14
1 Inflamación y dolor: cambios en el sistema nervioso periférico y central Laura Esperanza García Fajardo* María Paula Martínez Linares* Hilda Leonor González Olaya** RESUMEN RESUMEN RESUMEN RESUMEN RESUMEN Durante un proceso inflamatorio se liberan en el sitio de la lesión una serie de mediadores de diferentes orígenes tales como la bradiquinina, factores de la coagulación, serotonina, histamina, potasio, ATP, prostanoides, interleuquinas, histamina, neuropéptidos y factor de crecimiento nervioso, entre otros. Los nociceptores poseen receptores para muchas de estas moléculas y a través de esta interacción estos mediadores inflamatorios pueden modificar la actividad de las neuronas primarias, activándolas directamente o disminuyendo su umbral de respuesta, fenómeno denominado sensibilización periférica. Los cambios ocurridos en la actividad de las neuronas primarias, sumado a modificaciones en su perfil bioquímico por la inducción de la expresión de nuevas proteínas, dan inicio a una serie de cambios en las sinapsis espinales, generando una hiperexcitabilidad de las neuronas del asta dorsal, fenómeno denominado sensibilización central el cual contribuye en muchos casos a la persistencia del dolor. En el presente artículo se revisan los principales mecanismos celulares y moleculares que operan estos cambios en las neuronas sensoriales primarias y al nivel de las astas posteriores de la medula espinal, en respuesta a un proceso inflamatorio. Palabras clave Palabras clave Palabras clave Palabras clave Palabras clave: Inflamación, dolor, alodinia. * Estudiante IV semestre, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Bucaramanga, Bucaramanga Colombia. **MD, MAG en Neurociencias; Profesor Asociado, Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Bucaramanga, Bucaramanga Colombia. Correspondencia: Correspondencia: Correspondencia: Correspondencia: Correspondencia: Dra. González, e-mail: [email protected]

Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

Embed Size (px)

Citation preview

Page 1: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

1

������������ � � ��������������������������

Inflamación y dolor: cambios en el sistema nerviosoperiférico y central

Laura Esperanza García Fajardo*María Paula Martínez Linares*Hilda Leonor González Olaya**

�����������������������������������

���� ������� �������������� ���� �� �� ��������� ��

� ��������� � �� �� ���� ��� ���� �� ����� � ���� �

����� �� ����������� ���� �� � � �� ����������

� �������� ��������� �������� � !�� �������� ��

��� � �������� ��������� � ���"������� #� ����� �

� ���� ����� $������ �� �����%�&�������� ��� ����� �

� ��� ����������� � �������"�����#���$"���

��� ��� ������ ������ ���� �� ������������� � �

�������� �� ���$���� � � ��� � ����� ������

���$'�������� ��� �� ����������# �������������

��� ����� ��� ���� ��������� �������(������ ��"��%

&��� ������� �������� �� �� ���$����� � ��� � ����

������������������������� �� ������ ��������������

���������������� ��� )� ������ ��� $����� �������

������������ � �� �������� �� ����������� ����� ��

� � ���������� )����������� ����� ������ ����

������ � ��� ����� ��������� �������(������ ���� �

�����������# � ������������������ ���� ����� ������%

��� �� � � �� � ������� � � $���� ���� ������� �

� �������� � ��� �� #���� ��� �� �� ��� �� ����

������� ������ ������ ����� ��������#�����$ �

� ������������ �� ��� ���� ���� ������� �� ��� ��

������� ������������%

!������$ !������$ !������$ !������$ !������$ *�+����������������������%

������������ ��������������������

���������������������������

�����������������������

�������� ���!����������"�#��$����

�����������������������������������

������������������������

��������

������%�����&������%�����&������%�����&������%�����&������%�����&����� �'(��'�� �)���&

*��������+*���������

Page 2: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

2

Introducción

El dolor es una sensación heterogénea que puedesubdividirse en tres categorías desde el punto devista fisiopatológico: el dolor fisiológico, elinflamatorio y el neuropático. El dolor normal ofisiológico es una sensación protectiva que nos alertaacerca de la presencia en el ambiente de estímuloslesivos. A su vez, después de un proceso inflamatorioo una injuria nerviosa se suceden una serie dealteraciones en el sistema somatosensorial, queamplifican las respuestas e incrementan lasensibilidad a estímulos periféricos, de tal maneraque el dolor puede ser activado por estímulosnormalmente inocuos o de baja intensidad. Este tipode dolor, denominado clínico o patológico, es unaexpresión de la plasticidad del sistemasomatosensorial, definida como la capacidad de estasneuronas de cambiar sus funciones, perfil bioquímicoo su estructura. Estos cambios operan en múltiplessitios y se producen por diversos mecanismos. Lahipersensibilidad que acompaña al dolorinflamatorio usualmente retorna a lo normal si elproceso o enfermedad causante es controlado,mientras que el dolor neuropático persiste portiempo prolongado, aún cuando haya ocurrido unproceso de cicatrización.1, 2

En el presente artículo se revisarán los principalesmecanismos moleculares involucrados en lamediación del dolor inflamatorio, ya que de su

conocimiento han emergido nuevas opciones demanejo que permitirán analizar el dolor de unamanera integral y no sólo como un síntoma único yasilado.

Sensibilización periférica

La presencia de material extraño o de una lesióntisular induce la activación de los macrófagosresidentes, los cuales cumplen un papel decisivo enel desarrollo de la inflamación aguda.3 A partir deeste evento inicial, se desencadenan una serie deprocesos que incluyen el reclutamiento de leucocitos(neutrófilos, basófilos y eosinófilos) - los cualesejercen un papel amplificador - y una cascada deactivación y liberación de mediadores de diferentesorígenes: algunos generados por la lesión tisular(bradiquinina, factores de la coagulación, serotonina,histamina, potasio, ATP, prostanoides, etc),productos de las células del sistema inmune o delas plaquetas (interleuquinas, factores delcomplemento, histamina, serotonina, etc), factoresneurogénicos (sustancia P, péptido relacionado conel gen de la calcitonina, aminoácidos excitatorios,catecolaminas) y finalmente factores de crecimiento(factor de crecimiento nervioso).4-7

Así, en condiciones de inflamación, los nociceptoresse rodean de lo que se ha denominado la sopa ojungla inflamatoria,4 que produce de una manera

��%�������%�������%�������%�������%�������&������� ��������'�������� �����( ������ �������'�(���� �����#����������������� ���������'��

Page 3: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

3

������������ � � ��������������������������

orquestada la alteración de las propiedadesfuncionales intrínsecas de las membranas de estasneuronas nociceptoras. Algunos de los mediadoresquímicos producen su activación generandopotenciales de acción y otros los sensibilizan, esdecir, ocurre una disminución en su umbral derespuesta, de manera que estímulos mecánicos otérmicos de menor intensidad logran activarlos(Figura 1).8

Esta sensibilización periférica puede ser detectadarápidamente después de la lesión tisular y es elresultado de cambios en moléculas receptoras o enlos canales de sodio en el terminal axónico. Unejemplo de estos cambios es el receptor VR1 para lacapsaicina (receptor vainilloide), el cual responde ala estimulación térmica dolorosa. Cuando estereceptor es estimulado repetidamente, la corrienteiónica a través del canal al cual está acoplado,aumenta progresivamente; el mismo resultado seobserva cuando se expone a protones. Losmecanismos que producen este proceso deautosensibilización no están muy claros, peropueden estar involucrados cambios confor-macionales en la proteína inducidos por el calor opor alteraciones secundarias a la entrada de calcioa través del canal. Igualmente, muchos mediadores

inflamatorios, al unirse a sus receptores, activancascadas de señalización mediadas portirosinkinasas y proteínkinasas (A y C). Éstaspueden desencadenar la fosforilación de estructurasespecíficas de los nociceptores, como por ejemplocanales de sodio resistentes a la tetradotoxinadenominados SNS/SNS2 (specific sensorial neurons),cuya modificación puede variar el umbral deactivación, así como la tasa de activación einactivación, e incrementar la magnitud decorrientes de sodio depolarizantes.1, 4, 9, 10

Los cambios mencionados ocurren localmente en elterminal axónico de los nociceptores, pero lainflamación puede igualmente inducir cambiostranscripcionales en el soma de estas neuronas. Esasí como aumenta la expresión de los receptores VR1y de los canales SNS/SNS2, los cuales sontransportados retrógradamente al terminal axónico.De igual foma, aumenta la expresión de sustanciaP y del factor neurotrópico derivado del cerebro(FNDC), los cuales van a contribuir a modular loscambios periféricos (cuando se conducen retrógra-damente) y en las astas posteriores de la médula(cuando se conducen anterógradamente).2 Variosfactores parecen contribuir en la aparición de estasmodificaciones en el soma de las neuronas

��%���$���%���$���%���$���%���$���%���$�) ������������������'����������������'�������������

Page 4: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

4

nociceptivas: el aumento en la actividad eléctricaen los ganglios de la raíz dorsal, la activación decanales de calcio dependientes de voltaje, así comoel transporte retrógrado de sustancias como el factorde crecimiento nervioso (FCN).1, 2 Además, estoscambios se evidencian varias horas después del iniciode la inflamación, que es el tiempo requerido parala expresión y el transporte de estas sustancias(Figura 2).

Por otro lado, un tipo particular de nociceptoresdenominados “latentes” o “silenciosos”, pueden seractivados en los tejidos periféricos inflamados. Éstoshan sido descritos en articulaciones, vísceras y piel,y se estima que corresponden al 40% de las fibras Cy al 30% de las Add. De esta manera, siguiendo a laliberación de mediadores inflamatorios estosreceptores, previamente silenciosos, son activadospor un amplio rango de estímulos mecánicos ytérmicos, y representan una fuente extra deentradas nociceptivas al Sistema Nervioso Central(SNC).7, 11, 12

A continuación se describen las características mássobresalientes de los principales mediadoresinflamatorios que actúan sobre los nociceptores.

Kininas. Las kininas son una familia de péptidos,producidos de novo en fluidos corporales y tejidosdurante la inflamación. Las dos más estudiadas sonun nonapéptido y un decapéptido, denominadasrespectivamente bradiquinina y kalidina, las cualesse sintetizan a partir de moléculas precursorasdenominadas kininógenos (a2 globulinas), por acciónde la enzima kalicreina. Todas las kininas poseenlas mismas propiedades fisiológicas básicas,incluyendo el control de la relajación de músculo liso,participan en respuestas inflamatorias (vasodila-tación, incremento de la permeabilidad vascular yestimulación de células inmunes) y se hanconsiderado los más potentes mediadoresalgogénicos endógenos, por la capacidad que tienende activar las fibras sensoriales primarias tipo C yA d 5,13-15.

En su síntesis intervienen tres vías diferentes: lavía plasmática, la tisular y la plasma/tejidoindependiente. Esta última se observa en las célulasinmunes (mastocitos y basófilos), en donde es posibleproducir kininas de una manera independiente dela enzima kalicreina, a través de la liberación deproteasas celulares.4

La mayor parte de los efectos de las kininas sonmediados por la activación de al menos dosreceptores, los cuales se han denominado B1 y B2;este último ha sido el más estudiado, se encuentraconstitutivamente presente en un amplio rango detejidos entre los que se incluyen neuronasnociceptivas periféricas y centrales, neuronassimpáticas, músculo liso vascular y células delsistema inmune.16, 17 El receptor B1 tiene unadistribución más limitada y es expresado casiexclusivamente en tejidos inflamados. Este receptorparece mediar los efectos de las kininas durante lalesión tisular y la inflamación, y participa en lahiperalgesia, más que en la nocicepción aguda. 15

En la inducción de su expresión influyen diferentesfactores, entre los cuales se menciona,principalmente, a la interleuquina 1b (IL-1b) y otroscomo la IL2, IL8, factor de necrosis tumural a(FNTa), factores de crecimiento y metabolitosactivos de la bradiquinina.13, 15, 18

El mecanismo de activación de las neuronassensoriales se ha descrito asociado al receptor B2.Éste se encuentra acoplado a una proteína G queinduce la activación de la fosfolipasa C, la cualaumenta los niveles de 1,4,5-trifosfato de inositol(IP3) y del diacilglicerol (DAG); éste último, activauna proteínkinasa C (PKC), con la consecuentefosforilación de proteínas celulares incluyendoproteínas de membrana como los canales iónicos.La modificación de las corrientes iónicas de Na

+ y

Ca++

interviene en la liberación de neuropéptidos yen la activación de las enzimas óxido nítrico sintasaneuronal y endotelial.19, 20

El aumento en la síntesis de bradikinina se asociaademás con un aumento en la producción deprostaglandinas (PGS) y leucotrienos, mediante dosposibles mecanismos: por un lado, durante elmetabolismo del DAG se puede producir ácidoaraquidónico y aumentar indirectamente los nivelesde prostaglandinas E2 (PGE2) y prostaciclina(PGI2),13 y de otra parte la bradicinina pareceintervenir también en la activación directa de unafosfolipasa A

2. El aumento en el AMPc intracelular,

el cual puede ser mediado por las PGS, potencia asu vez la acción de la bradiquinina, aumentan lafrecuencia de disparo de los nociceptores y facilitala liberación de neuropéptidos.21

Evidencia adicional ha demostrado que laestimulación de receptores B2 también produce la

Page 5: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

5

������������ � � ��������������������������

activación de vías alternas de señalización, en lasque se fosforilan algunos tipos de kinasas, entre lascuales se encuentra la proteínkinasa S6 ribosomal,la cual induce la producción de algunas citocinasproinflamatorias como la IL-6 e IL-8, y lapotenciación de la síntesis de IL-1b mediada porFNT-a.13

El SNC también sintetiza kininas y es probable queen esta ubicación, estas sustancias inicien unacascada de eventos similares a los observados en laperiferia, incluyendo un incremento en el flujosanguíneo, extravasación de plasma y participaciónen la señalización del dolor. Estos mecanismos aúnno están bien dilucidados, pero es claro que laadministración central de bradiquinina causahiperalgesia.22

Prostaglandinas y otros derivados del ácidoaraquidónico. Durante los procesos inflamatorios,diversas citocinas como la IL-1b y el TNFa, entreotros, inducen la producción de la enzimaciclooxigenasa 2 (COX-2), con una subsecuenteliberación de eicosanoides entre los que seencuentran las PGE2, la PGI2

y el leucotrieno B4

(LTB4), los cuales participan de manera importanteen la sensibilización de las terminacionesnociceptivas ante estímulos dolorosos.23, 24

La PGE2 ha sido señalada como el eicosanoide másimportante en la hiperalgesia mecánica, tanto enanimales como en humanos. Su acción esta mediadapor la familia de receptores EP (1 a 4), de los cualesel EP1 ha sido catalogado como fundamental en lasrespuestas dolorosas agudas.25-7 La PGI2, conimportancia similar a la de la PGE2 en la seña-lización de los estímulos de dolor, es rápidamenteproducida en situaciones de lesión tisular einteractúa con receptores IP ubicados en lasmembranas de las neuronas sensoriales.24, 28

El mecanismo de acción de estas sustancias estámediado por una proteína G y utiliza como segundomensajero al AMPc, para activar una proteínkinasaA (PKA), la cual lleva a la fosforilación de un canaliónico o modulación de estructuras citosólicas quecontrolan los niveles de Ca++

intracelular. Además,estos receptores pueden mediar la activación de lafosfolipasa C, con igual resultado.23, 28 Algunosestudios han planteado que el óxido nítrico (ON) abajas dosis, puede intervenir en la vía atrás descrita,actuando en un paso previo a la acción de la PKA.26, 27

De otra parte, algunos leucotrienos, como el LTB4,se han relacionado con el fenómeno de hiperalgesia.A su vez, el LTD4 puede sensibilizar a las neuronassensoriales de manera indirecta, estimulando encélulas como macrófagos y basófilos, la síntesis yliberación de eicosanoides, así como la producciónde DAG e IP3. El mecanismo que media el efecto delos leucotrienos en los nociceptores no es claro, peroparece involucrar la activación de la proteínkinasaC.6, 29 Además, algunas investigaciones señalan quelos productos de las lipooxigenasas (LOs) como 15-(S)-HPETE, 5-(S)-HETE, LTB4 y

12-(S)-HPETE,

pueden actuar como agonistas endógenos de losreceptores de capsaicina, logrando excitar de estamanera a las neuronas sensoriales.30

Serotonina. Esta sustancia es liberada por lasplaquetas y células mastoides durante lainflamación. Uno de los estímulos para su liberaciónes la producción de FCN. Los efectos fisiológicos deesta sustancia en los tejidos son mediados por unafamilia de receptores, los cuales están divididos entres grandes grupos designados como: 5HT1, 5HT2e 5HT3

. Varios tipos de receptores se ubican en las

terminaciones nerviosas libres y median los efectosde la serotonina sobre estas neuronas.31

Su unión al receptor 5HT3 activa un canal catiónicoselectivo para el Na

+ y causa una excitación directa

de los nociceptores.5 La serotonina puede tambiénsensibilizar a los receptores y disminuir su umbralde respuesta a estímulos térmicos y mecánicos; esteefecto parece estar mediado principalmente por losreceptores 5HT1

particularmente la subclase 5HT1A 31

y por el receptor 5HT2 9 a través de los cuales seeleva el AMPc y se altera la permeabilidad al iónpotasio.5, 29

Histamina. El mayor reservorio de esta sustanciase encuentra en las células mastoides, de dondepuede ser liberada por estímulos como la sustanciaP, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina,la IL1 y el FCN, los cuales inducen la degranulaciónde estas células.5

Se conoce poco acerca de la manera como lahistamina ejerce sus efectos. Algunas neuronassensoriales ubicadas en ganglios de la raíz dorsal ytrigeminale expresan en su membrana receptoresH1, a través de los cuales esta sustancia incrementala permeabilidad para el Ca++ y estimula laliberación de taquiquininas y péptido relacionado

Page 6: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

6

con el gen de la calcitonina.32 Modelos animales enlos cuales este receptor está ausente han mostradouna disminución en la respuesta dolorosa al aplicarestímulos químicos, mecánicos y térmicos.33

Mediadores inflamatorios de las célulasinmunes. Durante un proceso inflamatorio, lascélulas del sistema inmune liberan una variedad deinterleuquinas; de ellas, las IL1b, la IL6, la IL8 yFNTa participan en la hiperalgesia inflamatoria, entanto que otras como la IL-10 parecen tener un efectocontrario.5, 34-6

Se han propuesto varios mecanismos de acción dela IL1bb en la hiperalgesia inflamatoria,principalmente indirectos, como la estimulación dela liberación de prostaglandinas,8, 34 la inducción dereceptores de bradiquinina 6 y un aumento en losniveles locales de FCN, mediante su acción sobrefibroblastos, astrocitos y células de Schwann.37, 38

Por su parte la IL8, una citoquina liberada pormacrófagos activados y células endoteliales, se hapropuesto como un posible puente entre el dañotisular y la hiperalgesia mediada por el sistemasimpático. Experimentalmente se ha comprobadoque es posible bloquear la hiperalgesia producidapor la inyección intraplantar de esta sustancia,mediante la administración de antagonistas de losreceptores b-adrenérgicos, del receptor D

1 para la

dopamina y bloqueando de las neuronas simpáticascon guanetidina.39, 40

Muchos estudios han apoyado la participación de laIL-10 como una sustancia antinociceptiva yantiinflamatoria, algunos sugirien que el mecanismoresponsable de esta propiedad es la inhibición en laproducción de sustancias como el NCF, FNFa e IL-1b.35, 36, 41

El FNTa parece tener un papel muy importante enla hiperalgesia inflamatoria.

40 Durante la respuesta

inmune puede ser expresado en mastocitos,queratinocitos, fibroblastos, macrófagos, neutrófilos,así como también en células de Schwann de nerviosperiféricos lesionados. Este factor favorece laliberación de IL1, IL6 e IL8,8 reduce el umbral deactivación de las fibras tipo C, induce la liberaciónde neuropéptidos como la sustancia P y el péptidorelacionado con el gen de la calcitonina, ydesencadena las vías dependientes de la COX, parala formación de prostaglandinas.42

Factor de crecimiento nervioso. Estaneurotropina es producida por los tejidos periféricosinervados y por células de soporte, incluyendofibroblastos, células de Schwann y queratinocitos;controla la supervivencia, el crecimiento y el fenotipode las neuronas inmaduras. Su aporte constantedesde la periferia es necesario para elmantenimiento del fenotipo normal de las neuronasnociceptivas primarias adultas.29

La inflamación provoca una temprana y mantenidaelevación de FCN. Este factor, producidoendógenamente o aplicado exógenamente se asociacon la activación y sensibilización de fibrassensoriales de pequeño calibre.43-5 Ejerce sus accionesa través de su unión a un receptor de alta afinidad,del tipo de tirosinkinasa (trk A), el cual se encuentraubicado en las células inflamatorias, neuronassimpáticas, y neuronas sensoriales primarias.44, 46

En estas últimas, el FCN puede directamente alterarsu excitabilidad y sensibilizarlas, pero además, elcomplejo FCN-receptor es internalizado ytransportado hasta el cuerpo celular; en estalocalización, interviene en la regulación de laexpresión de genes como el de la sustancia P, delpéptido relacionado con el gen de la calcitonina y elde la proteína 43 (asociada al crecimiento neuronal).47

El aumento en la síntesis de estos neuropéptidosincrementa a su vez sus efectos tanto a nivelperiférico en la inflamación neurogénica y en lasastas posteriores de la médula, en la sensibilizacióncentral.45 Mediante estas acciones en el soma, el FCNcontribuye también a regular la expresión de otrasproteínas, como el receptor de capsaicina y de loscanales de sodio resistentes a la tetradotoxina.Igualmente, promueve la ramificación axonal haciala periferia aumentando de esta manera el camporeceptivo de las neuronas sensoriales.14

Los efectos en la transcripción genética parecen sermediados por otras cascadas de señalización comola de las MAP kinasas y afectar no sólo a lasneuronas nociceptivas sino a neuronas de bajoumbral, las cuales adquieren un fenotipo químicosemejante al de las fibras C; se ha demostrado queel número de células mielinizadas gruesas de losganglios de la raíz dorsal inmunorreactivas asustancia P, aumenta después de una inflamación.10, 48

El FCN puede alterar la excitabilidad de losnociceptores de manera indirecta, actuando sobre

Page 7: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

7

������������ � � ��������������������������

sus receptores en células inflamatorias y neuronassimpáticas postganglionares, a través de los cualesestimula la liberación de otros mediadoressensibilizadores, como neuropéptidos y citoquinas.Se establece así un circuito de retroalimentaciónentre los neuropéptidos, citoquinas y el FCN quepudiera estar activado en procesos inflamatorioscrónicos.29, 43, 46

Óxido nítrico. Múltiples sustancias liberadasdurante procesos inflamatorios, tales como la IL1,IL6, FNT a y el interferon g (INFg), tienen lacapacidad de aumentar la actividad de la enzimaoxido nítrico sintasa inducible (ONSi), ubicada enlos macrófagos y por ende, elevar los niveles localesde óxido nítrico. No obstante las otras dos isoformasde esta enzima, expresadas constitutivamente en lasneuronas y en el endotelio (ONSn y ONSe)

también

son activadas en estos estados.19, 49 Una evidenciade esto se observó al utilizar un antagonista de losreceptores N-metil-D-aspartato (NMDA) ubicadosen neuronas periféricas, lo cual impidió la síntesisde ON, disminuyendo los niveles propios de estasustancia en los estados de lesión tisular.19 Así, elON producido a partir de las ONS constitutivasparece intervenir en el desarrollo de la inflamacióndurante las primeras 4 horas, y el producido a partirde la ONS inducible se relaciona con elmantenimiento de la respuesta inflamatoria despuésde 5 horas de aplicado el estímulo.19, 49, 50

El papel que cumple el ON en la señalización deldolor en las neuronas periféricas no ha sidocompletamente dilucidado, ya que algunos modelosexperimentales le han atribuido un papelpronociceptivo mientras que otros evidencianacciones antinociceptivas. Un factor que parecemodificar las acciones de este gas, es suconcentración en el sitio de inflamación. Algunosautores sugieren que participa como analgésicocuando es producido en grandes cantidades y comohiperalgésico cuando sus niveles son bajos.51

Se ha demostrado que el ON puede facilitar lahiperalgesia inducida por mediadores como PGE2 oserotonina, actuando como intermediario de la víaAMPc – PKA cuando se encuentra en pequeñascantidades, o activar la cascada dependiente deGMPc cuando se encuentra en altasconcentraciones.51, 52 De otra parte, diversos estudiosle han atribuido acciones antinociceptivas, comomediador de la actividad analgésica de algunos

fármacos como la dipirona, el diclofenac y opiáceos,los cuales periféricamente pueden activar la vía L-arginina-ON-GMPc, logrando desensibilizar losnociceptores.6, 53, 54

Así, la acción del ON parecedepender del sitio y mecanismos que aumentan suproducción.

Sustancias neurogénicas. Normalmente losneuropéptidos, liberados de las terminacionesnerviosas sensoriales, ejercen un efecto eferente ytrófico en los tejidos diana.

4 Durante la inflamación,

sin embargo, las neuroquininas, sustancia P,neuroquinina A y el péptido relacionado con el gende la calcitonina, contribuyen directamente a lainflamación neurogénica y a la hiperalgesia del sitiolesionado.4

La sustancia P estimula la síntesis de ON en elendotelio vascular, causando vasodilatación yestimula la contracción de las células endotelialesproduciendo extravasación de plasma, lo cual facilitael paso de mediadores inflamatorios y células delsistema inmune al sitio de la lesión. Esteneuropéptido induce además la degranulación decélulas mastoides permitiendo la liberación de otrosmediadores inflamatorios, principalmentehistamina y enzimas proteolíticas, las cualescatalizan la producción de bradiquinina. A su vez,la estimulación de la producción de citoquinas llevaa la activación de moléculas de adhesión necesariaspara la interacción de los leucocitos con el endoteliovascular.5, 9 Estos mecanismos se han involucradoen patologías como artritis, asma, enfermedadinflamatoria intestinal o migraña etc, en las cualesel uso de los antagonistas de las neuroquininaspodrían ser de utilidad clínica.9

Por su parte, el péptido relacionado con el gen de lacalcitonina es un potente vasodilatador arteriolar yactúa sinérgicamente con la sustancia P,incrementando el flujo sanguíneo. Algunos estudiosindican que este péptido juega un papel importanteen los cambios de plasticidad neuronal que ocurrenen respuesta a eventos inflamatorios periféricos,incluyendo el desarrollo de respuestas nociceptivas.55

Los terminales simpáticos también intervienen enla hiperalgesia e inflamación que sigue al traumatisular sin lesión nerviosa. Este efecto parece sermediado por la liberación de otros mediadoresquímicos como prostanoides o posiblementesustancia P de las fibras simpáticas activadas.56

Page 8: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

8

Sensibilización central

La presencia de un proceso inflamatorio afecta nosólo a los nociceptores, el SNC manifiestaigualmente una serie de cambios que van aparticipar de manera importante en la generaciónde este tipo de dolor. El sitio dondemayoritariamente se han descrito estos procesos esla médula espinal; allí se produce un estado desensibilidad alterada con un incremento en laexcitabilidad de estas neuronas, caracterizado por:1) Reducción en los umbrales de activación de estasneuronas, las cuales pueden ser activadas conestímulos considerados no dolorosos, 2) Alteraciónen el patrón temporal de respuesta, de tal maneraque estímulos breves pueden evocar una actividadsostenida de las neuronas, 3) Incremento en larespuesta de las neuronas, de forma que estímulosdolorosos producen un mayor efecto en ellas y 4)Expansión de los campos receptivos, lo que permiteque las respuestas sean evocadas, estimulando unamayor área.57

Estos cambios dependen fundamentalmente de laactividad de las fibras C y de la liberación dediferentes moléculas e involucran tanto a lasneuronas primarias como a las neuronas del astadorsal de la medula. Es posible que los mecanismosperiféricos sean preponderantes en las fasestempranas después de un daño tisular y que seanestas entradas las responsables de generar loscambios centrales que explican las característicasque causan el dolor, aun en ausencia deinflamación.2, 57, 58

Desde el punto de vista psicofisiológico, el términohiperalgesia se refiere a un desplazamiento haciala izquierda en la curva que relaciona la intensidaddel estímulo con la sensación dolorosa percibida eincluye la alodinia cuando el estímulo es de bajaintensidad

(Figura 3).59 Se han descrito dos tipos de

hiperalgesia: la primaria involucra el área de lalesión y la secundaria representa la extensión deldolor más allá del sitio del daño y en algunasocasiones a sitios distantes. La hiperalgesiaprimaria se puede explicar por los mecanismosperiféricos mencionados anteriormente y lasecundaria por mecanismos centrales.57, 58, 60, 61

A continuación se describirán algunos de losfenómenos y características que acompañan a lasensibilización central.

Transmisión de la información nociceptiva alnivel espinal. Los cambios en la excitabilidad quecaracterizan la sensibilización central se handescrito en las neuronas de amplio rango dinámico(NAD), en las nociceptivas específicas y en lasneuronas motoras que median las respuestasreflejas de retirada. Las NAD se han consideradocomo las responsables de señalizar la intensidad deldolor, tanto en primates como en humanos y hansido las más estudiadas en relación con los cambiosen su sensibilidad basal e hipersensibilidad evocadapor estímulos de origen inflamatorio.

La transmisión sináptica en las astas dorsales de lamedula espinal es mediada por la liberación tantode glutamato como de neuropéptidos, princi-palmente sustancia P. El primero de estosneurotransmisores actúa sobre diferentes tipos dereceptores: AMPA y NMDA, asociados a un canaliónico y los metabotrópicos, asociados a segundosmensajeros. Su unión a receptores AMPA (a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxasol-propiónico) y kainato,produce en las neuronas espinales potencialespostsinápticos excitatorios rápidos; por el contrario,la activación de los receptores NMDA y de losreceptores metabotrópicos (mGlu) induce respuestasmás prolongadas. De otra parte, la unión de lasustancia P a su receptor NK1 (neuroquinina 1),produce igualmente respuestas prolongadas.58,62

Mientras que el receptor AMPA parece establecerel nivel basal de la nocicepción y transmitir fielmentela intensidad y duración de los estímulos periféricos,

��%���*���%���*���%���*���%���*���%���*�+��%����&������'��� ����#� ���������������� � �������� �� �����, '������

Page 9: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

9

������������ � � ��������������������������

los receptores NMDA, mGlu y NK1 juegan un papelclave en la iniciación y mantenimiento de los cambiosen la transmisión sináptica que constituyen lasensibilización central, debido a la capacidad quetienen de alterar, prolongar e incrementar laactividad de los circuitos nociceptivos espinales.2, 61

El receptor NMDA ha sido ampliamente estudiadoen los procesos de dolor por su determinanteparticipación en los mecanismos de sensibilizacióncentral. Este receptor tiene cuatro propiedadesprincipales: La primera es que controla un canalcatiónico de alta conductancia que es muy permeableal calcio, así como al sodio y al potasio. En segundolugar, el calcio que ingresa a través del canal activauna cascada de segundos mensajeros dependientesde calcio. Tercero, el canal sólo funciona en presenciade glicina, por lo que existe un sitio de unión paraeste aminoácido en el receptor NMDA. Por último,en reposo la entrada del canal está bloqueada por elion Mg

++; sin embargo, este bloqueo es dependiente

de voltaje de tal manera que cuando la membranase despolariza en presencia de glutamato, el Mg

++

es expulsado del canal por rechazo electrostático, loque permite la entrada de Ca++ y de Na+, aumentandoasí la magnitud de la despolarización.

62

Por su parte, el receptor NK1 para la sustancia Pestá asociado a una proteína G, a través de la cualdesencadena la síntesis de IP3 y de DAG, con elsubsecuente aumento de la concentraciónintracelular de calcio. En modelos de dolorinflamatorio crónico se ha encontrado un aumentoen la expresión de este receptor en las neuronasespinales, lo cual se acompaña, como se mencionóanteriormente, de un aumento en la síntesis desustancia P en las neuronas nociceptivasprimarias.63, 64

Existe una interacción entre los receptores para lasustancia P y para el glutamato; se ha observadoque la unión de la sustancia P al receptor NK1 puedeayudar a liberar el bloqueo por Mg++ de los receptoresNMDA a través de dos posibles mecanismos: ladespolarización inducida por esta interacción o através de la activación de una cascada de segundosmensajeros.65 Así, la sustancia P contribuye en lageneración de la hiperexcitabilidad central, pero suparticipación en el mantenimiento de la mismaparece ser menor, según estudios realizados.66 Enla figura 4 se esquematiza a las sinapsis queconvergen en las NAD, con los principalesneurotransmisores involucrados.

��%��� ����%��� ����%��� ����%��� ����%��� �� ��&���� �� ��� ���� ��� &�� � �(��%�� � #�� ��� ����� ���% ���-��� . � � � ����� '������� ��������������������' �����( ������ �

Page 10: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

10

Fenómeno de Wind up. Este fenómeno secaracteriza por un incremento progresivo en elnúmero de potenciales de acción en las neuronasespinales, cuando un nervio periférico es estimuladoeléctricamente con suficiente intensidad paraactivar las fibras C y con bajas frecuencias (0.3–1/seg). Se ha descrito en modelos experimentales (astadorsal de gatos, ratas y primates, en neuronas delasta ventral, en el núcleo trigeminal y en el tálamo).En humanos el correlato perceptual de estefenómeno es la sumación temporal del segundodolor.57, 67

Este fenómeno corresponde a un proceso defacilitación homosináptica, dependiente de laactividad de las neuronas aferentes. Es unamanifestación de la remoción, mediante unadespolarización sináptica sucesiva, del bloqueo delos receptores NMDA, el cual es dependiente devoltaje y ejercido por magnesio. Así, con cada entradasucesiva se logra amplificar la respuesta.Antagonistas de este receptor eliminan o reducenel fenómeno de wind up y respuestas similares sehan observado con el uso de antagonistas de losreceptores de neuroquininas y con la morfina.1, 68

Los procesos sinápticos que generan wind up sonrápidamente reversibles y no explican la

sensibilización central; este último fenómeno es máscomplejo y requiere de la participación de otrosneurotransmisores, receptores y cascadas deseñalización intracelular, así como de entradasprovenientes de varias neuronas, es decir, es unproceso de facilitación heterosináptica.57, 68

Mecanismos celulares en la sensibilizacióncentral. Los mecanismos celulares que subyacen ala sensibilización central e hiperalgesia no se hanesclarecido por completo, pero la evidencia sugiereque existe una importante contribución del Ca

++

intracelular, de sistemas de segundos mensajeros yde proteínkinasas. En la figura 5 se esquematizanalgunos de los mecanismos celulares que participanen este proceso de plasticidad neuronal.2, 58

Calcio intracelular. Los neurotransmisores liberadospor las neuronas aferentes primarias nociceptivaspueden afectar los niveles de Ca++

intracelular. Laactivación de los receptores NMDA, AMPA/kainatoy metabotrópicos y NK1, así como la presencia decanales de Ca++

dependientes de voltaje en lasneuronas espinales, son factores que se han asociadocon un aumento en los niveles intracelulares de Ca++.58, 63

La importancia del Ca++ parece variar en diferentesestados de dolor. En modelos animales de

��%���/���%���/���%���/���%���/���%���/���&����&��������� �� ��#����������� �� �� ������������'��������� � � �� ��, '������ ���(� � .���(���������#����������������� ��������'�� ���������0������ �'��#������� ��������������'��'�����1���'���' .2�31� �� ������3.2�2*14��� ���' ���� ��' �.+"�1+�����%����� �.""1"��� "��&������ .2�"$1� �� ������"$.�5167�� ��'��� .�58167�� ��'��� ���'���

Page 11: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

11

������������ � � ��������������������������

nocicepción aguda como el de sacudida de la cola(tail-flick) o el test de placa caliente (hot plate), laadministración de Ca++, de quelantes de Ca++ o deantagonistas de los canales de Ca++

no alterasignificativamente las respuestas nociceptivas. Porel contrario, en modelos de dolor persistente comoel test de la formalina o la aplicación de ácido acético,las respuestas nociceptivas comportamentales sí sonafectados por estos agentes.58, 63, 69

De otra parte, la hiperalgesia primaria o secundariay la alodinia son sensibles al bloqueo de los canalesde calcio dependientes de voltaje (principalmente losN y en menor medida los L y P/Q). No obstante eluso de estos bloqueadores en la practica clínica tieneserios inconvenientes, debido a su participación enotros procesos somatoestésicos normales y a susefectos secundarios.69

Activación de la vía L-Arginina-óxido nítrico. Elaumento los niveles de Ca++ intracelular, dispara lacascada ON/GMPc a través de la activación de laONSn. El GMPc a su vez actúa sobre diferentesblancos, incluyendo proteínkinasas G, canalesiónicos y receptores; o puede difundir fuera de estasneuronas e influir en la actividad de los tejidoscircundantes.70, 71

Múltiples estudios experimentales han evidenciadoel papel del ON en el desarrollo y mantenimientode la sensibilización central. Por una lado, se hacomprobado un aumento en la expresión de la ONSen las astas posteriores de la medula de ratassometidas a procesos inflamatorios. Igualmente, enesta localización se ha observado un aumento en laconcentración de ON y de sus metabolitos (ON2

-

/ON3

-

), en respuesta a la aplicación intradérmica deirritantes químicos como la capsaicina.70,72 De otraparte, se ha observado que el NO puede alterar laexcitabilidad de las neuronas espinales, reduciendola inhibición tónica dada por las neuronasdescendentes y por las neuronas glicinérgicas ygabaérgicas de la médula espinal.71

Los inhibidores de la NOS han mostrado efectosanalgésicos en algunos modelos experimentales. Así,el pretratamiento con L-NAME produce un efectoanalgésico en la fase tardía del test de formalina yreduce a la vez la persistente actividad de lasneuronas del asta dorsal inducida por este irritante.El uso del 7-nitroindazol, un inhibidor selectivo dela NOSn, ha sido igualmente efectivo en reducir la

hiperalgesia inducida por carragenina ycapsaicina.70, 73

En contraposición a lo anterior, otros estudios enanimales y humanos postulan la participación deeste gas, en la antinocicepción. Son varias lasrazones que se han postulado para explicar estasdiscrepancias, entre las que se mencionan laexistencia de una familia de genes de la NOS, cuyaexpresión puede ser regulada por diferentes tiposde estímulos, o la posibilidad que tiene el NO dedifundir y actuar sobre diferentes poblacionesneuronales así como sobre diferentes moléculas.71

Prostaglandinas y sensibilización central. Laelevación en los niveles de PGD2, PGE

2, PGF2aa, de

la COX2 y del ácido araquidónico en el SNC,73-5 seha demostrado en respuesta a estímulosinflamatorios.

Múltiples evidencias en modelos animales y en elhombre han confirmado los efectos centrales de losAINES para reducir las respuestas hiperalgésicascentrales producidas por inflamación o daño de lostejidos y se han propuesto varios mecanismos deacción y estructuras afectadas, tales como lainhibición de la COX (con AINES como laindometacina, diclofenaco y naproxen por ejemplo),u otros mecanismos espinales o supraespinales, quepueden involucrar sistemas descendentes demodulación del dolor y que pueden explicar la acciónanalgésica de fármacos como la dipirona y elacetaminofen, los cuales administrados sistémica ocentralmente son débiles inhibidores de la COX peropotentes antihiperalgésicos.76-8

Otros mensajeros intracelulares. Además de losmecanismos de señalización intracelularmencionados anteriormente, se han caracterizadootras vías que contribuyen en la generación de eseestado facilitado de las neuronas de las astasposteriores de la médula.

La proteínkinasa C parece ser el punto deconvergencia de la activación de varios receptorespresentes en las astas superficiales dorsales de lamedula espinal, como los receptores NK1, mGlu olos EP, los cuales están acoplados a proteínas G, asícomo de receptores acoplados a tirosinkinasa comoel trk B. Un hallazgo importante es que la PKCfosforila los receptores NMDA, lo cual induce unaremoción parcial del Mg++, e incrementa la actividad

Page 12: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

12

del receptor NMDA, lo que a su vez aumenta laentrada de Ca++, produciéndose de esta manera unmayor incremento en la actividad de esta enzima.2,61

Otra cascada de señalización mediada por kinasases la vía de las proteínkinasas activadas pormitógenos / kinasas, regulada por señalesextracelulares (MAPK/ERK, de los nombres eninglés). Múltiples segundos mensajeros como elAMPc, la PKA, el Ca++ y el DAG pueden controlar laseñalización de estas kinasas a través de pequeñasproteínas G denominadas Ras y Rap1. Los procesosde fosforilación mediados por estas kinasas seincrementan siguiendo a la estimulación nociceptivay se ha observado que su inhibición puede suprimirla segunda fase del test de la formalina, lo que indicasu importante participación en la sensibilizacióncentral, ya que esta fase se produce por los cambiosocurridos al nivel central.

Igualmente, la MAPK regula la expresión genéticaa través de la fosforilación y activación de variosfactores de transcripción incluyendo c-Myc, Elk1, c-Fos y c-Jun, los cuales a su vez controlan latranscripción de otros genes. Estos cambiostranscripcionales incluyen cambios en los receptores(NK1, TrkB, receptores para GABA), en neurotrans-misores (dinorfinas, encefalinas, GABA) y en lainducción de la COX2, en las neuronas de las astasposteriores.1, 2, 58

Participación de las fibras Abbbbb en lasensibilización central. Las alteracionesresponsables de la hiperalgesia secundaria incluyen,en primer lugar, un aumento en la magnitud de lasensación evocada por los nociceptores sensibles aestímulos mecánicos y térmicos, y en segundo lugartambién produce un cambio en la modalidad de lasensación evocada por los receptores mecánicos debajo umbral y cuya información se conduce por lasfibras Ab.79,80

Una hipótesis propuesta, es un cambio en el fenotipode las fibras Ab que están inervando el áreainflamada; como se mencionó anteriormente,durante la inflamación se observa un incrementoen la producción del FCN, el cual puede inducircambios en la expresión genética de factoresasociados al crecimiento neuronal y deneuropéptidos, en fibras de pequeño calibre y en lasfibras Abb.81 Estas últimas normalmente conduceninformación táctil y este cambio fenotípico induciría

también un cambio cualitativo en su función,haciéndolas más parecidas a las fibras de dolor.82

Así, la presencia de una mayor sensibilidad táctilpuede indicar un proceso progresivo de la alodiniatáctil (hipersensibilidad táctil progresiva), lo queimplica la necesidad de tratar el síntoma de alodinia,para prevenir una mayor sensibilización y dolor.82

Conclusión

El dolor de origen inflamatorio implica unasecuencia de eventos que se inicia en los nociceptorese incluye además al SNC. Periféricamente losmediadores inflamatorios pueden activar osensibilizar a los nociceptores. El uso de aines, estáfundamentado en su capacidad de inhibir laproducción de prostaglandinas, uno de losmediadores hiperalgésicos más importante liberadoen los sitios de lesión tisular. Las neuronas espinalessufren igualmente un proceso de sensibilización,mediante el cual se incrementa la respuesta dolorosaante la inflamación.

Así, la sensibilización periférica y central, son laexpresión de la capacidad del sistema nervioso deresponder a cambios en su ambiente, modificandosu perfil funcional y bioquímico. Estasmodificaciones incluyen un cambio en la actividad,así como la expresión de novo de receptores, canalesy otras moléculas. El entendimiento de losmecanismos asociados al dolor de origeninflamatorio, ha abierto nuevas posibilidades yblancos para el control del mismo.

����#����#����#����#����#

��������$������,�%�����������������$����������$������$$����

������� ���*� �� ����-����� ��������� $������� ���������

*��������%����������.#��%�����������������-��������%�%������

����������/�*� $��������� ���������.*�������%�����%������

����%�����$����,���������������*����*��*���������������*�,

������$,�%����,�������������,��.*�,�/��-����*���%��������,

�*������������������$��*��������������,����������*�����������

�*���*����� -�/� �� %���%*���� ������'����� �������,�� �*��

%*������ ��� ���%������� $��� �*��%����,�*,%�������� �*�� ��

%���������*���0��,�������.*���*����������������*��������,��$

�*��%����,����������������*������$�������$��*��������*�����

%��$���������,��*�����������$��*���1%��������$��/�%�������������

�%��� �,%����� �������� *�%���1��������,� �$� �*�� ������ *��

������� .*��� %*������*�� ���� ��������� �� �����

������'���� �*��������������$�%��%���������������/*�� �*�

����������*�������������������������/���������,�*�%�������

Page 13: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

13

������������ � � ��������������������������

������,�����%�������.*���������������/���*��%����%���������

��������������*����� �*�� ������ �*�� �*���� �� %����,

�����,������������*��������*����������$��*���%��������

�� ���%���� ���� �$������,�%��������.*��-�/����������$

�*�������*�����*��%����������������������������$��*���-��

�$�%�������������/���������%%���*���$��������������

2�,�/����2�,�/����2�,�/����2�,�/����2�,�/����&��$��������%���������

��������������������������������������������������

3����4���$��5������������.�����%�������%���������%����

%�������,��� �*�����������$� �$������,�%���#����!��

����6���3777"�38&99:;�);<�

:����4���$��5��6������4��!������%�������,&����������*������

%���6������:<<<"�=89:&39>=)7�

;������������6?����������%*�����*�����,@�����������A������

������37B<"�3<&::7);<�

8�����,����.������*���$�����,����%&�.*��������$�%���%*���

��������#��C���3778"�3&3=;)93�

=������,�����$�����,�����������$�%������5������377="�9=&3:=)

;3�

>�� � ��������6?��.*�� ����� �$� �������-����������� �1���� �� �*�

�������� �$� �$�����,� %�� �� ���� ������� �,� %���%*���

���������������377;"�8>&;>)88�

9�� �6��-��D6�������%*�������,���%*,������,��$������%�

%��������������*����������!���*����3779"�=&:;=)=<�

B������������6?���������$�������$�%���%*������������������%�

�*����������$��������&�6���������������� ���E��F���������

6%��������$�������G1$������������,�#������377<&=7)9:�

7����D�����5����������?D������������#�%���������*��%����,

$$����������%�����5�!�������377;"�3;&::9;)B>�

3<��!����6����������.#��D������.��4���$��5���$������,�%�

*,%�����������,���������,�%*���,%��� �/���*� ���,������

%����,������,��������!�����377>"�;B8&;><)8�

33�����*��6���2���'���������!����� ��������$������%����&

��,���6*���������.�!6�377<"�3;&377):<3�

3:��������5���.*�����������,��$�%���D����3777"�;=;&�3><3<H3=�

3;�����1���5�������������������5����%������2������%���

�$��������#��:<<<"�B9&�3)=�

38�� #��-��������,����!����� %*����������� ���������� $��

���������C*���������377>"�==&93=)::�

3=����,����2�������*��������%�������*,%�����������5�#*�����

#*������3779"�9=&9<8)3:�

3>���*%�� �����-�������.*���%�����%���%*�����������$

����-�����%�����������������%�����%������������*�

��������5��$�#*������377:"�:37&8:9);;�

39��C�%�-�!�����,���6��4����52���������$$������$��*�����,-��

�3�����%��������������)���7ID��BJ���,-�����������

�����%�����$��*���:�����%�����������%�����������������

#��3779"�93&B7)79�

3B��?���5������,-�������%������ ��#*������3779"�:B&3)>�

37��G������2�� -/��� .�� -/������ ��� ��� ��������� �$

%���%*����!���)��������1������������$������������������,

:<<<"�7;&39;)B�

:<����'�����2��2���?��2��'/�.�����������*��%������-��

������������������������*���1������,���$��������,��$$����

�$����,-����������������������%��������������!�������

D����3779"�:;9&:7);:�

:3�����,���D�� �D��,�5�� �-�����6�����'�����$���������,

������ �,� �*����� �1%������ ��� $���-���� ��� K�$������,

���-���L� ����� ��� ��/�������� �� ��M������ ��������

�1%�������#��:<<<"�BB&�:99)B=�

::��4�-���2��#��-��������,����2������2�������%��������*�

!��������,������!�����*������377="�:>&3)3>�

:;�����,�2C��?����� 5��������C���6���*� 5��� .*�� ����� �$� �#

%������������%��������$�����,�%���.�����#*������6��

377B"�37&383)9�

:8�������.����*�-�������.��*�,�-�������������%��%����%�����

�$�����,� ���%���� ������� ��-���%�����,���� ����%����

!�����3779"�;BB&>9B)B:�

:=��6���-�5D��6*�0��2�����-*����5��������.*��%�����������

��#3

����%������������%��%����%���������������������%��������

5�����������:<<3"�3<9&�;:=);3�

:>���*��N�D�����5���!G6��*���������������$�# ��

)������

���*����������'�����$����������)$����������%��������*�

����5�!����%*,�����3777"�B3&7>;)>�

:9�����,�2G���������� ��D�����5���!�������1�������������%�

�������%����������'�������*������5�!�������377B"�3B&9<<B)

38�

:B�������,� 2������-����D�������,�5���.*���������,��$�%������

!������37BB"�=&3)7=�

:7��C��?#������6����,����!�����%�����%���%*���������&

��������%��%�������� �&�4���#������'�-�C�E��F��.�1���-��$

%���;���

����D���&��*���*����D����������3778&=9)9B�

;<��4��-�?/��6���*��?��2/-� 5�� ��� ���������� ���������$

�%���������%������,�%���������$���%�1,�����&���������

�%����)��-������������#����!�������6����6��:<<<"�79&

>3==)><�

;3��.�/��OG��D�����5���6������������������,)�����*,%��������

�������*������!�����������377:"�8B&8B=)7<�

;:�� ���� 26�� 6��$��4��� ?�������� ���,-���� �� �*���

����������&�?����5 ��D�������D��������$$�#���C����

C4��E��F�� �����P� ���@��.*��%*�����������������$

�*��%��������7��

�����!�/�O��-&��� �/)?�����377>&=B3)><<�

;;������-�*�5���6-����6��2���,��6��������C�����$�*������

?E3F�����%������%��%����%���&������,��$��*������%�������

-��-��������������5�#*������:<<<"�;73&�B3)7�

;8����������6?��D���'�����������*��Q����������,-���������

�$�.!�)�%*�%�,���-�,���������*��������%�����$��$�����,

*,%���������������������377;"�;B&�9)�7�

;=��#�����6����*��Q��6��-��-�6��������,��-�����������$�����,

*,%�������� ���������,� �������-��3<�����5�#*������377="

33=&>B8)BB�

;>��������������#���$������,��,��-������*����:<<<"�33B&=<;)B�

;9�� �������6��2�55��?����55�������������������$

�������-��3������������/�*� $�������%����������:� �

�����1�)������� �����'��� �$������,�*,%������������ 5

#*������3779"�3:3&3>37):>�

;B�� �������6��#�����6������*�������4�����5��������������$

�������-��3�������*���$$���������������������������

���/�*� $����� ������� �� �$������,� *,%��������� ��� 5

#*������377="�33=&3:>=)9=�

;7����*��Q���������-��B�������������$��,�%�*�����%������5

#*������3773"�3<8&9>=)>9�

8<��C�������C��� ����D��.*��''��6���#��*��������������

�����������$� ������������%*���������� ������ �� �*�

/���*��������%��������%������������,�',�����������

����������������5�#*������:<<<"�;B9&333)B�

83��2�6���#�����6��6���!����������������-�)3<��������

�*�������1�)�������*,%�������� �������5�!����������

377B"�B>&38:)=<�

8:�� 5�����?��6��-��D��!�����%������� �$������,��$$������$

�����������.!���#��:<<<"�B=&38=)=3�

8;��4���$��5��#*���,%�������$�������$�%����,������,������&

�*��������$���������/�*�$��������*��%����������$�%��������

%���#*�����.���C�6���D����������6���377>"�;=&883)B�

Page 14: Inflamacion y Dolor - Cambios en El SNP y SNC

� �������� � !"#�����$ �

14

88�����*��6���! ��������������$��$������,�%���#*����

.���C�6���D����������6���377>"�;=3&8;3)8<�

8=�4���$��5����Q#�������,�#��������!��������/�*�$���������������

����*�����������$��$�����,������,�*,%���������,��!������

3778"�>:&;:9);3�

8>�4���$��5����Q#������*������� ��� ��� #���%*���� ����� �,%��

���������������*��*,%���������������$���������/�*�$������

�$��������5�!�������377>"�B&:93>):;�

89�D������ .�������#�����/��#��� ��� ���!����� ���/�*� $����

���������������*���%)����������$����/�*����������%������8;

��%��%����*,-��������������C!��� ��%����,� �����,

������$����/���%���%*�����$��������!�����������377="

>9&9=;)>3�

8B��%$���6���!�������%*���$��������%��������5�#��:<<<"�3>&

69)33�

87�!-���������0������6*�����?�������������$���������

�������1�������*�����*�����$����,-����������%���%*���

*,%������������5�#*������377>"�339&8<9)3:�

=<�D/�� !���4������4���4������� 2!�� ����-��� �$� 0���

�$���������������,�*,%���������,�D)!����������

�1�����,�*����*��������!������%����3779"�B&B7=)7�

=3��*��N��D�����5���!G6��*���������������$�# ��

)������

���*����������'�����$����������)$����������%��������*�

����5�!����%*,�����3777"�B3&7>;)>�

=:����,�2G�� ���������D����5���!�������1�������������%�

�������%���� ������'���� �� �*�� ���� 5�!�����������377B"

3B&9<<B)38�

=;�.�������C����������6?�����*�����$������$��������&

������� ����-����$� �$�����,� ������'��������� 5�#*�����

3778"�:=3&39;)7�

=8�����������6�����C��D���'�����������������6?����������,

������� ������� �$� �����%���� ������'���� �������� �*�

�����)�������1���H� �#�%�*/,������ 5�#*������377:"

:39&::=)9�

==�R*��D��?�$$��G��4���/��65�����������*�������������S

�%*������������)�������%�%�����-��-���������*����������

�����%�����*,%�����������,��#��:<<3"�B7&:>=)9;�

=>�5���4��D�����5������*�������������������$�6,�%�*����

��%����,�$$�����������$����/���������0��,���������

������#��������C���377>"�33;&3>3)B8�

=9��4���$��5��4���%���������������'�����������M�������

#��377>"�>>&3<=)B�

=B���������.5��2�'�5�� �������D��������������������$������

����%�������,� ��� %�*�������� %�&� �����/� �$� ������� �

�1%�����������������#��377;"�=:&:=7)B=�

=7������������D����5�����*�����$�����*)���-���%��E����,�F&

��/��������#��377>"�>B&3;):;�

><�4���$��5�����������*������$� �����%��� �&������C�

�*�����5���4���$��5�����������#�����������$� �*�� ���

�/����

����������%�����������&�����������3773&:=);8�

>3�.������C���#���%*���������%�����*������������377="

:9&:3;)>�

>:����-�����?���*%�� �� ���� ���.*��%*�������,��$

�1������,� �� �*������,� ������)�������� ������ �� �*�

����������������������$� %�� �� �*�� �%��� ������ �

#*����3779"�:B&>;>)B�

>;�6��-�2�������������4������4��� ��� �����$$������� ������ �$

����-���3�������-���:�����%��������*��������%�����

��������$�*���*,%����������������,�������$�������

���5�#*������3779"�3:<&3:>;)9;�

>8� �$$�5C�����-�,��C�� �$$��5��5����D��C�����'�����$��*�

�%��� ������ *��� ����������$� �*�����%�&� ����������/��*

��*�������!��������377B"�B:&==7)98�

>=�����D��.*��%���64����,��������������$��%����1��������,&

���%������ ���/��� ����-��� �� �1������,� ���� ���

���������������.�����!�������3778"�39&8;:)B�

>>�O-�*�.D��������������������%*�������,��$������%����

�����������&�#��4����C����'�-�E��F��.�1����-��$�%���;��

�*���*����D��������"�3778&3>=)77�

>9��������4��4��-�6?��.������C���6�����,�*,%���������

%����%����/��)�%�$����/�������������0�������$��%������

*�����#��377B"�98&:=9)>B�

>B�.*��%���64��2�������4���$��5���������,���%������*���

�����������*�����������������&����������$�%��������

$$��������-���%����,%������%����'�����%���������)�#

���������/���%������5�!�������377<"�:&>;B)87�

>7� ����?��6�*�����? ���$$������$������������*��*���*���*���

��������*�����%���%������*������$�%���*,%�������

������,���#��:<<<"�B=&�7)3B�

9<��Q���D��#����-�5��#���-��� �������!�������1�������������*�

������ ������'�����$�%�������%���*����� ������������ 5

!����%*,����3777"�B3&3<9=)B=�

93�D���R���.*��������$��������1�����������%�����#��:<<<"�B8&8=7)

>>�

9:�4�� 5�� D��Q�� D��O� ��� ���!������ �1���� ����������� ��� �����

������'���� $����/��� ��������� �0������ �$� �%�����

!������%����377B"�7&�=B7)7:�

9;���������6?�D�������*����������������$�%����������:

������������'�����$��*��%����,�$$���������������*���%��

��������$�����������$����C���377>"�8=&877)=<:�

98��O������.�!�'-�).���*��!��C�����$��%����,����1,���

E�GNF):����*�����*,%�����������-����,��������0�����

���*������!������%����3779"�B&:397)B:�

9=�?�������5���.*���6���?����,�#���C�������%���%*������%����

����%��%��� ������$� ����������� ��)�$�����,�����

E����1�F� ���%���� ��� ���)�%���� ������ E���,�F� �

�����%�������$��1����*�������������377>"�:&33)B�

9>�������������O-�*�.D��?,%���������������� �,� �%��

�������� ��� �������� #� ����%���� ����-��� �,� �%��

�,����1������*��������6������377:"�:=9&3:9>)7�

99��0��-��C�������� �������%������$$���� �$� �)���������

���$�����,���������%����������1%�����������������

�*���������������6���377="�;7&7)88�

9B�.��������� �� ����?��#�������������$��������,��$$)����)

������ �� �*���������%����%���������,��,%����� E�����'��F

������������,��������,����������0����������#� ��#��3778"

=9&379):<=�

97�D������ C?�� 6*�� �!�� 6����� ���� ��� ��� !��������

*,%�������&�%�,��%*,��������������$������,������*�����

5�!����%*������3773"�>>&37<):33�

B<�#�������5D��2�*����?��6�����,�*,%�����������*����������

$���������0��,������#��377B"�9>&;99)B8�

B3����Q#��4���$��5��.*��%�����������������*,%��������������

�,�%���%*���� �$������� �����������/�*� $�������%�����

!������%����3779"�B&B<9)3<�

B:�Q#��4���$��5��!�1��������������������!)���*,�)�)�%����

����%���)��%����� *,%�����������,� �$� �*�� $��1���/��*��/�

��$��1� ��� ����*&� ��%�������� $��� �*�� �������� �$����*���

����,���#��377="�>3&;B;)7<�