INFLAMACION

INTRODUCCION

La inflamación es uno de los procesos más frecuentes en la práctica de la medicina. El interés en el estudio de ella es tal vez tan antiguo como la medicina misma. En los escritos cuneiformes de Mesopotamia ya hay evidencias descriptivas de inflamación, así es como aparece descrito el pus en papiros egipcios del año 2000 AC. El término griego para definirla era phlegmoné (la cosa ardiente) de phlox = llama. Tanto la terminología griega como otras más antiguas le dan connotación de algo “caliente”, “hinchado”, “ardiente”. La inflamación es un proceso, porque es una secuencia de fenómenos dinámicos, cambiantes que evolucionan. La respuesta del tejido vivo frente a un agente injuriante origina una reacción: el tejido reacciona a la noxa (causa) con un proceso inflamatorio. Con toda seguridad, todos hemos sufridos alguna vez un panadizo, o bien hemos tenido la oportunidad de observarlos en alguna persona próxima. El que lo ha experimentado, difícilmente olvidará la sensación de ardor en el dedo, con mucho dolor e impotencia funcional de las falanges afectadas. El dedo se aprecia rojo, aumentado de volumen y caliente, es decir inflamado. Es posible que todo este episodio haya evolucionado con compromiso del estado general, decaimiento, falta de apetito y fiebre. He ahí un resumen suscinto de lo que es inflamación.

Los signos semiológicos de la inflamación, ya observados desde la época de Hipócrates, fueron ordenados como los cuatro signos cardinales de la inflamación por Celsus (año 30 AC):

- Rubor (enrojecimiento o eritema).- Tumor (aumento de volumen local, hinchazón, edema).- Calor (aumento de temperatura local).- Dolor.

A ellos, posteriormente, se agregó un quinto signo, cual es la impotencia funcional del órgano afectado (functio lesa). Así, actualmente reconocemos cinco signos clásicos de inflamación: eritema (rubor), edema (tumor), calor, dolor e impotencia funcional.

DEFINICION

La inflamación es un proceso reaccional, complejo, inespecífico, que se caracteriza por modificaciones locales, coordinadas, de los vasos sanguíneos y del tejido conectivo, que puede alterar la homeostasis general y que habitualmente finaliza mediante reparación. La inflamación puede ser aguda o crónica. Sin embargo, a diferencia de otras situaciones, la inflamación crónica no es solamente la inflamación aguda que se prolonga en el tiempo. Existen muchas diferencias, lo que ha llevado a postular que son, realmente, dos aspectos diferentes de la reacción inflamatoria. Los cinco signos cardinales corresponden a la

inflamación aguda, es decir a la reacción inmediata de un tejido frente a una injuria. La inflamación es un fenómeno básicamente defensivo, útil al organismo. Es uno de los ejemplos de homeostasis biológica: es una señal de alarma. Sin embargo, es también la responsable de muchos de los síntomas y complicaciones de numerosas enfermedades. En la inflamación hay muchas variables y parámetros que se alteran e interactúan simultáneamente. La misma secuencia de fenómenos se desencadena en respuesta a muchas causas distintas, por ello es un proceso complejo inespecífico. Unas de las principales características de la inflamación aguda es su no especificidad; muchas causas diferentes dan origen al mismo proceso.

ETIOLOGIA

Una clasificación muy amplia de los agentes capaces de producir la inflamación es:

- Agentes físicos (traumatismos, radiaciones, etc.).- Agentes químicos (cáusticos, irritantes, etc.).- Agentes biológicos (virus, bacterias, hongos, rickettsias, etc.).

Frente a cualquiera de las causas mencionadas, el tejido conectivo vascularizado vivo reaccionará con un proceso inflamatorio agudo, el que se manifestará generalmente por los cinco signos descritos anteriormente. La impotencia funcional puede tener distintos grados: desde no comprometer en absoluto la función del órgano afectado, hasta eliminar totalmente estas funciones, como por ejemplo, en algunas inflamaciones graves del hígado (hepatitis). No siempre están presentes clínicamente los cinco signos; por ejemplo, hay algunas neuritis que solo se manifiestan por dolor.

El sufijo “itis” implica la inflamación de un órgano o tejido. Así por ejemplo, la inflamación de: hueso, tendón, ojo, riñón, tiroides, meninges, piel, músculo, pericardio, peritoneo, ovario, testículo, lengua, se designara como osteomielitis, tendinitis, oftalmitis, nefritis, tiroiditis, meningitis, dermitis, miositis, pericarditis, peritonitis, ooforitis, orquitis, glositis, respectivamente. Las “itis” pueden ser agudas o crónicas, según la naturaleza del proceso inflamatorio.

EVOLUCION

Un proceso inflamatorio puede conducir a:

1. La reparación total de la zona afectada.2. La destrucción completa del tejido (con reemplazo por tejido fibroso).3. La muerte del organismo.

Cuando una inflamación localizada alcanza cierta intensidad se producen repercusiones “regionales”, dadas por inflamación de los ganglios linfáticos tributarios de la zona inflamada, es decir hay una linfadentitis. Los ganglios linfáticos que drenan la zona inflamatoria estarán aumentados de volumen, dolorosos a la palpación, con aumento de temperatura local y, si son lo suficientemente superficiales, se apreciará enrojecimiento de

la piel que los cubre. Cuando el proceso inflamatorio tiene una intensidad aun mayor, se producen repercusiones “generales”, que corresponden habitualmente a fiebre, decaimiento, anorexia y manifestaciones evidenciables por exámenes de laboratorio, como el hemograma y la electroforesis de proteínas séricas.

En el proceso inflamatorio podemos distinguir, por lo tanto, signos y síntomas:

- Locales- Regionales- Generales o sistémicos

ELEMENTOS QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO INFLAMATORIO

Los componentes principales en la fisiopatología de la inflamación aguda son el vascular y el celular. Básicamente, participan todos los elementos del tejido conectivo, especialmente las células. El conjunto de células provenientes del torrente sanguíneo y células propias del tejido conectivo que se acumulan en el foco, constituye el infiltrado celular inflamatorio.

Componente Celular:

Podemos agrupar las células de la siguiente manera:

1. Células provenientes de la sangre:

- Leucocitos polimorfonucleares (granulocitos).

a. Polimorfonucleares neutrófilo (PMN).b. Eosinófiloc. Basófilo

- Leucocitos mononucleares.

a. Serie monocito (macrófago).b. Serie linfoide: linfocito, plasmocito.

2. Células propias del tejido conectivo:

- Mastocito o célula cebada.- Otras células: fibroblasto, célula endotelial.

Componente vascular:

Además de las células ya señaladas, el otro gran componente de la inflamación son las alteraciones vasculares. Estas son, fundamentalmente: cambios de flujo sanguíneo (por variaciones del calibre de los vasos) y cambios de permeabilidad.

Si se aplica sobre la piel una injuria mínima, por ejemplo frotar con cierta fuerza un objeto romo (tapa de lápiz pasta), se logrará una respuesta caracterizada por una secuencia de fenómenos: rápidamente, después de aplicado el estimulo (15 segundos) aparecerá una línea roja en la zona (dilatación capilar); a los 30 segundos, un borde rojo brillante, de aspecto irregular, por dilatación arteriolar y a los 5 minutos, la zona se apreciará solevantada, por salida de líquido desde los vasos. Esto es lo que se conoce como la triple respuesta de Lewis, la cual refleja los cambios vasculares que analizaremos a continuación.

Cambios de flujo. En arteriolas, capilares y vénulas se producen cambios importantes; básicamente dilatación arteriolar y capilar y constricción venular, originados por mecanismos químicos (mediadores químicos de la inflamación) y nerviosos, por ejemplo el llamado reflejo de axón.

Cuando hay inflamación, por acción de diferentes factores, se produce una conducción antidrómica en el axón de la neurona sensitiva que inerva las arteriolas. De esta forma, los impulsos en vez de ser aferentes hacia el centro, se conducen hacia la arteriola, provocando dilatación. De esta forma, la respuesta vascular inflamatoria en un sitio del organismo con compromiso profundo de la inervación sensitiva, estará muy disminuida, por falla en el reflejo axónico.

Cambios en la permeabilidad. A nivel capilar y venular hay aumento de permeabilidad, lo que permite la salida de proteínas de alto peso molecular y células circundantes. Es importante recordar que la barrera a la salida de plasma desde el intravascular esta dada por el endotelio y la membrana basal. Ante la acción de los mediadores químicos, y gracias a las propiedades contráctiles de las células del endotelio venular, se producen verdaderas “hendiduras” en el endotelio.

Los posibles mecanismos, a nivel ultra – estructural, que explican el aumento de permeabilidad podrían describirse como mecanismos directos e indirectos. El directo sería el efecto del agente agresor per se (trauma, calor, etc.). el indirecto, por efecto de sustancias químicas liberadas por el agente agresor y por el propio organismo. La injuria directa afectará por igual a todos los vasos.

La acción de las sustancias químicas (mediadores) es selectiva. Su efecto se dará especialmente en capilares y vénulas.

El mecanismo ultra – estructural puede ser por:

a. Destrucción de la célula endotelial, por efecto de la noxa.b. Contracción de las células endoteliales, por efecto de los mediadores (del tipo de la

histamina).

Se produce un cambio morfológico en las células, las que se observan “contraídas”, con el núcleo prominente hacia al lumen, dejando espacios entre las células. Ello ocurre gracias a:

a. Presencia de proteínas contráctiles en las células.b. Apertura de cierres intercelulares, los que funcionarían como una verdadera cremallera

que puede abrirse y cerrarse.

c. Aumento del transporte activo de sustancias a través de la célula endotelial (vesículas de pinocitosis).

Además del aumento de permeabilidad, está aumentada la adhesividad de la cara vascular del endotelio, por expresión de moléculas de adhesión (ELAM, entre otras).

Los cambios de calibre y de permeabilidad vascular hacen que aumente la presión hidrostática en el lecho capilar (dilatación arteriolar y venoconstricción). Este aumento de presión contribuye a que, a su vez aumente la cantidad de líquido que sale al extravascular. Además de la vasodilatación, los cambios endoteliales y el aumento de presión, la superficie de filtración aumenta por apertura de vasos pequeños y colaterales finos, normalmente cerrados. Con lo anterior, en el espacio intersticial perivascular aumenta la cantidad de agua y de partículas (proteínas sanguíneas, macromoléculas, productos de destrucción celular, etc.) con lo cual la presión osmótica extravascular aumenta, favoreciendo la salida de agua. Al estar dadas las condiciones ya descritas, aumenta la salida de proteínas plasmáticas, y por consiguiente, la presión oncótica vascular disminuye.

Los factores físicos de aumento de la presión hidrostática capilar y venular (dilatación arteriolar) y del aumento de presión oncótica intersticial (salida y acumulación de proteínas en el intersticio) junto al aumento de permeabilidad capilar, determinan la acumulación de líquido en el intersticio, lo que constituye el exudado inflamatorio. El exudado se diferencia del trasudado (salida de plasma al extravascular sólo por factores físicos de diferencias de presiones) por su mayor contenido de proteínas.

El exudado inflamatorio esta formado por líquido (plasma más proteínas y partículas) y células inflamatorias, que son los leucocitos PMN y los linfocitos –que se marginan y adhieren al endotelio- salen del vaso por diapédesis y migran al foco por quimiotaxis.

El mecanismo de la adherencia al endotelio es complejo. Se sabe que habría alguna participación de cationes divalentes, como el calcio y moléculas de adhesión. Experimentalmente, la quelación del Ca++ con EDTA impide que los PMN se adhieran. También puede haber un fenómeno de carga eléctrica de membrana, ya que los anestésicos locales impiden la adherencia. Estas drogas inhiben la depolarización de las membranas, al parecer por desplazamiento del Ca++, pero también por un efecto físico directo que estabiliza las cargas de membrana.

Los leucocitos, al ser atraídos por factores quimiotácticos del foco inflamatorio, salen del vaso por diapédesis (después de adherirse a la superficie endotelial). Pasan entre las células endoteliales contraídas, emitiendo pseudópodos lo que demora de 3 a 12 minutos. Después atraviesan la membrana basal, adelgazándola probablemente por un mecanismo enzimático (proteasas).

Los neutrófilos se acumulan rápidamente, habiendo una gran cantidad de ellos a las 4 horas de iniciado el proceso. Los monocitos – macrófagos comienzan a llegar a las 4 horas y alcanzan el máximo no antes de las 18 a 24 horas.

Así, para la generación del exudado inflamatorio –además de los factores físicos determinados por los fenómenos de vasodilatación y vasoconstricción- es fundamental la expresión de moléculas de adhesión.

MOLECULAS DE ADHESION EN EL PROCESO INFLAMATORIO

Las moléculas de adhesión son glicoproteínas unidas a la membrana que permiten a una célula interactuar con otra. Participan en diversos procesos que implican interacciones célula a célula y matriz extracelular, como morfogénesis, inflamación, respuesta inmune, homeostasia, invasión local de células cancerosas y formación de metástasis. Todos estos procesos implican migración celular. La adhesión es el primer paso para que la migración se produzca. En condiciones normales, los diferentes tipos de leucocitos migran a través de todos los tejidos del organismo.

- Los neutrófilos viajan desde la medula ósea a los tejidos donde ejercerán su función.- Las células presentadoras de antígeno, como los macrófagos, también pueden circular

de vuelta a los tejidos linfoides y llevar el antígeno hacia éllos desde la periferia.

Los linfocitos migran desde los tejidos linfoides primarios (timo y medula ósea) a la periferia y recirculan entre tejido linfoide y no linfoide. La recirculación de linfocitos permite, por una parte el encuentro entre el antígeno y el linfocito portador del receptor específico, por otro lado posibilita la distribución de las células efectoras hacia los sitios donde ejercerán su función .

Existen tres familias principales de receptores de adhesión que median estas interacciones: la superfamilia de genes de inmunoglobulinas; la familia de las integrinas; y la familia de las selectinas.

Superfamilia de genes de inmuno-globulinas: las mas importantes son ICAM-1, ICAM-2 y VCAM-1. Son ligandos para las integrinas leucocitarias.

Familia de las integrinas : cada molécula de esta familia tiene una subunidad y una . Hay 3 subfamilias que se definen por una subunidad común. (1, 2 y 3)en cada una. Se exponen de manera constitutiva en la superficie de leucocitos. La importancia de las integrinas leucocitarias queda de manifiesto en la deficiencia congénita de adhesión leucocitaria, patología en que hay mutaciones de la subunidad 2 común. Estos pacientes tienen infecciones recurrentes y leucocitosis. Los neutrófilos no pueden migrar en respuesta a quimioatractantes, ya que no pueden adherirse al endotelio y, por lo tanto, no se forma infiltrado inflamatorio en los sitios de infección.

Familia de las selectinas: sus ligandos naturales son la porción carbohidrato de las glicoproteínas a las que se unen. Es importante destacar que L-selectina es el receptor de los linfocitos, muy importante para la recirculación de ellos.

Papel de las moléculas de adhesión en la inflamación

Una célula puede modular sus interacciones con otros tipos celulares aumentando el número de moléculas de adhesión expresadas en su superficie o bien alterando su afinidad o avidez.

El número de moléculas de adhesión sobre la superficie celular puede aumentar porque estas moléculas se movilizan de los depósitos intracelulares y se dirigen a la superficie minutos después de la activación celular, o bien porque hay síntesis y transporte de nuevas moléculas a la superficie celular, lo que demora varias horas.

La migración de los leucocitos se hace a través del endotelio de las vénulas post capilares. En el proceso inflamatorio el endotelio es estimulado por diferentes sustancias que, como resultado común, aumentan la expresión de adhesinas, cuya calidad varía según el tiempo. Los leucocitos y las células endoteliales interactúan por medio de las moléculas de adhesión. Esta interacción es un prerrequisito para que se produzca el infiltrado inflamatorio. Las adhesinas actúan en conjunto de manera secuencial. Primero hay adhesión débil de leucocitos a lo largo de la pared endotelial mediada por selectinas L, luego hay una adhesión mas firme mediada por selectinas E y P. Luego se produce adhesión por las ICAM-1 y las integrinas leucocitarias de los neutrófilos. Finalmente la mayor expresión de ICAM-1 y VCAM-1 posterior a las de las selectinas atrae mononucleares a las zonas inflamadas que aparecen entonces mas tardíamente que los pmn.

MEDIADORES DE LA INFLAMACION AGUDA

Bajo el nombre genérico de mediadores químicos de la inflamación se engloban todas las sustancias que tienen acción directa sobre las células inflamatorias y/o los vasos sanguíneos, o las que intervienen en reacciones químicas previas, que darán lugar a compuestos vaso-activos o de acción sobre las células inflamatorias. Muchas de las sustancias encontradas en el foco inflamatorio son componentes normales del plasma o de los tejidos, que además, participan en procesos como la coagulación sanguínea, sistema de complemento, etc. Otros aparecen por acción del agente etiológico, directa o indirectamente, sobre elementos normales del organismo.

Debido a la gran cantidad de mediadores químicos descritos en la inflamación, el panorama general es confuso, y no hay consenso en la literatura para definir el orden preciso en que interactúan los diversos compuestos. Además, hay que considerar que los sistemas químicos que participan contienen sustancias que favorecen un proceso, y otras que lo frenan (regulación).

En términos generales, podemos decir que los fenómenos vasculares y celulares de la inflamación se deben a la acción de mediadores químicos, liberados o generados por acción del agente etiológico. Estos mediadores tienen diferente origen, pudiendo ser plasmáticos o tisulares.

MEDIADORES DE ORIGEN PLASMATICO

Se pueden sistematizar como pertenecientes a cuatro grandes sistemas de proteínas séricas, a saber:

- Sistema de coagulación- Sistema de quininas plasmáticas- Sistema fibronolítico- Sistema complemento

Característicamente, estos sistemas están constituídos por varios elementos que se activan secuencialmente o en cascada, lo cual permite una importante amplificación del proceso. Los cuatro están estrechamente relacionados entre sí, y en rigor la activación de cualquiera de ellos conduce a la activación de los cuatro.

Sistema de coagulación. Su función biológica central es la hemostasia, es decir, la conversión de fibrinógeno a fibrina. Esta estrechamente ligado al proceso inflamatorio. Ello es lógico, ya que ambos son procesos destinados a preservar la homeostasis biológica y reparar los tejidos dañados. La participación de las plaquetas se comprenderá al analizar los mediadores químicos que ellas liberan.

Respecto a los factores plasmáticos de la vía intrínseca de la coagulación, la participación del factor XII o factor Hageman es fundamental. El factor Hageman se activa por contacto con colágeno o microfibrillas subendoteliales. Al activarse, actúa sobre el factor XI, haciéndolo activo y gatillando así la cascada que conduce a la activación de la protombina a trombina, la cual actúa sobre el fibrinógeno, produciendo fibrina. La trombina también activa al factor XIII, el cual estabiliza la fibrina y promueve su polimerización, formando el coágulo. Además de actuar sobre el factor XI, el factor Hageman activa otros dos sistemas plasmáticos, ya que actúa sobre el calicreinógeno llevándolo a calicreína (la cual activa las quininas séricas) y, simultáneamente activa al proactivador del plasminógeno, el cual hace que el plasminógeno se convierta en plasmina (fibrinolisina).

Sistema quininas. Es un grupo de péptidos muy activo que deriva de precursores plasmáticos conocidos como quininógenos. Esos son convertidos en quininas activas por la calicreína, la cual proviene del calicreinógeno, activado por el factor Hageman. La calicreína es una potente enzima proteolítica, que convierte al quininógeno en quininas, de las cuales la principal es la bradiquina.

Las quininas producen intensa vasodilatación arteriolar y aumento de la permeabilidad capilar. Además, producen intenso dolor local. Son de acción muy potente, pero de vida media corta, ya que existen inhibidores circulantes muy activos. Son las quininasas, presentes en plasma y en pulmón.

Hay dos quininasas, ambas del grupo de la carboxipeptidasas, la quininasa I y la quininasa II. Es interesante señalar que la quininasa II también cataliza el paso de angiotensina I a angiotensina II. Es decir, en un concepto general de regulación biológica, la misma enzima que inactiva un potente efecto vasodilatador es también capaz de activar uno de los más potentes vasoconstrictores.

Así como las quininasas inactivan rápidamente a las quininas, la calicreína activa es inhibida por una alga –2- macroglobulina y por una enzima reguladora del sistema complemento, el inhibidor de la C1S esterasa.

Además de la actividad enzimática ya descrita, la calicreína es quimiotáctica para neutrófilos, monocitos y probablemente basófilos.

Sistema fibrinolítico o sistema de la plasmina. La plasmina o fibrinolisina es la enzima que digiere la fibrina evitando así la formación incontrolada de coágulos. Se origina, como

ya se dijo, a partir del plasminógeno, el cual circula como una cadena betaglobulínica inactiva. La activación se produce en dos pasos secuenciales, catalizados por el activador del plasminógeno.

El activador tiene, a lo menos, tres fuentes de origen posibles:

1. Activador endotelial: producido por células endoteliales, cuya cantidad aumenta si hay daño vascular. Se supone que es la principal fuente de origen.

2. Activador circulante: es el que sufre la acción del factor Hageman activado. Es posiblemente el mismo factor endotelial que pasa a la circulación.

3. Activador tisular: en el riñón existe la uroquinina, secretada hacia la orina, con efecto activador de plasminógeno (se supone que para evitar la formación de coágulos en el uréter en caso de presencia de fibrina en orina). También existe el activador en ciertos tejidos, como endometrio y próstata, pero no así en otros, como la serosa peritoneal.

Al activarse el plasminógeno a plasmina, ésta digiere la fibrina, dando origen a fragmentos o productos de degradación. También actúa sobre fibrinógeno y sobre los factores VIII y V. Su acción sobre fibrina y fibrinógeno produce fragmentos llamados en conjunto fibrinopéptidos.

Los fibrinopéptidos son quimiotácticos para neutrófilos, especialmente el fibrinopéptido B. también potencian los efectos de las quininas sobre los vasos sanguíneos.

La plasmina, al igual que la calicreína, actúa sobre el factor Hageman, activándolo (feed back positivo). También aumenta la activación, del calicreinógeno. Además, la plasmina activa el sistema complemento, como se verá mas adelante. Como se ve, la plasmina es una enzima de gran potencia y alta actividad biológica, que tiene un papel central en la interrelación de los sistemas plasmáticos que participan en la inflamación aguda.

Al igual que en el sistema quininas, una enzima tan potente es potencialmente peligrosa, por lo cual los mecanismos de regulación también son muy potentes. Existen a lo menos cuatro formas de antiplasmina:

a. Una alfa-1-globulina, que es una activa e irreversible.b. Una alfa-2-macroglobulina, que es también de efecto inmediato, pero reversible.c. Una alfa-1-antitripsina, que es de efecto progresivo e irreversible.d. Antitrombina III, la cual junto con heparina, tiene un efecto antiplasmina no muy

intenso.

Sistema complemento:

El sistema complemento comprende alrededor de 30 proteínas del plasma y de la membrana celular, cuyas funciones principales son las siguientes:

a. Inducción y control de la inflamación. El complemento es uno de los principales mediadores de la reacción inflamatoria aguda. Al activarse ciertos componentes de este sistema, promueven la migración de células inflamatorias al sitio de la reacción (quimiotaxis). Otros actúan como anafilotoxinas (estimulan a las células a liberar mediadores químicos de la inflamación).

b. Opsonización de elementos o partículas extrañas. Ocurre por unión de fragmentos de componentes del complemento a la superficie de las partículas o células. Estas opsoninas, ayudan en el reconocimiento de las partículas extrañas por los fagocitos, regulando el proceso fagocítico vía interacción con receptores celulares específicos presentes en PMN y macrófago.

c. Daño directo de células blanco. Complejo de ataque a membrana, mediado por componentes del complemento que se polimerizan en la superficie celular formando poros en la membrana. Así, aquellos organismos extraños que activan complemento son destruidos por lisis osmótica.

d. Solubilización de complejos inmunes. Hace inocuos los complejos inmunes que pueden dañar tejidos, ya que los solubiliza, limita su tamaño y promueve el clearance fagocítico de ellos desde la circulación, gracias a la unión de componentes del complemento a la superficie de estos complejos.

Para realizar sus funciones de manera eficiente sin dañar tejidos normales el sistema complemento tiene propiedades características, a saber:

- Es una cascada proteolítica similar a la de la coagulación y de las quininas, que se amplifica enormemente, ya que cada molécula que se activa en una etapa, puede generar múltiples fragmentos activos en la próxima etapa.

- Los precursores circulan inactivos en el plasma y no pueden activarse espontáneamente. La activación ocurre solo en sitios localizados, a través de alguna de las vías de activación que se discuten mas adelante, las que tienen características comunes. El paso de un precursor inactivo a uno activo sigue una secuencia de reacciones bioquímicas muy precisas. La activación de los componentes iniciales generalmente ocurre por la fragmentación del componente proteico en dos porciones: el fragmento mayor, es en general, el que continúa con la secuencia de activación, para llegar finalmente al complejo de ataque a membrana. El fragmento mayor funciona como promotor del proceso inflamatorio a través de diversas actividades biológicas. Por convención, el fragmento más pequeño se designa con la letra “a” y el mas grande con la letra “b”. Por ejemplo: C3a es el fragmento más pequeños y C3b es el fragmento más grande resultantes de la escisión proteolítica del C3.

- El sistema completo esta altamente regulado por numerosas proteínas, solubles y unidas a membranas celulares. Los mecanismos reguladores tienen dos funciones: limitar o detener la activación del complemento en respuesta a un estímulo; y prevenir la activación anormal en ausencia de estímulos fisiológicos.

Existen dos vías por las cuales se puede activar el sistema complemento: la vía clásica y la vía alterna. Por ambas vías se generan enzimas llamadas C3 convertasas que fragmentan C3 en C3a y C3b

MEDIADORES DE ORIGEN MASTOCITARIO

El mastocito juega un rol crucial en el proceso inflamatorio además de su función en las reacciones alérgicas, la cual corresponde al ámbito de la inmunología.

A pesar de las diferencias morfológicas con el basófilo, su similitud funcional es amplia, tanto así que se les considera parte de un sistema, en el cual el mastocito es el componente tisular y el basófilo el circulante.

Los mastocitos se encuentran en todo el tejido conectivo, especialmente en la vecindad de arteriolas y vénulas, y en la adventicia de vasos mayores; su forma varía según su ubicación topográfica. Son numerosos, pero difíciles de ver con técnicas histológicas corrientes. Se caracterizan por una gran cantidad de gránulos muy densos en el citoplasma, redondos u ovalados, cuyo numero va aumentando a medida que la célula envejece, y que contienen un gran número de sustancias biológicamente activas.

El mastocito activado es capaz de liberar una gran diversidad de mediadores químicos, incluyendo aminas vasoactivas, proteasas, citocinas, derivados lipídicos, proteoglicanos, etc., los que afectan y regulan la función de las células adyacentes y también el metabolismo de la matriz extracelular del tejido conectivo. Se encuentran en órganos ricos en tejido conectivo cercanos a vasos sanguíneos y nerviosos y en tejido epiteliales como glándula mamaria, pulmón, membranas serosas, piel y otros. Su citoplasma es rico en gránulos con membranas y cuerpos lipídicos. Estos gránulos contienen proteoglicanos ácidos (aniónicos) que se unen a colorantes básicos (metacromáticos). Aunque morfológicamente similares, hay ciertas diferencias funcionales entre mastocitos procedentes de diferentes tejidos. Son, por lo tanto, una población celular heterogénea.

Los gránulos son de estructura variable según el fenotipo, sin embargo existen dos componentes granulares comunes a todos, las estructuras laminares y el material granular fino. Poseen también extensiones vellosas de la membrana y microfilamentos prominentes.

La histamina contrae la musculatura lisa, aumenta la permeabilidad venular, induce producción de mucus y provoca prurito y vasodilatación cutánea.La serotonina que no se encuentra en mastocitos humanos ( si en ratón) aunque sí en plaquetas, provoca contracción del músculo liso, aumenta la permeabilidad venular y además es neurotransmisor.

MEDIADORES QUIMICOS DEL MASTOCITO

Mediadores preformados de liberación rápida:

- Histamina- Serotonina – Arilsulfatasa A- Factores quimiotácticos para eosinófilos ( péptidos)- Factores quimiotácticos para neutrófilos

Mediadores preformados de liberación lenta:

- Heparina- Quimasa- Peroxidasa- Arilsulfatasa –B- Triptasas- IF – A

Mediadores de neoformación lipídicos:

- Prostaglandinas PG- Tromboxano TX- Leucotrienos LT- Factor activador de plaquetas PAF

Mediadores de neoformación proteicos:

- Interleucinas 1, 2, 3, 4, 5 y 6.- GM – CSF (factores estimuladores de colonias)- FNT (factor de necrosis tumoral)- IFN (interferón gamma)- TCA - 3

Fosfolipasa A

ACIL-FOSFOLIPIDICOS ALQUIL-FOSFOLIPIDICOS (lípidos de membrana) (lípidos de membrana)

ACIDO ARAQUIDONICOPAF

CICLOXIGENACIONLIPOXIGENACION

TromboxanosProstaglandinasLeucotrienos TX PG LT

MEDIADORES DE NEOFORMACION LIPIDICOS

Como resultado del proceso de activación y degranulación mastocitaria se produce la estimulación de la síntesis de novo de otros mediadores, los derivados lipídicos del ácido araquidónico (cascada del ácido araquidónico) y citocinas.

Los mastocitos activados son capaces de sintetizar tres clases de mediadores lipídicos con acciones biológicas diferentes:

- Prostaglandinas (PG)- Leucotrienos (LT)- Factor activador de plaquetas (PAF)

La cascada enzimática se inicia con la activación de la fosfolipasa A2 fundamentalmente, aunque también pueden actuar la fosfolipasa C y/o las diacilglicerol lipasas. Estas tres enzimas actúan sobre los fosfolipídos de membrana almacenados (o sobre cuerpos lipídicos) para producir ácido araquidónico.

El ácido araquidónico es el precursor crucial de dos vías diferentes de generación de mediadores lipídicos. La vía de la “cicloxigenación” y la vía de la “lipoxigenación”.

MEDIADORES DE NEOFORMACIÓN PROTEICOS

Citocinas. En los años recientes se ha podido comprobar que los mastocitos son una fuente productora de citocinas, incluyendo: TNF, IL-1, IL-5, IL-6, CSF, IL-3, MG-CSF, entre otros.

La función de estas citocinas sintetizadas por los mastocitos es ejercida predominantemente en reacciones de fase tardía de los procesos alérgicos. Estas reacciones incluyen producción de vasodilatación; síntesis de moléculas de adhesión; síntesis de IL-8, facilitación de diapédesis leucocitaria. Estos efectos biológicos no son inhibidos por antihistamínicos.

MEDIADORES DE ORIGEN LEUCOCITARIO. Además de los mediadores químicos derivados del mastocito y de los

correspondientes a los sistemas plasmáticos, tienen un papel muy importante los componentes lisosomales, liberados especialmente por PMN y macrófago. Estos componentes lisosomales son, en su mayoría enzimas, pero también hay un grupo de proteínas catiónicas que tienen efecto quimiotáctico para monocitos y macrófagos, inhiben la migración de neutrófilos (impiden que se alejen) y, probablemente, favorecen la degranulación del mastocito.

Además de las proteínas catiónicas, existen dos grupos de enzimas lisosomales: las proteasas ácidas y las proteasas neutras, con importantes efectos biológicos, aunque muchos de ellos no están totalmente aclarados.

El macrófago, además de los componentes lisosomales y de producir prostaglandinas y proactivadores de plasminógeno, es capaz de secretar un gran número de sustancias, conocidas como monoquinas. Entre ellas, por ejemplo, factores estimuladores de colonias, que promueven la maduración de células en la medula óseas, y la interleucina I, una monoquina indispensable para iniciar una respuesta .

Otros mediadores

Aunque no descritos clásicamente entre los mediadores de la inflamación aguda a nivel tisular, es evidente que diversos factores producidos por la célula endotelial juegan un papel en los fenómenos del proceso inflamatorio.

La célula endotelial produce factores vasoconstrictores, las endotelinas.

CITOCINAS

En la actualidad se ha descubierto, caracterizado y purificado un importante grupo de mediadores de tipo proteico, que funciona como regulador de la inflamación, reparación y respuesta inmune. Se le conoce con el término genérico de citocinas. Funcionan como señales intercelulares que regulan procesos locales y a veces, sistémicos. Aunque existen ciertas similitudes en su acción, no son realmente hormonas endocrinas, ya que son producidas por muchas células diferentes y no por una glándula especializada; no se

detectan habitualmente en el suero y actúan por lo general en forma paracrina (localmente, cerca de la célula de origen) o autocrina (sobre la misma célula que las produce).

Como característica común a todas ellas, se destaca:

a. Su estructura proteica o glicoproteica, con pesos moleculares que van de 6.000 a 60.000 kD.

b. Su alta potencia biológica.c. Actúan sobre la célula blanco a través de un receptor específico.

Una misma célula activada por un estímulo puede producir simultáneamente varias citocinas. Sin embargo, su función no siempre puede aislarse claramente, ya que una citocina purificada puede tener múltiples efectos sobre diversas células blanco, a veces iniciando en ellas la producción de la misma o de otras citocinas. Hay una importante sobreposición funcional entre ellas. Su comprensión requiere por lo tanto, no olvidar nunca que se trata de un proceso dinámico que progresa en el tiempo, muy complejo y multifactorial, en el cual ocurre, simultáneamente, gran cantidad de fenómenos celulares y bioquímicos, todos interrelacionados y autorregulados.

Cuando se comenzó el estudio de estas moléculas, se llamó linfoquinas a los mediadores producidos por monocitos- macrófagos. Con el avance del conocimiento se vió que las producen también otras células, por lo que se prefiere hablar de citocinas. Sin embargo, se conserva el nombre de linfoquinas y monoquinas para aquellas citocinas producidas en forma exclusiva o predominante por linfocitos o macrófagos, respectivamente. Según ello, de las citocinas conocidas hasta ahora son monoquinas las interleucinas 1, 6, 7 y 8, el TNF, los interferones alfa y beta y los G-CSF y M-CSF. Son linfoquinas las interleucinas 2, 3, 4, 5, 7, 9, 10, 11 y 12, el IFN gama y el GM-CSF.

Las IL-1, IL-6 e IL-8 pueden ser también linfoquinas. Ocasionalmente el IFN gama puede ser monoquina. En el caso de las linfoquinas, según, de cual se trate, son producidas más por una u otra población o subpoblación de linfocitos.

Las tres citocinas más claramente proinflamatorias son IL-1, IL-6 y TNF, con evidente participación en la respuesta de fase aguda. A través de ello, tiene un papel muy importante en la patogenia de diversas enfermedades. Por ejemplo, en el líquido sinovial de varios tipos de artritis se encuentran aumentadas estas tres citocinas, las que, dados sus efectos, pueden explicar en gran parte la destrucción articular en ciertas artritis crónicas. Otro ejemplo de su papel patogénico es la participación del TNF en la iniciación del shock séptico (por bacteremia), así como en la patogenia de diversas enfermedades infecciosas.

Además pueden producir: efecto hematopoyético, inflamatorio, inmunoestimulador, activador de LT , NK, LB, quimiotactismo, granulocitopoyesis, miolopoyesis, linfopoyesis.

Los efectos biológicos de los interferones son los siguientes:

a. Antiviral: inducen la síntesis de una proteínas antivirales en la célula no infectada, la cual inhibe la replicación viral haciendo a esta célula resistente al virus.

b. Antiproliferativo: inhiben la proliferación celular de ciertos tejidos así como la diferenciación fibroplasto – adipocito.

c. Inmunomodulador: son múltiples efectos, que dependen del momento en que se halla la respuesta, el tipo de célula y la cantidad y tipo del IFN.

d. Efecto sobre macrófago: es el mas relacionado con el proceso inflamatorio reparativo. Activa macrófagos, aumentando notablemente su capacidad bactericida y tumoricida, potenciando también su acción como célula presentadora de antígenos. Aumenta la expresión de receptores para el Fc de las inmunoglobulinas, con lo cual aumenta la capacidad no sólo fagocítica, sino también citotóxica del macrófago. Potencia la producción de IL-1 y otras monoquinas, efecto que es mas marcado con IFN gamma. El IFN también tiene efecto de MIF (factor inhibidor de migración), impidiendo que el macrófago abandone el sitio donde se está produciendo su activación.

En resumen, es clara la participación de las citocinas en los siguientes aspectos del proceso inflamatorio reparativo:

a. Permeabilidad vascular: IL-1 (probablemente vía producción de PGE2 por diferentes células del conectivo).

b. Quimiotaxis: IL-8 (quimiotáctica para neutrófilos y monocitos).c. Adherencia: IL-1 y TNF (inducen expresión de moléculas de adhesión).d. Fagocitosis: IL-1, TNF e INF (activan neutrófilos y monocitos-macrófagos,

aumentando el estallido respiratorio y la producción de radicales libres. TNF activa eosinófilos que se hacen capaces de matar algunos parásitos).

e. Coagulación: IL-1 y TNF e IL-6 (inducen actividad procoagulante endotelial. La IL-1 y el TNF aumentan actividad del plasminógeno).

f. Complemento: IL-1, TNF, IL-6 (aumentan la síntesis de factores de complemento dentro de las proteínas de fase aguda).

g. Producción de proteasas: IL-1, TNF e IL-6 (inducen producción de enzimas necesarias para remodelación tisular en fibroblastos, sinoviocitos y condrocitos –proteoglicanasa, coleganasa, etc.).

h. Proliferación: TNF, IL-1 y otras (inducen proliferación de fibroblastos y células mesenquimáticas).

MOVILIZACION DE LAS CELULAS AL FOCO INFLAMATORIO

QUIMIOTAXISComo ya se ha visto, gran parte de los mediadores solubles de la inflamación tienen

como función atraer al foco a las células efectoras, principalmente neutrófilos, macrófagos y eosinófilos. Para llegar al foco inflamatorio, las células circulantes, una vez recibido el estimulo quimiotáctico, cumplen las siguientes etapas:

1. Los leucocitos se marginan en la corriente sanguínea.2. Luego se adhieren a la pared endotelial (moléculas de adhesión).3. Posteriormente, con movimientos ameboides, atraviesan la pared de capilares y vénulas

por los espacios intercelulares (diapédesis).4. Una vez fuera de los vasos sanguíneos avanzan dirigidamente hacia el foco

inflamatorio, fenómeno denominado quimiotaxis. Comparativamente la velocidad de

avance de PMN es mayor que la de los monocitos. En el foco inflamatorio hay además sustancias capaces de inmovilizar a ciertos leucocitos para que permanezcan en el sitio.

5. Finalmente, por diferentes mecanismos, se realiza la fagocitosis, con la cual se persigue llegar a la eliminación del agente causal de la inflamación.

Las primeras células que aparecen en los espacios perivasculares son los neutrófilos, generalmente seguidos de monocitos. Los PMN aparecen primero por su gran movilidad, y porque están en mayor número en la sangre; tienen vida media corta ya que extravasados no viven más de 24 – 48 horas. Son entonces reemplazados por monocitos, de vida media más larga (20-100 días). Las células no “nadan”, sino que se arrastran sobre las superficies. En este proceso los leucocitos modifican la forma y distribución de sus organelos. Al interactuar el receptor del fagocito con el quimioatractante la respuesta inmediata (dentro de 10 segundos), es una depolarización rápida de la membrana, seguida de repolarización lenta. Esto se asocia con rápido aumento de Ca++ intracelular y aumento de AMPc.

Una vez iniciada la activación, el leucocito comienza el movimiento ameboide, emitiendo primero un pseudópodo que avanza, seguido por el resto de la célula. El citoplasma del pseudópodo es hialino y contiene una red de proteínas fibrilares que modulan el estado físico del citosol (gel-sol). Estas proteínas fibrilares –que son parte del citoesqueleto están constituidas predominantemente por actina. Esta actina –por acción de otra proteínas, la ABP o actin-binding-protein- se polimeriza y hace que el citosol pase a un estado de gel al formarse una red polimerizada de actina que se expande tridimensionalmente. Esta red de actina es contraída por los filamentos de miosina, la otra proteína contráctil del citoesqueleto, cuya actividad depende de ATP como fuente de energía. La dirección de la contracción de la red de actina depende de la concentración intracelular del calcio libre. Al aumentar la concentración de Ca++, se activan otras proteínas citoplasmáticas, como la gelsolina, que van depolimerizando la actina y desarmando la red. La miosina moviliza los filamentos de actina desde la zona de mayor concentración de Ca++ (menos polimerización) a la zona de menor concentración de Ca++ (mayor polimerización). Así el ensamble y desensamble de las proteínas contráctiles, determinado por la concentración de Ca++, dirige el movimiento.

Factores quimiotácticos más importantes para neutrófilos:- C5a- Leucotrieno B4- Productos bacterianos, dentro de los cuales los mas estudiados son péptidos con N-

formil metionina terminal.- Otros

Factores quimiotácticos más importantes para monocitos:- C5a- Leucotrieno B4- Factores bacterianos- Factores producidos por neutrófilos- Linfoquinas generadas por exposición de linfocitos sensibilizados a antígenos.- Fragmentos de fibronectina- Otros

Además de los señalados, hay que recordar que hay muchos otros factores liberados en el foco inflamatorio que tienen actividad quimiotáctica y que, por lo tanto, ésta no es un fenómeno restringido a neutrófilo y monocito, sino que existen para prácticamente todas las células móviles.

Los puntos fundamentales en el proceso de la movilización de los fagocitos al foco inflamatorio se pueden resumir en:

1. Presencia de receptores para factor quimiotáctico en los neutrófilos y monocitos.2. La unión del factor quimiotáctico a su receptor conduce a una entrada neta del calcio

que tiene participación clave en la “locomoción” celular.3. Los leucocitos pueden “percibir” el gradiente de concentración de los factores, lo que

les permite alinear su polo de avance (cabeza) hacia la fuente del factor.4. El movimiento ameboide esta mediado por microfilamentos de actina y miosina

presentes en el citosol.5. La capacidad para moverse en una dirección específica requiere la participación de

microtúbulos (miosina).

FAGOCITOSIS

Una partícula unida a la membrana del fagocito puede iniciar la fase de ingestión mediante la activación del sistema de actina –miosina contráctil, emitiendo pseudópodos alrededor de la partícula y englobándola. La membrana plasmática es empujada alrededor de la partícula como una “cremallera” hasta que se cierra completamente formándose una vacuola (fagosoma). Esto ocurre rápidamente y, más o menos en 1 minuto, los gránulos citoplasmáticos se fusionan con el fagosoma y descargan su contenido sobre el microorganismo, que es sometido a una formidable batería de mecanismos microbicidas.

Las etapas principales del proceso de fagocitosis son:

a. Reconocimiento. Unión de la partícula o germen a la superficie del fagocito.b. Englobamiento. Internalización de la partícula o germen a través de la formación del

fagosoma (“endocitosis”).c. Destrucción. Al tratarse de un agente vivo (microorganismo) esta fase comprende

primero la muerte intracelular del germen y la posterior degranulación del germen muerto o de partículas inertes ingeridas.

El reconocimiento es potenciado por la presencia de opsoninas. La opsonización ocurre al ser recubierta la partícula por factores del complemento (actúan vía receptores CR1 y CR3) o anticuerpos (vía receptor Fc). Un déficit de opsoninas conduce a una menor eficiencia de la fagocitosis, con infecciones bacterianas recurrentes. La fagocitosis es realizada fundamentalmente por los neutrófilos, macrófagos y en general por todas las células presentadoras de antígenos, las cuales tienen la capacidad de ingerir las moléculas extrañas (Ags) dejando expuestos en sus membranas los determinantes antigénicos de éstos, para que sean reconocidos por las células específicas del sistema inmune.

Está claro que no todos los microorganismos son muertos por los mismos mecanismos, incluso algunos de ellos no sólo permanecen en las vacuolas fagocíticas, sino

que se multiplican dentro de ellas. La energía necesaria para la fagocitosis es suministrada por diferentes fuentes en distintas células:

- En PMN es producida por glicólisis anaerobia, dado que los leucocitos tienen pocas mitocondrias y la actividad del ciclo de Krebs proporciona menos del 20% del ATP durante el catabolismo de la glucosa.

- En macrófagos, que contienen muchas mitocondrias, la energía deriva de la fosforilación oxidativa.

Los mecanismos bactericidas de los fagocitos se pueden dividir en:

1. Mecanismos dependientes del oxigeno (oxidativo).2. Mecanismos no dependientes de oxigeno (no oxidativo).

EFECTOS DEL PROCESO INFLAMATORIO SOBRE EL ORGANISMO

RESPUESTA LOCAL Y RESPUESTA SISTEMICA

Como ya hemos visto, la acción del agente injuriante, desencadena una pléyade de fenómenos mediados por factores químicos, que conducen a cambios vasculares y aparición de células. Esto hace que se acumule líquido, proteínas y células en el sitio de la inflamación, junto con una mayor actividad metabólica a nivel local (recordemos que los procesos celulares que ya hemos visto son dependientes de la energía). Todo esto constituye la base fisiopatológica de los signos locales de la inflamación aguda, que ya mencionamos:

1. Aumento de volumen que se debe a la aparición del exudado inflamatorio.2. Eritema, explicado por la dilatación de la microcirculación, dada por reflejo axómico,

sustancias vasoactivas (mediadores) y menor resistencia perivascular por fluidificación del intersticio.

3. Calor local, que se explica por el aumento del flujo sanguíneo en la zona y por el aumento del metabolismo local (mayor consumo de oxígeno, etc.).

4. Dolor, provocado por compresión mecánica debido a la acumulación de exudado, irritación de terminaciones libres por la acidosis local, aumento de potasio extracelular y alteración de tonicidad del medio por acción de sustancias mediadoras (PGE2, PGI2, bradiquinina, serotinina e histamina).

5. Impotencia funcional que se produce por el dolor, la necrosis tisular, la anoxia, la presencia del agente etiológico, la acumulación de exudado inflamatorio, etc.

Además de estos efectos locales, si la respuesta inflamatoria a la agresión supera un nivel crítico, habrá una respuesta general o sistémica, que suele llamarse respuesta de fase aguda.

Los objetivos de la respuesta de fase aguda son, a nivel sistémico, los mismos del proceso inflamatorio a nivel tisular, es decir:

- Mantener la integridad de los tejidos.- Contener y destruir agentes infecciosos.- Reponer la función del órgano afectado.- Restablecer la homeostasis del organismo.

Corresponde básicamente a la respuesta sistémica frente a los mediadores y citocinas liberadas en el foco inflamatorio y su intensidad, por tanto, depende de la intensidad de producción de ellos. Un paciente con un proceso inflamatorio agudo importante presentará síntomas y signos generales, además de los signos locales de su patología. Estos síntomas y signos son:

a. Clínicos: fiebre, astenia, adinamia, anorexia, decaimiento además de los signos locales del proceso.

b. Laboratorio: aumento de la velocidad de eritrosedimentación (VHS), leucocitosis, alteraciones variables de los lípidos plasmáticos, balance nitrogenado negativo, y la aparición o aumento en el plasma de las proteínas de fase aguda.

La fiebre es el aumento de la temperatura corporal por sobre la media normal, debida a una modificación en la norma del centro térmico hipotalámico. Es un fenómeno adaptivo-defensivo, siendo la inflamación aguda sólo una de sus causas. La fiebre no es sinónimo de inflamación, tampoco debe confundirse con el calor local del proceso inflamatorio.

Las alteraciones en el hemograma en un paciente con un proceso inflamatorio se refiere fundamentalmente a la serie blanca: hay un aumento del numero de glóbulos blancos (leucocitos), especialmente de neutrófilos. Suelen aparecer en circulación formas inmaduras, lo que se conoce como “desviación izquierda”. Sin embargo, en algunas enfermedades inflamatorias, especialmente las de causa viral y algunas bacterianas, puede haber una disminución de los glóbulos blancos o leucopenia.

El patrón hematológico descrito es el que en clínica clásicamente se observa con frecuencia en las enfermedades bacterianas, las que por lo general, cursan con fiebre. Es necesario insistir en el concepto de que inflamación, infección y fiebre no son lo mismo. La inflamación es una de las causas de la fiebre. La infección es una de las causas de la inflamación. Por lo tanto, puede haber fiebre en ausencia de inflamación y/o infección. Si la inflamación no es lo suficientemente intensa, la liberación de pirógeno no alcanzará el nivel crítico para afectar al centro térmico. Por lo tanto, puede haber inflamación sin fiebre.

En un organismo normal, no podría haber infección (entrada de un agente vivo que daña tejidos) sin que se desencadene una reacción inflamatoria. Por pequeña que sea la infección, debe desencadenar una respuesta, cuya intensidad será proporcional a la intensidad de la agresión. Si el organismos tiene alterada su capacidad de defensa (falla de sus sistemas adaptativos), su reacción será escasa o nula, por lo que no habrá respuesta inflamatoria, y la infección progresará sin que el organismo sea capaz de detenerla en forma eficiente. Es lógico, entonces que puede darse infección sin inflamación y que en este caso, el pronóstico sea muy grave.

Podemos sistematizar la respuesta de fase aguda, es decir, la respuesta sistémica a los mediadores y citocinas inflamatorios en:

a. Respuesta térmica con alteración de la norma hipotalámica: fiebre.b. Respuesta hepática de fase aguda, con cambios en su metabolismo y síntesis de las

llamadas proteínas de fase aguda.

Respuesta térmica: fiebre.

Representa un importante mecanismo adaptativo, conservado a lo largo de la evolución, ya que se presenta tanto en organismos homeotermos como poiquilotermos. En las diferentes especies, la fiebre es un mecanismo de defensa que aumenta claramente la capacidad de sobrevivir a las infecciones.

Podemos definir fiebre como una elevación controlada de la temperatura corporal por sobre el rango normal, como consecuencia de un cambio en el punto de tolerancia hipotalámica. Para que exista fiebre deben darse dos condiciones:

1. El punto de tolerancia hipotalámico debe ser elevado a un nivel superior al normal.2. Los mecanismos periféricos que median la termogénesis y la termólisis deben estar

intactos.

Hay dos clases de pirógenos: exógenos y endógenos. Los pirógenos exógenos provienen de fuera del organismo, y, sin importar su estructura físico-química, causan fiebre al inducir la producción de pirógenos endógenos. Ejemplo: endo y exotoxinas bacterianas, virus, hongos patógenos, hormonas (andrógenos), fármacos (antibióticos, entre otros).

Los pirógenos endógenos son citoquinas producidas por las células del huésped al interactuar con los pirógenos exógenos. Estas citoquinas van a actuar sobre las neuronas termosensibles del hipotálamo anterior. Entre estas citoquinas destacan: interleuquina-1, interleuquina-6, el factor de necrosis tumoral y los interferones. Existen también sustancias endógenas que estimulan la producción de pirógenos endógenos, tales como complejos comunes, metabolitos androgénicos, factores del complemento, productos del linfocito como IL-2 y otros.

FORMAS DE INFLAMACION

Clínicamente se distinguen la inflamación aguda y la crónica. La inflamación aguda suele ser de iniciación brusca, con síntomas muy manifiestos y de corta duración. La inflamación suele ser de instalación paulatina, de síntomas apagados y de larga duración. Las inflamaciones agudas son en general de predominio alterativo o, más frecuentemente, exudativo; las inflamaciones crónicas siempre tienen un componente productivo importante. Existen, sin embargo, inflamaciones agudas predominantemente productivas linfoplasmocitarias, como algunas miocarditis y neumonitis intersticiales causadas por virus.

También hay inflamaciones crónicas con abundante exudado, como son las supuraciones crónicas, entre ellas las osteomielitis crónicas purulentas y los abscesos. La salpingitis y la pielonefritis crónicas suelen tener abundante exudado leucocitario.

Desde el punto de vista morfológico se distinguen tres formas según el componente predominante: la inflamación alterativa, la exudativa y la productiva (o proliferativa).

a. Inflamaciones alterativas: Las inflamaciones con predominio del componente alterativo son relativamente poco

frecuentes. Ejemplos de esta forma son inflamaciones necrotizantes que el componente principal está representado por necrosis, como algunas bronquitis, miocarditis, angeítis y encefalitis. No necesariamente el componente alterativo corresponde a una necrosis, así por ejemplo, en la miocarditis diftérica pueden predominar, en la primera semana de evolución, alteraciones paratróficas de las fibras miocárdicas.

Las inflamaciones alterativas suelen darse en órganos que tienen relativamente poco estroma, como el encéfalo, corazón e hígado. Cuando la alteración se da principalmente en el parénquima algunos autores hablan de inflamación parenquimatosa.

b. Inflamaciones exudativas: Estas son frecuentes. Según el carácter del exudado, pueden distinguirse dos grupos:

inflamaciones catarrales, con un exudado líquido, que fluye, e inflamaciones fibrinosas, en que el exudado está dado principalmente por un material semisólido, que no fluye. Catarral viene del verbo griego katarrein, que significa fluir, caer /referido a un líquido).

1. Inflamaciones catarrales:Según cual sea el componente predominante del exudado catarral, se distinguen la

inflamación serosa, leucocitaria (o purulenta) y la hemorrágica.La inflamación serosa está representada por un edema inflamatorio, constituído por

plasma a veces con algo de fibrina y escasos leucocitos. Estas pocas células son las que sirven para distinguir histológicamente el edema inflamatorio del edema; en la clínica ello suele hacerse midiendo la densidad del líquido, que traduce la cuantía de las proteínas.

En la inflamación leucocitaria predominan las células leucocitarias en el exudado. Ellas tienden a sufrir rápidamente alteraciones degenerativas: tumefacción del citoplasma, degeneración grasosa, necrosis. Los leucocitos así alterados se denominan piocitos. Como estas alteraciones ocurren rápidamente debido a que los leucocitos extravasados tienen una vida corta, de regla se encuentran piocitos en una inflamación leucocitaria y, por lo tanto, se habla indistintamente de inflamación leucocitaria e inflamación purulenta.

Macroscópicamente pueden manifestarse en la presencia de pus, constituído por piocitos y detritus celulares. El pus es un exudado líquido amarillento, pero de viscosidad y coloración variables. Puede ser muy fluído hasta cremoso filante y puede tener tonalidades blanquecina, verdosa y grisácea. Puede ser desde casi inodoro hasta fétido. La formación de pus es casi característica de las inflamaciones producidas por gérmenes piógenos. Un ejemplo de inflamación purulenta no producida por gérmenes piógenos es la que causa el aceite de trementina.

En las inflamaciones leucocitarias hay tres formas particulares: el flegmón, el foco supurado y el absceso. El flegmón es una inflamación leucocitaria o serosa, infiltrativa, sin delimitación neta. El exudado se encuentra en el intersticio. Es una inflamación particularmente grave. El foco supurado es una colección de pus en una cavidad labrada en el espesor de un órgano. La cavidad se forma por necrosis con rápida colicuación. La necrosis es producida principalmente por la acción de gérmenes piógenos y la colicuación, por enzimas proteolíticas liberadas por los piocitos. El foco supurado suele tener alrededor

exudado fibrinoso. La persistencia de un foco supurado lleva a la formación de un absceso, que consiste en un foco supurado delimitado por tejido granulatorio. Este tejido tiene al comienza abundantes leucocitos y fibrina y entonces se habla de membrana piógena. Con el tiempo se transforma en una cápsula fibrosa.

Las inflamaciones hemorrágicas contienen abundantes eritrocitos, se distinguen de una hemorragia por contener otras células exudadas en mayor proporción que la sangre. Estas inflamaciones traducen una lesión endotelial acentuada.

Al exudado pueden agregarse otros elementos que no provienen de la sangre sino de los tejidos afectados. Ellos son el mucus y células descamadas (epiteliales o de los senos linfáticos). El mucus suele ser abundante en las inflamaciones del tracto respiratorio, en que por la irritación inflamatoria se produce una hipersecreción mucosa e incluso hiperplasia de células mucosas. El mucus abundante se ve especialmente en inflamaciones serosas o purulentas (seromucosas, mucopurulentas, respectivamente), células descamadas abundantes se observan en inflamaciones serosas (inflamación catarral descamativa).

2. Inflamaciones fibrinosas:La fibrina predomina típicamente en una fase de la neumonía neumocócica, se la

encuentra con frecuencia en inflamaciones de superficies serosas (pleuritis, pericarditis, fibrinosas) o mucosas. En los espacios alveolares aparece a ojo desnudo como gránulos gris amarillentos que rellenan los alvéolos; en las superficies, como filamentos o grumos blanquecino-amarillentos friables o como una lámina friable (pseudomembrana).

c. Inflamaciones productivas:El predominio del componente productivo puede manifestarse principalmente como un

infiltrado de linfocitos, plasmocitos, histiocitos o mezclas de estos elementos; como una proliferación de fibroblastos con tendencia a la fibrosis (inflamaciones esclerosantes), como una inflamación con tejido granulatorio (inflamación granulante) o como una inflamación con granulomas (inflamación granulomatosa).

EVOLUCION DEL PROCESO INFLAMATORIO

La inflamación aguda evoluciona naturalmente a la reparación del tejido afectado. Sin embargo, puede progresar en intensidad y extensión, causando un cuadro general, con las características ya analizadas. Este cuadro puede ir a la resolución, o bien causar la muerte del individuo. Los factores que condicionan la evolución del proceso inflamatorio son:

- El agente etiológico- El órgano afectado- El estado del organismo

El órgano etiológico.Es obvio que el tipo de agente, la intensidad de la injuria y el tiempo que el agente

actúe, van a ser determinantes en las características del proceso inflamatorio que se desencadenará en respuesta a él (no es lo mismo clavarse un dedo con una aguja estéril que desgarrarse un músculo con un fierro contaminado).

El órgano afectado.Permitirá una diferente respuesta según su estado fisiológico previo y sus

características anatómicas: vascularización, cantidad de tejido conjuntivo, etc. (recordemos que la inflamación requiere de elementos de tejido conectivo).

Las características y el curso de una inflamación serán diferentes, por ejemplo, en la piel que posee gran cantidad de vasos, mastocitos y fibras elásticas que en el hueso, menos irrigado, con pocos elementos conjuntivos e inextensible. Un órgano con un trastorno previo que disminuya su irrigación sanguínea, será un mal terreno para la reacción inflamatoria.

Estado biológico general del organismo.Se relaciona fundamentalmente con el estado nutricional previo y la

inmunocompetencia, es decir, la capacidad del sistema inmune de montar una buena respuesta especifica. La inflamación es, en último término, el fenómeno efector de la respuesta inmune específica, siendo ella no específica por definición. Es fácil imaginar situaciones patológicas que dificultan la existencia de un proceso inflamatorio útil: desnutrición, hipoproteinemia, etc.

En resumen, una inflamación aguda puede conducir a:

- Reparación del tejido (local).- Generalización del proceso con la posterior resolución y reparación, o bien muerte del

individuo.- Instalación de una inflamación crónica.

INFLAMACION CRONICA

La idea general de un proceso agudo que se perpetúa en el tiempo sin resolverse y se convierte en crónico, no es absoluta en lo que se refiere a inflamación. Una inflamación aguda que no se resuelve en el tiempo puede mantener sus características de aguda. Se le puede llamar “sub-aguda” o “sub-crónica”. Puede también cambiar sus características y pasar a inflamación crónica. Es también importante recordar que durante el proceso inflamatorio agudo se producen las condiciones necesarias para la inducción de la reacción de defensa específica para el agente etiológico, es decir la respuesta inmune específica, la que va a tener como efectores últimos los mismos elementos que hemos analizado en el proceso inflamatorio.

La inflamación crónica obedece a factores etiológicos distintos y tiene un patrón histológico diferente de la aguda. En la inflamación crónica los cambios vasculares son menos significativos predominando los de carácter proliferativo. Hay proliferación y neoformación vascular.

Una de las diferencias más importantes entre la inflamación aguda y crónica es el tipo de células predominantes; en la aguda, el predominio de polimorfonucleares es evidente; en la crónica hay un franco predominio de mononucleares: macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. Además, existen dos tipos de células características de inflamación crónica: las células gigantes y las células epitelioideas.

El exudado en la inflamación crónica, además de la presencia de las células características ya descritas, tiene un carácter distinto: la cantidad de líquido es menor, pero aparecen elementos de “organización” como fibras de tejido conectivo, proliferación vascular, etc. (similar a lo que se verá como reparación).

En la inflamación crónica participa en forma importante la respuesta inmune específica. Así, a los mediadores químicos ya descritos en la inflamación aguda, se agregan factores solubles propios de la inmunidad celular (citocinas) cuyo efecto, habitualmente es el que prima. Con mucha frecuencia aparecen los llamados granulomas o nódulos formados por células gigantes, células epitelioideas y mononucleares (linfocitos y macrófagos) pudiendo haber también neutrófilos. Por eso, a la inflamación crónica se le suele llamar granulomatosa. El granuloma puede ser de origen inmunológico, pero no todas las reacciones inflamatorias crónicas de origen inmunológico cursan con granulomas, como tampoco todos los granulomas tienen su etiología en un cuadro inmunológico. Por lo tanto, no son sinónimos.

El contraste entre inflamación aguda y crónica es más que cuestión de tiempo: hay diferencias en los cambios vasculares, el tipo de células, el tipo de exudado, los mediadores que actúan y la resolución del proceso. Lo importante de destacar aquí, es el concepto de ambas formas de inflamación, las que no son de ninguna manera excluyentes entre sí, ya que en un órgano pueden coexistir los dos tipos de inflamación: en un tejido en el cual existe un proceso inflamatorio crónico puede aparecer un foco de inflamación aguda. El diagnóstico diferencial entre ambas se puede hacer por su histopatología, por el tipo de células que participa, por las características del intersticio, y por la eventual presencia de granulomas.

INFLAMACION GRANULOMATOSA

Los granulomas son formaciones nodulillares de carácter inflamatorio productivo, por lo común de 1 a 2 mm de diámetro, constituídas esencialmente por macrófagos. Ellas se explican por la presencia local de un agente causal insoluble. En los granulomas puede haber fenómenos alterativos, como necrosis, además, otras células de carácter inflamatorio, como polinucleares, linfocitos y plasmocitos; puede haber vasitos de neoformación, fibroblastos y fibrillas colágenas. En la evolución de algunos granulomas se observa un reemplazo de los macrófagos por fibroblastos y un progresivo aumento de fibras colágenas hasta la formación de una especie de cicatriz. Los macrófagos pueden desencadenar una proliferación local de fibroblastos y además estimular la formación fibrillas de colágeno (fibroblastos facultativos).

Los macrófagos típicamente son células de tamaño mediano a grande, de citoplasma relativamente abundante, levemente eosinófilo, de bordes difuminados, de núcleo circular, ovalado o reniforme, de escaso contenido en cromatina y membrana nuclear neta. El citoplasma puede presentar vacuolas, gotitas de grasa, hemosiderina, partículas o células fagocitadas (eritrofagia, linfofagia).

En algunos granulomas predominan las células epitelioideas, que son macrófagos transformados en células principalmente secretoras y con menor capacidad macrofágica.

En varios granulomas se presentan células gigantes histiocitarias multinucleadas. El citoplasma y los núcleos presentan en general caracteres similares a los de los macrófagos. Las células gigantes se forman –según la concepción clásica, que prevalece- por división sucesiva de núcleos sin división del citoplasma (plasmodio). Algunos creen que se producen por fusión de macrófagos (y representarían por tanto un sincicio) las dos células gigantes más frecuentes son las de Langhans y las de reacción a cuerpo extraño. Pueden medir hasta unos 250 micrones (teóricamente en el límite de la visión macroscópica). Las primeras tienen dos características principales: los núcleos se disponen en la periferia y en forma de una herradura. En las de reacción a cuerpo extraño los núcleos se disponen irregularmente, suelen ser vesiculosos y presentar un nucléolo notorio, el citoplasma con frecuencia es ligeramente basófilo. Estas células suelen verse en relación con partículas extrañas y signos evidentes de fagocitosis.

Los granulomas, vistos en conjunto, son muy polimorfos, y pueden presentarse en muchas enfermedades; pero el aspecto histológico varia poco dentro de una determinada enfermedad, por lo cual el reconocimiento de un “tipo” de granuloma puede orientar en el diagnóstico nosológico.

En la tuberculosis, el granuloma se llama tubérculo; se caracteriza clásicamente por presencia de necrosis caseosa central. En cambio, la necrosis caseosa es poco frecuente en otras enfermedades granulomatosas. El cuadro morfológico de las diversas enfermedades granulomatosas puede diferir lo suficiente para permitir su diagnóstico bastante exacto por un patólogo experimentado; sin embargo, hay otras tantas presentaciones atípicas y superposiciones en que siempre es necesario identificar el agente etiológico especifico. Ello puede hacerse histológicamente (como en el caso de un cuerpo extraño refringente que puede descubrirse por microscopio de polarización), por coloraciones espaciales para microorganismos (por ejemplo, coloración acidorresistente para bacilos de la tuberculosis), por métodos de cultivo (tuberculosis, hongos) y por estudios serológicos (por ejemplo, sífilis). En la sarcoidosis se desconoce el agente etiológico y el diagnóstico se hace por

INFLAMACIONES GRANULOMATOSAS PRINCIPALES

ENFERMEDAD CAUSA REACCION TISULAR

Tuberculosis Mycobacterium tuberculosis Tubérculo no caesificante: (prototipo de granuloma), foco de células epitelioides rodeado de un anillo de fibroblastos, linfocitos e histiocitos, de cuando en cuando células gigantes de tipo Langhans.Tubérculo caseificado: restos granulosos amorfos centrales; pérdida de todos los detalles celulares.

Sarcoidosis Se desconoce Granuloma no caesificante: células gigantes (de tipo Langhans y de cuerpo extraño); asteroides en células gigantes; a veces cuerpos de Schaumann (concreción calcificada concéntrica).

combinación de características histológicas (falta de necrosis caseosa), por datos clínicos y al descartar otros agentes específicos.

Dos factores rigen la formación de granulomas a saber: la presencia de microorganismos (como el bacilo de la tuberculosis) o partículas (por ejemplo, aceite mineral, polisacáridos) indigeribles. Sin embargo, además, estudios experimentales indican que la inflamación granulomatosa es potenciada por la presencia de inmunidad mediada por células al agente desencadenante. Incluso existe un producto de linfocitos T (linfoquina) que favorece la transformación de monocitos en células multinucleadas gigantes en los cultivos.

Algunas micosis

ENFERMEDAD CAUSA REACCION TISULAR

El granuloma suele ser mayor que el tubérculo aislado, con restos granulomatosos centrales; a menudo posee el microorganismo causal y neutrófilos identificables.

Cyptococcus neoformans El microorganismo es levaduriforme y a veces presenta gemación.

Blastomyces dermatiditis Microorganismo levaduriforme, con gemación; 5 a 10 u, cápsula gruesa con doble refrigerencia.

Coccidioides immitis El microorganismo se presenta en forma de un quiste esférico (30 a 80 u) que posee endosporas de 3 a 5u cada una.

Sifilis Treponema palidum Gomas: lesión microscópica o macroscópicamente visible, pared circundante de histiocitos, fibroblastos y linfocitos, infiltrado de células plasmáticas, las centrales son necróticas sin pérdida del contorno celular.

Fiebre por arañazo del gatoSe desconoce Granuloma redondeado o esferiforme que posee restos granulosos centrales y neutrófilos identificables, las células gigantes son poco frecuentes.

Actinomicosis Actinomyces bovis Pared granulomatosa que rodea leucocitos polimorfonucleares necróticos y viables además de “granos de azufre”.

En resumen, la inflamación granulomatosa es un tipo específico de inflamación crónica caracterizada por acumulaciones nodulares de macrófagos modificados (células epiteliales) desencadenada por diversos agentes infecciosos. Parecen ser indispensables para la formación de granuloma la presencia de irritantes poco digeribles, la inmunidad mediada por células al irritante, o ambas.

TUBERCULOSIS

Se puede presentar tanto en forma exudativa-caseosa o en forma productiva. Es producida por el bacilo tuberculoso. Tiene dos variedades patógenas para el hombre: hominis y bovis.Las lesiones tuberculosas pueden producirse con bacilos vivos o muertos, pero son progresivas sólo las originadas por bacilos vivos.

Vías de infección:-placentaria, congénita de diseminación hematógena.-inoculación, por heridas con instrumentos infectados.-ingestión, leche de bovino infectado con compromiso ganglionar regional.-inhalación, es la mas frecuente. Polvo, gotitas de saliva de un enfermo.

La TBC tiene un componente alterativo ( leve por baja virulencia y falta de exotoxinas),uno exudativo ( por edema con pmn y monocitos, tiende a caseificarse) y uno productivo ( rico en histiocitos y células epitelioideas). Estas son formas evolutivas que dependen de la cantidad de gérmenes, de la resistencia del individuo y del grado de hipersensibilidad.Cuando el número de bacilos es grande, la virulencia es acentuada o el grado de hipersensibilidad alto, predomina una lesión exudativa con tendencia a la caseificación. Cuando el número de gérmenes es pequeño y la resistencia es alta, predomina la lesión productiva.Se denomina primoinfección al primer contacto con el germen, y reinfección al segundo contacto. En el primer caso aparece un nódulo cutáneo a los 10 a 14 días de la inoculación; éste suele ulcerarse sin tendencia a la curación, con compromiso ganglionar y aun muerte. En la reinfección, aparece al día siguiente de la reinoculación un foco necrótico de la piel sin formación de nódulo, tiende a reparar, no compromete ganglios ni la vida, aunque hay mayor destrucción de tejidos debido a la hipersensibilidad generada y localización de la lesión.La primoinfección en el hombre afecta mas a los pulmones, luego intestino y faringe. Afecta ganglios regionales en los que puede producir calcificación distrófica y cura espontáneamente.La reinfección también afecta mas a pulmones, ésta puede provenir desde el exterior o desde focos primarios ( ganglionares) vía hematógena.TBC metastásica ( TBC miliar) corresponde a focos tuberculosos extrapulmonares que se producen vía hematógena desde un foco primario. Suele afectar a: cerebro, huesos, articulaciones, riñones, trompas, suprarrenales.

La reacción tuberculínica de la piel depende de la presencia de linfocitos sensibilizados al antígeno tuberculoso.La inoculación de BCG ( cepa bovina de micobacterias atenuadas) protege al hombre de la TBC. La vacuna con gérmenes muertos no se considera efectiva aunque producen desarrollo de hipersensibilidad retardada.Los tests cutáneos se hacen con derivados de proteínas purificadas (PPD) de la tuberculina envejecida.