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INFEZIONE, SEPSI & SHOCK SETTICO EMILIO D’AVINO
INFEZIONE/SEPSILa Sepsi è un infezione accompagnata da manifestazioni infiammatorie sistemiche
Ogni agente infettivo può causare sepsi: virus, batteri, funghi, protozoi, rickettsie, spirochete, etc
Più che il microorganismo responsabile è la risposta dell’ospite che determina la gravità dell’infezione
La risposta infiammatoria all’infezione è indistinguibile da altre manifestazioni infiammatorie non-infettive quali: l’insufficienza epatica, le ustioni, i traumi, la pancreatite,
La risposta infiammatoria si chiama SIRS
SIRS : Systemic Inflammatory Response Syndrome
Manifestazioni ClinicheT°C > 38 o < 36
Frequenza cardiaca > 90
Frequenza respiratoria > 20
PaCO2 < 32 mmHg
WBC > 12.000/mm3 o 4000 mm3
Neutrofili Immaturi > 10.000%
Cause SottostantiInfezione
Endotossine intestinali
Ischemia
Trauma multiplo
Sostanze nocive
Pancreatite
Shock
Ingiuria Termica
I segni clinici di infiammazione non devono essere interpretati come indici di infezione: il 93% dei pz ricoverati in UTI soddisfa i criteri di SIRS, ma soltanto nel 25-50% dei casi è stata riscontrata infezione.
I tre stadi della SIRSI STADIO : facendo seguito ad un insulto le citokine vengono prodotte localmente con l’obiettivo di evocare una risposta infiammatoria locale che porta alla riparazione tissutale.
II STADIO: Piccole quantità di citokine prodotte localmente vengono rilasciate in circolo per rinforzare la risposta locale. Stimolazione dei fattori di crescita e reclutamento di macrofagi e piastrine. Questa fase acuta viene controbilanciata da un rilascio di antagonisti endogeni dei mediatori proinfiammatori. L’obiettivo è l’omeostasi.
III STADIO: Laddove l’omeostasi non si raggiunge si realizza una reazione sistemica significativa. Il rilascio dei mediatori assume un carattere distruttivo. Vengono attivate cascate umorali ed il S.R.E con conseguente perdita dell’integrità circolatoria.
Tutte le sepsi gravi sono sostenute da una sovrastimolazione dell’immunità innata piuttosto che di quella adattativa
SIRS E CARS
Molti dei nuovi farmaci volti ad inibire i mediatori pro-infiammatori possono ingenerare una pericolosa immunosoppressione
Epidemiologia della SIRS
Sconosciuta soprattutto perchè non specifica
In un indagine osservazionale (Rangel-Fausto 1995) è stata riscontrata un’incidenza del 68% dei pazienti ammessi in ospedale. L’incidenza aumenta in relazione alla acuità dei reparti
Progressione entro 28 gg: 26% sepsi, 18% sepsi,severa, 4% shock settico
542 episodi per 1000 gg/h ; in TI 840 episodi per 1000 gg/h (Pittet et al)
Eziologia, il 55% culture negative ed il 18% ammessi con diagnosi non-infettiva che richiedevano terapie mirate (embolia polmonare, infarto, pancretite). (Heffner et al)
Un altro studio : il 62% dei pazienti che si presenta al DEA con un quadro di SIRS ha un’infezione ed il 38% no.
Punti chiave
Nelle età estreme (bambini/anziani) i segni clinici possono manifestarsi in modo atipico in entrambi i casi, settico e non, di SIRS
In caso di terapie con beta-bloccanti o Ca-antagonisti la FC può non aumentare.
Anche se la PA non rientra tra i criteri di SIRS è un importante marker. In caso di pressione bassa la rianimazione fludica è prioritaria. E’ raro che in SIRS ci sia ipotensione, a meno che il pz non sia settico o gravemente disidratato.
La frequenza respiratoria è il marker più sensibile della gravità della malattia.
Il ciclo vizioso dell’infiammazione
Dai batteri alla malattia…
RISPOSTA INFIAMMATORIA
SIRS
Febbre + Leucocitosi
SEPSI
SIRS + infezione
SEPSI GRAVE
Sepsi + Disf. multiorgano
SHOCK SETTICO Sepsi grave + Ipotensione refrattaria
all’espansione volemica
Cause più comuni in TI
Organi
Polmone
Vescica
Sangue: cateteri
Ferita chirurgica
Traumi aperti
Ascessi intraddominali
Meningi
Gram negativi: Pseudomonas A Klebsiella Enterobacteriacee St. Maltophilia Acinetobacter
Gram positivi Staph Aureo MSSA Staph Aureo MRSA Staph CNS
Miceti Candida Albicans Candida Non Albicans
Sepsi: epidemiologia e mortalità
La SEPSI è una patologia dall'incidenza in aumento (+9% annui), è l’11^ causa di mortalità negli Stati Uniti (10% di tutte le morti).
La causa di questo aumento è determinata: dall’invecchiamento della popolazione,
dall’aumento della popolazione a rischio
(HIV; tumorali; pz. con patologie autoimmuni)
dall’ aumento dell’antibiotico resistenza per utilizzo
‘esteso’ di farmaci antibiotici.
dall’incremento di infezioni nosocomiali
Sepsi severa: una sfida per la salute mondiale
E’ una causa maggiore di morbidità e mortalità
La principale causa di morte in terapia intensiva non-coronarica
Più di 750.000 casi l’anno negli USA
Di Sepsi Severa muoiono, negli Stati Uniti, circa 500 pazienti al giorno
I deceduti costano 7,584 $ in totale e 1,724 $/die
I sopravvissuti circa 16,228 $ in tot. e 877 $/die
La sepsi è un evento comune
IncidenceMortality
La Sepsis ha un incidenza in incremento
250
338
425
513
600
600
875
1150
1425
1700
2001 2025 2050
Severe Sepsis casesUS Population
Mecccanismi del danno d’organo indotti dalla sepsi
• Multiple Organ Dysfunction (MODS) e Multiple Organ Failure (MOF) risultano da un danno/morte cellulare diffuso a diversi organi: • Necrosi Cellulare (danno ischemico). • Apoptosi. • Leukocyte-mediated tissue injury. • Ipossia citopatica
Fisiopatologia del Danno d’organo Sepsi-Indotto
• La produzione di citokine porta ad una massiva produzione di vasodilatatori endogeni.
• Le modificazioni strutturali dell’endotelio determinano una stravaso del fluido intravascolare nell’interstizio con edema susseguente
• La formazione di microtrombi nel letto microvascolare, formate da neutrofili, aggregati di fibrina, piastrine, danneggia la perfusione del microcircolo
• Si realizza una vasocostrizione organo specifica.
• La sepsi è uno stato “procogulante”
Infezione
Mediatori dell’ infiammazione
Disfunzione EndotelialeVasodilatazione
Ipotensione Vasocostrizione Edema
Maldistribuzione del flusso del microcircolo
Disfunzione d’organo
Aggregati Microvascolare
Ischemia
Morte Cellulare
Fisiopatologia Cardiovascolare nella Sepsi
RVS
RVP
Contrattilità
Compliance VS
Capacitanza Ven
Permeabilità
capillare
SHOCK
Condizione nella quale una riduzione marcata e diffusa dell’apporto di ossigeno e di altre sostanze
nutritizie ai tessuti dà luogo a lesioni cellulari inizialmente reversibili e in seguito, se questa
situazione persiste, irreversibili.
SHOCK DISTRIBUTIVI
SHOCK DISTRIBUTIVI
SETTICODA PRODOTTI
TOSSICI ( overdose)
REAZIONI ANAFILATTICHE
NEUROGENO ENDOCRINOLOGICO
Patogenesi della Vasodilatazione nella Sepsi
• Perdita della Risposta Simpatica: • Down-regulation dei recettori adrenergici, nel numero e
nella sensibilità, possibile alterazione del segnale.
• Mediatori Inflammatori (Vasodilatatori)
• Effetto di vasodilatazione delle endotossine
• Aumento della produzione di Ossido Nitrico
Domanda: Perchè il paziente con Sepsi muore?
Risposta:
Per Disfunzione d’organo
Organ Failure and Mortality
•Knaus, et al. (1986):
•Direct correlation between number of organ systems failed and mortality.
•Mortality Data:
1 22% 31% 34% 35% 40% 42% 41%2 52% 67% 66% 62% 56% 64% 68%
3 80% 95% 93% 96% 100% 100% 100%
#OSF D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7
Paziente con SIRS non infettiva
Paziente con sepsi grave
Fever (or hypothermia)
High (or low!) leukocytes
é CRP, é VESé Heart rate
é Respiratory rate Organ dysfunction
Criteri per la Diagnosi di SIRS
Diagnostica
•Clinica: definire criteri di comparazione
•Laboratorio: campioni di sangue raccolte di fluidi, tamponi, etc…
•Tecniche di Imaging
Diagnostica di laboratorio
• Accuratezza nel prelievo dei campioni da esaminare: sangue, aspirato bronchiale, urine, ferita
• Conoscenza della storia antibiotica del paziente e del proprio “ecosistema” microbiologico
• Collaborazione “bedside” con gli specialisti microbiologi ed infettivologi
Laboratorio di MICROBIOLOGIA
clinici microbiologo
Isolare il batterio causa dell'infezione (solo con
tecniche di biologia molecolare si può essere certi del ceppo)
Determinare la corretta identificazione a livello di specie
Selezionare un’appropriata batteria di farmaci da saggiare
Esprimere la sensibilità batterica secondo criteri orientati alla terapia
Il Laboratorio di Microbiologia deve provvedere a:
The Golden Hours
…ma il trattamento terapeutico della sepsi deve iniziare subito
Cerebral insult
Multiple trauma
Myocardial infarction
Sepsis
Mezzi diagnostici per identificare o escludere l‘infezione in tempo utile
Microbiologici (emocolture) Tempi per i risultati, Sensibilità & Specificità
Immagini radiologiche (raggi-x; TAC ar) Disponibilita', Costi,Spesso il focolaio non viene identificato
Test di biologia molecolare Disponibilita', Costi, Tempi per i risultati
Biopsia Invasiva, Relativemente costosa
Biomarcatori Semplici da dosare, Non invasivi, Relativamente economici
Procalcitonina (PCT) PCR
Aumenta dopo 3 h Aumenta anche dopo 24 h
Torna a valori normali dopo 2-3 giorni post-infezione; emivita 22 h
Torna a valori normali dopo 3-7 giorni
Specifica per le infezioni batteriche NON e’ specifica per le infezioni batteriche
Müller B, et al. Crit Care Med (2000)
Lattati
Sensibilita’
Specificita’
1) Rapido aumento / 2) Elevata sensibilita‚ e specificita' per le infezioni batteriche
Sepsis diagnosis in critically ill patients with prolonged ICU stay
Crit Care Med 2011 Vol. 39, No. 7
La terapia guidata dalla PCT si associa con una riduzione media di 2 giorni di t.a. senza ripercussioni sull’outcome clinico r sulla
degenza in TI o in ospedale L’entità del risparmio comprende anche la spesa di routine per la
PCT con importanti vantaggi sulla riduzione alla pressione antibiotica.
PCT e Monitoraggio della Terapia Antibiotica
BISOGNI:
✓ Ridurre l’incidenza di resistenza batterica
✓ Ridurre la spesa sanitaria
SOLUZIONI POSSIBILI: Utilizzo di un algoritmo della PCT per ridurre
la prescrizione di antibiotici in pazienti con LRTI
In Europa e US, gli antibiotici vengono prescritti prevalentemente per il trattamento delle infezioni delle basse vie respiratorie (LRTI-Low Respiratory Tract Infection).
Il 75% dei pazienti con queste infezioni vengono trattati con antibiotici sebbene l’origine sia in prevalenza virale
Prescrizione di Antibiotici non Necessari
Costo giornaliero di terapia ATB
• Linezolid € 120
• Daptomicina € 90
• Meropenem (1x3) € 60
• Tigeciclina € 100
Conclusioni sulla PCT e sulla spesa