Infeksi virus hepatitis C (HCV) adalah masalah kesehatan di seluruh dunia, 3 - 4 juta infeksi baru setiap tahun dengan tingkat infeksi setinggi 5% dalam beberapa negara.Infeksi kronis menyebabkan penyakit hati, sirosis,atau kanker hati pada sebagian besarorang yang terinfeksi. Genotipe 1 adalah yang paling umum genotipe HCV di seluruh dunia dan termasuk11 subgenotypes, yang mana 1a dan 1b adalah bertanggung jawab untuk sebagian besar infections.

Infeksi genotipe 1b adalah bentuk paling umum di seluruh dunia, terutama di Eropa dan Asia Timur,sedangkan infeksi genotipe 1a yang lebih menonjol di North America

Pengobatan yang disetujui untuk infeksi HCV genotipe 1 termasuk peginterferon dan ribavirin dikombinasikan dengan agent antivirus.

Tingkat kesembuhan untuk genotipe 1a dan 1b infeksi mungkinberbeda tergantung pada rejimen pengobatan

Ribavirin merupakan komponen penting dari peginterferon-Terapi berbasis dengan generasi pertamainhibitor protease, tetapi fase 2 uji klinisrejimen interferon berdasarkan langsung bertindakantivirus menunjukkan bahwa ribavirin tidak mungkinselalu required.16,18-20 Meskipun ribavirin munculmemiliki toksisitas kurang tanpa adanya peginterferon,9,21 ribavirin adalah teratogenik danterkait dengan anemia hemolitik. Sehubungan Dengan Itu,mengidentifikasi pasien yang bisa berhasildiobati tanpa ribavirin sangat penting.

Penurunan Tingkat HemoglobinDi antara pasien dalam studi 1a genotipeyang memiliki kadar hemoglobin dalam normalKisaran pada awal, 42,0% dari pasien yang menerimarejimen antivirus dengan ribavirin dan 3,9% daripasien yang menerima rejimen ribavirin bebasmemiliki tingkat hemoglobin di bawah batas bawahnormal pada akhir pengobatan (P <0,001).Demikian pula, dalam studi genotipe 1b, 51,2% dari pasienyang menerima ribavirin memiliki hemoglobin yang rendahtingkat pada akhir pengobatan, dibandingkandengan 3,4% dari pasien yang tidak menerima ribavirin

(P <0,001). Tingkat hemoglobin kurang dari 10 gper desiliter setiap saat selama pengobatan terjadidi 4.0% dari pasien dengan infeksi genotipe 1ayang menerima ribavirin dan 9,0% dari pasiendengan infeksi genotipe 1b yang menerima ribavirintetapi tidak terjadi pada setiap pasien yang mene karena tingkat hemoglobin menurunrimarejimen ribavirin bebas (Tabel 3). ribavirin yangDosis dikurangi sesuai dengan protokol6 pasien dengan infeksi genotipe 1a yang diterimaribavirin (6,0%) dan pada 16 pasien denganInfeksi genotipe 1b yang menerima ribavirin (7,6%);semua pasien memiliki SVR.

Laboratorium Kelainan lainnyaDalam kedua studi, proporsi pasien denganketinggian di tingkat serum bilirubin adalahlebih tinggi pada kelompok yang menerima ribavirincontaining tersebutrejimen dibandingkan pada kelompok yang menerimarejimen ribavirin bebas (Tabel S6 danS7 dalam Lampiran Tambahan). peningkatan kadartidak langsung (tak terkonjugasi) bilirubin terutamamenyumbang kelainan pada kedua studi.Tingkat bilirubin rata-rata mencapai puncaknya 1 minggu setelah awalpengobatan studi-obat dan stabil atau normalsesudahnya; maksimal diamati bilirubinTingkat adalah 6,5 mg per desiliter (110 umol per liter)dalam studi genotipe 1a dan 9,4 mg per desiliter(160 umol per liter) dalam 1b genotipestudi. Ketinggian di tingkat bilirubin tidakterkait dengan peningkatan dalam aminotransferasetingkat. Rincian tambahan pada kelainan laboratoriumdisediakan dalam Lampiran Tambahan.diskusi

Dalam dua fase 3 studi (PEARL-III dan MUTIARA-IV),90,2-99,5% dari pasien yang sebelumnya tidak diobatidengan infeksi genotipe HCV 1 dan tidak ada sirosismemiliki SVR setelah 12 minggu

pengobatan dengan ABT-450 / r-ombitasvir dan dasabuvirdengan atau tanpa ribavirin. tingkat responsdalam semua kelompok perlakuan lebih unggul dari sejarahtingkat respon dengan peginterferon mengandungregimen.5 Temuan ini berbasis telaprevirmenunjukkan bahwa pada pasien yang sebelumnya tidak diobati denganInfeksi HCV dan tidak ada sirosis, ini 12-minggurejimen tiga agen antivirus langsung bertindak adalahberkhasiat baik dengan dan tanpa ribavirin.Kami juga menilai kontribusi ribavirinke profil respon pengobatan dan keselamatanrejimen. Pengaruh ribavirin pada pengobatanrespon pada pasien dengan genotipe HCV 1aInfeksi berbeda dari yang pada pasien denganInfeksi 1b genotipe. Dimasukkannya ribavirintidak secara signifikan mempengaruhi berkelanjutan-virologic-tingkat respon antara pasien dengan genotipeInfeksi 1b, karena tingkat 99,0% dikelompok yang tidak menerima ribavirin dan99,5% pada kelompok yang menerimanya. Dengan demikian, dalam hal inipopulasi pasien, 12 minggu rejimen ABT-450 / r-ombitasvir dan dasabuvir mengakibatkan samatingginya tingkat berkelanjutan tanggapan virologidengan dan tanpa ribavirin, hasil yang konsistendengan orang-orang dari study18 fase 2b danTahap 3 studies25,26 dari rejimen ini. Sebaliknya,meskipun lebih dari 90% dari pasien di masing-masingkelompok perlakuan dalam studi genotipe 1a memilikiSVR, tingkat responsdalam kelompok yang yang menerima ribavirin-bebasrejimen tidak memenuhi kriteria untuk noninferioritydengan tingkat pada kelompok yang menerimaribavirin yang mengandung rejimen karena lebih tinggiTingkat kegagalan virologi dengan ribavirin bebasrejimen. Sebanyak 18 pasien dengan genotipe 1aInfeksi mengalami kegagalan virologi, dan hanya 2 daripasien menerima ribavirin. Oleh karena itu, penggunaanribavirin pada populasi ini muncul untuk memberikanmanfaat tambahan.Terlepas dari apakah rejimen antivirusribavirin disertakan, laju penghentianobat studi karena efek samping rendah(<1%). Dibandingkan dengan kelompok yang tidakmenerima ribavirin, kelompok yang melakukan menerimanyamemiliki lebih banyak efek samping, terutama pruritus,mual, dan insomnia - peristiwa yang dikenal

dikaitkan dengan ribavirin. Selain itu, laboratoriumkelainan yang secara historisterkait dengan ribavirin - penurunan hemoglobinlevel dan peningkatan total biliru-

Tingkat bin - lebih umum pada kelompokyang menerima ribavirin. Pola bilirubinketinggian di rejimen pengobatan dikonfirmasibahwa efek hyperbilirubinemic ABT-450, sebuahinhibitor dari OATP1B1 bilirubin transporter, adalahditingkatkan dengan ribavirin terkait hemolisis. Akan Tetapi,Kelainan ini tampaknya tidak mempengaruhikemungkinan keberhasilan pengobatan dan tidakmengakibatkan penghentian pengobatan. Secara keseluruhan,Efek samping yang diamati dalam dua fase 3 percobaan inikonsisten dengan yang diamati di masa laluuji coba dengan regimen ini.Studi terapi antivirus langsung bertindak memilikimenunjukkan bahwa rejimen ini dapat mengakibatkan tinggitingkat SVR. Perandan kebutuhan ribavirin dalam memaksimalkan sustainedvirologic-tingkat respon dalam populasi pasien yang berbedatetap tidak lengkap ditandai denganstudi klinis. Studi eksplorasi telah menunjukkanHarga berkelanjutan-virologi-respon dari 95% ataulebih tinggi bila sofosbuvir dikombinasikan dengan lainnyaantivirus langsung bertindak (ledipasvir, daclatasvir,atau simeprevir) dengan atau tanpa ribavirin,meskipun temuan ini masih harus dikonfirmasioleh trials.19,20,27,28 besar Meskipun hasil inimenunjukkan bahwa cukup berkhasiat ribavirin bebasperawatan mungkin meniadakan kebutuhan untuk ribavirin dibeberapa pasien, penelitian yang lebih besar akan dibutuhkan untukmenentukan populasi pasien mungkin memerlukanribavirin untuk kesempatan terbesar kesembuhan virologi.Studi PEARL-III dan IV yang PEARL-double-blind, percobaan acak dengan sampel besardan cakupan geografis yang luas pendaftaran.Populasi pasien yang mewakilipopulasi Amerika Utara atau Eropa yang khasdengan genotipe 1a atau infeksi 1b, dua yang palingsubgenotypes lazim di Amerika Utara, Asia,dan Eropa. Tarif penghentian prematurdan mangkir-up yang rendah di kedua uji coba. Aketerbatasan studi adalah ketidakmampuan untukbenar-benar menyembunyikan ribavirin dan plasebo tugas

dari pasien dan peneliti karenadari efek samping karakteristik danKelainan laboratorium yang berhubungan dengan ribavirin.Selain itu, studi tidak termasuksebelumnya merawat pasien atau pasien dengan sirosis,meskipun rejimen ini dengan ribavirin adalahterkait dengan tingkat tinggi SVRrespon dalam ini populasi pasien distudies.25,26 baru-baru iniMeskipun dua studi menunjukkan bahwa prematurpenghentian dan efek samping yang seriustidak umum dengan kursus 12-minggu alloralTerapi yang termasuk ribavirin, sertadengan regimen ribavirin bebas, beberapa pasiendapat mengambil manfaat dari pilihan pengobatan ribavirin bebas,termasuk pasien dengan kontraindikasiterapi ribavirin, seperti hemoglobinopathiesdan penyakit jantung atau paru yang parah, danpasien dengan kerusakan ginjal berat. mengingatteratogenitas diketahui ribavirin, sebuah ribavirin bebasrejimen juga akan lebih baik untuk beberapa wanitausia subur.Kesimpulannya, pasien yang sebelumnya tidak diobatidengan genotipe HCV 1a atau 1b infeksi dan tidak adasirosis yang menerima ABT-450 / r-ombitasvirdan dasabuvir dengan atau tanpa ribavirin memiliki tinggiHarga berkelanjutan-virologi-respon yang superiordengan tingkat respon sejarah dengan peginterferon-ribavirin ditambah telaprevir. meskipun ribavirintidak meningkatkan respon pada pasiendengan infeksi genotipe 1b, temuan kami menunjukkanribavirin yang menganugerahkan manfaat tambahan untukpasien dengan infeksi genotipe 1a.