L’uso corretto degli inibitori di pompa protonica nell’anziano

Corrado BlandizziDivisione di Farmacologia e Chemioterapia

Dipartimento di Medicina Clinica e SperimentaleUniversità di Pisa

Cagliari, 9 giugno 2007

Pisa – 28 settembre 2013

EVENTO FORMATIVO AIGO-SIED-SIGE

Gastroenterologia nell’anziano

ØIPP DI PRIMA GENERAZIONEOmeprazoloLansoprazoloPantoprazolo

ØIPP DI SECONDA GENERAZIONEEsomeprazoloRabeprazolo

Inibitori di pompa protonica (IPP) disponibili nel mercato farmaceutico italiano

IPP: PRINCIPALI INDICAZIONI TERAPEUTICHE

IPP: principali indicazioni terapeutiche

Malattia da reflusso gastro-esofageo (GERD)

Gastrite e ulcera peptica associate ainfezione da Helicobacter pylori

Prevenzione e guarigione del danno gastro-duodenale associato alla terapia confarmaci anti-infiammatori non steroidei(FANS)

Prevenzione dell’ulcera da stress

Prevenzione e terapia dei sanguinamentigastro-duodenali acuti

IPP: Impiego a lungo termine nella GERD

American Gastroenterological AssociationMedical Position Statement on the Managment of Gastroesophageal Reflux Disease

Gastroenterology 135, 1383, 2008

ESOFAGO DI BARRETT:

IPP A DOSE STANDARD (TERAPIA CONTINUATIVA)(mono-somministrazione al mattino a digiuno)

IPP A DOSE RADDOPPIATA (TERAPIA CONTINUATIVA)(mono-somministrazione al mattino a digiuno)

STATEMENT 8 (American Gastroenterological Association)

• IPP a lungo termine raccomandati per malattia erosivagrave o malattia precancerosa (esofago di Barrett)

• Ridurre la posologia fino alla dose minima efficace• Malattia da reflusso senza esofagite (NERD): IPP a dose

ridotta (metà della dose standard) on demand

IPP e protezione del danno gastro-duodenale indotto da FANS:indicazione nei pazienti con rischio medio, alto o molto alto

• RISCHIO BASSO (Presenza di un solo fattore di rischio)- Età avanzata (> 65 anni); Dose elevata di FANS; Comorbidità grave

• RISCHIO MEDIO (Concomitanza di due fattori di rischio)- Età avanzata (> 65 anni); Dose elevata di FANS; Comorbidità grave

• RISCHIO ALTO- Concomitanza di tre o più fattori di rischio- Anamnesi remota di ulcera gastro-duodenale- Infezione da Helicobacter pylori (eradicare!)- Terapia concomitante con:

# aspirina a bassa dose# glucocorticoide# anticoagulante

• RISCHIO MOLTO ALTO- Evento avverso gastro-duodenale complicato recente

(ulcera sintomatica, emorragia grave, perforazione)Wilcox M. et al., Clin Gastroenterol Hepatol 4, 1082, 2006

Lazzaroni M. & Bianchi Porro G., Drugs 69, 51, 2009

Inibitori Selettivi della Ricaptazione di Serotonina (SSRI)

Rischio di sanguinamentodigestivo con SSRI da soli

Aumento del rischio disanguinamento digestivocon SSRI + FANS

Locke YK et al., Aliment Pharmacol Ther 27, 31, 2008

IPP e protezione dal sanguinamento digestivo indotto da SSRI

• SSRI: Fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina,citalopram, escitalopram

• Rischio di sanguinamento nel tratto gastrointestinale(1:100-1000 pazienti/anno):- Inibizione dell’aggregazione piastrinica- Aumento della secrezione gastrica

• Fattori di rischio- Età avanzata- Terapia con FANS- Terapia con antiaggreganti, anticoagulanti- Insufficienza epatica, cirrosi- Anamnesi di ulcera, emorragia digestiva

Hunt RH et al., Ann Med 40, 1, 2009Andrade C et al., J Clin Psychiatry 71, 1565, 2011

Terapia protettiva con IPP: indicata nei pazienti con fattori di rischio

Effetti avversi dei bifosfonati nel tratto digerente prossimale(esofago, stomaco, duodeno)

• Dispepsia• Esofagite (non-erosiva, erosiva)• Ulcera esofagea distale• Stenosi esofagea distale• Gastrite (non-erosiva, erosiva)• Ulcera gastrica• Duodenite

Gli IPPsono frequentemente prescritti per la protezione del tratto digerente prossimale dalle azioni lesive dei bifosfonati, ma….

Pazianas M & Abrahamsen B, Bone 49, 103, 2011Abrahamsen B et al., Arch Intern Med 171, 998, 2011

Effetti lesivi dei bifosfonati sulla mucosa gastro-esofageaRelazione con il pH gastrico

Il rischio di danno aumenta all’aumentare della dose e del pH gastrico

Blank MA et al., Aliment Pharmacol Ther 14, 1215, 2000

Lesioni ulcerative dellamucosa gastrica

IPP: APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVA E

ADERENZA ALLA TERAPIA

Inappropriate prevention of NSAID-induced gastrointestinalevents among long-term users in the elderly

A. Lanas, A. Ferrandez

Drugs Aging 24, 121-131, 2007

• Revisione di dati farmacoepidemiologici su pazienti anzianitrattati cronicamente con FANS

• Pazienti con fattori di rischio che non hanno ricevutoprotezione adeguata contro gli effetti avversigastrointestinali indotti da FANS: ≈ 50%

• Pazienti che non hanno aderito correttamente allaprescrizione terapeutica: >30%

• Pazienti che si sono automedicati con FANS senza informareil medico curante: >33%

Appropriate proton pump inhibitor use among older adults: a retrospective chart review

C.J. George, B. Korc, J.S. Ross

American Journal of Geriatric Pharmacotherapy 6, 249-254, 2008

• Analisi retrospettiva di pazienti seguiti presso ambulatoriogeriatrico (n=2.500)

• Pazienti con prescrizione di IPP: 702 (28%)

• Valutazione random di 100 cartelle cliniche su 702 pazienti(età media: 82,8 anni; intervallo: 66-99 anni)

• Appropriatezza della prescrizione di IPP:- INDICATA 64%- POSSIBILMENTE INDICATA 7%- NON INDICATA 29%

Pazienti valutati 3.433

Pazienti in terapia cronica con FANS 869 (25%)≥ 1 fattori di rischio 727 (84%)> 65 anni 602< 65 + fattori di rischio 125

Pazienti in terapia gastroptotettiva 593 (68%)

Prescrizione appropriata o inappropriata?

A very high rate of inappropriate use of gastroprotection for non-steroidal anti-inflammatory drug therapy in primary care

A cross-sectional studyS. Morini , A. Zullo, D. Oliveti, A. Chiriatti, R. Marmo, D.A. Chiuri, G.

Marotti, L. Morelli, C. Hassan

Journal of Clinical Gastroenterology, 45, 780-784, 2011

Fattori di rischio

<65 anni >65 anni

PROTEZIONESI

PROTEZIONENO

PROTEZIONESI

PROTEZIONENO

NO 50 37 24 20

SI (≥ 1) 125 55 394 164

PROTEZIONE

APPROPRIATA580 (67%)

PRESCRIZIONEAPPROPRIATA(PROTEZIONE)

125+24+394

PRESCRIZIONEAPPROPRIATA

(NON PROTEZIONE)37

PROTEZIONE

INAPPROPRIATA289 (33%)

USO ECCESSIVO

50

USO INSUFFICIENTE

55+20+164

62%

4%

6%

27%

67% 33%

IPP: Prescrizione inappropriata

Morini S et al., J Clin Gastroenterol

45, 780, 2011

IPP: SICUREZZA DI IMPIEGO

IPP: Effetti avversi associati alla terapia a lungotermine

• Riduzione assorbimento vitamina B12

• Riduzione assorbimento calcio

• Osteoporosi, fratture patologiche

• Infezioni polmonari (community-acquiredpneumonia)

• Infezioni enteriche (SIBO; Clostridium difficile)

• Neoplasie (stomaco, colon) [?]

Yang YZ, & Metz DC, Gastroenterology 139, 1115, 2010

Effetti avversi degli IPP sul metabolismo dell’osso: rischio di fratturepatologiche

4 meta-analisi su studi osservazionali hanno evidenziato un modestoincremento del rischio di fratture patologiche

RACCOMANDAZIONE: utilizzare con cautela gli IPP in pazienti conrischio di fratture patologiche

Yang Y.Z, & Metz D.C., Gastroenterology 139, 1115, 2010

Terapia a lungo termine con PPI

↓ assorbimento di calcio

ipergastrinemia↓ assorbimento vit. B12

Bilancio negativo calcio

Iperplasia paratiroidiCarenza vit. B12

↓ calcemia↓ attività osteoblastica↑ omocisteina

↓ formazione dell’ossoFormazione di collagene anormale

↓ densità minerale ossea

↑ PTH

↑ riassorbimento osseo

↓ densità minerale e dimensione ossea corticale

↓ resistenza ossea

Soppressione secrezione acida

Effetti avversi degli IPP sul metabolismo dell’osso: plausibilità biologica

Riduzione del rischio di frattura di anca dopo terapia con alendronato:-39% in assenza di terapia concomitante con IPP (significativo)-19% in presenza di terapia concomitante con IPP (non significativo)

Rischio di infezioni nel tratto gastrointestinalee in altri sistemi

• Infezione da Clostridium difficile

• Polmonite acquisita in comunità

• Polmonite nosocomiale

• Peritonite batterica spontanea in pazienti con cirrosi

• Iperproliferazione battericanell’intestino tenue

Savarino V et al., Pharmacol Res 59, 135, 2009

Casi di infezione da Clostridium difficile nel database deimedici di medicina generale del Regno Unito

Dial S et al., J Am Med Assoc 294, 2989, 2005

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0

5

10

15

20

25

1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004

Prescriptions per Patient, No.Ca

ses p

er 1

0000

0 Pa

tient

s

Year

C. difficile cases - total rate

C. difficile cases - community rate

Prescriptions - proton pump inhibitors

Prescriptions - Antibiotics

Mandatory reportingof CDI in patients ≥65

1/03

IPP e rischio di infezione da Clostridium difficile

Leonard J et al., Am J Gastroenterol 102, 2047, 2007

Uso di Casi Controlli OR

PPI n (%) n (%) (95% CI)

Mai o raro 5294 (94,7) 53198 (95,2) 1,0

Recente 204 (3,7) 1852 (3,3) 1,14 (0,98–1,34)

Pregresso 91 (1,6) 840 (1,5) 1,11 (0,88–1,39)

Assenza di associazione tra terapia cronicacon IPP e rischio di carcinoma colo-rettale

Robertsson G & Larsson S, 133, 755, 2007

IPP: Reazioni idiosincrasiche

• Ipomagnesiemia acuta grave (ipocalcemia)

• Nefrite interstiziale acuta

• Colite microscopica/linfocitica

• Pancreatite acuta

• Miopatia, rabdomiolisi

Yang YZ, & Metz DC, Gastroenterology 139, 1115, 2010

Ipomagnesiemia associata a terapia con IPP• Donna, 73 anni

• Episodi ripetuti di dolore toracico, dolore e crampi addominali ipomagnesia grave, ipocalcemia, tetania

MacKay JD & Bladon PT, Q J Med 103, 387, 2010

Nefrite interstiziale associata a omeprazolo

• Donna, 73 anni• Malessere, cefalea, dolore addominale diffuso,

mialgia debolezza, febbre, brividi da 3-4 settimane• Creatinina (3,5 mg/dL) e VES elevati• Terapie in atto: levotiroxina, omeprazolo 20 mg/die

(da 10 mesi per malattia ulcerosa peptica)• Ricovero• Biopsia renale: diagnosi di nefrite interstiziale acuta• Intervento: interruzione della terapia con omeprazolo• Riduzione della creatininemia entro 5 giorni

Ni N & Moeckel GW, JAGS 58, 2443, 2010

N=95

Colite collagenosa associata a lansoprazolo

• Donna, 67 anni

• Diarrea acquosa e dolore addominale da 1 mese

• Terapia con lansoprazolo 15 mg/die da 4 mesi per esofagite da reflusso

• Anamnesi negativa per pregresse malattie gastrointestinali

• Coprocoltura negativa

• Colonscopia: lesioni erosive lineari

• Istologia: bande di collageno sub-epiteliali e infiltrazione infiammatoria della lamina propria

• Diagnosi: colite collagenosa

• Esito: miglioramento dopo interruzione della terapia con lansoprazolo

Nomura E et al., Endoscopy 42, E9, 2010

Lupus eritematoso cutaneo associato a omeprazolo

• Donna, 85 anni• Rash cutaneo sul dorso, arti superiori e guance da

alcune settimane• Terapie in atto: ramipril, isosorbide mononitrato

bendroflumetiazide, aspirina, meloxicam e omeprazolo

• VES elevata; ANA e anticorpi anti-Rho positivi• Terapia con idrossiclorochina: peggioramento del

rash con diffusione ai glutei e prurito• Interruzione del trattamento con omeprazolo:

risoluzione entro 4 settimane

Toms-Whittle LM et al., Clin Exp Dermatol 36, 281, 2010

Toms-Whittle LM et al., Clin Exp Dermatol 36, 281, 2010

Lupus eritematoso cutaneo associato a omeprazolo

IPP: INTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Effetto dei PPI sull’assorbimento intestinale difarmaci somministrati per via orale

Ketoconazole

Ketoconazole

Ketoconazole

Atazanavir

Cefpodoxime

Enoxacin

Enoxacin

Diyridamole

Nifedipine

Nifedipine

Digoxin

Digoxin

Digoxin

Alendronate

-50-100 -75 -25 250 50 75 100 125Modificazione %

Lahner et al., Aliment Pharmacol Ther 29, 1219, 2009

Influenza di omeprazolo sull’azione anti-aggregante diclopidogrel

Studio randomizzato in doppio cieco

Gilard M et al., J Am Coll Cardiol 51, 256, 2008

OMEPRAZOLOPLACEBO

Bioattivazione metabolica di clopidogrel nel fegato

Hulot JS et al., Curr Cardiol Reports 13, 451, 2011

Soggettistudiati

Numerosoggetti

Farmaci e dosi Durata del trattamento

Risultati(variazione % di

AUC)

Volontarisani

26 Clopidogrel 300 mg

Clopidogrel 300 mg + lansoprazolo 30 mg

Dosesingola

Lansoprazolo: -2,7

Volontarisani

128 Clopidogrel 300/75 mg/die

Clopidogrel 300/75 mg/die + omeprazolo 80 mg/die

Clopidogrel 300/75 mg/die + pantoprazolo 80 mg/die

4 giorni Omeprazolo: -40

Pantoprazolo: -14

Pazienti con occlusione

trombotica di stent

48 Clopidogrel 600 mg

Clopidogrel 600 mg + esomeprazolo 20-40 mg

Clopidogrel 600 mg + pantoprazolo 40 mg

Dosesingola

Esomeprazolo: -44,8

Pantoprazolo: +11,5

Volontarisani

160 Clopidogrel 75 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die + omeprazolo 80 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die + esomeprazolo 40 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die + lansoprazolo 30 mg/die

9 giorni Omeprazolo: -29,7

Esomeprazolo: -26,2

Lansoprazolo: -12,6

Influenza degli IPP sulle concentrazioni plasmatiche del metabolitaattivo di clopidogrel

Numerosoggetti

Terapiaantiaggregante

Terapiagastroprotettiva

Interferenza

124 Aspirina 75 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die

Placebo

Omeprazolo 20 mg/die Omeprazolo: Si104 Aspirina 75 mg/die

Clopidogrel 150 mg/die

Omeprazolo 20 mg/die

Pantoprazolo 20 mg/die

Omeprazolo: Si

Pantoprazolo: No226 Aspirina 100 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die

Esomeprazolo

Pantoprazolo

Esomeprazolo: No

Pantoprazolo: No230 Aspirina 100 mg/die

Clopidogrel 75 mg

Omeprazolo

Esomeprazolo

Lansoprazolo

Pantoprazolo

Omeprazolo: No

Esomeprazolo: No

Lansoprazolo: No

Pantoprazolo: No336 Aspirina 100 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die

Omeprazolo/esomeprazolo

Pantoprazolo

Omeprazolo/esomeprazolo: Si

Pantoprazolo: No87 Aspirina 81-325 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die

Omeprazolo 20 mg/die

Rabeprazolo 20 mg/die

Omeprazolo: Si

Rabeprazolo: Si88 Aspirina

Clopidogrel

Esomeprazolo 20 mg/die

Famotidina 40 mg/die

Esomeprazolo: No

Famotidina: No142 Aspirina 100 mg/die

Clopidogrel 75 mg/die

Placebo

Omeprazolo 20 mg/die Omeprazolo: Si

Influenza degli IPP sull’effetto anti-aggregante di clopidogrel

Endpoint Risultati (95% CI) Rischio

Eventi avversi cardiovascolari maggiori OR: 1,41 (1,34 – 1,48) Si

Infarto del miocardioSindrome coronarica acuta

RR: 1,43 (1,15 – 1,77) Si

Morte RR: 1,09 (0,94 – 1,26) No

Eventi avversi cardiovascolari maggiori RR: 1,25 (1,09 – 1,42) Si

Eventi avversi cardiovascolari maggiori RR: 1,29 (1,15 – 1,44) Si

Infarto del miocardio RR: 1,31 (1,12 – 1,53) Si

Morte RR: 1,04 (0,93 – 1,16) No

Morte cardiovascolareRi-ospedalizzazione per infarto del miocardio

RR: 1,20 (0,82 – 1,76) No

Morte cardiovascolareRi-ospedalizzazione per infarto del miocardio

RR: 1,40 (1,15 – 1,70) Si

Morte cardiacaInfarto del miocardio

RD: 0,0 (-0,01 – 0,01) No

Morte cardiacaInfarto del miocardio

RD: 0,02 (0,01 – 0,03) No

Eventi avversi cardiovascolari maggiori OR: 1,41 (1,34 – 1,48) Si

Studi di meta-analisi sull’interazione tra IPP e clopidogrel

Interazione tra IPP e clopidogrelCome gestire il dilemma nella pratica clinica?

• Dati della letteratura eterogenei e controversi• Il DILEMMA: è meglio NON PRESCRIVERE UN IPP (e rischiare

un grave sanguinamento digestivo), oppure è preferibilePRESCRIVERE UN IPP (e rischiare un evento cardiovascolare)?

• Il rischio di sanguinamento digestivo con doppia terapia anti-aggregante (aspirina + clopidogrel) senza IPP è sostenutodall’evidenza

• Il rischio di eventi cardiovascolari durante doppia terapia anti-aggregante con IPP rimane incerto

RACCOMANDAZIONE (personale!)• Nei pazienti in doppia terapia antiaggregante con rischio elevato di

sanguinamento digestivo la protezione gastro-duodenale DEVEessere instaurata

• A titolo di precauzione, è preferibile utilizzare IPP con scarsa capacità di interferenza sul metabolismo epatico

CONCLUSIONI

• Gli IPP sono farmaci efficaci nella prevenzione e terapia ditutte le patologie associate alla secrezione gastrica acida

• La letteratura medica suggerisce che gli IPP sono utilizzati inmaniera inappropriata, sia a causa di iper-utilizzazione che diipo-utilizzazione

• L’impiego a lungo termine degli IPP si associa ad un aumentodel rischio di effetti avversi gravi e di interazionifarmacologiche indesiderate

• Nei pazienti con necessità di terapia a lungo termine con IPP ènecessaria un’attenta valutazione dei fattori di rischio chepossono predisporre all’insorgenza di reazioni avverse gravi

• La segnalazione degli eventi avversi in corso di terapia con IPPè di fondamentale importanza per approfondire le conoscenzesul profilo di sicurezza di questa classe di farmaci