Inibitori della pompa protonica:

all'insegna dell'efficacia, tollerabilità e appropriatezza prescrittiva

Nicola de Bortoli Assistant Professor of Medicine Department of Translational Research and New Technologies in Medicine and Surgery

University of Pisa

MECCANISMO MOLECOLARE DELL’INIBIZIONE DELLA

SECREZIONE GASTRICA ACIDA

N

H 3 C

H 3 C

C H 3 O

S O

N

N

O C H 3

H

N +

H 3 C

H 3 C

C H 3 O

N

S

N O C H 3 N

+

H 3 C

H 3 C

C H 3 O

H N

S

N O C H 3

S

Omeprazolo (pro-farmaco)

BASE DEBOLE, pKa= 4,06

Composto attivo

(sulfenamide ciclica)

Pompa protonica

bloccata

H+:K+-ATPasi

H+

Fellenius E, Nature 1981

EFFICACIA DEGLI IPP

Terapia dell‘esofagite da reflusso: metanalisi

Chiba et al, 1997

83.6

51.9

39.2

37.9

28.2

20 40 60 80

Tass

i di g

uar

igio

ne

12

set

tim

ane

( %

)

Placebo

Cisapride

Sucralfato

Anti-H2

PPIs

Miner P et al, Am J Gastroenterol 2003

Controllo della acidità intragastrica con esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo, e rabeprazolo: studio cross-over a cinque vie

p=0.001

p=0.0001

p<0.0001

p<0.0001

0 12 24

Esomeprazolo 40 mg

pH>4 Intragastrico (ore)

Rabeprazolo 20 mg

Omeprazolo 20 mg

Lansoprazolo 30 mg

Pantoprazolo 40 mg

4 8 16 20

0

20

40

60

80

100

4 settimane 8 settimane

*

*

69

82 84

94

Guadagno Terapeutico:

13%

Richter J. et al. Am J Gastroenterol 2001

Paz

ien

ti c

icat

rizz

ati %

Omeprazolo 20 mg

Esomeprazolo 40 mg

* p<0.001

n=2425

PERCENTUALI DI CICATRIZZAZIONE CON ESOMEPRAZOLO 40mg vs OMEPRAZOLO 20mg

Esomeprazolo 40 mg/die (1562 pz.)

Pantoprazolo 40 mg/die (1589 pz.)

Chi-square test * p=0,0468 ** p=0,0044 *** p=0,0075

Labenz et al, Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 739-746

GUARIGIONE DELL’ESOFAGITE IN FUNZIONE DEL GRADO DI SEVERITÀ (4 SETTIMANE) - STUDIO EXPO -

0

20

40

60

80

100

83,9 83,2 80,2

75,4

60,1

71,1

61,4

40,2

Grado A Grado B Grado C Grado D

*

**

***

523

478

665

716

304

303

70

92 P

azie

nti

gu

ari

ti (

%)

Continuativa

Intermittente

“On-demand”

S S S S S S

2–4w

Guarigione sintomi/lesioni

dopo terapia acuta

2–4w 2–4w 2–4w

S S S S

DIFFERENTI MODALITÀ DI TERAPIA DI MANTENIMENTO

S = symptom recurrence

(S = sintomi)

6-12 mesi

Tsai HH, et al Aliment Pharmacol Ther. 2004;20(6):657-65.

La Terapia con IPP e’ Ugualmente Efficace nella NERD e

nell’Esofagite Erosiva

Weijenborg PW, et al. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(8):747-57, e350

Savarino E, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(6):371-80

Patients Stratification

Savarino E, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(6):371-80

Epidemiologia della MRGE Refrattaria

ERADICAZIONE HELICOBACTER PYLORI

Statement N°9: l’utilizzo di IPP ad alte dosi (aumenta l’efficacia della terapia antibiotica)

Evidenza: 1b Grado di Raccomandazione: A

Statement Livello di evidenza

Grado di Raccomandazione

In un ulcera duodenale non complicata promuovere una soppressione acida continua con IPP non è raccomandata dopo aver trattato H. pilory

1a

A

Nell’ulcera gastrica e nella duodenale (complicata) si consiglia di prolungare la durata del trattamento con IPP è fortemente raccomandato

1a

A

IPP SI

IPP SI

IPP NO

IMPIEGO DEI PPI NELLA PROTEZIONE

DEL TRATTO DIGERENTE PROSSIMALE

FATTORI DI RISCHIO E INDICAZIONE ALLA GASTROPROTEZIONE

1. Età > 65 anni

2. Infezione da Helicobacter pylori

3. Nell’insufficienza renale in terapia dialitica

4. Anamnesi di ulcera peptica (NO se ulcere gastroduodenali H. pylori + guarite con infezione eradicata con successo) o sanguinamento gastro-intestinale

5. Utilizzo FANS alte dosi, terapia combinata con più farmaci

6. In caso di grave comorbilità (DM, cardiopatia)

7. Utilizzo di ASA, TAO, NAO, Corticosteroidi, o di SSRI

Wilcox M. et al., Clin Gastroenterol Hepatol 4, 1082, 2006 Lazzaroni M. & Bianchi Porro G., Drugs 69, 51, 2009

Jay L. Goldstein & B. Cryer, Drug Healtcare and Patient Safety 7, 2015

RISCHIO BASSO (1 fattore), MEDIO (2 fattori), ALTO (3 o più fattori)

RISCHIO MOLTO ALTO: recente evento avverso gastro-duodenale complicato indotto da FANS

PROPORZIONE CUMULATIVA DI PAZIENTI CON RECIDIVA SINTOMATICA A CARICO DELL’APPARATO DIGERENTE SUPERIORE

Popolazione degli studi NASA 2 e SPACE 2 valutata collettivamente

Placebo (n=207)

Esomeprazolo 20 mg (n=195) Esomeprazolo 40 mg (n=192)

Pro

porz

ione

0,50

Mesi

1 2 3 4 5 6 7 0

0,10

0,20

0,30

0,40

Long-rank test Esomeprazolo 40 mg vs placebo p=0,0006 Esomeprazolo 20 mg vs placebo p=0,0059

NNT: E40 7,7 E20 10,2

PREVENZIONE DELL’ULCERA GASTRODUODENALE DA FANS: IPP versus H2RA

Rostom A et al. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002296

Dai dati di metanalisi si evince un netto vantaggio del trattamento con IPP rispetto a quello con H2RA nella prevenzione dell’ulcera da FANS

GATROPROTEZIONE È INDICATA SE: -Uso cronico di FANS associato con ASA in soggetti con età > 65aa -Uso cronico di FANS/ASA in paziente con pregresso evento gastrointestinale -Uso cronico di FANS/ASA in paziente che assume cortisone -Uso cronico di FANS in paziente in terapia anticoagulante orale (TAO) -Uso acuto di FANS in pazienti con anamnesi di ulcera peptica sanguinante non eradicata*

GASTROPROTEZIONE NON INDICATA SE: - FANS/ASA in paziente non a rischio e di età inferiore a 65 anni - Uso di steroidi in paziente non sottoposto a FANS e/o ASA - Uso di COXIB in paziente senza altri fattori di rischio - Uso di FANS in paziente post-chirurgico senza anamnesi di eventi gastrointestinali - Uso di eparina a basso peso molecolare nel postoperatorio - Uso di Ticlopidina o Clopidogrel - Uso di solo Warfarin o Acenocumarolo in assenza di pregressi eventi gastrointestinali

GATROPROTEZIONE DA VALUTARE SE: -Uso di Warfarin con anamnesi di pregresso evento gastrointestinale -Uso acuto di FANS in paziente sotto TAO ad alto rischio -Uso cronico di FANS/ASA in pazienti di età superiore ai 65 anni

* Eradicazione fortemente consigliata nei soggetti a rischio Hp positivi

EFFETTI AVVERSI

Effetti avversi e complicanze: i meccanismi

IPP

H+/K+

ATPasi

Ipocloridria

Ipergastrinemia

Altri effetti

• Diffusione di H.pylori, gastrite atrofica, cancro gastrico

• Malassobimento di nutrienti (B12, Mg, Fe, Ca) • Infezioni respiratorie ed enteriche

• Poliposi gastrica e Ca. colon

Permeabilità intestinale: Colite microscopica Reaz. Idiosincrasiche: Nefrite interstiziale, IRA, IRC Deposizione amiloide: demenza Ridotta attività eNOS: Infarto miocardico

IPP e effetti cardiovascolari

PPI and DAPT Background

• La doppia terapia antiaggregante (Dual antiplatelet therapy, DAPT) con acido acetilsalicilico 500 mg clopidogrel riduce significativamente il tasso di eventi CV in pazienti con sindrome coronarica acuta o di trombosi dello stent, il che ne giustifica l’uso per almeno 1 mese negli stent metallici o un anno negli stent medicati

• Il rischio di emorragia in questi pazienti varia da 1% a 13%; questo giustifica l’uso di IPP che riducono il tasso di emorragie

• Studi in vitro and in vivo sulla attività piastrinica e studi osservazionali hanno suggerito una interazione negativa IPP-Clopidogrel, che ha spinto FDA and EMEA ad emettere un warning nel 2009

Vie di Biotransformazione di IPP e Clopidogrel – studio ex vivo

De Caterina R et al, 2014

Cardoso RN et al, Open Heart 2015

Incidenza di eventi CV ed emorragia GI in

pazienti che ricevano clopidogrel con o

senza IPP

GI bleeding

Cardoso RN et al, Open Heart 2015

Incidenza di eventi CV ed emorragia GI in

pazienti che ricevano clopidogrel con o

senza IPP

1. Studi RCTs (OME vs PLAC e ESO vs FAMO) non evidenziano differenze negli outcomes per IMA nonostante la riduzione del rischio di sanguinamento gastrointestinale.

2. Studi prospettici (non-RCTs) o studi osservazionali, anche numericamente più importanti mostrano invece un rischio maggiore dell’associazione fra PPI e DAPT.

3. Una sotto-analisi dello stesso studio ha dimostrato che probabilmente ci sono fattori come l’età, le comorbilità (metaboliche, polmonari e renali) possono incrementare il rischio di IMA

4. Le linee-guida dell’American Heart Association/American College of Cardiology hanno eliminato l’indicazione a somministrare a tutti i pazienti in DAPT la terapia con PPI, ma lasciano alla decisione – tailored – il suggerimento alla co-somministrazione sulla base del rischio individuale del paziente.

IPP e neoplasie

Non evidenza di associazione tra uso di IPP a lungo termine e lesioni gastriche pre-maligne

Song H, Zhu J, Lu D.Cochrane Database of Systematic Reviews 2014,

Effetto dell’uso prolungato (5-12 anni) di IPP verso chirurgia su parametri laboratoristici

SOPRAN Gastrin

SOPRAN B12

LOTUS Gastrin

LOTUS B12

SOPRAN ALP

SOPRAN Calcium

LOTUS Calcium

LOTUS ALP

IPP ed infezioni

pH gastrico ed infezioni

pH

IPP La somministrazione di IPP innalza il pH gastrico e favorisce la crescita di batteri che entro minuti si diffondono al piccolo intestino

IPP e rischio di infezione da Clostridium difficile

metanalisi e studi osservazionali

Kwok CS et al, Am J Gastroenterol 2012; Janarthanan S et al. Am J Gastroenterol 2012,

Tleyieh IM et al, PLoSOne 2012; Furuta-Kanamori L et al, Infect Control Hosp Epidemiol 2015,

Zacharioudakis IM et al, Am J Gastroenterol 2015, Brown KE et al, Clin Pedaitr 2015

N° di studi inclusi Misura del rischio Valore del rischio (95% CI)

42 OR 1.74 (1.47-2.85)

23 RR 1.69 (1.39-1.97)

47 OR 1.65 (1.47-1.85)

12 RR 1.68 (1.11-2.55)

19 RR 1.44 (0.94-1.33)

1 (males>females) HR 2.32 (1.26-4.27)

1 (pediatric pts) No effect

Uso di IPP e SIBO una meta-analisi

Deficit di Vitamina B12 e uso

prolungato di IPP metanalisi di 4254 casi e 19 228 controlli

Jung SB et al, Int Med J 2014

Soggetti maggiormente a rischio: SOGGETTI ANZIANI Maggiore rischio: MAGGIORE È LA DURATA DELLA TERAPIA CON PPI

IPP e assorbimento del ferro

IPP

PH>4

Non ci sono STUDI RANDOMIZZATI E CONTROLLATI Le evidenze cliniche sono scarse o assenti.

La rilevanza clinica di questo potenziale fenomeno minima.

Zhou B et al, Osteoporos Int 2016

Fratture di femore Fratture vertebrali

IPP e rischio di fratture una metanalisi aggiornata su 19 studi e 244.109 casi di frattura

Soggetti a rischio: SOGGETTI DI ETA’ SUPERIORE A 70anni

9 studies 115,455 patients

Park CH et al, Plosone 2015

Associazione tra uso di IPP e rischio di ipomagnesemia: metanalisi

CONDIZIONE RARA si raccomanda di fare attenzione ai casi di IPOMAGNESEMIA in assenza di altre cause

• Appropriatezza

delle indicazioni

• Preferenza del

paziente

• Risposta

individuale

• Costo

• Autorità

regolatorie

• Studi osservazionali, RCT, Metanalisi.

• Generalizzabilità e Trasferibilità

Eventi avversi a IPP: dove pende il piatto della bilancia?

APPROPRIATE PROTECTION N=580

INAPPROPRIATE PROTECTION N=289

PPI ON APPROPRIATE PRESCRIPTION

PPI OFF APPROPRIATE NON-PRESCRIPTION

PPI ON INAPPROPRIATE PRESCRIPTION

PPI OFF INAPPROPRIATE NON-PRESCRIPTION

62%

4%

6%

27%

67% 33%

8%

10%

9%

7%

8%

6%

12%

25%

15%

17%

22%

17%

80%

65%

76%

76%

70%

77%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

2008

2009

2010

2008

2009

2010

Treatment apropriateness based on risk factors

Appropriate prescription (65-80%) Underprescription (12-25%) Overprescription(6-10%)

LD

ASA

NSAIDs

LA COSA PIU’ IMPORTANTE DA TENERE IN CONSIDERAZIONE E’ DI

RIDURRE IL NUMERO DI PRESCRIZIONI IMPROPRIE DI IPP:

- ASSUNZIONE DI FARMACI NON GASTROLESIVI - ASSUNZIONE DI ANTIBIOTICI o CORTICOSTEROIDI - PAZIENTI CON SINTOMI DA REFLUSSO IN CUI GLI ESAMI DI

FISIOPATOLOGIA INDICANO ASSENZA DI MALATTIA DA REFLUSSO GASTROESOFAGEO

Qualora un figlio colpisca suo padre, gli siano troncate le mani. Qualora un uomo cavi un occhio ad un altro, gli sia cavato un occhio. Qualora qualcuno derubi la proprietà di un tempio o della corte, sia messo a morte, e così chi riceve la refurtiva da lui sia messo a morte Se un medico fa una grande incisione con il coltello operatorio, e lo uccide, o apre un tumore con il coltello operatorio, e taglia l’occhio, gli saranno tagliate le mani. Se un medico prescrive troppi IPP gli saranno tagliate le mai

IL CODICE DI HAMMURABI