didapatkan hasil, Hb= 16 g/Dl, Ht

= 54 %, Leukosit= 4000/ul, Trombosit=100.000/ul. Hb normal, hematokrit meningkat,


leukosit menurun dan trombosit menurun. Dari hasil ini dapat dikatakan bahwah pasien

ini menderita atau terinfeksi virus dengue(penyebab demam berdarah).

E. Diagnosis

Laboratorium

Pemeriksaan darah yang rutin dilakukan untuk menapis pasien tersangka demam

dengue adalah melaluli pemeriksaan kadar hemoglobin, hematokrit, jumlah trombosit

dan hapusan darah tepi untuk melihat adanya limfositosis relatif disertai gambaran

limfosit plasma biru.1

Diagnosis yang pasti didapat dari hasil isolasi virus dengue ( cell culture) ataupun

deteksi anigen virus RNA dengue dengan tehnik RT-PCR (Reverse Transcriptase

Poliymerase Chain Reaction), namun karena tehnik yang lebih rumit, saat ini tes

serologi yang mendeteksi adanya antibody spesifik terhadap dengue berupa antibodi

total, IgM maupun IgG.1

Parameter Laboratoris yang dapat diperiksa antara lain :

- leukosit: dapat normal atau menurun. Mulai hari k3 3 dpat ditemui limfositosis

relatif (> 45 % dari total leukosit) disertai adanya limfosit plasma biru (LPB) > 15

% dari jumlah total leukosit yang pada fase syok akan meningkat.1

- Trombosit umumnya terdapat trombositopenia pada hari ke 3-8.1

- Hematrokit : kebocoran plasma dibuktikan dengan ditemukannya peningkatan

hematrokit ≥ 20 % dari hematokrit awal, umumnya dimulai pada hari ke 3

demam.1

- Hemoestasis : dilakukan pemeriksaan PT, APTT, Fibrinogen, D-Dimer, atau FDP

pada keadaan yang dicurigai terjadi perdarahan atau kelainan pembekuan darah.1

- Protein/albumin : dapat terjadi hipoproteinemia akibat kebocoran plasma.

- SGOT/SGPT dapat meningkat

- Ureum,kreatinin : bila didapat fungsi ginjal

- Elektrolit : sebagai parameter pemantauan pemberian cairan

- Golongan darah dan cross match : bila akan transfusi darah atau komponen darah.

- Imunoserologi dilakukan pemeriksaan IgM dan IgG trhadap dengue


IgM, terdeteksi mulai hari ke 3-5, meningkat samapai minggu ke 3, menghilang

setelah 60-90 hari.1

IgG, pada infeksi primer, IgG mulai terdeteksi pada hari ke 14, pada infeksi

sekunder IgG mulai terdeteksi hari ke 2

- uji HI : dilakukan pengambilan bahan pada hari pertama serta saat pulang dari

perawatan, ujia ini digunakan untuk kepentingan surveilans.1

- NS 1 : Antigen NS 1 dapat dideteksi pada awal demam hari pertama sampai pada

hari kedelapan . sensitivitas antigen NS1 berkisar 63% - 93,4% dengan

spesifisitas 100% sama tingginya dengan spesifisitas gold standar kultur virus.

Hasil negatif antigen NS1 tidak menyingkirkan adanya infeksi virus dengue.1

Gambaran Klinis

Manifestasi klinik infeksi virus dengue dapat bersifat asimtomatik atau dapat berupa

demam yang tidak khas, demam dengue, demam berdarah dengue atau sindrom syok

(DSS). Pada umumnya pasien mengalami fase demam 2-7 hari yang diikuti fase kritis

selama 2-3 hari. Pada waktu fase ini pasien sudah tidak demam , akan tetapi mempunyai

resiko untuk terjadi renjatan jika tidak mendapat pengobatan adekuat.1

Gambar 2. Manifestasi klinik infeksi virus dengue

Demam Dengue (DD). 1

Merupakan penyakit demam akut selama 2-7 hari, ditandai dengan dua atau lebih

manifestasi klinis sebagai berikut :

- Nyeri kepala.

- Nyeri retro-orbital.


- Mialgia/artralgia.

- Ruam kulit.

- Manifestasi perdarahan (petekie atau uji bendung positif).

- Leucopenia.

Dan pemeriksaan serologi dengue positif, atau ditemukan pasien DD/DBD yang

sudah dikonfirmasi pada lokasi dan waktu yang sama.

Demam Berdarah Dengue (DBD).1

Berdasarkan criteria WHO 1997 diagnosis DBD ditegakkan bila semua hal di bawah ini

dipenuhi :

- Demam atau riwayat demam akut, antara 2-7 hari, biasanya bifasik.

- Terdapat minimal satu dari manifestasi perdarahan berikut :

a. Uji bendung positif.

b. Petekie, ekimosis atau purpura.

c. Perdarahan mukosa (tersering epistaksis atau perdarahan gusi) atau

perdarahan dari tempat lain.

d. Hematemesis atau melena.

- Trombositopenia (jumlah trombosit <100.000/ul).2

- Terdapat minimal satu tanda-tanda plasma leakage (kebocoran plasma) sebagai

berikut :

a. Peningkatan hematokrit >20% dibandingkan standar sesuai dengan umur dan

jenis kelamin.

- Penurunan hematokrit >20% setelah mendapat terapi cairan, dibandingkan dengan

nilai hematokrit sebelumnya.

- Tanda kebocoran plasma seperti : efusi pleura, asites atau hipoproteinemia.

Dari keterangan di atas terlihat bahwa perbedaan utama antara DD dan DBD adalah

ditemukan kebocoran plasma pada DBD.


F. Diagnosis Banding

Pada fase awal demam, diagnosis banding yang dihubungkan dengan DBD mencakup

berbagai jenis spektrum infeksi virus, bakteri dan infeksi protozoa. Penyakit seperti

leptospirosis, malaria, hepatitis infeksius, cikungunya,meningokokernia, campak dan

influenza juga harus ikut dipertimbangkan.1 Keberadaan trombositopenia yang jelas

bersamaan dengan hemokonsentrasi membedakan DBD dengan penyakit lain.3 Pada

pasien dengan perdarahan berat, bukti efusi pleura dan atau hipoproteinemia

menunjukkan adanya kebocoran plasma. Angka laju endap darah normal pada penyakit

DBD membantu untuk membedakan penyakit tersebut dari infeksi bakteri dan syok

septik.3

Tabel 2. Klasifikasi Derajat Penyakit Infeksi Virus Dengue

DD/DBD Derajat Gejala Laboratorium

DDDemam disertai 2 atau lebih tanda: Leukopenia

Serologi Dengue

sakit kepala, nyeri retro-orbital,Trombositopenia, tidak ditemukan Positif

mialgia, artralgia bukti kebocoran plasma

DBD IGejala di atas ditambah uji bendung Trombositopenia (<100.000/ul),Positif bukti ada kebocoran plasma

DBD IIGejala di atas ditambah perdarahan Trombositopenia (<100.000/ul),Spontan bukti ada kebocoran plasma

DBD IIIGejala di atas ditambah kegagalan Trombositopenia (<100.000/ul),sirkulasi (kulit dingin dan lembab bukti ada kebocoran plasmaserta gelisah)

DBD IVSyok berat disertai dengan tekanan Trombositopenia (<100.000/ul),darah dan nadi tidak terukur bukti ada kebocoran plasma

DBD derajat III dan IV juga disebut sindrom syok dengue (SSD)

Demam Dengue

Demam dengue adalah penyakit yang disebabkan oleh keluarga virus-virus yang

ditularkan oleh nyamuk-nyamuk. Ia adalah penyakit akut yang timbul tiba-tiba yang

biasanya mengikuti perjalanan yang tidak berbahaya dengan sakit kepala, demam,


kelelahan, nyeri sendi dan otot yang parah, kelenjar-kelenjar yang membengkak

(lymphadenopathy), dan ruam. Kehadiran ("tiga serangkai dengue") dari demam, ruam,

dan sakit kepala (dan nyeri-nyeri lain) adalah terutama karakteristik dari dengue. Dengue

dikenal dengan nama-nama lain, termasuk "breakbone" atau "dandy fever." Korban-

korban dari dengue seringkali mempunyai peliukan-peliukan tubuh yang disebabkan oleh

nyeri sendi dan otot yang hebat, makanya dinamakan breakbone fever. Budak-budak di

West Indies yang mendapatkan dengue dikatakan mempunyai dandy fever karena postur-

postur dan gaya berjalan mereka.

Demam berdarah dengue atau dengue hemorrhagic fever adalah bentuk yang lebih

parah dari penyakit virus. Manifestasi-manifestasi termasuk sakit kepala, demam, ruam,

dan bukti dari perdarahan (hemorrhage) dalam tubuh. Petechiae (blister-blister merah

atau ungu yang kecil dibawah kulit), perdarahan di hidung atau gusi-gusi, feces-feces

yang hitam, atau mudah memar adalah semuanya kemungkinan tanda-tanda perdarahan

(hemorrhage). Bentuk demam dengue ini dapat megancam nyawa atau bahkan fatal.

Demam Tifoid

Demam tifoid merupakan penyakit sistemik akut yang disebabkan oleh infeksi

kuman Salmonella typhi atau Salmonella paratyphi. Tifus abdominalis (demam tifoid,

enteric fever) biasanya mengenai saluran cerna dengan gejala demam lebih dari 7 hari,

gangguan pada saluran cerna, dan gangguan kesadaran. Demam tifoid dan paratifoid

merupakan penyakit infeksi akut usus halus. Dari demam tifoid dan paratifoid adalah

typhoid dan paratyphoid fever, enteric fever, tifus, dan paratifus abdominalis. Demam

paratifoid menunjukkan manifestasi yang sama dengan tifoid, namun biasanya lebih

ringan. 3

Etiologi

Etiologi demam tifoid adalah Salmonella typhi. Sedangkan demam paratifoid

disebabkan oleh organisme yang termasuk dalam spesies Salmonella enteritidis, yaitu S.

enteritidis bioserotipe paratyphi A, S. enteritidis bioserotipe paratyphi B, S. enteritidis


bioserotipe paratyphi C. kuman-kuman ini lebih dikenal dengan nama S.paratyphi A, S.

schottmuelleri, dan S.hirschfeldii. 3

Gbr.bakteri Salmonella typhi

Gejala klinik

Demam, kesadaran menurun, mulut bau, bibir kering dan pecah-pecah (rhagaden),

lidah kotor (coated tongue) dengan ujung dan tepi kemerahan dan tremor, perut kembung,

pembesaran hati dan limpa yang nyeri pada perabaan. Tanda komplikasi di dalam saluran

cerna perdarahan usus tinja berdarah (melena).Perforasi usus pekak hati hilang dengan

atau tanpa tanda-tanda peritonitis, bising usus hilang. Peritonitis :nyeri perut hebat,

dinding perut tegang dan nyeri tekan, bising usus melemah/hilang.

Tanda komplikasi di luar saluran cerna meningitis, kolesistitis, hepatitis, ensefalopati,

bronkhopneumonia, dehidrasi dan asidosis.

Chikungunya

Demam chikungunya adalah penyakit virus yang ditularkan melalui gigitan

nyamuk (aedes sp) yang terinfeksi. Penyakit ini digambarkan sebagai demam dengue

yang mempunyai karakteristik nyeri persendian yang hebat dan kadang terus menerus

(artritis) dan diikuti demam dan kemerahan pada kulit. Penyakit ini jarang mengancam

jiwa, namun bisa menyerang siapa saja. Penyakit ini merupakan penyakit epidemik yang

timbul dalam jangka waktu 7-8 tahun namun bisa sampai 20 tahun baru timbul kembali. 3

Etiologi

Penyakit chikungunya disebabkan oleh sejenis virus yang disebut virus

Chikungunya. Virus ini termasuk keluarga Togaviridae, genus alphavirus atau “group A”


antropho borne viruses. Virus ini telah berhasil diisolasi di berbagai daerah di Indonesia.

Vektor penular utamanya adalah Aedes aegypti, namun virus ini juga dapat diisolasi dari

dari nyamuk Aedes africanus, Culex fatigans dan Culex tritaeniorrhynchus.3

Akan tetapi, nyamuk yang membawa darah bervirus didalam tubuhnya akan kekal

terjangkit sepanjang hayatnya. Tidak ada bukti yang menunjukkan virus Chikungunya

dipindahkan oleh nyamuk betina kepada telurnya sebagaimana virus demam berdarah.3

Gbr.virus Chikungunya

Gejala klinik

Chikungunya yang timbul mirip dengan demam dengue yaitu demam, sakit kepala,

meriang, mual ,lemah, muntah, nyeri sendi dan bercak kemerahan pada kulit. Yang

membedakan gejala penyakit ini dengan demam dengue adalah nyeri di persendian yang

hebat dan kadang terus menerus sehingga tangan dan kaki sulit digerakkan. Seringkali

pada anak tidak timbul gejala apapun.

G. Epidemiologi

ASIA TENGGARA DAN PASIFIK BARAT

Asia Tenggara dan Pasipik Barat adalah daerah yang mengalami dampak paling serius

akibat penyebaran penyakit DBD. Sebelum tahun 1970, hanya sembilan negara yang

mengalami epidemi DBD. Namun pada 1995, jumlahnya meningkat empat kali lipat.4

Pola siklus peningkatan laju penularan bersamaan dengan musim hujan telah teramati di

beberapa negara. Korelasi antara penurunan suhu dan turunnya hujan menjadi faktor

penting dalam peningkatan laju penularan penyakit DBD. Penurunan suhu meningkatkan


ketahanan hidup nyamuk Aedes dewasa, bahkan dapat mempengaruhi pola makan dan

reproduksi nyamuk serta kepadatan populasinya.

Penyakit DBD kini telah menjadi masalah kesehatan masyarakat di banyak negara

tropis Asia Tenggara dan wilayah Pasifik Barat, yang menyita perhatian para ahli

kesehatan dunia. Penyakit ini termasuk ke dalam sepuluh penyebaba perawatan di rumah

sakit dan kematian pada anak-anak, sedikitnya di delapan negara tropis Asia.

INDONESIA

Di Indonesia, penyakit DBD pertama kalidicurigai di Surabaya pada tahun 1968.

Namun, konfirmasi pasti melalui isolasi virus baru didapat pada 1970.4

Di Jakarta, kasus pertama dilaporkan pada 1969. Kemudian, DBD berturut-turut

dilaporkan di Bandung dan Yogyakarta pada 1972. Epidemi pertama di luar Jawa

dilaporkan pada 1972 di Sumatera Barat dan Lampung, disusul oleh daerah Riau,

Sulawesi Utara dan Bali pada 1973. Pada 1974, wabah DBD dilaporkan di Kalimantan

Selatan dan Nusa Tenggara Barat. Pada 1994, DBD telah menyebar ke seluruh propinsi

(pada waktu itu berjumlah 27 propinsi-penyesuaian) di Indonesia. Saat ini DBD menjadi

endemi di banyak kota besar, bahkan sejak tahun 1975 penyakit ini telah sampai ke

daerah pedesaan.4

Sejak 1994, seluruh propinsi di Indonesia telah melaporkan kasus DBD dan daerah

tingkat II yang melaporkan terjadinya kasus DBD juga meningkat. Namun, angka

kematian menurun tajam dari 41,3% (1968) menjadi 3% (1984), dan sejak tahun 1991

angka kematian in istabil di bawah 3%.5

Sewaktu terjadi wabah, berbagai tipe virus dengue berhasil diisolasi. Virus dengue

tipe 2 dan tipe 3 secara bergantian merupakan tipe dominan. Di Indonesia virus dengue

tipe 3 sangat berkaitan dengan kasus penyakit DBD derajat berat dan fatal (Sumarno

Poorwo Sodarmo).

Penyakit DBD mesti mendapatkan perhatian serius dari semua pihak, mengingat

jumlah kasusnya yang cenderung meningkat setiap tahun. Menurut data Departemen

Kesehatan Republik Indonesia, pada awal 2007 ini saja jumlah penderita DBD telah

mencapai 16.803 orang dan 267 orang di antaranya meninggal dunia. Jumlah orang yang


meninggal tersebut jauh lebih banyak dibandingkan kasus kematian manusia karena flu

burung atau Avian Influenza (AI).

H. ETIOLOGI

Penularan penyakit DBD juga dipengaruhi oleh interaksi tiga faktor, yaitu sebagai

berikut :

1. Faktor pejamu (Target penyakit, inang), dalam hal ini adalah manusia

yang rentan tertular penyakit DBD.5

2. Faktor penyebar (Vektor) dan penyebab penyakit (Agen), dalam hal ini

adalah virus DEN tipe 1-4 sebagai agen penyebab penyakit, sedangkan

nyamuk Aedes aegypti dan Aedes albopictus berperan sebagai vektor

penyebar penyakit DBD.5

3. Faktor lingkungan, yakni lingkungan yang memudahkan terjadinya

kontak penularan penyakit DBD.5

Pebagai suapaya untuk memutus mata rantai penularan penyakit DBD dapat ditempuh

dengan cara memodifikasi faktor-faktor yang terlibat di dalamnya. Perbaikan kualitas

kebersihan (sanitasi) lingkungan, menekan jumlah populasi nyamuk Aedes aegypti selaku

vektor penyakit DBD, serta pencegahan penyakit dan pengobatan segera bagi penderita

penyakit DBD adalah beberapa langkah yang dapat ditempuh untuk mencapai tujuan ini.

Namun, yang penting sekali diperhatikan adalah peningkatan pemahaman, kesadaran,

sikap dan perubahan perilaku masyarakat terhadap penyakit ini, akan sangat mendukung

percepatan upaya memutus mata rantai penularan peyakit DBD. Dan pada akhirnya,

mampu menekan laju penularan penyakir mematikan ini di masyarakat.

FAKTOR PEJAMU (Target Penyakit,)

Meskipun penyakit DBD dapat menyerang segal usia, beberapa penelitian

menunjukkan bahwa anak-anak lebih rentan tertular penyakit yang berpotensi mematikan

ini. Di daerah endemi, mayoritas kasus penyakit DBD terjadi pada anak-anak dengan usia

kurang dari 15 tahun.5

Sebagai tambahan informasi, sebuah studi retrospektif di Bangkok yang dilaporkan

WHO pada bulan Mei-November 1962 menunjukkan bahwa pada populasi 870.000 anak-


anak usia di bawah 15 tahun, diperkirakan 150.000-200.000 mengalami demam ringan

akibat infeksi virus dengue dan kadang-kadang oleh virus chikungunya; 4.187 pasien

dirawat di rumah sakit atau klinik swasta karena penyakit DBD.5

Di Indonesia, penderita penyakit DBD terbanyak berusia 5-11 tahun. Secara

keseluruhan, tidak terdapat perbedaan jenis kelamin penderita, tetapi angka kematian

lebih banyak pada anak perempuan dibandingkan anak lakiplaki.4

Anak-anak cenderung lebih rentan dibandungkan kelompok usia lain, salah satunya

adalah karena faktor imunitas (kekebalan) yang relatif lebih rendah dibandingkan orang

dewasa. Selain itu, pada kasus-kasus berat yakni DBD derajat 3 dan 4, komplikasi

terberat yang kerap muncul yaitu syok, relatif lebih banyak dijumpai pada anak-anak dan

seringkali tidak tertangani dan berakhir dengan kematian penderita.

FAKTOR AGEN

Karakteritik Virus Dengue

Virus dengue merupakan anggota famili Flaviviridae. Keempat tipe virus dengue

menunjukkan banyak persamaan karakteristik dengan flavivirus yang lain. Hal ini

memungkinkan terjadinya reaksi silang pada pemeriksaan serologi antara virus dengue

dan virus lain dari famili flaviviridae. Kondisi ini menjadi salha satu pertimbangna bagi

dokter dalam memilih jenis pemeriksaan uji laboratorium, berdasarakan nilai sensitivitas

maupun spesifikasitasnya.4

Virus dengue memiliki kode genetik (genom) RNA rantai tunggal, yang dikelilingi

oleh selubung inti (nukleokapsid) ikosahedral dan terbungkus oelh selaput lipid (lemak).

Genom flavivirus mempunyai panjang kira-kira 11 kb (kilobases) dan urutan genom

lengkap telah dikenal untuk mengisolasi keempat tipe virus yang masing-masing

mengode nukleokapsid dan protein inti (C), protein yang berkaitan dengan membran (M),

protein pembungkus (E) dan tujuh gen protein nonstruktural (NS).

Gambar 5. Struktur Virus Dengue


Virus dengue bersifat labil ketika kita hendak melakukan isolasi ataupun mengultur virus.

Klasifikasi Empat Tipe Virus Dengue

Ada empat tipe virus penyebab DBD yaitu DEN-1, DEN-2, DEN-3 dan DEN-4.

Masing-masing dari virus ini dapat dibedakan melalui isolasi virus di laboratorium.

Infeksi oleh satu tipe virus dengue akan memberikan imunitas yang menetap terhadap

infeksi virus yang sama pada masa yang akan datang. Namun, hanya memberikan

imunitas sementara dan parsial terhadap infeksi tipe virus lainnya.5

Misalnya, seseorang yang telah terinfeksi oleh virus DEN-2, akan mendapatkan

imunitas menetap terhadap infeksi virus DEN-2 pada masa yang akan datang. Namun, ia

tidak memiliki imunitas menetap jika terinfeksi oleh virus DEN-3 di kemudian hari.

Selain itu, ada bukti-bukti yang menunjukkan bahwa jika seseorang yang pernah

terinfeksi oelh salah satu tipe virus dengue, kemudian terinfeksi lagi oleh virus tipe

lainnya, gejala klinis yang timbul akan jauh lebih berat dan sering kali fatal.5

Kondisi inilah, yang menyulitkan pembuatan vaksin untuk penyakit DBD. Meskipun

demikian, saat ini para ahli maish terus berupaya memformulasikan vaksin yang

diharapkan akan memberikan kekebalan terhadap seluruh tipe virus dengue.

FAKTOR VEKTOR DBD

Morfologi Nyamuk Aedes aegypty

Nyamuk Aedes aegypty betina dewasa memiliki tubuh berwarna hitam kecoklatan.

Ukuran tubuh nyamuk aedes aegypti betina antara 3-4cm, dengan mengabaikan panjang

kakinya.5

Gambar 6. Nyamuk Aedes aegypty


Tubuh dan tungkainya ditutupi sisik dengan garis-garis putih keperakan. Di bagian

punggung (dorsal) tubuhnya tampak dua garis melengkung vertikal di bagian kiri dan

kanan yang menjadi ciri dari nyamuk spesies ini.5

Sisik-sisik pada tubuh nyamuk pada umumnya mudah rontok atau terlepas sehingga

menyulitkan identifikasi pada nyamuk-nyamuk tua. Ukuran dan warna nyamuk jenis ini

kerap berbeda antarpopulasi, bergantung pada kondisi lingkungan dan nutrisis yang

diperoleh nyamuk selama perkembangan.

Nyamuk jantan dan betina tidak memiliki perbedaan nyata dalam hal ukuran.

Biasanya, nyamuk jantan memiliki tubuh lebih kecil daripada betina, dan terdapat

rambut-rambut tebal pada antena nyamuk jantan. Kedua ciri ini dapat diamati dengan

mata telanjang.

SIKLUS HIDUP NYAMUK Aedes aegypty

Nyamuk Aedes aegypty, seperti halnya culicines lain, meletakkan telur pada

permukaan air bersih secara individual. Setiap hari nyamuk aedes betina dapat bertelur

rata-rata 100 butir. Telurnya berbentuk elips berwarna hitam dan terpisah satu dengan

yang lain. Telur menetas dalam satu sampai dua hari menjadi larva.5

Gambar 7. siklus hidup nyamuk Aedes aegypty


Terdapat empat tahapan dalam perkembangan larva yang disebut instar.

Perkembangan dari instar satu ke instar empat memerlukan waktu sekitar lima hari.

Setelah mencapai instar keempat, larva berubah menajdi pupa di mana larva memasuki

masa dorman (inaktif, tidur).5

Pupa bertahan selama dua hari sebelum akhirnya nyamuk dewasa keluar dari pupa.

Perkembangan dari telur hingga nyamuk dewasa membutuhkan waktu tujuh hingga

delapan hari, tetapi dapat lebih lama jika kondisi lingkungan tidak mendukung.

Telur Aedes aegypti tahan terhadap kondisi kekeringan, bahkan bisa bertahan hingga satu

bulan dalam keadaan kering.

Jika terendam air, telur kering dapat menetas menjadi larva. Sebaliknya, larva sangat

membutuhkan air yang cukup untuk perkembangannya. Kondisi larva saat berkembang

dapat mempengaruhi kondisi nyamuk dewasa yang dihasilkan. Sebagai contoh, populasi

larva yang melebihi ketersediaan makanan akan menghasilkan nyamuk dewasa yang

cenderung lebih rakus dalam mengisap darah.

Nyamuk aedes ini memiliki daur hidup metamorfosis sempurna yang terdiri dari:

telur → larva → pupa → dewasa. Perilaku aedes bertelur di tempat perindukan berair

jernih yang berdekatan rumah penduduk. Tempat perindukan terdiri atas dua tempat

perindukan buatan manusia dan perindukan alamiah. Kebiasaan menghisap darah pada

siang hari baik di dalam ataupun di luar rumah. Jarak terbang biasanyya pendek mencapai

jarak rata – rata 40m. Umur nyamuk dewasa kira – kira 10 hari.4


Gbr. Siklus Hidup Nyamuk

Nyamuk mengalami metamorfosis lengkap; nyamuk mengalami empat peringkat

perkembangan yang jelas. Empat peringkat itu ialah telur, pupa, larva dan nyamuk

dewasa. Kitar hidup lengkap nyamuk mengambil masa sebulan.

Telur ; Selepas menghisap darah, nyamuk betina bertelur sekelompok ('kelompok telur

berbentuk rakit’) telur yang mengandungi 40 hingga 400 telur halus yang berwarna putih

yang terapung pada permukaan air bertakung atau air yang mengalir amat perlahan.4

Gbr. Telur Nyamuk

Larva : Dalam masa seminggu, telur itu akan menetas menghasilkan larva (atau

dipanggil jentik – jentik) yang mana ia bernafas melalui tiub yang terkeluar pada

permukaan air. Larva memakan bahagian kecil bahan organik yang terapung dan juga

makan sesama mereka. Larva membentuk sebanyak 4 kali sepanjang perkembangan

mereka; selepas pembentukan keempat, ia dipanggil sebagai pupa. 4

Gbr. Larva

Pupa : Pupa juga tinggal berhampiran dengan permukaan air, bernafas melalui dua tiub

berbentuk seperti tanduk (dipanggil sifon) yang terletak pada bahagian belakang pupa. 4


Gbr. Pupa

Nyamuk dewasa : Nyamuk dewasa keluar dari pupa apabila kulit terbuka selepas

beberapa hari. Nyamuk dewasa hanya boleh hidup beberapa minggu sahaja. 4

Gbr. Nyamuk Dewasa

POLA AKTIVITAS NYAMUK Aedes aegypty

Nyamuk Aedes aegypti bersifat diurnal, yakni aktif pada pagi hingga siang hari.

Penularan penyakit dilakukan oleh nyamuk betina karena hanya nyamuk betina yang

mengisap darah. Hal ini dilakukannya untuk memperoleh asupan protein, antara lain

prostaglandin, yang diperlukannya untuk bertelur. Nyamuk jantan tidak memerlukan

darah, dan memperoleh sumber energi dari nektar bunga ataupun tumbuhan.

Nyamuk Aedes aegypty menyukai area yang gelap dan benda-benda berwarna hitam

atau merah. Penyakit DBD kerap menyerang anak-anak. Hal ini disebabkan karena anak-

anak cenderung duduk di dalam ruang kelas selama pagi hingga siang hari dan kaki

mereka yang tersembunyi di bawah meja menjadi sasaran empuk nyamuk jenis ini.

Infeksi virus dalam tubuh nyamuk dapat mengakibatkan perubahan perilaku yang

mengarah pada peningkatan kompetensi vektor, yaitu kemampuan nyamuk menyebarkan

virus. Infeksi virus dengue dapat mengakibatkan nyamuk kurang andal dalam mengisap

darah, berkali-kali menusukkan alat penusuk dan pengisap darahnya (proboscis), tetapi

tidak berhasil mengisap darah, sehingga nyamuk berpindah dari satu orang ke orang lain.

Akibatnya, risiko penularan penyakit DBD menjadi semain besar.

Di Indonesia, nyamuk aedes aegypti umumnya memiliki habitat di lingkungan

perumahan, tempat terdapat banyak penampungan air bersih yang tidak berkontak


langsung dengan tanah dalam bak mandi ataupun tempayan yang menjadi sarang

berkembangbiaknya.4

Selain itu, di dalam rumah juga banyak terdapat baju yang tergantung atau lipatan

gorden, di tempat-tempat inilah biasanya nyamuk Aedes aegypty betina dewasa

bersembunyi.

DISTRIBUSI NYAMUK Aedes aegypty

Nyamuk aedes aegypti merupakan spesies nyamuk tropis dan subtropis yang banyak

ditemukan antara garis lintang 350U dan 350S. Distribusi nyamuk ini dibatasi oleh

ketinggian, biasanya tidak dapat dijumpai pada daerah dengan ketinggian lebih dari

1.000m, meskipun pernah ditemukan pada ketinggian 2.121m di India dan 2.200m di

Kolombia.4

Nyamuk aedes aegypti betina merupakan vektor penyakit DBD yang paling efektif

dan utama. Hal ini karena sifatnya yang sangat senang tinggal berdekatan dengna

manusia dan lebih senang mengisap darah manusia, bukan darah hewan (antropofilik).

Selain aedes aegypti, ada pula nyamuk aedes albopictus, aedes polynesiensis dan aedes

scutellaris yang dapat berperan sebagai vektor DBD tetapi kurang efektif.

I. Patogenesis

Berdasarkan data yang ada, terdapat bukti yang kuat bahwa mekanisme

immunopatologis berperan dalam terjadinya demam berdarah dengue (dengue

haemorrhagic fever) dan sindrom renjatan dengue (dengue shock syndrome).1

Respons imun yang diketahui berperan dalam patogenesis DBD adalah :

a. Respons humoral berupa pembentukan antibodi yang berperan dalam proses

netralisasi virus, sitolisis yang dimediasi komplemen dan sitotoksisitas yang

dimediasi antibodi. Antibodi terhadap virus dengue berperan dalam mempercepat

replikasi virus dalam monosit atau makrofag. Hipotesis ini disebut antibody

dependent enhancement (ADE).1

b. Limfosit T baik T-helper (CD4) dan T-sitotoksik (CD8) berperan dalam respon

imun seluler terhadap virus dengue. Diferensiasi T-helper yaitu TH1 akan


memproduksi interferon gamma, IL-2 danlimfokin, sedangkan TH2 memproduksi

IL-4, IL-5, IL6 dan IL-10.1

c. Monosit dan makrofag berperan dalam fagositosis virus dengan opsonisasi

antibodi. Namun proses fagositosis ini menyebabkan peningkatan replikasi virus

dan sekresi sitokin oleh makrofag.1

d. Selain itu aktivasi komplemen oleh kompleks imun menyebabkan terbentuknya

C3a dan C5a.

Halstead pada tahun 1973 mengajukan hipotesis secondary heterologous infection

yang menyatakan bahaw DBB terjadi bila seseorang terinfeksi ulang virus dengue dengan

tipe yang berbeda. Reinfeksi menyebabkan reaksi amnestik antibodi sehingga

mengakibatkan konsentrasi kompleks imun yang tinggi.1

Kurane dan Ennis pada tahun 1994 merangkum pandapat Halstead dan peneliti lain,

menyatakan bahwa infeksi virus dengue menyebabkan aktivasi makrofag yang

memfagositosis kompleks virus-antibodi non netralisasi sehingga virus bereplikasi di

makrofag. Terjadinya infeksi makrofag oleh virus dengue menyebabkan aktivasi T-helper

oleh T-sitotoksik sehingga diproduksi limfokin dan interferon gamma. Interferon gamma

akan mengaktivasi monosit sehingga disekresi berbagai mediator inflamasi seperti TNF-

ά, IL-1, PAF (platelet activating factor), IL-6 dan histamin yang mengakitbatkan

kebocoran terjadinya disfungsi sel endotel dan terjadi kebocoran plasma. Peningkatan

C3a dan C5a terjadi melalui aktivasi oleh kompleks virus antibodi yang juga

mengakibatkan terjadinya kebocoran plasma.

Trombositopenia pada infeksi dengue terjadi melalui mekanisme :

1. Supresi sumsum tulang

2. Destruksi dan pemendekan masa hidup trombosit. Gambaran sumsum

tulang pada fase awal infeksi (<5 hari) menunjukkan keadaan hiposelular dan

supresi megakariosit. Setelah keadaan nadir tercapai akan terjadi peningkatan

proses hematopoiesis termasuk megakariopoiesis. Kadar tromobopoietin dalam

darah pada saat terjadi trombositopenia justru menunjukkan kenaikan, hal ini

menunjukkan terjadinya stimulasi trombopoiesis sebagai mekanisme kompensasi

terhadap keadaan trombosipenia. Destruksi trombosit terjadi melalui pengikatan


fragmen C3g, terdapatnya antibodi VD, konsumsi trombosit selama proses

koagulopati dan sekuestrasi di perifer. Gangguan fungsi trombosit terjadi melalui

mekanisme gangguan pelepasan ADP, peningkatan kadar b-tromboglobulin dan

PF4 yang merupakan petanda degranulasi trombosit. Koagulopati terjadi sebagai

akibat interaksi virus dengan endotel yang menyebabkan disfungsi endotel.

Berbagai penelitian menunjukkan terjadinya koagulopati konsumtif pada demam

berdarah dengue stadium III dan IV. Aktivasi koagulasi pada demam berdarah

dengue terjadi melalui aktivasi jalur ekstrinsik (tissue factor pathway). Jalur

intrinsik juga berperan melalui aktivasi kontak (kalikrein C1-inhibitor complex).

J. PENATALAKSANAAN

Tidak ada terapi yang spesifik untuk demam dengue, prinsip utama adalah terapi

suportif. Dengan terapi suportif yang kuat, angka kematian dapat diturunkan hingga

kurang dari 1%. Pemeliharaan volume cairan sirkulasi merupakan tindakan yang paling

penting dalam penanganan kasus DBD. Asupan cairan pasien harus tetap dijaga, terutama

cairan oral. Jika asupan cairan oral pasien tidak mampu dipertahankan, maka dibutuhkan

suplemen cairan melalui intravena untuk mencegah dehidrasi dan hemokonsentrasi secara

bermakna.1

Perhimpunan Dokter Ahli Penyakit Dalam Indonesia (PAPDI) bersama dengan Divisi

Penyakit Tropik dan Infeksi dan Divisi Hematologi dan Onkologi Medik Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia telah menyusun protokol penatalaksanaan DBD pada

pasien dewasa berdasarkan kriteria :

1. Penatalaksanaan yang tepat dengan rancangan tindakan yang dibuat sesuai atas

indikasi.1

2. Praktis dalam pelaksanaannya.1

3. Mempertimbangkan cost effectiveness.1

Protokol ini terbagi menjadi 5 kategori :

1. Protokol 1 Penanganan Tersangka (probable) DBD dewasa tanpa syok.

2. Protokol 2 Pemberian cairan pada tersangka DBD dewasa di ruang rawat.

3. Protokol 3 Penatalaksanaan DBD dengan peningkatan Ht>20%.

4. Protokol 4 Penatalaksanaan perdarahan spontan pada DBD dewasa.


5. Protokol 5 Tatalaksana sindrom syok dengue pada dewasa.1

K. PENCEGAHAN DEMAM BERDARAH DENGUE

a. Langkah Pencegahan

Tubuh seseorang yang pernah terinfeksi virus dengue akan timbul kekebalan untuk

virus tertentu yang terbagi lagi menjadi beberapa jenis atau tipe (serotype), sehingga pada

umumnya tidak akan terserang lagi untuk jenis serotype yang sama.5 Namun masih ada

kemungkinan untuk terserang birus dengan serotype yang berbeda. Oleh karena itu

pembuatan vaksin untuk virus tersebut masih sulit dilakukan karena adanya

perkembangan serotype virus dari waktu ke waktu.5

Belum ada vaksin yang dapat menyembuhkan DBD secara langsung meskipun saat ini

sedang dikembangkan pernelitian untuk menemukan vaksin tersebut. Oleh karena itu,

pencegahan terhadap virus dengue lebih diutamakan dengan membasmi vektor pembawa

virus yaitu Aedes aegypty.5 Pencegahan berkembangnya nyamuk aedes aegypti bisa

dilakukan dengna tidak menyediakan tempat yang lembab dan berair yang berpotensi

menjadi tempat perkembangbiakan nyamuk dan memberantas sarang-sarangnya.

Karena tempat berkembangbiaknya ada di rumah-rumah dan tempat-tempat umum,

setiap keluarga harus melaksanakan Pemberantasan Sarang Nyamuk (PSN-DBD) secara

teratur, sekurang-kurangnya seminggu sekali. Selain itu, fogging (pengasapan) dan

memutuskan mata rantai pembiakan aedes aegypti sewat abatisasi juga harus dilakukan.

Abatisasi adalah menggunakan sejenis insektisida dengan merek dagang Abate

sebanyak 1 ppm (per sejuta bagian) atau sesuai dengna petunjuk setemat. Kegunaannya

untuk mencegah larva berkembang menjadi nyamuk dewasa.5

Untuk melindungi diri dari gigitan nyamuk, gunakan pakaian yang menutupi seluruh

tubuh. Bila perlu oleskan bahan-bahan yang berfungsi untuk mencegah gigitan nyamuk

dan minum ramuan yang secara empiris diketahui bisa mencegah dari gigitan nyamuk.

Bila perlu, tempat tidur ditutupi kelambu untuk melindungi diri dari gigitan nyamuk.5

Langkah Pemberantasan


Untuk memberantas demam berdarah, langkah tepat yang harus dilakukan adalah

memberantas sarang nyamuk. Diperlukan langkah yang jelas dan sederhana untuk

menumbuhkan sikap dan kesadaran masyarakat dalam menjaga kebersihan lengkungan.

Langkah sederhana pemberantasan sarang nyamuk dilakukan dengan cara 3 M yaitu

menguras kamar mandi, membuang air yang tergenang serta mengubur barang-barang

bekas. Dengan melakukan langkah tersebut dan memutuskan mata rantai penularan

nyamuk aedes aegypti sehingga penyakit demam berdarah tidak menyebar luas.

Pengasapan (fogging) secara massal bukanlah penyelesaian tepat karena nyamuk bertelur

200-400 butir per hari. Bila hari ini disemprot lalu nyamuk mati, esoknya telah lahir

nyamuk baru.6

Gambar 9. Pemberantasan dan Penanganan Nyamuk Aedes aegypti

Tata cara dan tata urut penanganan kasus DBD dan Petunjuk Upaya Perawatan Pasien

DBD di Indonesia meliputi beberapa hal sebagai berikut :

1. Penyediaan dan peningkatan sarana pelayanan kesehatan di semua

rumah sakit agar mampu memberikan pengobatan kasus-kasus DBD secara cepat

dan tepat sehingga angka kematian dapat ditekan serendah-rendahnya.5

2. Melakukan pengasapan (fogging) di lokasi-lokasi yang tinggi jumlah

kasus DBDnya agar penyebaran penyakit dapat segera dikendalikan lewat

pemberantasan vektor nyamuk aedes aegypti dewasa bersama-sama masyarakat

dan sektor swasta. Fogging dilakukan di daerah fokus-fokus penularan.5


3. Menggerakan masyarakat untuk melaksanakan Pemberantasan Sarang

Nyamuk (PSN) lewat 3M (menguras bak mandi, menutup tempat air dan

mengubur barang bekas yang dapa tmenampung air hujan).5

L. KOMPLIKASI PENYAKIT DEMAM BERDARAH DENGUE

Penyakit DBD dapat menimbulkan komplikasi pada mata, otak dan skrotum juga.

Pada mata dapat terjadi kelumpuhan syaraf bola mata, sehingga mungkin nantinya akan

terjadi kejulingan atau bisa juga terjadi peradangan pada tirai mata (iris) kalau bukan

pada bening bolamata (cornea) sehingga berakhir dengna gangguan penglihatan.

Berpengaruh juga pada kardiovaskuler, pernapasan, darah dan organ lain.4

Peradangan pada otak bisa menyisahkan kelumpuhan atau gangguan saraf lainnya.

Namun, semua itu jika sampai terjadi, sifatnya hanya sementara waktu saja dan dalam

beberapa hari akan normal kembali.

M. Prognosis

Infeksi dengue pada umumnya mempunyai prognosis yang baik, DB dan DBD tidak

ada yang mati. Kematian dijumpai pada waktu ada pendarahan yang berat, shock yang

tidak teratasi, efusi pelura dan asites yang berat dan kejang.5 Kematian dapat juga

disebabkan oleh sepsis karena tindakan dan lingkungan basal rumah sakit yang kurang

bersih. Kematian terjadi pada kasus berat yaitu pada waktu muncul komplikasi pada

sistem syaraf,kardiovaskuler, pernapasan, darah, dan organ lain.3

Kematian disebabkan oleh banyak faktor, antara lain :

- keterlambatan diagnosis

- keterlambatan diagnosis shock

- keterlambatan penanganan shock

- shock yang tidak terastasi

- kelebihan cairan

- kebocoran yang hebat


- pendarahan masif

- ensefalopati

- sepsis

- kegawatan karena tindakan

Kesimpulan

Penyakit demam dengue dan demam berdarah dengue disebabkan oleh virus dengue

yang disebarkan nyamuk Aedes aegypty. Yang disertai gejala klinis seperti sakit kepala,

nyeri otot, sendi dan tulang. Penurunan jumlah sel darah putih, penurunan leukosit,

hematokrit meningkat dan ruam-ruam bahkan syok, tejadi pendarahan. Seperti ditemukan

pada kasus ini. Jika terlambat ditangani dapat menyebabkan kematian. Cara yang paling

efektif menghindari penyakit ini adalah melakukan pencegahan sedini mungkin dengan

memberantas keberadaan nyamuk Aedes aegpty.

Daftar Pustaka

1. Sodoyo AW., Setiyohadi B., Alwi I., Simadibrata M., Setiati S. Ilmu penyakit

dalam. Ed 5. Jakarta: Interna Publishing. 2009. h. 2776-9.

2. Asih, Y. Demam berdarag dengue. Ed 2. Jakarta: EGC. 2007. h. 13-33.

3. Berchman, Kliegman, Arvin. Ilmu kesehatan anak. Ed 15. Jakarta: EGC. 2000. h.

1135-50.


4. Ginanjar, G. Demam berdarah. Bandung: Fakultas Kedokteran Universitas

Padjadjaran. 2004. h. 4-20.

5. Salmiyatum. Pencegahan dan pengendalian dengue dan demam berdarah dengue.

Jakarta: EGC. 2005. h. 63-77.

6. Hastuti, O. Demam berdarah dengue. Yogyakarta: Kanisius. 2008. h. 7-10.


Documents

infeksi dan imunitas