Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y …campusvirtual.farmacoterapia-sanidadmadrid.org/CURSOS... · 2007-07-13 · Inhibidor es de la enzima con vertidora de angiotensina

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistasde los receptores de angiotensina II para prevenir la progresión de

la nefropatía diabética

Strippoli GFM, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC

Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2007, Número 2

Producido por

Si desea suscribirse a "La Biblioteca Cochrane Plus", contacte con:

Update Software Ltd, Summertown Pavilion, Middle Way, Oxford OX2 7LG, UKTel: +44 (0)1865 513902 Fax: +44 (0)1865 516918E-mail: [email protected] web: http://www.update-software.com

Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd. © John Wiley & Sons, Ltd.Ningún apartado de esta revisión puede ser reproducido o publicado sin la autorización de Update Software Ltd.Ni la Colaboración Cochrane, ni los autores, ni John Wiley & Sons, Ltd. son responsables de los errores generadosa partir de la traducción, ni de ninguna consecuencia derivada de la aplicación de la información de esta Revisión,ni dan grantía alguna, implícita o explícitamente, respecto al contenido de esta publicación.El copyright de las Revisiones Cochrane es de John Wiley & Sons, Ltd.El texto original de cada Revisión (en inglés) está disponible en www.thecochranelibrary.com.

http://www.update-software.com

ÍNDICE DE MATERIAS

RESUMEN...................................................................................................................................................................1

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2

ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2

OBJETIVOS.................................................................................................................................................................3

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3

MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................3

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................4

CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................5

RESULTADOS.............................................................................................................................................................5

DISCUSIÓN.................................................................................................................................................................7

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES........................................................................................................................8

AGRADECIMIENTOS..................................................................................................................................................9

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS.....................................................................................................................9

FUENTES DE FINANCIACIÓN....................................................................................................................................9

REFERENCIAS...........................................................................................................................................................9

TABLAS......................................................................................................................................................................14

Characteristics of included studies.....................................................................................................................14

CARÁTULA................................................................................................................................................................64

RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................66

GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................68

01 IECA versus placebo/ningún tratamiento.......................................................................................................68

01 Mortalidad por todas las causas.............................................................................................................68

02 Mortalidad cardiovascular.......................................................................................................................68

03 Duplicación de la creatinina sérica.........................................................................................................69

04 Insuficiencia renal terminal.....................................................................................................................69

05 Micro a macroalbuminuria......................................................................................................................70

06 Micro a normoalbuminuria......................................................................................................................70

07 Tos..........................................................................................................................................................71

08 Cefalea...................................................................................................................................................71

09 Impotencia..............................................................................................................................................71

10 Hiperpotasiemia......................................................................................................................................72

02 ARAII versus placebo/ningún tratamiento......................................................................................................72







Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II para prevenir la progresiónde la nefropatía diabética i

Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.

07 Tos..........................................................................................................................................................74

08 Cefalea...................................................................................................................................................74

09 Impotencia..............................................................................................................................................74


03 ARAII versus IECA.........................................................................................................................................75







07 Tos..........................................................................................................................................................76

08 Cefalea...................................................................................................................................................76


10 Impotencia..............................................................................................................................................76

ÍNDICE DE MATERIAS

ii Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II para prevenir la progresiónde la nefropatía diabética


Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistasde los receptores de angiotensina II para prevenir la progresión dela nefropatía diabética

Strippoli GFM, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC

Esta revisión debería citarse como:Strippoli GFM, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JC. Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina yantagonistas de los receptores de angiotensina II para prevenir la progresión de la nefropatía diabética (Revisión Cochranetraducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2007 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en:http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2007 Issue 2. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.).Fecha de la modificación más reciente: 21 de agosto de 2006Fecha de la modificación significativa más reciente: 16 de agosto de 2006

RESUMEN

AntecedentesSe considera que los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores deangiotensina II (ARAII) son igualmente efectivos para los pacientes con nefropatía diabética (ND), pero generalmente seconsideraron las medidas de resultado renales y no las de mortalidad.

ObjetivosEvaluar los riesgos y beneficios de los IECA y los ARAII en pacientes con ND.

Estrategia de búsquedaSe realizaron búsquedas en MEDLINE (desde 1966 hasta diciembre de 2005), EMBASE (desde 1980 hasta diciembre de 2005),el Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (CENTRAL, The Cochrane Library número 4, 2005) y se estableciócontacto con los investigadores conocidos.

Criterios de selecciónSe incluyeron los estudios que compararon IECA o ARAII con placebo, o entre sí, en los pacientes con ND.

Recopilación y análisis de datosDos autores de forma independiente evaluaron la calidad de los ensayos y extrajeron los datos. Se realizaron análisis estadísticoscon el modelo de efectos aleatorios y los resultados se informaron como riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza (IC)

del 95%. Se investigó la heterogeneidad entre los estudios con la estadística Cochrane Q y la prueba I2, los análisis de subgruposy la metarregresión de efectos aleatorios.

Resultados principalesSe identificaron 50 estudios (13 215 pacientes). Treinta y ocho compararon IECA con placebo, cinco compararon ARAII conplacebo y siete compararon IECA y ARAII directamente. No hubo diferencias significativas en el riesgo de mortalidad por todaslas causas para los IECA versus placebo (RR 0,91; IC del 95%: 0,71 a 1,17) y para los ARAII versus placebo (RR 0,99; IC del95%: 0,85 a 1,17). Un análisis de subgrupos de los estudios que utilizaron una dosis completa de IECA, versus estudios queutilizaron la mitad o menos de la mitad de la dosis máxima tolerada de IECA, reveló una reducción significativa del riesgo demortalidad por todas las causas con el uso de una dosis completa de IECA (RR 0,78; IC del 95%: 0,61 a 0,98). Las tasas demortalidad iniciales fueron similares en los estudios de IECA y ARAII. Los efectos de los IECA y los ARAII en las medidas deresultado renales (IRT, duplicación de la creatinina, prevención de la progresión de la micro y macroalbuminuria, remisión de lamicro y normoalbuminuria) fueron igualmente beneficiosos. No pudieron obtenerse estimaciones confiables del efecto de losIECA versus los ARAII a partir de los tres estudios que realizaron una comparación directa, debido al pequeño tamaño de lamuestra.

Página 1


Conclusiones de los autoresAunque los beneficios de supervivencia de los IECA son conocidos por los pacientes con ND, se desconocen los efectos relativosen la supervivencia de los IECA con los ARAII, debido a la falta de estudios de comparación directa adecuados. En los estudioscontrolados con placebo, solamente los IECA (a dosis máxima tolerada, pero no las llamadas dosis renales inferiores) revelaronuna reducción significativa del riesgo de mortalidad por todas las causas. Los perfiles renales y de efectos secundarios de ambasclases de agentes no difirieron significativamente.

✦

RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS

La nefropatía se desarrolla en un 25% a un 40% de los pacientes diabéticos, generalmente de 20 a 25 años después de la apariciónde la diabetes. Aproximadamente un tercio de quienes padecen nefropatías diabéticas (ND) progresarán a nefropatías terminales(IRT) y requerirán diálisis continua o posiblemente recibirán un transplante renal. Sin embargo, muchos pacientes pueden morirpor arteriopatía coronaria u otras causas cardiovasculares antes de la aparición de la IRT. Los antihipertensivos no sólo handemostrado beneficios cardíacos, sino que también proporcionan protección renal ya que reducen la progresión de la ND a IRT.Dos fármacos, en particular, se consideraron igualmente efectivos para los pacientes con ND - se trata de los inhibidores de laenzima convertidora de angiotensina (IECA) y los antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII). Sin embargo, losestudios se han centrado en la protección renal en lugar de la mortalidad. El objetivo de esta revisión fue evaluar los riesgos ybeneficios de los tratamientos con IECA y ARAII en pacientes con ND. Se identificaron cincuenta estudios (13 215 pacientes)que compararon los IECA con placebo, los ARAII con placebo y los IECA con ARAII. El riesgo de muerte por cualquier causano se redujo significativamente con el uso de IECA versus placebo, ARAII versus placebo o IECA versus ARAII. Sin embargo,cuando se observaron los estudios que utilizaron la dosis máxima tolerada de IECA en lugar de las inferiores (las llamadas dosisrenales), hubo una reducción significativa del riesgo de muerte por cualquier causa. No fue posible determinar cuál de los fármacosproporciona mejor protección debido a la falta de ensayos directos.

✦

ANTECEDENTES

La nefropatía diabética (ND), definida como la presencia demicro o macroalbuminuria en pacientes con diabetes, se presentaen 25% a 40% de los casos de diabetes tipo 1 y 2 luego de 20o 25 años de la aparición de la diabetes (Ritz 1999).Probablemente, ambos tipos de pacientes comparten los mismosestadios clínicos y patogénicos de daño renal, incluida lahipertrofia renal, la nefropatía incipiente (microalbuminuria:excreción urinaria de albúmina de 30-300 mg/d), la nefropatíafranca (macroalbuminuria: > 300 mg/d) y, por último, lapresencia de deficiencia de la tasa de filtración glomerular(TFG) hasta la insuficiencia renal terminal (IRT) (Mogensen1995; Mogensen 1999). Alrededor de un tercio de los pacientescon ND progresan a IRT (Ritz 1999).).

Los agentes utilizados para el retraso de la progresión de la NDincluyen betabloqueantes, antagonistas del calcio, diuréticos,inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA)y antagonistas de los receptores de angiotensina II (ARAII).Dado que los ensayos controlados aleatorios a gran escala(ECA) han informado que los IECA y los ARAII retrasan eldeterioro de la función renal y reducen la proteinuria, éstos seconvirtieron en los agentes más ampliamente utilizados en lospacientes diabéticos con nefropatía, y las principales normasinternacionales (Arauz-Pacheo 2003; JNC 7 2003) recomiendan

su uso como agentes de primera línea en estas poblaciones(Brenner 2001; Kasiske 1993; Lewis 1993; Lewis 2001;Micro-HOPE 2000).).

Si un paciente padece diabetes y nefropatía, la mortalidadinformada es del 10% al 40% en los diez años a partir deldiagnóstico, según las comorbilidades cardiovasculares, siendolos eventos cardiovasculares fatales la principal causa de muerteprematura. Se ha comprobado que la presencia de micro omacroalbuminuria es un factor de riesgo independiente demuerte prematura a causa de eventos cardiovasculares en lospacientes diabéticos, además del aumento del riesgo propio delestado diabético (Dinneen 1997).). La microalbuminuria seasocia con un aumento de dos a cuatro veces del riesgo demuerte, mientras que la macroalbuminuria/proteinuria francay la hipertensión se asocian con un riesgo aún mayor cuandose presentan juntas.

En vista de las pautas actuales sobre el uso equivalente de IECAy ARAII en estas poblaciones, se realizó una revisiónsistemática de ECA de IECA y ARAII administrados enpacientes con ND para evaluar las pruebas que apoyan dichasafirmaciones, con un particular énfasis en sus efectos sobre lasmedidas de resultado renales y cardiovasculares.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina II para prevenir la progresiónde la nefropatía diabética

Página 2


OBJETIVOS

Evaluar los riesgos y beneficios de los IECA y los ARAII enpacientes con ND, con especial énfasis en las medidas deresultado renales y cardiovasculares.

CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOSESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN

Tipos de estudios

Se incluyeron en esta revisión sistemática los ECA de al menosseis meses de duración, en los que se compararon IECA oARAII con placebo o ningún tratamiento, o en los que secompararon los efectos relativos de los agentes de forma directa,en pacientes con ND.

Tipos de participantes

Se incluyeron los ECA con pacientes con ND,independientemente del estadio de la nefropatía, ya seamicroalbuminuria (excreción de albúmina de 30-300 mg/d) obien macroalbuminuria (excreción de albúmina > 300 mg/d).

Tipos de intervención

- IECA versus placebo o ningún tratamiento- ARAII versus placebo o ningún tratamiento- ECA comparativos directos de IECA versus ARAII

Tipos de medidas de resultado

- Mortalidad por todas las causas- IRT- Duplicación de la concentración de creatinina sérica- Progresión de micro a macroalbuminuria- Regresión de micro a normoalbuminuria- Efectos secundarios del fármaco, incluida la tos, la cefalea,la hiperpotasiemia, la impotencia y el edema maleolar

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LAIDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS

Dos investigadores (GFMS, MC) diseñaron y ejecutaron lasestrategias de búsqueda de forma independiente, en colaboracióncon los Coordinadores de Búsqueda de Ensayos del GrupoCochrane de Riñón, en varias etapas desde 2003 y con unaactualización final en diciembre de 2005.Se hicieron búsquedas en las bases de datos electrónicasbiomédicas siguientes:1) El registro de estudios de los Grupos Cochrane de Riñón, yel Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados(CENTRAL, de The Cochrane Library número 4, 2005)2) MEDLINE (1966 - diciembre 2005)3) EMBASE (1988 - diciembre 2005)

CENTRAL y el registro especializado del Grupo de Riñóncontienen los resultados de búsquedas manuales en losresúmenes de congresos generales y de la especialidad. Se trata

de una actividad en curso por medio de la ColaboraciónCochrane, y es tanto retrospectiva como prospectiva(http://www.cochrane.us/masterlist.asp). Por consiguiente, losrevisores no buscaron específicamente los resúmenes decongresos. Consultar el Módulo del Grupo de RevisiónCochrane de Riñón en The Cochrane Library para obtener lalista más actualizada de las actas de congresos.

MÉTODOS DE LA REVISIÓN

Esta revisión fue realizada por seis autores (GFMS, MC, JD,CB, SDN, JCC). Las estrategias de búsqueda descritas seutilizaron para obtener títulos y resúmenes de estudios quepodrían ser relevantes para la revisión. La selección de títulosy resúmenes fue realizada de forma independiente por GS, MC,SDN y CB, quienes excluyeron los estudios no válidos segúnlos criterios de inclusión de esta revisión; sin embargo, seretuvieron en un principio los estudios y revisiones que podríanincluir datos o información relevante sobre los estudios y seanalizaron las correspondientes versiones completas. Los autoresGS, MC, SDN y CB evaluaron de forma independiente losresúmenes de todas las citas recuperadas por las búsquedas y,si fue necesario, los textos completos de los estudios, paradeterminar la elegibilidad. La extracción de datos se llevó acabo de forma independiente por los mismos revisores pormedio de formularios estándar de extracción de datos. Cuandohubo más de una publicación de un mismo ensayo, sólo seutilizó la publicación que presentaba los datos más completos.Cualquier información o aclaración adicional requerida por losautores se solicitó a través de correspondencia escrita oelectrónica y la información relevante que se obtuvo de estamanera se incluyó en la revisión. Todas las discrepancias en laextracción de los datos fueron resueltas por discusión entre losautores.

Calidad del estudioLa calidad metodológica de los estudios incluidos fue evaluadade forma independiente por GFMS, MC, SDN y CB, sincegamiento de la autoría o de la revista, mediante la lista decontrol elaborada por el Grupo Cochrane de Riñón. Lasdiscrepancias fueron resueltas mediante discusión entre losautores. Los ítems de calidad evaluados fueron el ocultamientode la asignación, el cegamiento de los investigadores, losparticipantes y los evaluadores de resultados, los evaluadoresde datos, el análisis por intención de tratar (intention-to-treat)y el cumplimiento del seguimiento.

Lista de verificación de calidad1. Ocultamiento de la asignaciónA. Adecuado: Método de asignación al azar descrito que no lepermite al investigador/participante conocer o influir sobre elgrupo de intervención antes de que el participante elegibleingrese al estudioB. Incierto: Se señaló la asignación al azar, pero no existeinformación disponible sobre el método utilizado


Página 3


C. Inadecuado: Método de asignación al azar utilizado, comolos números de historias clínicas alternadas o sobres no cerrados;la información en el estudio que indicara que los investigadoreso los participantes podían influir sobre el grupo de intervención

2. CegamientoCegamiento de los investigadores: Sí/No/no especificadoCegamiento de los participantes: Sí/No/no especificadoCegamiento del evaluador de resultados: Sí/No/no especificadoCegamiento del análisis de los datos: Sí/No/no especificado

3. Análisis del tipo intención de tratar (intention-to-treatanalysis)Sí: Los autores informaron específicamente que se realizó unanálisis del tipo intención de tratar (intention-to-treat analysis),lo que se confirmó durante la evaluación del estudio.Sí: No especificado, pero confirmado con la evaluación de losestudiosNo: No informado y falta el análisis por intención de tratar(intention-to-treat analysis), confirmado por la evaluación delos estudios (no se incluyeron en el análisis los pacientes quese asignaron al azar porque no recibieron la intervención delestudio, se retiraron del estudio o no se incluyeron por violacióndel protocolo).No: Especificado, pero no confirmado con la evaluación de losestudiosNo especificado

4. Cumplimiento del seguimientoPorcentaje de participantes excluidos o que se perdieron duranteel seguimiento.

Evaluación estadísticaEl efecto de los IECA o de los ARAII de cada uno de losestudios se resumió a través del riesgo relativo (RR), conintervalos de confianza (IC) del 95%. Los datos de todos losestudios que compararon las mismas intervenciones (IECAversus placebo, ARAII versus placebo, IECA versus ARAII)se agruparon en los metanálisis mediante el modelo de efectosaleatorios. Se examinó la heterogeneidad de los efectos deltratamiento entre los estudios mediante las pruebas estadísticas

Cochran Q e I2 (Higgins 2003).). Se realizó el análisis desubgrupos y la metarregresión de efectos aleatorios, segúncorresponda, para explorar la influencia de las siguientes fuentesde heterogeneidad en el efecto del tratamiento: duración delseguimiento, tipo de diabetes (tipo 1, tipo 2 o estudios queincluyeron poblaciones mixtas de pacientes con diabetes detipo 1 y 2), tipo de fármaco (agentes diferentes de la mismaclase), presencia o ausencia de hipertensión al inicio, estadiode la ND (estudios que incluyeron pacientes conmicroalbuminuria, macroalbuminuria o poblaciones mixtas depacientes con micro y macroalbuminuria), y los análisis demetarregresión de los ítems de calidad específicos (ocultamientode la asignación, cegamiento, análisis por intención de tratar[intention-to-treat analysis]) fueron realizados en STATAversión 8.0.

DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS

La búsqueda combinada identificó un total de 5701 citas, delas cuales se excluyeron 5376 después de la revisión de títulosy de resúmenes. Los principales motivos de exclusión fueron:diseño no aleatorio, intervenciones no antihipertensivas,poblaciones de estudio sin ND y publicaciones duplicadas. Elanálisis de los textos completos de 325 artículos resultó en lainclusión final de 50 estudios (73 publicaciones) que cumplieroncon los criterios de inclusión (Figure 01- Diagrama de flujo deidentificación de estudios) (ABCD 1996; Ahmad 1997; Ahmad2003; ATLANTIS SG 2000; Bakris 1994; Barnett 2004; Bauer1992; Berl 2003; Bojestig 2001; Brenner 2001; Capek 1994;Carella 1999; Chase 1993; Cordonnier 1999; Crepaldi 1998;ESPRIT 2001; EUCLID 1997; Garg 1998; Hansen 1994; Jerums2001; Jerums 2004; Katayama 2002; Ko 2005; Lacourciere2000; Laffel 1995; Lebovitz 1994; Lewis 1993; Lewis 2001;Marre 1987; Marre 2004; Maschio 1996; Mathiesen 1999;Micro-HOPE 2000; Muirhead 1999; Nankervis 1998; O'Donnell1993; Parving 1989; Parving 2001a; Parving 2001b; Phillips1993; Poulsen 2001; Ravid 1993; Rizzoni 2005; Romero 1993;Sano 1994; Sato 2003; Stornello 1992; Tan 2002; Trevisan1995; Tutuncu 2001)). Se extrajeron los datos de lascaracterísticas de las poblaciones, las intervenciones y losresultados de todos los estudios, y se obtuvieron los datosadicionales sobre los aspectos del diseño y los resultados a partirde los autores de diez estudios o de las publicaciones duplicadasen relación al ensayo primario.


Página 4


Figure 01El diagrama de flujo informó el número de citas recuperadas por las

búsquedas individuales, la cantidad de ensayos incluidos en la revisiónsistemática y el número de ensayos que informaron cada medida de

resultado.

De los 50 estudios, 38 (8970 pacientes) compararon IECA conplacebo (ABCD 1996; Ahmad 1997; Ahmad 2003; ATLANTISSG 2000; Bauer 1992; Bakris 1994; Bojestig 2001; Capek 1994;Carella 1999; Chase 1993; Cordonnier 1999; Crepaldi 1998;ESPRIT 2001; EUCLID 1997; Garg 1995; Hansen 1994; Jerums2001; Jerums 2004; Katayama 2002; Laffel 1995; Lebovitz1994; Lewis 1993; Marre 1987; Marre 2004; Maschio 1996;Mathiesen 1999; Micro-HOPE 2000; Nankervis 1998;O'Donnell 1993; Parving 2001a; Phillips 1993; Poulsen 2001;Ravid 1993; Romero 1993; Sano 1994; Stornello 1992; Trevisan1995), cinco (3688) compararon ARAII con placebo (Berl 2003;Brenner 2001; Lacourciere 2000; Muirhead 1999; Tutuncu2001), y siete (557 pacientes) compararon IECA con ARAII(Barnett 2004; Ko 2005; Lewis 2001; Parving 2001b; Rizzoni2005; Sato 2003; Tan 2002).).

De los estudios que compararon IECA con placebo, 20incluyeron pacientes con diabetes tipo 1, 13 incluyeron pacientescon diabetes tipo 2 y cinco incluyeron poblaciones mixtas depacientes con diabetes tipo 1 y 2. Diecisiete estudios incluyeronpacientes con hipertensión al inicio del estudio, los restantesincluyeron pacientes normotensos. Veinte estudiosadministraron otros agentes antihipertensivos, aparte de lasintervenciones asignadas al azar (IECA o ARAII), en forma noaleatoria para igualar la presión arterial en ambos grupos y paradisminuir el efecto de confusión de la presión arterial.Veinticinco estudios incluyeron pacientes con

microalbuminuria, ocho incluyeron pacientes conmacroalbuminuria y cinco incluyeron poblaciones mixtas depacientes micro y macroalbuminúricos. Tres estudios tambiénincluyeron proporciones mínimas de pacientes connormoalbuminuria y, por consiguiente, fueron incluidos en larevisión.

Los cinco estudios que compararon ARAII con placeboincluyeron pacientes hipertensos con diabetes tipo 2. Los cincoestudios utilizaron cointervenciones antihipertensivas. Dosestudios incluyeron pacientes con microalbuminuria, y los otrostres estudios incluyeron pacientes con macroalbuminuria.

De los siete estudios que compararon IECA con ARAII deforma directa, seis incluyeron pacientes microalbuminúricos yuno incluyó poblaciones mixtas de pacientes micro ymacroalbuminúricos. Seis estudios incluyeron pacientes condiabetes tipo 2 y un estudio incluyó pacientes con diabetes tipo1 y 2. Seis estudios incluyeron pacientes hipertensos y un ensayoincluyó participantes normotensos. Dos estudios utilizaroncointervenciones antihipertensivas.

CALIDAD METODOLÓGICA

Según los estándares actuales, la calidad metodológica delensayo fue subóptima.

Ocultamiento de la asignaciónEl ocultamiento de la asignación fue incierto en 40/50 estudios(80%), inadecuado en 1/50 (2%) ensayos y adecuado en 9/50estudios (18%).

CegamientoHubo cegamiento de los participantes en 37/50 estudios (74%),de los investigadores en 33/50 estudios (66%) y de losevaluadores de resultados en 4/50 estudios (8%).

Análisis por intención de tratar informadoSe utilizó un análisis por intención de tratar en 16/50 estudios(32%).

Cumplimiento del seguimientoEntre un 0% y un 20% de los pacientes se perdieron durante elseguimiento en 46/50 estudios (92%), y entre un 21% y un 41%en 4/50 estudios (8%).

RESULTADOS

1) Mortalidad por todas las causasIECA versus placebo/ningún tratamientoNo hubo una reducción significativa en el riesgo de mortalidadpor todas las causas con los IECA comparados conplacebo/ningún tratamiento (análisis 01 [21 estudios, 7295pacientes]: RR 0,91; IC del 95%: 0,71 a 1,17). Este análisisestuvo dominado por dos estudios que aportaron un 49,68% yun 37,78% del peso de la estimación del resumen (Marre 2004;Micro-HOPE 2000), pero no hubo heterogeneidad significativa


Página 5


entre los estudios (heterogeneidad ji2 = 11,04; I2 = 27,6%). Enun análisis de subgrupos de los estudios que utilizaron dosismáximas toleradas de IECA versus placebo/ningún tratamiento,hubo una reducción significativa del riesgo de mortalidad portodas las causas (análisis 01.02 [cinco estudios, 2034 pacientes]:RR 0,78; IC del 95%: 0,61 a 0,98), aunque esta situación sehalló en los estudios que utilizaron la mitad o menos de la mitadde la dosis máxima tolerada de los mismos agentes (análisis01.01 [cuatro estudios, 5261 pacientes]: RR 1,18; IC del 95%:0,41 a 3,44). Ninguno de los análisis presentó heterogeneidadsignificativa.

ARAII versus placebo/ningún tratamientoNo se hallaron reducciones estadísticamente significativas delriesgo de mortalidad por todas las causas en los cinco estudios(3409 pacientes) de ARAII versus placebo/ningún tratamiento(análisis 02.01: RR 0,99; IC del 95%: 0,85 a 1,17). Este análisisestuvo dominado por dos estudios que aportaron un 64,6% yun 34,9% del peso de la estimación del resumen (Brenner 2001;Lewis 2001). No hubo heterogeneidad significativa entre los

estudios (ji2 = 0,63; I2 = 0%).

IECA versus ARAIINo se encontraron reducciones estadísticamente significativasdel riesgo de mortalidad por todas las causas en los únicos tresestudios (307 pacientes) que compararon IECA con ARAII(análisis 03.01: RR 0,92; IC del 95%: 0,31 a 2,78).

2) IRT y duplicación de la creatinina séricaIECA versus placebo/ningún tratamientoNo hubo una reducción significativa del riesgo de IRT conIECA comparado con placebo/ningún tratamiento (análisis01.04 [diez estudios, 6819 pacientes]: RR 0,60; IC del 95%:0,39 a 0,93), sin heterogeneidad significativa entre los estudios

(ji2 = 1,71; I2 = 0%).

Hubo algunos indicios de reducción del riesgo de duplicaciónde la concentración de creatinina sérica con IECA versusplacebo/ningún tratamiento (análisis 01.03 [nueve estudios,6780 pacientes]: RR 0,68; IC del 95%: 0,47 a 1,00). No se halló

heterogeneidad significativa entre los estudios (ji2 = 9,52; I2 =37,0%).

ARAII versus placebo/ningún tratamientoHubo una reducción significativa del riesgo de IRT con ARAIIcomparado con placebo/ningún tratamiento (análisis 02.04 [tresestudios, 3251 pacientes]: RR 0,78; IC del 95%: 0,67 a 0,91),

sin heterogeneidad significativa entre los estudios (ji2 = 0,05;

I2 = 0%).

Hubo también una reducción significativa del riesgo deduplicación de la concentración de creatinina sérica con ARAIIcomparado con placebo/ningún tratamiento (análisis 02.03 [tresestudios, 3251 pacientes], RR 0,79; IC del 95%: 0,67 a 0,93),


I2 = 18,2%).

IECA versus ARAIILos siete estudios que compararon IECA con ARAII noinformaron los resultados de IRT o duplicación de la creatininasérica, y no fue posible obtener los datos de los autores.

3) Progresión de micro a macroalbuminuriaIECA versus placebo/ningún tratamientoLos IECA redujeron significativamente el riesgo de progresiónde micro a macroalbuminuria (análisis 01.05 [17 estudios, 2036pacientes]: RR 0,45; IC del 95%: 0,29 a 0,69). No hubo

heterogeneidad significativa entre los estudios (ji2 = 26,48; I2

= 47,1%).

ARAII versus placebo/ningún tratamientoTambién se asoció el uso de ARAII versus placebo/ningúntratamiento con una reducción significativa del riesgo deprogresión de micro a macroalbuminuria (análisis 02.05 [tresestudios, 761 pacientes]: RR 0,49; IC del 95%: 0,32 a 0,75),


I2 = 0%).

IECA versus ARAIIUn ensayo (41 pacientes) informó la progresión de micro amacroalbuminuria y no reveló diferencias significativas en elriesgo (Ko 2005).

4). Regresión de micro a normoalbuminuriaIECA versus placebo/ningún tratamientoHubo un aumento significativo en la regresión de micro anormoalbuminuria con IECA versus placebo/ningúntratamiento(análisis 01.06 [16 estudios, 1910 pacientes]: RR3,06; IC del 95%: 1,76 a 5,35), sin heterogeneidad significativa

entre los estudios (ji2 = 23,91; I2 = 45,6%).

ARAII versus placebo/ningún tratamientoHubo un aumento significativo en la regresión de micro anormoalbuminuria con ARAII versus placebo/ningúntratamiento (análisis 02.06 [dos estudios, 670 pacientes]: RR1,42; IC del 95%: 1,05 a 1,93), sin heterogeneidad significativa

entre los estudios (ji2 = 0,51; I2 = 0%).

IECA versus ARAIISe informó una regresión de micro a normoalbuminuria en unúnico estudio directo, y no mostró diferencias significativas enel riesgo (Tutuncu 2001).

5). ToxicidadIECA versus placebo/ningún tratamientoTos: El uso de IECA se asoció con un aumento significativodel riesgo de tos (análisis 01.07 [diez estudios, 7087 pacientes]:RR 3,17; IC del 95%: 2,29 a 4,38), sin heterogeneidad

significativa entre los estudios (ji2 = 4,30; I2 = 0%).

Hiperpotasiemia: No se demostró que el uso de IECA seasociara con un aumento significativo del riesgo dehiperpotasiemia (análisis 01.10 [dos estudios, 1219 pacientes]:RR 0,85; IC del 95%: 0,32 a 2,21), sin heterogeneidad



Página 6


Cefalea: Cuatro estudios (6186 pacientes) informaron cefaleas,y no hubo un aumento significativo del riesgo de cefalea conIECA comparado con placebo/ningún tratamiento (análisis01.08: RR 0,92; IC del 95%: 0,33 a 2,53). En este análisistampoco se halló heterogeneidad significativa entre los estudios

(ji2 = 3,20; I2 = 6,2%).

Impotencia: Cinco estudios (1528 pacientes) informaron sobrela impotencia, y no hubo pruebas de una diferencia significativaen el riesgo con IECA comparado con placebo/ningúntratamiento (análisis 01.09: RR 1,02; IC del 95%: 0,26 a 3,91),y tampoco hubo una heterogeneidad significativa entre los

estudios (ji2 = 0,61; I2 = 0%).

ARAII versus placebo/ningún tratamiento:Tos: No se encontró que los ARAII se asociaran con un mayorriesgo de tos comparados con placebo/ningún tratamiento(análisis 02.07 [dos estudios, 194 pacientes]: RR 4,93; IC del95%: 1,00 a 24,35). No se halló heterogeneidad significativa

entre los estudios (ji2 = 1,43; I2 = 30,0%).

Hiperpotasiemia: Hubo un aumento significativo del riesgo dehiperpotasiemia con ARAII comparado con placebo/ningúntratamiento (análisis 02.10 [dos estudios, 2287 pacientes]: RR5,41; IC del 95%: 1,87 a 15,65), y no hubo heterogeneidad


Cefalea: Un ensayo (91 pacientes) de ARAII versusplacebo/ningún tratamiento informó el resultado de la cefalea,y no halló un aumento significativo del riesgo con ARAII(análisis 02.08: RR 0,70; IC del 95%: 0,03 a 16,68).

Impotencia: No hubo estudios de ARAII versus placebo/ningúntratamiento que informaran el resultado de la impotencia.

6) Investigación de las fuentes de heterogeneidadLa metarregresión y el análisis de subgrupos de las fuentes deheterogeneidad sólo fueron posibles en los estudios de IECAversus placebo/ningún tratamiento, debido a la pequeña cantidadde estudios que evaluaron ARAII versus placebo/ningúntratamiento o IECA versus ARAII directamente. No hubopruebas de que el efecto de los IECA en la mortalidad por todaslas causas (valor p de interacción = 0,84), la duplicación de lacreatinina sérica (valor de p de interacción = 0,56), IRT (valorde p de interacción = 0,05) y la progresión de la micro amacroalbuminuria (valor de p de interacción = 0,12) variarasegún el tipo de diabetes. Por el contrario, la tasa de regresiónde micro a normoalbuminuria fue significativamente mayor enlos pacientes con diabetes tipo 2 (valor de p de interacción <0,001).

La presencia (versus ausencia) de hipertensión en laspoblaciones incluidas no repercutió significativamente en elefecto de los IECA comparado con placebo/ningún tratamientoen la mortalidad por todas las causas (valor de p de interacción= 0,45), la duplicación de la creatinina sérica (valor de p deinteracción = 0,22), la IRT (valor de p de interacción = 0,34),pero los pacientes normotensos tuvieron una tasa

significativamente mayor de progresión de micro amacroalbuminuria (valor de p de interacción = 0,001) y unatasa significativamente mayor de regresión de micro anormoalbuminuria (valor de p de interacción = 0,01).

El estadio de la nefropatía en las poblaciones incluidas(microalbuminuria versus macroalbuminuria o poblacionesmixtas con micro o macroalbuminuria) no afectósignificativamente a ninguno de los resultados en los pacientestratados con IECA comparado con placebo/ningún tratamiento(mortalidad por todas las causas, valor de p de interacción =0,92; duplicación de la creatinina sérica, valor de p deinteracción = 0,88; IRT, valor de p de interacción = 0,55;progresión de micro a macroalbuminuria, valor de p deinteracción = 0,86; regresión de micro a normoalbuminuria,valor de p de interacción = 0,80). Tampoco hubo una variaciónsignificativa en el efecto de los IECA versus placebo/ningúntratamiento en ninguno de los resultados por ningún indicadorde calidad del ensayo (ocultamiento de la asignación,cegamiento, análisis por intención de tratar y proporciones depacientes perdidos durante el seguimiento). Las pocasdiferencias significativas observadas en los análisis fueronjustificadas por los resultados de un estudio amplio,Micro-HOPE 2000. Cuando se excluyó este estudio del análisis,los resultados de todas las medidas de resultado fueronhomogéneos.

DISCUSIÓN

Hallazgos clave: Los estudios controlados con placebomostraron una ventaja de supervivencia para los IECA cuandose utilizaba la dosis máxima tolerada, pero no con las "dosisrenales" (la mitad o menos de la mitad de la dosis máximatolerada) en pacientes con ND. Por otro lado, no hubo datosque demuestraran una ventaja de supervivencia con ARAIIversus placebo/ningún tratamiento, en pacientes con ND. Sinembargo todavía se desconoce la ventaja relativa desupervivencia de una clase de antihipertensivos sobre el otroen esta población, porque sólo están disponibles lascomparaciones indirectas basadas en estudios pequeños. LosIECA, en dosis máxima tolerada, redujeron significativamenteel riesgo de mortalidad por todas las causas (principalmentecardiovascular) en alrededor del 20% y la progresión de microa macroalbuminuria en alrededor del 55%. También aumentaronla tasa de regresión de micro a normoalbuminuria aaproximadamente el triple. No se hallaron pruebas de que losefectos estén relacionados con la hipertensión inicial, el tipo dediabetes, el estadio de la ND y la duración del tratamiento. Encomparación, los estudios actuales de ARAII en pacientes conND no revelaron una reducción de la mortalidad por todas lascausas, con un RR de 0,99 y un reducido IC del 95% (0,85 a1,17) que no puede deberse a una mera casualidad. Hay pruebassólidas de que los ARAII son beneficiosos para las medidas deresultado renales, con una reducción del riesgo de IRT y unaduplicación de la creatinina sérica de alrededor del 22%, una


Página 7


reducción de las tasas de progresión de micro amacroalbuminuria de alrededor del 51% y un aumento de laregresión de micro a normoalbuminuria de alrededor del 42%.Tres posibles explicaciones de los efectos aparentementediferentes entre las dos clases de antihipertensivos son: azar,confusión y diferencias genuinas. Se alcanzó el nivel habitualdel 5% de significación estadística para todas las medidas deresultado renales de ARAII versus IECA, y se llegó a esteumbral para la IRT, la prevención de la progresión de micro amacroalbuminuria y la regresión de micro a normoalbuminuria,pero no para la duplicación de la creatinina sérica. Lasestimaciones puntuales del efecto de todas las medidas deresultado renales favorecieron los IECA versus ARAII, aunquehubo algunas imprecisiones acerca de estas estimacionespuntuales resumidas para los IECA, debido a las bajas tasas deeventos y a la heterogeneidad en los resultados de estudiosprovocadas por un estudio amplio (Micro-HOPE 2000).). Parala mortalidad por todas las causas, la ausencia de beneficiosrevelada por los ARAII es posible que se deba al azar, porquela estimación puntual resumida está próxima a la unidad (0,99)y los IC del 95% son relativamente reducidos. No se examinaronformalmente las diferencias de los IECA y los ARAII mediantela comparación indirecta, ya que hay diferencias claras en eldiseño y la realización de los estudios de IECA y ARAII quepodrían explicar las diferencias evidentes de los resultados, enel supuesto de que se haya realizado dicha comparación noaleatoria. En particular, el subestudio de microalbuminuria(micro-HOPE) incluyó principalmente a pacientes con elevadosriesgos cardíacos y un riesgo renal relativamente bajo y, aunqueal final del tratamiento la presión arterial no difirió entre ambosgrupos (posiblemente debido al sesgo de supervivencia), no sepersiguió la igualación de la presión arterial y, por lo tanto,posiblemente hubo una confusión del beneficio observado delramipril. Las diferencias genuinas en los efectos relativos delos IECA y los ARAII sólo pueden ser establecidas por losestudios con potencia adecuada que comparen directamenteambos agentes, los cuales desafortunadamente no estándisponibles en la actualidad.

Comparación con el conocimiento existente: Los estudios queincluyeron pacientes con diabetes sin nefropatía (no incluidosen esta revisión) demostraron que el control intensivo de lapresión arterial con cualquier agente redujo la morbilidad ymortalidad cardiovascular, independientemente del tipo deagente utilizado (Grossman 2001). Además, en un estudio enel cual se comparó losartán con atenolol en pacientes hipertensoscon diabetes, el losartán redujo significativamente el riesgo demortalidad por todas las causas (Wachtell 2003). Después delinfarto de miocardio, se demostró que los IECA reducen lamortalidad por todas las causas (Zunetti 1996), mientras queno se dispone de información relevante acerca de los ARAII.Los resultados del presente estudio concuerdan con otrosmetanálisis amplios en pacientes con insuficiencia cardíacacongestiva, que mostraron una reducción significativa del riesgode mortalidad por todas las causas con los IECA versusplacebo/ningún tratamiento, pero no con los ARAII (Cohn 2001;

Garg 1995). Los estudios anteriores ya habían analizado el rolde diversos agentes antihipertensivos, incluidos los IECA y losARAII, en pacientes con ND. Hubo un particular interés en elefecto de los IECA en categorías específicas de pacientes (p.ej.sólo pacientes con diabetes tipo 1). Un metanálisis reciente dedatos de pacientes individuales del grupo de autores de losIECA en la ND concluyó que en los pacientes normotensos condiabetes tipo 1 y microalbuminuria, los IECA redujeronsignificativamente la progresión a macroalbuminuria yaumentaron las posibilidades de regresión a lanormoalbuminuria (ACEIDN 2001). Un análisis demetarregresión anterior informó que los IECA redujeron laproteinuria y preservaron la TFG en pacientes con diabetes,independientemente de las modificaciones en la presión arterialsistémica (Kasiske 1993). La diferencia principal con el presenteestudio es que en este último se incluyeron tanto estudios deIECA como de ARAII, se obtuvieron datos adicionales de losautores cuando fue posible y se evaluaron todos los resultadosde interés, incluida la mortalidad por todas las causas, y nosimplemente las medidas de resultado renales tradicionales.Recientemente, se publicó otro metanálisis sobre los efectos delos inhibidores del sistema renina-angiotensina y otros agentesantihipertensivos sobre las medidas de resultado renales (Casas2005).). Este análisis, que incluyó pequeños estudios realizadosen pacientes de alto riesgo con nefropatías crónicas diabéticasy no diabéticas, concluyó que no existen efectos superiores delos bloqueadores del sistema renina-angiotensina sobre otrosagentes antihipertensivos en las nefropatías crónicas. Resultadifícil establecer una comparación entre los datos de dichoestudio y los del presente estudio, debido a los diferentescriterios de inclusión y a las preguntas de investigación.

Fortalezas y limitaciones: La fortaleza de esta investigación sedebe a que representa una revisión sistemática comprensivacon criterios de inclusión rígidos exclusivamente de ECA y unaestrategia de búsqueda exhaustiva. La extracción y el análisisde los datos y las evaluaciones de la calidad metodológicafueron realizados por dos o más investigadores independientes,y la consistencia fue verificada por seis autores. La limitaciónprincipal de este estudio es la falta de datos comparativosdirectos de IECA y ARAII. Los estudios que compararondirectamente ambos agentes fueron escasos y de tamañopequeño, y no informaron los resultados relevantes para lospacientes y, por consiguiente, en general fueron pocoinformativos. Otras limitaciones consisten en el pequeño númeroy la calidad subóptima de los estudios incluidos y la posibilidaddel sesgo de publicación. Es poco probable que estas cuestionesejerzan alguna influencia, ya que la revisión está dominada porunos pocos estudios más amplios.

CONCLUSIONES DE LOS AUTORES

Implicaciones para la práctica

La función de los IECA en el tratamiento de pacientes con NDestá bien establecida. En la actualidad, la equivalencia de la


Página 8


clase de agentes antihipertensivos más reciente y costosa, losARAII, ha sido ampliamente recomendada y aceptada en lapráctica. Por ejemplo, el Joint National Committee onPrevention, Diagnosis and Management of Hypertension (JNC7 2003) y las guías de la American Diabetes Association (ADA,Arauz-Pacheo 2003), propusieron que los IECA y los ARAIIpueden usarse indistintamente. Este estudio revela que existenpruebas de ensayos aleatorios de que los IECA versusplacebo/ningún tratamiento, utilizados en la dosis máximatolerada, previenen la muerte en pacientes con ND, pero no asílos ARAII versus placebo/ningún tratamiento. Ambos agentesprevienen la progresión de la nefropatía y promueven laregresión a un patrón clínico de normoalbuminuria másfavorable. Se desconocen los efectos relativos de los IECA ylos ARAII. Los datos indican que fuera del ámbito de los ECAcomparativos, los IECA, el agente más económico con unbeneficio de supervivencia comprobado, debe utilizarse comotratamiento de primera línea.

Implicaciones para la investigación

Los hallazgos de este estudio exigen la realización de un ensayocomparativo de potencia adecuada sobre los IECA versusARAII, con medidas de resultado renales y de mortalidad portodas las causas. En general, los estudios de los agentesfarmacológicos más recientes (ARAII) poseen un diseño decontrol con placebo en lugar de comparaciones directas conagentes existentes (IECA). Se facilita así la comprobación deun beneficio asociado con el agente nuevo, pero se dificulta lacomprobación de una ventaja diferencial con respecto a losagentes existentes, ya que ésta sólo podrá realizarse mediantela comparación indirecta. Se recomienda entonces que losestudios futuros comparen dichos agentes de forma directa.Dados los recientes resultados alentadores del tratamientocombinado, debe preferirse un ensayo con diseño factorial.Mientras tanto, la realización de un metanálisis de datos de

pacientes individuales podría permitir un mejor entendimientoy explicación de los efectos de las enfermedades cardíacas yrenales iniciales, a través del análisis de subgrupos.

AGRADECIMIENTOS

Se agradece a Narelle Willis por el apoyo editorial y a SandraPuckeridge por el apoyo administrativo. Ruth Mitchell, LindaHeslop y Gail Higgins proporcionaron estrategias de búsquedapara esta revisión. También se agradece a Janice Pogue y losautores de los subestudios de microalbuminuria (micro-HOPE),a los Dres. M Ravid, PJ Phillips, HH Parving, R Romero, SKatayama, EM Mathiesen, BR Brenner y KC Tan, quienesproporcionaron los datos solicitados. Este estudio fue financiadoen parte por una beca "2002 Young Investigator Scholarship"otorgada a Giovanni FM Strippoli por la Sociedad Italiana deNefrología y por una beca no establecida del doctorado enFilosofía por la University of Sydney School of Public Health.

POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS

Ninguno conocido.

FUENTES DE FINANCIACIÓN

Recursos externos

• 2002-03 Young Investigator Scholarship, Italian Societyof Nephrology ITALY

Recursos internos

• University of Sydney School of Public Health,non-established PhD scholarship AUSTRALIA

✦

REFERENCIAS

Referencias de los estudios incluidos en esta revisión

ABCD 1996 {published data only}Estacio RO, Jeffers B, Biggerstaff S, Schrier RW. Effects of a calciumchannel antagonist versus an ace inhibitor on diabetic nephropathy [abstract].Journal of the American Society of Nephrology 1998;9(Program &Abstracts):114A.

Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressurecontrol on diabetic microvascular complications in patients withhypertension and type 2 diabetes. Diabetes Care 23;Suppl 2:B54-64.10860192.

Estacio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL, Gifford N, Schrier RW.The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascularoutcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension.New England Journal of Medicine 1998;338(10):645-52. 9486993.

Estacio RO, Mehler P, Esler A, Schrier RW. Aggressive lowering of bloodpressure in normotensive type 2 diabetic patients: beneficial effects onstroke, progression of retinopathy and nephropathy [abstract]. Journal ofthe American Society of Nephrology 2001;12(Program & Abstracts):146A.

Estacio RO, Savage S, Nagel NJ, Schrier RW. Baseline characteristics ofparticipants in the Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes trial.Controlled Clinical Trials 1996;17(3):242-57. 8877260.

Estacio RO, Schrier RW. Antihypertensive therapy in type 2 diabetes:implications of the appropriate blood pressure control in diabetes (ABCD)trial. American Journal of Cardiology 1998;82(9B):9R-14R. 9822137.

Mehler PS, Coll JR, Estacio R, Esler A, Schrier RW, Hiatt WR. Intensiveblood pressure control reduces the risk of cardiovascular events in patientswith peripheral arterial disease and type 2 diabetes. Circulation2003;107(5):753-6. 12578880.

Savage S, Estacio RO, Jeffers B, Schrier RW. Urinary albumin excretionas a predictor of diabetic retinopathy, neuropathy, and cardiovascular diseasein NIDDM. Diabetes Care 1996;19(11):1243-48. 8908388.


Página 9


Schrier RW, Estacio RO, Esler A, Mehler P. Effects of aggressive bloodpressure control in normotensive type 2 diabetic patients on albuminuria,retinopathy and strokes. Kidney International 2002;61(2):1086-97.11849464.

*Schrier RW, Estacio RO, Jeffers B. Appropriate Blood Pressure Controlin NIDDM (ABCD) Trial. Diabetologia 1996;39(12):1646-54. 8960857.

Ahmad 1997 {published data only}*Ahmad J, Siddiqui MA, Ahmad H. Effective postponement of diabeticnephropathy with enalapril in normotensive type 2 diabetic patients withmicroalbuminuria. Diabetes Care 1997;20(10):1576-81. 9314638.

Ahmad 2003 {published data only}*Ahmad J, Shafique S, Abidi SM, Parwez I. Effect of 5-year enalapriltherapy on progression of microalbuminuria and glomerular structuralchanges in type 1 diabetic subjects. Diabetes Research & Clinical Practice2003;60(2):131-8. 12706322.

ATLANTIS SG 2000 {published data only}*O'Hare P, Bilbous R, Mitchell T, O'Callaghan CJ. Low-dose ramiprilreduces microalbuminuria in type 1 diabetic patients without hypertension:results of a randomized controlled trial. Diabetes Care 2000;23(12):1823-9.11128360.

Bakris 1994 {published data only}*Bakris GL, Slataper R, Vicknair N, Sadler R. ACE inhibitor mediatedreductions in renal size and microalbuminuria in normotensive, diabeticsubjects. Journal of Diabetes & its Complications 1994;8(1):2-6. 8167383.

Barnett 2004 {published data only}*Barnett AH, Bain SC, Bouter P, Karlberg B, Madsbad S, Jervell J, et al.Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type2 diabetes and nephropathy. New England Journal of Medicine2004;351(19):1952-61. 15516696.

Bauer 1992 {published data only}*Bakris GL, Barnhill BW, Sadler R. Treatment of arterial hypertension indiabetic humans: importance of therapeutic selection. Kidney International1992;41(4):912-9. 1325010.

Berl 2003 {published data only}*Berl T, Hunsicker LG, Lewis JB, Pfeffer MA, Porush JG, Rouleau JL, etal. Cardiovascular outcomes in the Irbesartan Diabetic Nephropathy Trialof patients with type 2 diabetes and overt nephropathy. Annals of InternalMedicine 2003;138(7):542-9. 12667024.

Bojestig 2001 {published data only}*Bojestig M, Karlberg BE, Lindstrom T, Nystrom FH. Reduction of ACEactivity is insufficient to decrease microalbuminuria in normotensive patientswith type 1 diabetes. Diabetes Care 2001;24(5):919-24. 11347755.

Brenner 2001 {published data only}*Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, ParvingHH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes inpatients with type 2 diabetes and nephropathy. New England Journal ofMedicine 2001;345(12):861-9. 11565518.

Capek 1994 {published data only}*Capek M, Schnack C, Ludvik B, Kautzky-Willer A, Banyai M, Prager R.Effects of captopril treatment versus placebo on renal function in type 2diabetic patients with microalbuminuria: a long-term study. ClinicalInvestigator 1994;72(12):961-6. 7711427.

Carella 1999 {published data only}*Carella MJ, Gossain VV, Jones J. The effects of a low-dose regimen offosinopril on elevated urinary albumin excretion in normotensive type 1diabetic patients. Journal of Medicine 1999;30(5-6):305-20. 10851564.

Chase 1993 {published data only}*Chase HP, Garg SK, Harris S, Hoops S, Jackson WE, Holmes DL.Angiotensin-converting enzyme inhibitor treatment for young normotensivediabetic subjects: a two-year trial. Annals of Ophthalmology1993;25(8):284-9. 8239321.

Cordonnier 1999 {published data only}*Cordonnier DJ, Pinel N, Barro C, Maynard M, Zaoui P, Halimi S, et al.Expansion of cortical interstitium is limited by converting enzyme inhibitionin type 2 diabetic patients with glomerulosclerosis. The Diabiopsies Group.Journal of the American Society of Nephrology 1999;10(6):1253-63.10361863.

Crepaldi 1998 {published data only}*Crepaldi G, Carta Q, Deferrari G, Mangili R, Navalesi R, Santeusanio F,et al. Effects of lisinopril and nifedipine on the progression to overtalbuminuria in IDDM patients with incipient nephropathy and normal bloodpressure. The Italian Microalbuminuria Study Group in IDDM. DiabetesCare 1998;21(1):104-10. 9538979.

ESPRIT 2001 {published data only}*Baines LA. Effect of 3 years of antihypertensive therapy on renal structurein type 1 diabetic patients with albuminuria: the European Study for thePrevention of Renal Disease in Type 1 Diabetes (ESPRIT). Diabetes2001;50(4):843-50. 11289051.

EUCLID 1997 {published data only}*Chaturvedi N, Stevenson J, Fuller JH, Rottiers R, Ferriss B, KaramanosB, et al. Randomised placebo-controlled trial of lisinopril in normotensivepatients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria ormicroalbuminuria. The EUCLID Study Group. Lancet1997;349(9068):1787-92. 9269212.

Penno G, Chaturvedi N, Talmud PJ, Cotroneo P, Manto A, Nannipieri M,et al. Effect of angiotensin-converting enzyme (ACE) gene polymorphismon progression of renal disease and the influence of ACE inhibition inIDDM patients: findings from the EUCLID Randomized Controlled Trial.EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in IDDM. Diabetes1998;47(9):1507-11. 9726242.

Garg 1998 {published data only}Garg SK, Chase HP, Jackson WE, Harris S, Carmain JA, Hansen MH, etal. Renal and retinal changes after treatment with Ramipril and pentoxifylinein subjects with IDDM. Annals of Ophthalmology-Glaucoma1998;30(1):33-7.

Hansen 1994 {published data only}*Hansen KW, Klein F, Christensen PD, Sorensen K, Andersen PH, MollerJ, et al. Effects of captopril on ambulatory blood pressure, renal and cardiacfunction in microalbuminuric type 1 diabetic patients. Diabete etMetabolisme 1994;20(5):485-93. 7859897.

Viberti G, Mogensen CE, Groop LC, Pauls JF. Effect of captopril onprogression to clinical proteinuria in patients with insulin-dependent diabetesmellitus and microalbuminuria. European Microalbuminuria CaptoprilStudy Group. JAMA 1994;271(4):275-9. 8295285.

Jerums 2001 {published data only}*Jerums G, Allen TJ, Campbell DJ, Cooper ME, Gilbert RE, HammondJJ, et al. Long-term comparison between perindopril and nifedipine innormotensive patients with type 1 diabetes and microalbuminuria. AmericanJournal of Kidney Diseases 2001;37(5):890-9. 11325669.

Jerums 2004 {published data only}*Jerums G, Allen TJ, Campbell DJ, Cooper ME, Gilbert RE, HammondJJ, et al. Long-term renoprotection by perindopril or nifedipine innon-hypertensive patients with type 2 diabetes and microalbuminuria.Diabetic Medicine 2004;21(11):1192-9. 15498085.

Katayama 2002 {published data only}*Katayama S, Kikkawa R, Isogai S, Sasaki N, Matsuura N, Tajima N, etal. Effect of captopril or imidapril on the progression of diabetic nephropathyin Japanese with type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled study(JAPAN-IDDM). Diabetes Research & Clinical Practice2002;55(2):113-21. 11796177.


Página 10


Ko 2005 {published data only}*Ko GT, Tsang CC, Chan HC. Stabilization and regression of albuminuriain chinese patients with type 2 diabetes: a one-year randomized study ofvalsartan versus enalapril. Advances in Therapy 2005;22(2):155-62.16020405.

Lacourciere 2000 {published data only}*Lacourciere Y, Belanger A, Godin C, Halle JP, Ross S, Wright N, et al.Long-term comparison of losartan and enalapril on kidney function inhypertensive type 2 diabetics with early nephropathy. Kidney International2000;58(2):762-9. 10916100.

Laffel 1995 {published data only}*Laffel LM, McGill JB, Gans DJ. The beneficial effect ofangiotensin-converting enzyme inhibition with captopril on diabeticnephropathy in normotensive IDDM patients with microalbuminuria. NorthAmerican Microalbuminuria Study Group. American Journal of Medicine1995;99(5):497-504. 7485207.

Lebovitz 1994 {published data only}*Lebovitz HE, Wiegmann TB, Cnaan A, Shahinfar S, Sica DA, BroadstoneV, et al. Renal protective effects of enalapril in hypertensive NIDDM: roleof baseline albuminuria. Kidney International - Supplement 1994;45:S150-5.8158885.

Lewis 1993 {published data only}*Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. The effect ofangiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. TheCollaborative Study Group. New England Journal of Medicine1993;329(20):1458-62. 8413456.

Lewis 2001 {published data only}*Lewis EJ, Hunsicker LG, Clarke WR, Berl T, Pohl MA, Lewis JB, et al.Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan inpatients with nephropathy due to type 2 diabetes. New England Journal ofMedicine 2001;345(12):851-60. 11565517.

Marre 1987 {published data only}Marre M. Microalbuminuria and ACE inhibition in non-hypertensivediabetics. Journal of Diabetic Complications 1990;4(2):84-5. 2145309.

Marre M, Chatellier G, Leblanc H, Guyene TT, Menard J, Passa P.Prevention of diabetic nephropathy with enalapril in normotensive diabeticswith microalbuminuria. BMJ 1988;297(6656):1092-5. 2848604.

*Marre M, Leblanc H, Suarez L, Guyenne TT, Menard J, Passa P.Converting enzyme inhibition and kidney function in normotensive diabeticpatients with persistent microalbuminuria. British Medical Journal ClinicalResearch Ed 1987;294(6585):1448-52. 3038254.

Marre 2004 {published data only}*Marre M, Lievre M, Chatellier G, Mann J, Passa P, Menard J. Effects oflow dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients withtype 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, doubleblind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study). BMJ2004;328(7438):495-9. 14960504.

Maschio 1996 {published data only}*Maschio G, Alberti D, Janin G, Locatelli F, Mann JF, Motolese M, et al.Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on theprogression of chronic renal insufficiency. TheAngiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive RenalInsufficiency Study Group. New England Journal of Medicine1996;334(15):939-45. 8596594.

Mathiesen 1999 {published data only}Hansen PM, Mathiesen ER, Kofoed-Enevoldsen A, Deckert T. Possibleeffect of angiotensin-converting enzyme inhibition on glomerular chargeselectivity. Journal of Diabetes & its Complications 1995;9(3):158-62.7548979.

Mathiesen ER, Hommel E, Giese J, Parving HH. Efficacy of captopril inpostponing nephropathy in normotensive insulin dependent diabetic patientswith microalbuminuria. BMJ 1991;303(6794):81-7. 1860008.

Mathiesen ER, Hommel E, Hansen HP, Smidt UM, Parving HH.Randomised controlled trial of long term efficacy of captopril onpreservation of kidney function in normotensive patients with insulindependent diabetes and microalbuminuria. BMJ 1999;319(7201):24-5.10390455.

Micro-HOPE 2000 {published data only}*Gerstein HC, Yusuf S, Mann JF, Hoogwerf B, Zinman B, Held C, et al.Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in peoplewith diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPEsubstudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators.Lancet 2000;355(9200):253-9. 10675071.

Mann JF, Gerstein HC, Pogue J, Bosch J, Yusuf S. Renal insufficiency asa predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: theHOPE randomized trial. Annals of Internal Medicine 2001;134(8):629-36.11304102.

Muirhead 1999 {published data only}*Muirhead N, Feagan BF, Mahon J, Lewanczuk RZ, Rodger NW, BotteriF, et al. The effects of valsartan and captopril on reducing microalbuminuriain patients with type 2 diabetes mellitus: A placebo-controlled trial. CurrentTherapeutic Research, Clinical & Experimental 1999;60(12):650-60.

Nankervis 1998 {published data only}*Nankervis A, Nicholls K, Kilmartin G, Allen P, Ratnaike S, Martin FI.Effects of perindopril on renal histomorphometry in diabetic subjects withmicroalbuminuria: a 3-year placebo-controlled biopsy study. Metabolism:Clinical & Experimental 1998;47(12 Suppl 1):12-5. 9867064.

O'Donnell 1993 {published data only}O'Donnell MJ, Rowe BR, Lawson N, Horton A, Gyde OH, Barnett AH.Placebo-controlled trial of lisinopril in normotensive diabetic patients withincipient nephropathy. Journal of Human Hypertension 1993;7(4):327-32.8410923.

Parving 1989 {published data only}*Parving HH, Hommel E, Damkjaer Nielsen M, Giese J. Effect of captoprilon blood pressure and kidney function in normotensive insulin dependentdiabetics with nephropathy. BMJ 1989;299(6698):533-6. 2507061.

Parving 2001a {published data only}Parving HH, Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, MitchWE, et al. Effect of losartan on renal and cardiovascular complications ofpatients with type 2 diabetes and nephropathy. Ugeskrift for Laeger2001;163(40):5514-9. 11601117.

*Parving HH, Hommel E, Jensen BR, Hansen HP. Long-term beneficialeffect of ACE inhibition on diabetic nephropathy in normotensive type 1diabetic patients. Kidney International 2001;60(1):228-34. 11422755.

Parving 2001b {published data only}*Parving HH, Lehnert H, Brochner-Mortensen J, Gomis R, Andersen S,Arner P, et al. The effect of irbesartan on the development of diabeticnephropathy in patients with type 2 diabetes. New England Journal ofMedicine 2001;345(12):870-8. 11565519.

Phillips 1993 {published data only}*Phillips PJ, Phillipou G, Bowen KM, Lowe J, Yue DK, Wischusen J, etal. Diabetic microalbuminuria and cilazapril. American Journal of Medicine1993;94(4A):58S-60S. 8488862.

Poulsen 2001 {published data only}Poulsen PL, Ebbehoj E, Mogensen CE. Lisinopril reduces albuminuriaduring exercise in low grade microalbuminuric type 1 diabetic patients: adouble blind randomized study. Journal of Internal Medicine2001;249(5):433-40. 11350567.

*Poulsen PL, Ebbehoj E, Nosadini R, Fioretto P, Deferrari G, Crepaldi G,et al. Early ACE-i intervention in microalbuminuric patients with type 1diabetes: effects on albumin excretion, 24 h ambulatory blood pressure,and renal function. Diabetes & Metabolism 2001;27(2 Pt 1):123-8.11353877.


Página 11


Ravid 1993 {published data only}Ravid M, Clutter WE. Long-term effect of enalapril on normotensive typeII diabetes mellitus. Annals of Internal Medicine 1993;119(Suppl 1):6.

Ravid M, Lang R, Rachmani R, Lishner M. Long-term renoprotective effectof angiotensin-converting enzyme inhibition in non-insulin-dependentdiabetes mellitus. A 7-year follow-up study. Archives of Internal Medicine1996;156(3):286-9. 8572838.

Ravid M, Neumann L, Lishner M. Plasma lipids and the progression ofnephropathy in diabetes mellitus type II: effect of ACE inhibitors. KidneyInternational 1995;47(3):907-10. 7752591.

*Ravid M, Savin H, Jutrin I, Bental T, Katz B, Lishner M. Long-termstabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasmacreatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients.Annals of Internal Medicine 1993;118(8):577-81. 8452322.

Rizzoni 2005 {published data only}*Rizzoni D, Portieri E, De Ciuceis C, Sleiman I, Rodella L, Rezzani R, etal. Effect of treatment with candesartan or enalapril on subcutaneous smallartery structure in hypertensive patients with noninsulin-dependent diabetesmellitus. Hypertension 2005;45(4):659-65. 15723969.

Romero 1993 {published data only}*Romero R, Salinas I, Lucas A, Abad E, Reverter JL, Johnston S, et al.Renal function changes in microalbuminuric normotensive type II diabeticpatients treated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. DiabetesCare 1993;16(4):597-600. 8462386.

Sano 1994 {published data only}Sano T, Hotta N, Kawamura T, Matsumae H, Chaya S, Sasaki H, et al.Effects of long-term enalapril treatment on persistent microalbuminuria innormotensive type 2 diabetic patients: results of a 4-year, prospective,randomized study. Diabetic Medicine 1996;13(2):120-4. 8641115.

*Sano T, Kawamura T, Matsumae H, Sasaki H, Nakayama M, Hara T, etal. Effects of long-term enalapril treatment on persistent micro-albuminuriain well-controlled hypertensive and normotensive NIDDM patients. DiabetesCare 1994;17(5):420-4. 8062609.

Sato 2003 {published data only}*Sato A, Tabata M, Hayashi K, Saruta T. Effects of the angiotensin II type1 receptor antagonist candesartan, compared with angiotensin-convertingenzyme inhibitors, on the urinary excretion of albumin and type IV collagenin patients with diabetic nephropathy. Clinical & Experimental Nephrology2003;7(3):215-20. 14586718.

Stornello 1992 {published data only}Stornello M, Valvo EV, Scapellato L. Hemodynamic, renal, and humoraleffects of the calcium entry blocker nicardipine and converting enzymeinhibitor captopril in hypertensive type II diabetic patients with nephropathy.Journal of Cardiovascular Pharmacology 1989;14(6):851-5. 2481772.

*Stornello M, Valvo EV, Scapellato L. Persistent albuminuria innormotensive non-insulin-dependent (type II) diabetic patients: comparativeeffects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and beta-adrenoceptorblockers. Clinical Science 1992;82(1):19-23. 1310913.

Tan 2002 {published data only}*Tan KC, Chow WS, Ai VH, Lam KS. Effects of angiotensin II receptorantagonist on endothelial vasomotor function and urinary albumin excretionin type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes/MetabolismResearch Reviews 2002;18(1):71-6. 11921421.

Trevisan 1995 {published data only}*Trevisan R, Tiengo A. Effect of low-dose ramipril on microalbuminuriain normotensive or mild hypertensive non-insulin-dependent diabeticpatients. North-East Italy Microalbuminuria Study Group. American Journalof Hypertension 1995;8(9):876-83. 8541002.

Tutuncu 2001 {published data only}*Tutuncu NB, Gurlek A, Gedik O. Efficacy of ACE inhibitors and ATIIreceptor blockers in patients with microalbuminuria: a prospective study.Acta Diabetologica 2001;38(4):157-61. 11855793.

Referencias de los estudios en espera de evaluación

REIN 1998Ruggenenti P, Perna A, Gherardi G, Gaspari F, Benini R, Remuzzi G. Renalfunction and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients onlong-term ramipril: REIN follow-up trial. Gruppo Italiano di StudiEpidemiologici in Nefrologia (GISEN). Ramipril Efficacy in Nephropathy.Lancet 1998;352(9136):1252-6. 9788454.

Referencias adicionales

ACEIDN 2001ACE Inhibitors in Diabetic Nephropathy Trialist Group. Should all patientswith type 1 diabetes mellitus and microalbuminuria receiveangiotensin-converting-enzyme inhibitors? A meta-analysis of individualpatient data. Annals of Internal Medicine 2001;134(5):370-9. 11242497.

Arauz-Pacheo 2003Arauz-Pacheo C, Parrott MA, Raskin P. Treatment of hypertension in adultswith diabetes. Diabetes Care 2003;26 Suppl 1:S80-2. 12502624.

Casas 2005Casas JP, Chua W, Loukogeorgakis S, Vallance P, Smeeth L, HingoraniAD, et al. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and otherantihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review andmeta-analysis. Lancet 2005;366(9502):2026-33. 16338452.

Cohn 2001Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blockervalsartan in chronic heart failure. New England Journal of Medicine2001;345(23):1667-75. 11759645.

Dinneen 1997Dinneen SF, Gerstein HC. The association of microalbuminuria andmortality in non-insulin-dependent diabetes mellitus. A systematic overviewof the literature. Archives of Internal Medicine 1997;157(13):1413-8.9224218.

Garg 1995Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-convertingenzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure.Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials. JAMA 1995;273(18):1450-6.7654275.

Grossman 2001Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. Intensive blood pressure controland drugs reduce morbidity and mortality in hypertension and diabetesmellitus. Evidence Based Medicine 2001;6(2):44.

Higgins 2003Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistencyin meta-analyses. BMJ 2003;327(7414):557-60. 12958120.

JNC 7 2003Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JLJr, et al. Seventh report of the joint national committee on prevention,detection, evaluation, and treatment of high blood pressure: the JNC-7report. JAMA 2003;289(19):2560-72. 12748199.

Kasiske 1993Kasiske BL, Kalil RS, Ma JZ, Liao M, Keane WF. Effect of antihypertensivetherapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis.Annals of Internal Medicine 1993;118(2):129-38. 8416309.

Mogensen 1995Mogensen CE. Microalbuminuria in prediction and prevention of diabeticnephropathy in insulin-dependent diabetes mellitus patients. Journal ofDiabetes & its Complications 1995;9(4):337-49. 8573761.


Página 12


Mogensen 1999Mogensen CE. Drug treatment for hypertensive patients in special situations:diabetes and hypertension. Clinical & Experimental Hypertension (NewYork) 1999;21(5-6):895-906. 10423111.

Ritz 1999Ritz E, Ortho SR. Nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus.New England Journal of Medicine 1999;341(15):1127-33. 10511612.

Wachtell 2003Wachtell K, Ibsen H, Olsen MH, Borch-Johnsen K, Lindholm LH,Mogensen CE, et al. Albuminuria and cardiovascular risk in hypertensivepatients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. Annals of InternalMedicine 2003;139(11):901-6. 14644892.

Zunetti 1996Zuanetti G. Prognosis of diabetic patients post-MI: the role of ACE inhibitortreatment. GISSI-3 Investigators. Gruppo Italiano per lo Studio dellaSopravvivenza nell'Infarto Miocardico. Journal of Diabetes & itsComplications 1996;10(3):139-40. 8807459.

Referencias de otras versiones de esta revisión

Strippoli 2004Strippoli GF, Craig M, Deeks JJ, Schena FP, Craig JC. Effects of angiotensinconverting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists onmortality and renal outcomes in diabetic nephropathy: systematic review.BMJ 2004;329(7470):828-31. 15459003.

* El asterisco señala los documentos más importantes para este estudio


Página 13


TABLAS

Characteristics of included studies

ABCD 1996Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: Permuted block randomisation within strataBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 5-7 yearsLoss to follow-up: NS

Methods

Página 14




INCLUSION CRITERIAAge: 40-74 yearsDM: Type 2Mean BP: 80-89 mm HgPatients are likely to complete 5-7 years of study; patients willing to participate after acomplete discussion of the study and who have signed the consent from; patientsunlikely to move from Denver area within the next 5 yearsENALAPRIL GROUP 1Number: 52Age: 49.8 (43-58)Sex (M/F): 30/22PLACEBO GROUPNumber: 51Age: 50.3 (45-55)Sex (M/F): 30/21EXCLUSION CRITERIA:1) Pregnant or lactating females. Women of childbearing potential not using reliablecontraception; potential pregnancy during the study2) Allergies to dihydropyridines or ACEi3) Recent or current substance abusers4) State of mental or physical competence inadequate to comply the study5) Second to third-degree uncorrected heart block6) MI or CVA within the previous 6 months or CAB surgery within the previous 3 months7) Unstable angina pectoris within the previous six months8) Congestive heart failure (NYHA III or IV)9) Treatment with ACEi or CCB10) Accelerated/malignant hypertension (current the previous 5 years)11) Current severe peripheral vascular disease manifested by gangrene or imminentamputation12) Imminent or recent aortic dissection and/or previous mesenteric infarction13) HD or peritoneal dialysis and/or SCr > 3 mg/dL14) Bilateral renal artery stenosis or renal artery stenosis in a solitary functioning kidney15) Organ transplant recipients16) Significant hyperkalaemia (3 or more measurements > 6 mEq/L)17) Progressive nephropathic diseases other than diabetic nephropathy18) Severe liver disease19) History of malignancies or active cancer20) DBP < 80 mm Hg off antihypertensive agents21) Isolated systolic hypertension (SBP mean > 160 mm Hg and DBP mean < 90 mmHg off all antihypertensive agents)

Participants

ENALAPRIL GROUP 1Intensive treatment: DBP target 75 mm Hg5 mg/d titrated to 10, 20 and then 40 mg/d as initial medication plus placeboCONTROL GROUPModerate BP control: DBP target 80-89 mm HgPlaceboCO-INTERVENTIONSIf study intervention alone did not achieve the target BP, then open-labeledantihypertensive medication were added in a step-wise manner. Additionalantihypertensive agents added at the descretion of tne medical director but did notinclude a CCB or ACEi

Interventions

Página 15




1) GFR2) UAE3) Creatinine clearance4) BP5) Retinopathy6) Neuropathy7) CVE8) Laboratory measurements

Outcomes

Notes

A – AdequateAllocation concealment

ATLANTIS SG 2000Study

Country: UKSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 42

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1Microalbuminuria: 20-200 µg/min in 2 of 3 collectionsUntreated BP: < 150/90 mm Hg for patients < 50 years and < 165/90 mm Hg for patients50-65 yearsRAMIPRIL GROUP 1Number: 47Age: 44 (11)Sex (M/F): 44/3RAMIPRIL GROUP 2Number: 45Age: 40 (13)Sex (M/F): (44/1)PLACEBO GROUPNumber: 48Age: 40 (12)Sex (M/F): 46/2EXCLUSION CRITERIA1) Pregnant or lactating2) Women of child-bearing potential and not using adequate contraception3) Concomitant therapy for hypertension4) Treatment one or more NSAIDs5) History of drug or alcohol abuse6) Other known renal diseases or raised7) Creatinine levels > 120 umol/L)8) Liver function twice that of normal on repeat testing9) Iodine sensitivity

Participants

Página 16




RAMIPRIL GROUP 125 mg/dRAMIPRIL GROUP5 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) BP3) GFR

Outcomes

Notes


Ahmad 1997Study

Country: IndiaSetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 5 yearsLoss to follow-up: 13

Methods

INCLUSION CRITERIAAge: 43-55 years1) Known duration of diabetes < 15 years2) No history and clinical or laboratory evidence of non-diabetic renal, systemic, cardiacor hepatic diseases3) BMI < 27 kg/m²4) Normal BP values on 2 consecutive examinations (SBP </= 140 mm Hg; DBP </=90 mm Hg)5) GFR > 90 mL/min6) AER of 20-200 µg/min on 2 consecutive visits without evidence of UTIENALAPRIL GROUP 1Number: NSAge: NSSex(M/F): NSENALAPRIL GROUP 2Number: NSAge: NSSex(M/F): NSEXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

ENALAPRIL GROUP 1 10 mg/d ENALAPRIL GROUP 2 Moderate treatmentCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) GFR3) BP

Outcomes

Página 17




Notes

B – UnclearAllocation concealment

Ahmad 2003Study

Country: IndiaSetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 5 yearsLoss to follow-up: 13

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1Age: < 40 yearsDuration of diabetes: 5-25 yearsHbA1c: < 9% for preceding 3 monthsBP: Sitting < 140/90 mm Hg on no antihypertensive treatmentGFR: > 90mL/minBMI: StableAER: 20-200 µg/min on 2 consecutive visitsRenal biopsy at entry and the end of the studyENALAPRIL GROUPNumber: 37Age: 31.3 (3.2)Sex (M/F): 19/18PLACEBO GROUPNumber: 36Age: 31.7 (3.8)Sex (M/F): 19/17EXCLUSION CRITERIAEvidence of non-diabetic renal disease, systemic, cardiac and hepatic disease

Participants

ENALAPRIL GROUP 10 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) UAE2) BP3) GFR4) Histomorphometric features (mean glomerular volume, mesangial volume andglomerular basement membrane thickness)

Outcomes

Notes


Página 18




Bakris 1994Study

Country: USASetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 18 monthsLoss to follow-up: 7

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1Positive family history for cardiovascular diseaseHypertensionLISINOPRIL GROUPNumber: 8Age: 28 (7)Sex (M/F): 3/5PLACEBO GROUPNumber: 7Age: 25 (6)Sex (M/F): 4/3EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

LISINOPRIL GROUP 75 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) Changes in renal size2) Microalbuminuria3) MAP

Outcomes

Notes


Barnett 2004Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: Central location-based on permuted blocksBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 5 yearsLoss to follow-up: 2

Methods

Página 19




INCLUSION CRITERIAAge: 35-80 yearsDM: Type 2 treated by diet, diet plus oral hypoglycaemic drugs (for at least 1 year), orinsulin preceded by treatment with oral agents (also for at least 1 year). Among thosewhose diabetes was treated with insulin, the onset of diabetes had to have occurredafter the age of 40 and the BMI had to be more than 25 at the time of diagnosisHypertension: Mild to moderate with a resting BP < 180/95 mm Hg after at least 3months of ACEi therapy before entry into the studyRenal morphology: NormalUAE: Mean of 3 consecutive overnight values between 11 and 999 µg/min with 2 values> 10 ug/minHbA1c: < 12SCr: < 1.6 mg/dLGFR: > 70 mL/min/1.73 m²ENALAPRIL GROUPNumber: 130Age: 60.0 (9.1)Sex (M/F): 95/35TELMIOSARTAN GROUPNumber: 120Age: 61.2 (8.5)Sex (M/F): 87/33EXCLUSION CRITERIAAny condition (other than cardiovascular disease) that could restrict long-term survivaland known allergy to study drugs or iohexol

Participants

ENALAPRIL GROUP20 mg/dTELMISARTAN GROUP80 mg/dCO-INTERVENTIONSOthers antihypertensive agents (except ACEi or AIRA) were allowed after 2 months.

Interventions

1) Changes in GFR2) UAE3) SCr4) BP5) The rates of clinical events (ESKD, MI, stroke, CHF)6) Rate of death from all causes7) Rate of adverse events

Outcomes

Notes


Página 20




Bauer 1992Study

Country: USASetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 18 monthsLoss to follow-up: 9

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 or 2Proteinuria: > 500 mg/d before drug randomisationNo clinical or laboratory evidence of primary renal diseaseCreatinine clearance: > 20 mL/min/1.73 m²Clinical evidence of additional diabetic target organ damage (diabetic retinopathy and/orperipheral neuropathy)Persistent DBP < 90 mm Hg on either no drug therapy or no conventionalantihypertensive drugs excluding ACEi and CCBENALAPRIL GROUPNumber: 18Age: 44 (26-66)Sex (M/F): 11/7PLACEBO GROUPNumber: 15Age: 57 (47-70)Sex (M/F): 13/2EXCLUSION CRITERIA1) HbA1c: Consistently greater than 12%2) Non-compliance with drug therapy3) History of hyperkalaemia or baseline serum potassium > 5.2 mmol/L4) Decompensated CHF5) Unstable angina pectoris or history of a MI within 6 months of entering the protocol6) CVD within 12 months of entering the protocol7) Females with the potential to become pregnant8) History of hypersensitivity reaction to ACEi peptide-like drugs9) Evidence of clinically important bladder dysfunction

Participants

ENALAPRIL GROUP 5-40 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSConventional antihypertensive drugs

Interventions

1) BP2) Protein excretion/24 h3) GFR

Outcomes

Notes


Página 21




Berl 2003Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 2.6 yearsLoss to follow-up: 0

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 2Age: 30-70 yearsOvert nephropathy as evidenced by current treatment for hypertension or by a proteinexcretion rate >/= 900 mg/dLSerum creatinine: 89-266 umol/L (1-3 mg/dL) in women or 106-266 umol/L (1.2-3mg/dL) in menBP: > 135/85 mm HgIRBESARTAN GROUPNumber: 579Age: 59.3 (7.1)Sex (M/F): 378/201PLACEBO GROUPNumber: 569Age: 58.3 (8.2)Sex (M/F): 403/166EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

IRBESARTAN GROUP300 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSOther antihypertensives (diuretics, ACEi, CCB, B-blockers, alpha and beta antagonists,central adrenergic agonist, peripheral adrenergic blockers, vasodilatators)

Interventions

Cardiovascular outcomes (death, CHF, MI, CVA)Outcomes

This is a substudy of Lewis 2001 IDNT studyCV deaths are reported for the first time

Notes


Página 22




Bojestig 2001Study

Country: SwedenSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 1

Methods

INCLUSION CRITERIANormotensive patients (BP < 90 mm Hg) with microalbuminuria (20-200 µg/min) in 2 of 3 urine collectionsRAMIPRIL GROUP 1Number:19Age: 42 (10)Sex (M/F):13/6RAMIPRIL GROUP 2Number: 18Age: 39 (10)Sex (M/F): 14/4PLACEBO GROUPNumber: 18Age: 38(9)Sex (M/F): 14/4EXCULSION CRITERIAPatients treated with any form of antihypertensive medication

Participants

RAMIPRIL GROUP 11.25 mg/dRAMIPRIL GROUP 25 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) ACE activity and PRA2) BP3) AER

Outcomes

Notes


Página 23




Brenner 2001Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding - Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors:Yes- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: mean 3.4 yearsLoss to follow-up: 3

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 2 Nephropathy (presence on 2 occasions of a ratio of urinary albumin tourinary creatinine from a first morning specimen of at least 300 and SCr between 1.3-3mg/dL with a lower limit of 1.5 mg/dL for male patients weighing more than 60 kg)Age: 31-70 yearsLOSARTAN GROUPNumber: 751Age: 60 (7)Sex (M/F): 462/289PLACEBO GROUPNumber: 762Age: 60 (7)Sex (M/F): 494/268EXCLUSION CRITERIA1) DM type 1 or non-diabetic renal disease2) MI or CAB grafting within the previous month3) CVA or percutaneous transluminal coronary angioplasty within the previous 6 months4) Transient ischemic attack within the previous year5) History of heart failure

Participants

LOSARTAN GROUP50-100 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSCCB, diuretics, alpha-blockers, beta-blockers and centrally acting agents

Interventions

1) Doubling of SCr2) ESKD3) Death4) Morbidity and mortality from cardiovascular causes5) Proteinuria6) Rate of progression of renal disease

Outcomes

Notes


Página 24




Capek 1994Study

Country: AustriaSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 12 monthsLoss to follow-up: 5

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 2 Microalbuminuria: 30-300 mg/24 h in 3 or more 24h urine collectionsCAPTOPRIL GROUPNumber: 9Age: 64 (8.2)Sex (M/F): 5/4PLACEBO GROUPNumber: 6Age: 63.8 (1.1)Sex (M/F):2/4EXCLUSION CRITERIA1) Heart disease2) Pregnancy3) Impaired renal function (SCr < 1.4 mg/dL)

Participants

CAPTOPRIL GROUP37.5 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: NS

Interventions

1) BP2) AER3) GFR

Outcomes

Notes


Carella 1999Study

Country: USASetting/Design: University hospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 1

Methods

Página 25




INCLUSION CRITERIADiabetics with persistent albuminuriaDuration of diabetes: < 5 yearsAge: < 50 yearsUndetectable C-peptide levels in the face of hyperglycaemia or definite history ofketo-acidosisWeight: < 30% IBWBP: < 140/90 mm Hg during 2 consecutive clinic visitsFOSINOPRIL GROUPNumber: 8Age: 38 (6)Sex (M/F): 3/5PLACEBO GROUPNumber: 8Age: 38 (6)Sex (M/F): 3/5EXCLUSION CRITERIA1) Pregnant women2) Athletes participating in regular vigorous activity3) Smokers, alcohol or substance abusers4) History of recurrent UTI (> 3 in previous five years) or other causes of renal disease

Participants

FOSINOPRIL GROUP10 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: NS

Interventions

1) AER2) BP

Outcomes

Notes


Chase 1993Study

Country: USASetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 26




INCLUSION CRITERIADM: Type 1AER: 20-200 µg/min on at least 3 of 4 initial overnight urine collectionsCAPTOPRIL GROUPNumber: 7Age: 22 (8.4)Sex (M/F): 7/0PLACEBO GROUPNumber: 9Age: 19.9 (4.4)Sex (M/F): 5/4EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

RAMIPRIL GROUP5.0 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: NO

Interventions

1) AER2) CrCl

Outcomes

Notes


Cordonnier 1999Study

Country: FranceSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 3

Methods

Página 27




INCLUSION CRITERIADM: Type 2Age: 25-65 years (those under 40 were accepted only if they were diabetic for morethan 2 years and did not require insulin)BMI: < 33 kg/m²HbA1c: > twice the maximal normal valueProteinuria: > 70 mg/24 hCrCl: > 60 mL/minNormal sized kidneys with symmetrical function evaluated by scintigraphy or pyelographyPERINDROPIL GROUPNumber: 11Age: 47 (7)Sex (M/F): 11/0PLACEBO GROUPNumber: 11Age: 47 (12)Sex (M/F): 7/4EXCLUSION CRITERIAWomen that were not postmenopausal or didn't using medically accepted contraceptives

Participants

PERINDROPIL GROUP4 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSPrazosin/diuretics

Interventions

1) BP2) Proteinuria3) CrCl4) Histological characteristics

Outcomes

Notes


Crepaldi 1998Study

Country: ItalySetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 36 monthsLoss to follow-up: 10

Methods

Página 28




INCLUSION CRITERIADM: Type 1Age: 18-65 yearsOnset of diabetes: Before 35 years and insulin treatment within 3 years of diagnosisClinical stability: HbA1c < 11-30%SBP: 115-140 mm HgDBP: 75-90 mm HgAER: 20-200 µg/min from 3 timed overnight urine collections at a routine control duringthe year before the trialLISINOPRIL GROUPNumber: 33Age: 38 (11)Sex (M/F): 21/11PLACEBO GROUPNumber: 44Age: 37 (10)Sex (M/F): 23/11EXCLUSION CRITERIA1) Impaired renal function (SCr > 10% above the upper limit of the normal laboratoryrange)2) AER: > 200 µg/min3) History of any non-diabetic renal disease4) Haematuria5) Evidence of clinically significant liver or haematological disease6) Evidence of aortic or mitral valve obstruction, arrhythmias, unstable angina or ahistory of MI within the previous 3 months7) Clinical evidence of autonomic neuropathy8) Systemic malignancy9) Hyperkalaemia10) Serum triglycerides: > 3.4 mmol/L or total cholesterol > 6.5 mmol/l11) Known familiar lipid disorders12) Known risk of transmitting AIDS or viral hepatitis13) Known hypersensitivity or contraindications to ACEi, or atenolol14) Women of childbearing age not using medically acceptable methods of birth control(oral contraceptives were not allowed) or those planning a pregnancy during thetreatment period15) Treatment compliance over the 4-week placebo run-in of 85%16) Patient on antihypertensive treatment

Participants

LISINOPRIL GROUP2.5-20 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSAtenolol

Interventions

1) Progression rate of micro- to persistent macroalbuminuria2) Number of patients who had a 50% yearly increase in AER above baseline values3) Number of patients who showed a regression rate from micro- to persistentnormoalbuminuria

Outcomes

Notes


Página 29




ESPRIT 2001Study

Country: UKSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 3 yearsLoss to follow-up: 4

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 before age of 40 yearsAge: 18-65 yearsAER: 30-1500 µg/minGRF: > 70 mL/minSCr: < 130 µmol/LBP: Sitting < 150/90 mm Hg on no antihypertensive treatmentPatients had to agree to a renal biopsy at entry and the end of the studyENALAPRIL GROUPNumber: 18Age: 37 (24-64)Sex (M/F): 11/7PLACEBO GROUPNumber: 18Age: 38 (20-60)Sex (M/F): 13/5EXCLUSION CRITERIA1) Uncontrolled diabetes (HbA1c > 6 SD above the local normal range)2) Current antihypertensive NSAIDs3) Hyperkalaemia4) Other renal or urinary tract disease5) Liver disease6) Recent CVD or cardiac disease7) Pregnancy8) Any contraindication to renal biopsy

Participants

ENALAPRIL GROUP10 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) GFR2) AER3) BP4) Structural parameters (Vv mesangium, Vv matrix, GBM thickness)

Outcomes

Notes


Página 30




EUCLID 1997Study

Country: UKSetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method:YesBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 82

Methods

INCLUSION CRITERIAAge: 20-59 yearsMales and femalesDM:Type 1 (diagnosis before age 36 and the need for continuous insulin therapy withina year of diagnosis)-Resting DBP: 75-90 mm Hg and SBP </= 155 mm HgLISINOPRIL GROUPNumber: 265Age: 33 (27-40)Sex (M/F): 155/110PLACEBO GROUPNumber: 265Age: 33 (28-41)Sex (M/F): 167/98EXCLUSION CRITERIA1) History of renal-artery stenosis, cardiac-valve obstruction, or accelerated hypertension2) Recent (within the previous 3 months) MI, coronary bypass surgery, stroke, or CHF3) Abnormal renal function: SCr > 1.8 mg/dL in the previous 6 months, persistentproteinuria (albustix positive or an AER > 250 µg/min) or persistent haematuria on 3occasions within the previous 12 months4) Postural hypotension5) Medication that affects BP6) Previous idiosyncratic reaction to ACEi7) Seropositive for hepatitis B or HIV

Participants

LISINOPRIL GROUP10-20 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: NS

Interventions

1) AEROutcomes

Notes


Página 31




Garg 1998Study

Country: USASetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors:Yes- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 12 monthsLoss to follow-up: 1

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1AER: 20-300 g/min on at least 2 overnight urine collectionsEarly background diabetic retinopathyRAMIPRIL GROUPNumber: 7Age: 26.1 (2.17)Sex (M/F): 1/6RAMIPRIL + Pentoxifylline GROUPNumber: 7Age: 23.7 (1.1)Sex (M/F): 3/4PLACEBO GROUPNumber: 4Age: 24.1 (0.93)Sex (M/F): 2/2EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

RAMIPRIL GROUP5 mg/dRAMIPRIL + pentoxifylline5 mg/d + 400 mg 3x/dPLACEBO GROUPCOINTERVENTIONS: No

Interventions

1) BP 2)AEROutcomes

Notes


Página 32




Hansen 1994Study

Country: DenmarkSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 1

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 (duration 4-28 years)Onset of diabetes: Before 39 yearsAge: 18-55 yearsBP: < 160/95 mm Hg for patients >35 years and < 145/90 mm Hg < 35 yearsUAE: 20-200 µg/min in more than 1 of 3 overnight urines collected during a screeningprocedureCAPTOPRIL GROUPNumber: 10Age: 32 (13)Sex (M/F): 9/1PLACEBO GROUPNumber: 12Age: 33 (8)Sex (M/F): 9/3EXCLUSION CRITERIATreatment with antihypertensive or diuretic drugs

Participants

CAPTOPRIL GROUP100 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) BP2) UAE3) Renal clearance4) Extracellular volume5) Echocardiography6) Glycaemic control

Outcomes

Notes


Página 33




Jerums 2001Study

Country: AustraliaSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 24-36 monthsLoss to follow-up: 9

Methods

INCLUSION CRITERIAAge: 16-65 yearsDM:Type 1 for at least 5 years with persistent ketonuria and weight loss on presentationMicroalbuminuria: 2 or 3 measurements of albumin excretion rate between 20-200µg/min performed on overnight urine collectionsBP: Supine 160/90 mm Hg or less if 40 years or older or 140/90 mm Hg or less if > 40yearsPERINDROPIL GROUPNumber: 13Age: 35 (5)Sex (M/F): 4/9PLACEBO GROUPNumber: 10Age: 28 (3)Sex (M/F): 7/3EXCLUSION CRITERIA1) Non-diabetic renal disease2) Significant renal impairment (SCr > 0.2 mmol/L)3) Haematuria4) Cardiac failure5) Hypertension6) Concurrent systemic disease7) Poor diabetic control (HbA1c > 10%)8) Serum potassium > 5 mmol/L9) Recurrent UTI10) Patients at high risk for pregnancy11) Patients with another condition or therapy that might pose a risk to the patient orconfound the results of the study

Participants

PERINDROPIL GROUP2-8 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) BP3) GFR

Outcomes

Notes


Página 34




Jerums 2004Study

Country: AustraliaSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 66 months(median)Loss to follow-up: 32

Methods

INCLUSION CRITERIAAge: 15-65 yearsDM: Type 2 for at least 1 yearMicroalbuminuria: 2 of 3 consecutive measurements of UAE between 20-200 µg/minperformed on overnight urine collectionsBP: Supine 140/90 mm HgPERINDOPRIL GROUPNumber: 23Age: 50 (2)Sex (M/F): 14/9PLACEBO GROUPNumber: 27Age: 53 (1)Sex (M/F): 15/12EXCLUSION CRITERIA1) Non-diabetic renal disease2) SCr > 200 µmol3) Haematuria4) Cardiac failure5) Hypertension6) Concurrent systemic disease7) Poor diabetic control (HbA1c > 10%)8) Serum potassium > 5mmol/L9) Recurrent UTI10) Patients at high risk for pregnancy11) Patients with another condition or therapy that might pose a risk to the patient orconfound the results of the study

Participants

PERINDOPIL GROUP2-8 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSDiuretics, CCB, beta-blockers if blood pressure remained uncontrolled.

Interventions

1) AER2) Development of macroproteinuria or reversal to the normoalbuminuric range

Outcomes

Notes


Página 35




Katayama 2002Study

Country: JapanSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: mean 1.5yearsLoss to follow-up: 22

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 before the age of 20 yearsAge: 20-50 yearsAER: > 30 mg/d at the time of screening in 2 consecutive sterile urine samples collectedovernightHypertensive cases: DBP < 90mm Hg with antihypertensive agents other than ACEi,CCB and AIIRAIMIDAPRIL GROUPNumber: 26Age: 36.2 (6.7)Sex (M/F): 13/13CAPTOPRIL GROUPNumber: 26Age: 30.9 (8.5)Sex (M/F): 6/20PLACEBO GROUPNumber: 27Age: 33.4 (7.9)Sex (M/F): 9/18EXCLUSION CRITERIA1) Poor glycaemic control (HbA1c > 10%)2) SCr > 2 mg/dL3) Other renal, endocrine, cardiac, liver, gastrointestinal, or connective tissue diseases

Participants

IMIDAPRIL GROUP5 mg/dCAPTOPRIL GROUP37.5 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSAntihypertensive agents other than ACEi, CCB and AIIRA

Interventions

1) AER2) BP3) Glycaemic control

Outcomes

Notes


Página 36




Ko 2005Study

Country: Hong KongSetting/Design: Teaching hospitalsTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 1 yearLoss to follow-up: 1

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 2 Normal renal function or early stage nephropathyENALAPRIL GROUPNumber: 20Age: 59.7 (11.8)Sex (M/F): 9/13VALSARTAN GROUPNumber: 22Age: 62.1 (10.5)Sex (M/F): 12/8EXCLUSION CRITERIA1) Uncontrolled hypertension (sitting BP > 200/115 mm Hg)2) History of MI3) CVA4) Uncontrolled CHF within the previous 6 months5) Significant renal impairment (SCr > 150 µmol/L)

Participants

ENALAPRIL GROUP5-10 mg/dVALSARTAN GROUP80-160 mg/dCOINTERVENTIONSOther antihypertensive agents

Interventions

1) BP2) AER

Outcomes

Notes


Página 37




Lacourciere 2000Study

Country: CanadaSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 12 monthsLoss to follow-up: 11

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 2 diagnosed >/= 30 years of ageHypertension: Mild to moderate essential (sitting DBP 90-115 mm Hg)AER: 20-350 µg/min without evidence of UTILOSARTAN GROUPNumber: 52Age: 59.2 (9.2)Sex (M/F): 39/13ENALAPRIL GROUPNumber: 51Age: 57.8 (10.5)Sex (M/F): 44/7EXCLUSION CRITERIA1) Evidence or suspicion of renovascular disease2) History of malignant hypertension3) SBP > 210 mm Hg4) CVA in the previous 12 months or current transient ischemic attacks5) MI within the previous 12 months6) Clinically significant arteriovenous conduction disturbances and/or arrhythmias7) Unstable angina8) History of heart failure9) SCr >/= 200 mmol/L10) Serum potassium >/= 5.5 mmol/L or </=3.5mmol/L11) Treatment with oral corticosteroid12) Concomitant use of agents that may affect BP except beta-blockers and nitratesused in the treatment of stable angina13) Drug or alcohol abuse14) Pregnancy15) Breast feeding16) Ineffective contraception

Participants

LOSARTAN GROUP50 mg/dENALAPRIL GROUP5-10 mg/dCO-INTERVENTIONSAntihypertensive agents other than ACEi, AIIRA and CCB

Interventions

1) BP2) AER3) GFR

Outcomes

Página 38




Notes


Laffel 1995Study

Country: USASetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 43

Methods

INCLUSION CRITERIAAge: 14-57 yearsIDDM: Diagnosed before 45 yearsOvernight AER: 20-200 µg/minCAPTOPRIL GROUPNumber: 70Age: 32 (8.1)Sex (M/F): 53/47PLACEBO GROUPNumber: 73Age: 33.4 (9.0)Sex (M/F): 48/52EXCLUSION CRITERIA1) HbA1c >/= 11.5%2) SCr and potassium levels beyond the normal ranges3) White blood cell count < 3500/mm³4) BP >/= 140/90 mm Hg5) Antihypertensive therapy (CCB, beta blockers)6) Pregnancy7) Lactation8) Failure to use adequate contraception for women of child-bearing ages9) Histories of renal, cardiac, hepatic, gastrointestinal or autoimmune diseases10) Use of NSAIDs (except for low-dose aspirin not to exceed 650 mg/d)

Participants

CAPTOPRIL GROUP100 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSPrazosin-clonidine

Interventions

1) AER2) CrCl3) Progression to hypertension

Outcomes

Notes


Página 39




Lebovitz 1994Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 36 monthsLoss to follow-up: 44

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 2DBP: > 90mm Hg or therapy for hypertensionGFR: 30-100 mL/min/1.73 m²ENALAPRIL GROUPNumber: 35Age: NSSex (M/F): NSPLACEBO GROUPNumber: 40Age: NSSex (M/F): NSEXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

TREATMENT GROUP5-40 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSAlpha and beta adrenergic antagonist, diuretics and CCB

Interventions

1) AER2) BP3) GFR

Outcomes

Notes


Lewis 1993Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 36 monthsLoss to follow-up: 108

Methods

Página 40




INCLUSION CRITERIAAge:18-49 yearsDM: Type 1 for at least 7 years, with an onset before the age of 30 yearsDiabetic retinopathyAER: > 500 mg/24 hSCr: < 2.5 mg/dLCAPTOPRIL GROUPNumber: 207Age: 35 (7)Sex (M/F): 107/100PLACEBO GROUPNumber: 202Age: 34 (8)Sex (M/F): 109/93EXCLUSION CRITERIA1) Pregnancy2) Dietary evaluation indicating marked departure from standard dietary recommendation3) White cell count: < 2500/mm³4) CHF (NYHA III or worse)5) Serum potassium: > 6 mmol/L

Participants

CAPTOPRIL GROUP75 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) Doubling of SCr2) Death, dialysis and transplantation3) Changes in renal function (SCr, CrCl, urinary protein excretion)

Outcomes

Notes


Lewis 2001Study

Country: USASetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 30 monthsLoss to follow-up: 11

Methods

Página 41




INCLUSION CRITERIAAge: 30-70 yearsDM: Type 2Hypertension: BP > 135/85 mm Hg or documented treatment with antihypertensiveagentsProteinuria at least 900 mg/24hSCr: 1-3.0 mg/dL in women and 1.2-3.0 mg/dL in menIRBESARTAN GROUPNumber: 579Age: 59.3 (7.1)Sex (M/F): 378/201PLACEBO GROUPNumber: 569Age: 58.3 (8.2)Sex (M/F): 403/166EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

IRBESARTAN GROUP75-300 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSAntihypertensive agents other than ACEi, AIIRA and CCB

Interventions

1) Doubling of SCr2) Onset of ESKD (initiation of dialysis, renal transplantation or SCr >/= 6 mg/dL)3) Death from any cause

Outcomes

Notes


Marre 1987Study

Country: FranceSetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 6 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 42




INCLUSION CRITERIAAge: 20-60DM: Type I or 2 known for at least five yearsBMI: <30 kg/ m²AER: 30-300 mg/24 h in at least 2 of 3 monthly measurementsBP: Supine < 160/95 mm Hg on 3 consecutive monthly visits to the outpatient clinicENALAPRIL GROUPNumber: 10Age: 39.3 (11.6)Sex (M/F): 6/4PLACEBO GROUPNumber: 10Age: 38.9 (10.9)Sex (M/F): 6/4EXCLUSION CRITERIA1) Heart, kidney, liver or systemic disease2) No taking drugs except antidiabetic agent or contraceptives

Participants

ENALAPRIL GROUP20 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) BP3) GFR

Outcomes

Notes


Marre 2004Study

Country: FranceSetting/Design:MulticentreTime frame: 1995-2001Randomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 3-6 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 43




INCLUSION CRITERIAAge: > 50 yearsDM: Type 2AER: > 20 mg/LRAMIPRIL GROUPNumber: 2443Age: 65.2 (8.4)Sex (M/F): 1701/742PLACEBO GROUPNumber: 2469Age: 65.0 (8.3)Sex (M/F): 1731/738EXCLUSION CRITERIA1) SCr: > 150 µmol/L2) Treatment with insulin, ACEi or AIIRA3) Documented CHF4) MI during the past 3 months5) UTI6) Previous intolerance to an ACEi

Participants

RAMIPRIL GROUP1.25 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) Cardiovascular death2) CVE3) ESKD4) Doubling of creatinine5) Amputation beyond MTP joint6) Regression of micro- to normoalbuminuria, macro- to micro/normoalbuminuria7) Adverse events (cough, hypertension, vertigo, diarrhoea, headache)

Outcomes

Notes


Maschio 1996Study

Country: ItalySetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 36 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 44




INCLUSION CRITERIASCr: 1.5-4.0 mg/dLCrCl: 30-60 mL/min with variations of less than 30% in at least 3 measurements ofCrCl during a 3-month screening period and less than 15% during a subsequent 2-weeksingle blind placebo periodBENAZEPRIL GROUPNumber: NSAge: NSSex (M/F): NSPLACEBO GROUPNumber: NSAge: NSSex (M/F): NSEXCLUSION CRITERIA1) Treatment with corticosteroid, NSAIDs or immunosuppressive drugs2) AER > 10 g/24 h and serum albumin < 25g/L (each measured at least 3 times, andtwice during the screening period)3) Renovascular hypertension4) Malignant hypertension or a MI or CVA in the 6 months preceding the study5) CHF (NYHA III - IV)6) DM type 17) Elevated serum aminotransferase concentration8) Collagen disease9) Obstructive uropathy10) Cancer11) Chronic cough12) History of allergy to an ACEi13) Drug or alcohol abuse14) Pregnancy

Participants

BENAZEPRIL GROUP0 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) Doubling of the baseline SCr concentration or the need for dialysis2) BP

Outcomes

Notes


Mathiesen 1999Study

Country: DenmarkSetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 4 years (8 years for GFR)Loss to follow-up: 4

Methods

Página 45




INCLUSION CRITERIADM: Type 1 MicroalbuminuriaAge: < 50Onset of diabetes: Before the age of 41Duration of diabetes: 5-30 yearsDBP: < 95mm HgNo other diseaseTREATMENT GROUPNumber: 21Age: 31 (8)Sex (M/F): 10/11PLACEBO GROUPNumber: 23Age: 27(8)Sex (M/F): 12/11EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

TREATMENT GROUPCaptopril (100 mg/d) + bendrofluazide (2.5 mg/d)PLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) GFR3) BP

Outcomes

Notes


Micro-HOPE 2000Study

Country: CanadaSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors:Yes- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: mean 4.5 yearsLoss to follow-up:13

Methods

Página 46




INCLUSION CRITERIAPatients with and without diabetes aged 55 years or older with a history of cardiovasculardisease (coronary artery disease, stroke, or peripheral vascular disease) or diabetesplus at least one other cardiovascular risk factor (total cholesterol > 5.2 mmol/L, HDLcholesterol < 0.9 mmol/L, hypertension, known microalbuminuria, or current smoking)RAMIPRIL GROUPNumber: 1808Age: 65.3 (6.4)Sex (M/F): 1112/636PLACEBO GROUPNumber: 1769Age: 65.6 (6.6)Sex (M/F): 1143/626EXCLUSION CRITERIA1) Dipstick-positive proteinuria or established diabetic nephropathy2) Other severe renal disease3) Hyperkalaemia4) CHF5) Low ejection fraction (< 0.4)6) Uncontrolled hypertension7) Recent MI or stroke (< 4weeks)8) Use of or hypersensitivity to vitamin E or ACEi

Participants

RAMIPRIL GROUP10 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) Development of MI, stroke or cardiovascular death2) Total mortality, admission to hospital for CHFor unstable angina, cardiovascularrevascularisation or development of overt nephropathy3) Any heart failure, worsening angina, and the development of diabetes in people withno history of the disorder;4) Progression of microalbuminuria or overt nephropathy in participants with diabetes

Outcomes

Notes


Muirhead 1999Study

Country: CanadaSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 13 monthsLoss to follow-up: 19

Methods

Página 47




INCLUSION CRITERIADM: Type 2Age: >/= 18AER: 20-300 µg/min with GFR >/= 60 mL/min/1.73 m²Normotensive and treated hypertension </= 160/95 mm HgVALSARTAN GROUP 1Number: 31Age: 53.7 (9.5)Sex (M/F): 22/9VALSARTAN GROUP 2Number: 31Age: 58.3 (9.5)Sex (M/F): 18/13CAPTOPRIL GROUPNumber: 29Age: 56.7 (10)Sex (M/F): 21/8PLACEBO GROUPNumber: 31Age: 55.5 (11.3)Sex (M/F): 28/3EXCLUSION CRITERIA1) Women of child-bearing potential using estrogen/progesterone2) Patients with brittle diabetes that is at increased risk of hypoglycaemia3) History of non-compliance with medical regimens4) Patients who experienced symptomatic hypotension who progressed to hypertension(SBP > 95 mm Hg despite treatment with beta-blockers or diuretics)5) Patients who experienced serious adverse experiences related to the study treatment

Participants

VALSARTAN GROUP 180 mg/dVALSARTAN GROUP 2160 mg/dCAPTOPRIL GROUP 75 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) Progression to clinical proteinuria3) GFR

Outcomes

Notes


Página 48




Nankervis 1998Study

Country: AustraliaSetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 36 monthsLoss to follow-up: 9

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 and 2Age: 18-65 yearsMicroalbuminuria (AER 20-200 mg/L on 2 of 3 consecutive occasions)SCr: < 120µmol/LStable glycaemic controlPERINDROPIL GROUPNumber: 20Age: 43 (3)Sex (M/F): 16/4PLACEBO GROUPNumber: 20Age: 49 (3)Sex (M/F): 16/4EXCLUSION CRITERIANon-diabetic renal disease or other major disease

Participants

PERINDROPIL GROUP4 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSCCB, beta-blockers, alpha-blockers or diuretic

Interventions

1) GFR2) AER3) Histomorphometric features of renal biopsies

Outcomes

Notes


Página 49




O'Donnell 1993Study

Country: UKSetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 48 weeksLoss to follow-up: 9

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 or 2Age: 18-70 years Incipient diabetic nephropathyDBP: Resting </= 90 mm HgLISINOPRIL GROUPNumber: 15Age: 48.3 (13.0)Sex (M/F): 11/4PLACEBO GROUPNumber: 17Age: 49.1 (16.0)Sex (M/F): 12/5EXCLUSION CRITERIA1) Hypertension of any aetiology2) Heart failure, aortic outflow obstruction, unstable angina or MI in the preceding 3months3) Renal disease other than diabetic nephropathy4) SCr: > 140 µmol/L5) Low protein diet6) Systemic malignancy7) Clinically significant abnormality of hepatic, haemopoietic or endocrine function8) Women of childbearing potential not using a medically acceptable method of birthcontrol9) Continuous subcutaneous insulin infusion10) Hypersensitivity to ACEi11) Treatment with the following medications: aldose reductase inhibitors, myoinositol,steroids, gold, penicillamine, NSAIDs, monoamine oxidase inhibitors, appetitesuppressants, lithium, vasopressor nasal decongestants or cimetidine

Participants

LISINOROPIL GROUP10 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) Urinary excretion of prostaglandins3) GFR

Outcomes

Notes


Página 50




Parving 1989Study

Country: DenmarkSetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 12 monthsLoss to follow-up: 1

Methods

INCLUSION CRITERIANormotensive insulin dependent diabeticsAER: > 300 mg/24 hSCr: < 120µmol/L or GFR > 60 mL/min/1.73 m²BP: 3 or more consecutive readings < 150/90 mm HgNo oedemaNo taking other drugs apart from oral contraceptivesAge: < 50 yearsOnset of DM: < 41 yearsCAPTOPRIL GROUPNumber: 15Age: 32 (8)Sex (M/F): 10/5PLACEBO GROUPNumber: 17Age: 30 (8)Sex (M/F): 13/4EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

CAPTOPRIL GROUP25-100 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: NO

Interventions

1) AER2) BP3) GRF

Outcomes

Notes


Página 51




Parving 2001aStudy

Country: DenmarkSetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method:YesBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 96 monthsLoss to follow-up: 18

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1 (onset of diabetes before 41 years)Age: < 50 yearsPersistent albuminuria: < 300 mg/24 hSCr: < 120 µmol/LGFR: > 60 mL/min/1.73 m²BP: Average of 3 or more consecutive readings < 159/90 mm HgCAPTOPRIL GROUPNumber: 16Age: 32 (8)Sex (M/F): 10/5CONTROL GROUPNumber: 17Age: 30 (8)Sex (M/F): 13/5EXCLUSION CRITERIA1) Oedema2) Drugs (except oral contraceptives)

Participants

CAPTOPRIL GROUP12.5-125 mg/dCONTROL GROUPCO-INTERVENTIONSDiuretics, dihydropyridine, CCB, beta-blocker

Interventions

1) BP2) Albuminuria3) GFR

Outcomes

Notes


Página 52




Parving 2001bStudy

Country: DenmarkSetting/Design: MuticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 2 yearsLoss to follow-up: 77

Methods

INCLUSION CRITERIAHypertensive patients with type 2 DMAge: 30-70 yearsPersistent microalbuminuria (AER 20-200 µg/min in 2 of 3 consecutive, sterile, overnighturine samples)SCr: </= 1.5 mg/dL for men and </= 1.1 mg/dL for womenIRBESARTAN GROUP 1Number:195Age: 58.4 (8)Sex (M/F): 129/66IRBESARTAN GROUP 2Number: 194Age: 57.3 (7.9)Sex (M/F): 137/57PLACEBO GROUPNumber: 201Age: 58.3 (8.7)Sex (M/F): 138/63EXCLUSION CRITERIA1) Non-diabetic kidney disease2) Cancer3) Life-threatening disease with death expected to occur within 2 years4) Indication for ACEi or AIRA

Participants

IRBESARTAN GROUP 1150 mg/dIRBESARTAN GROUP 2300 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSDiuretics, beta-blockers, CCB (except dihydropyridines), and alpha blockers

Interventions

1) Incidence of progression to diabetic nephropathy2) AER3) CrCl4) BP

Outcomes

Notes


Página 53




Phillips 1993Study

Country: USASetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 4

Methods

INCLUSION CRITERIAAge: 18-65 yearsAER: 30-300 mg/24 h on 2 of 3 occasionsHbA1c: < 13.5%DB: Mean sitting DBP </= 95 mm Hg on 2 of 3 occasionsBMI: </= 32 kg/m²Compliance: 80%TREATMENT GROUPNumber: 14Age: 47.1 years (22-63)Sex (M/F): 13/1BMI: 27.1 (23-32)Duration of diabetes: 14.7 years (2-34)CONTROL GROUPNumber: 11Age: 44.6 (25-63)Sex (M/F): 9/2BMI: 28 (25-32)Duration of diabetes: 13.2 years (6-22)EXCLUSIONS1) Cardiovascular or other medical diseases2) Reported adverse effects to cilazapril3) Taking medication affecting BP or had a history of any contraindication to ACEi4) Women of childbearing potential5) Uncooperative

Participants

CILAZAPRIL GROUP2.5 or 5 mg/d (DBP >/= 85 mm Hg) for 24 weeksCONTROL GROUPMatched placeboCO-INTERVENTIONS NS

Interventions

1) AER2) BP

Outcomes

Notes


Página 54




Poulsen 2001Study

Country: DenmarkSetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 24 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

INCLUSION CRITERIADM: Type 1Age:18-65 yearsDuration of diabetes: 3-41 yearsBP: < 160/90 mm HgLISINOPRIL GROUPNumber: 33Age: 34.9 (11.8)Sex (M/F): 18/7PLACEBO GROUPNumber: 25Age: 38.5 (10.4)Sex (M/F): 22/11EXCLUSION CRITERIA1) Other chronic illness2) Medical treatment apart from insulin

Participants

LISINOPRIL GROUP40 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) BP and AMBP

Outcomes

Notes


Ravid 1993Study

Country: IsraelSetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 5 yearsLoss to follow-up: 8

Methods

Página 55




INCLUSION CRITERIAAge: < 50 yearsDM: Type 2 with duration of less than 10 yearsBMI: < 27 kg/m²BP: Normal on 2 consecutive examinations (BP < 130/90 mm Hg; MAP < 107 mm Hg)SCr: < 1.4 mg/dLAER: 30-300 mg/24 h on 2 consecutive visits without evidence of UTIENALAPRIL GROUPNumber: 49Age: 43.5 (3)Sex (M/F): 21/28PLACEBO GROUPNumber: 45Age: 44.8 (3.5)Sex (M/F): 21/24EXCLUSION CRITERIAEvidence of systemic, renal, cardiac or hepatic diseases

Participants

ENALAPRIL GROUP10 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONSLong-acting nifedipine

Interventions

1) AER2) Renal function3) Glycaemic control4) BP

Outcomes

Notes


Rizzoni 2005Study

Country: ItalySetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 1 yearLoss to follow-up: 0

Methods

Página 56




INCLUSION CRITERIAMild essential hypertensionDM: Type 2 with or without ongoing oral hypoglycaemic therapyAge: 30-70 yearsENALAPRIL GROUP:Number: 7Age: 58 (4)Sex (M/F): 5/2CANDESARTAN GROUPNumber: 8Age: 58 (9)Sex (M/F): 6/2EXCLUSION CRITERIA1) Previous treatment with ACEi and AIRA2) Secondary forms of hypertension or any disease that could have interfered with thestudy protocol

Participants

ENALAPRIL GROUP10-20 mg/dCANDESARTAN GROUP8-16 mg/dCO-INTERVENTIONSDiuretics if BP not controlled in 12 weeks.

Interventions

1) Indices of subcutaneous small resistance artery structure2) Endothelium function3) Death rates

Outcomes

Notes


Romero 1993Study

Country: SpainSetting/Design: University-HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 6 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 57




INCLUSION CRITERIANormotensive type 2 diabetic patientsAER: 30-300 mg/d in 3, 24h urine collections performing during the previous 6 monthsCAPTOPRIL GROUPNumber: 13Age: 53.2 (7.1)Sex (M/F): 9/4PLACEBO GROUPNumber: 13Age: 52.5 (15.1)Sex (M/F): 7/6EXCLUSION CRITERIA1) Clinical or laboratory evidence of cardiac disease2) Liver or renal dysfunction

Participants

CAPTOPRIL GROUPInitial dose: 25 mg/d (mean 61 ±19 mg/d)PLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) SBP2) DBP3) Microalbuminuria4) GFR

Outcomes

Notes


Sano 1994Study

Country: JapanSetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 48 monthsLoss to follow-up: 4

Methods

Página 58




INCLUSION CRITERIAAge: 50-76 yearsPersistent microalbuminuria: 20-300 mg/24 h on 3-4 separate occasions over a 3 monthperiodSCr: < 1.2 mg/dLBP: Supine SBP < 150 mm Hg, and DBP < 90 mm Hg over a long term periodHbA1c: < 10%No history of non-diabetic renal diseaseNo taking any drugs apart from oral hypoglycaemic agentsTREATMENT GROUP1) Normotensive patientsNumber: 12Age: 62.4 (3.3)Sex (M/F): NS2) Well controlled hypertensive patientsNumber: 11Age: 63.6 (2.2)Sex (M/F): NSCONTROL GROUP1) Normotensive patientsNumber:12Age: 64.4 (2.4)Sex (M/F): NS2) Well controlled hypertensive patientsNumber:13Age: 65.5 (2.6)Sex (M/F): NS

Participants

TREATMENT GROUPEnalapril 5 mg/dCONTROL GROUPCO-INTERVENTIONSNifedipine (30 mg/d) for well controlled hypertensive patients

Interventions

1) AER2) GFR

Outcomes

Notes


Sato 2003Study

Country: JapanSetting/Design: Teaching hospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 11 ± monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 59




INCLUSION CRITERIADiabetic nephropathy: Stage 2 or 3A (defined by the presence of either microalbuminuriawith AER of 30-300 mg/g creatinine or overt proteinuria > 300 mg/g creatinine with aGFR > 60mL/min)BP: < 130/85 mm HgACEi GROUPNumber: 23Age: 66 (8)Sex (M/F): 13/10CANDESARTAN GROUPNumber: 26Age: 61 (12)Sex (M/F): 13/13EXCLUSION CRITERIA: NS

Participants

TREATMENT GROUPEnalapril or trandolapril (not specified)CANDESARTAN GROUPNot specifiedCO-INTERVENTIONSCCB, alpha 1 blocker and central acting alpha 2 stimulant, nifedipine(30 mg/d)

Interventions

1) BP2) AER3) Urinary type IV collagen excretion

Outcomes

Notes


Stornello 1992Study

Country: ItalySetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method:YesBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 6 months x 2Loss to follow-up: 0

Methods

Página 60




INCLUSION CRITERIADM: Type 2Persistent albuminuria: > 300 mg/24 h on at least 3 occasionsENALAPRIL GROUPNumber: 12Age: 46.9 (9.1)Sex (M/F): 6/6ATENOLOL GROUPNumber: 12Age: 46.9 (9.1)Sex (M/F): 6/6EXCLUSION CRITERIASigns of other renal disease

Participants

ENALAPRIL GROUP5 mg/dATENOLOL GROUP50 mg/dCO-INTERVENTIONS: NS

Interventions

1) BP2) GFR3) AER

Outcomes

Notes


Tan 2002Study

Country: ChinaSetting/Design: HospitalTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat:YesFollow-up period: 6 monthsLoss to follow-up: 0

Methods

Página 61




INCLUSION CRITERIADM: Type 2HbA1c: < 10%Mean AER: 20-200 µg/minBP: Sitting </= 140/89 mm Hg Controlled hypertension with no changes inantihypertensive therapy in the preceding 3 monthsLOSARTAN GROUPNumber: 40Age: 54.7 (10.1)Sex (M/F): 22/18PLACEBO GROUPNumber: 40Age: 54.3 (8.8)Sex (M/F): 18/22EXCLUSION CRITERIA1) Treatment with ACEi2) Major CVE

Participants

LOSARTAN GROUP50 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) Endothelium function2) Mean AER3) BP4) CrCl

Outcomes

Notes


Trevisan 1995Study

Country: ItalySetting/Design: MulticentreTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants:Yes- Investigators:Yes- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 6 monthsLoss to follow-up: 14

Methods

Página 62




INCLUSION CRITERIAAge: 18-65 yearsDM: Type 2 for at least 6 months durationStable metabolic control with a HbA1c < 10%Persistent microalbuminuria 20-200 µg/min at screening and in at least 2 of 3consecutive sterile urine samples collected overnightNormotensive or mildly hypertensive without antihypertensive treatmentRAMIPRIL GROUPNumber: 60Age: 36 (7)Sex (M/F): 44/16PLACEBO GROUPNumber: 62Age: 58 (7)Sex (M/F): 50/12EXCLUSION CRITERIA1) BP: > 180/105 mm Hg2) Unstable angina, heart failure3) SCr > 1.5 mg/dL4) History of poor compliance5) Serum potassium levels > 5.5 mEq/L6) Liver, gastrointestinal, and connective tissue diseases

Participants

RAMIPRIL GROUP1.25 mg/dPLACEBO GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AER2) BP

Outcomes

Notes


Tutuncu 2001Study

Country: TurkeySetting/Design: UniversityTime frame: NSRandomisation method: NSBlinding- Participants: No- Investigators: No- Outcome assessors: No- Data analysis: NoIntention-to-treat: NoFollow-up period: 12 monthsLoss to follow-up: 3

Methods

Página 63




INCLUSION CRITERIANormotensive type 2 diabetic patientsMicroalbuminuria: AER 30-300 mg/d in at least 3 consecutive 24 hour determinationsENALAPRIL GROUPNumber: 12Age: 51.4 (8.0)Sex (M/F): NSLOSARTAN GROUPNumber: 12Age: 58.1 (10.8)Sex (M/F): NSENALAPRIL + LOSARTAN GROUPNumber: 10Age: 57.7 (6.2)Sex (M/F): NAEXCLUSION CRITERIA1) DM type 12) Hypertension: > 130/85 mm Hg during ambulatory BP monitoring and a history oftaking antihypertensives3) Secondary diabetes4) Thyroid disease5) Alcoholism6) Renal insufficiency not related to diabetes7) Chronic liver disease8) Overt carcinoma9) Treatment with insulin

Participants

ENALAPRIL GROUP5 mg/dLOSARTAN GROUP50 mg/dENALAPRIL + LOSARTAN GROUPCO-INTERVENTIONS: No

Interventions

1) AEROutcomes

Notes


Notas:ACEi - angiotensin converting enzyme inhibitor; AER - albumin excretion rate; AIIRA - angiotensin II receptor antagonist; BMI - body mass index; CAB -coronary artery bypass; CCB - calcium channel blocker; CrCl - creatinine clearance; CHF - congestive heart failure; CVA - cerebrovascular accident; CVD -cerebrovascular disease; CVE - cardiovascular event; DBP - diastolic blood pressure; DM - diabetes mellitus; ESKD - end-stage kidney disease; GFR - glomerularfiltration rate; HD - haemodialysis; MAP - mean arterial pressure; MI - myocardial infaction; NS - not stated; NSAIDs - nonsteroidal anti-inflammatory drugs;PD - peritoneal dialysis; SBP - systolic blood pressure; SCr - serum creatinine; UAE - urinary albumin excretion; UTI - urinary tract infection

CARÁTULA

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y antagonistas delos receptores de angiotensina II para prevenir la progresión de lanefropatía diabética

Titulo

Strippoli GFM, Bonifati C, Craig M, Navaneethan SD, Craig JCAutor(es)

Página 64



Strippoli GFM: Diseño, realización, extracción, análisis e interpretación de datos,redacción de la revisiónBonifati C: extracción de los datos, entrada e interpretación de datos, redacciónde la revisiónCraig M: extracción de datos, redacción de la revisiónNavaneethan S: extracción de datos, entrada e interpretación de datos, redacciónde la revisiónCraig JC: Diseño, realización, análisis e interpretación de datos, redacción dela revisión.

Contribución de los autores

2006/4Número de protocolo publicadoinicialmente

2006/4Número de revisión publicadainicialmente

21 agosto 2006Fecha de la modificación másreciente"

16 agosto 2006"Fecha de la modificaciónSIGNIFICATIVA más reciente

El autor no facilitó la informaciónCambios más recientes

El autor no facilitó la informaciónFecha de búsqueda de nuevosestudios no localizados

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios aún noincluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de localización de nuevosestudios incluidos/excluidos

El autor no facilitó la informaciónFecha de modificación de lasección conclusiones de losautores

Dr Giovanni StrippoliEditor and Regional CoordinatorCochrane Renal Group, Centre for Kidney ResearchNHMRC Centre for Clinical Research Excellence in Renal MedicineThe Children's Hospital at WestmeadLocked Bag 4001Westmead2145NSWAUSTRALIATélefono: +39 080 5580776E-mail: [email protected]: +39 080 5580776

Dirección de contacto

CD006257-ESNúmero de la Cochrane Library

Página 65



Cochrane Renal GroupGrupo editorial

HM-RENALCódigo del grupo editorial

RESUMEN DEL METANÁLISIS

01 IECA versus placebo/ningún tratamiento

Tamaño del efectoMétodo estadísticoNº departicipantes

Nº deestudios

Resultado

0.91 [0.71, 1.17]Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

72952101 Mortalidad por todas lascausas

Subtotalesúnicamente

Riesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

02 Mortalidad cardiovascular


6780903 Duplicación de la creatininasérica


68191004 Insuficiencia renal terminal


20361705 Micro a macroalbuminuria


19101606 Micro a normoalbuminuria


70871007 Tos


6186408 Cefalea


1528509 Impotencia


1219210 Hiperpotasiemia

02 ARAII versus placebo/ningún tratamiento


Nº deestudios

Resultado



Totales noseleccionados









Página 66



02 ARAII versus placebo/ningún tratamiento




194207 Tos



08 Cefalea

No estimableRiesgo Relativo (efectosaleatorios) IC del 95%

0009 Impotencia



03 ARAII versus IECA


Nº deestudios

Resultado















90207 Tos


0008 Cefalea




0010 Impotencia

Página 67



GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS

Fig. 01 IECA versus placebo/ningún tratamiento

01.01 Mortalidad por todas las causas

01.02 Mortalidad cardiovascular

Página 68



01.03 Duplicación de la creatinina sérica

01.04 Insuficiencia renal terminal

Página 69



01.05 Micro a macroalbuminuria

01.06 Micro a normoalbuminuria

Página 70



01.07 Tos

01.08 Cefalea

01.09 Impotencia

Página 71



01.10 Hiperpotasiemia

Fig. 02 ARAII versus placebo/ningún tratamiento



Página 72






Página 73




02.07 Tos

02.08 Cefalea

02.09 Impotencia

El autor no facilitó las gráficos o las tablas

Página 74




Fig. 03 ARAII versus IECA







Página 75





03.07 Tos

03.08 Cefalea




03.10 Impotencia


Página 76



Documents

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y …campusvirtual.farmacoterapia-sanidadmadrid.org/CURSOS... · 2007-07-13 · Inhibidor es de la enzima con vertidora de angiotensina