Insuficiencia Hepática Aguda Grave Año 2005 Alejandra Villamil Unidad de Trasplante Hepático Hospital Italiano de Buenos Aires

Insuficiencia Hepática Aguda Grave

Año 2005

Alejandra VillamilUnidad de Trasplante HepáticoHospital Italiano de Buenos Aires

• Entidad patológica infrecuente

• Ningún centro puede estudiarla individualmente

• Alta morbi/mortalidad

• Continúa siendo una patología con pocas posibilidades

terapeúticas

Pocos estudios randomizados

Grupos muy heterogéneos de pacientes

Severidad Etiología

Insuficiencia hepática aguda graveInsuficiencia hepática aguda grave

“ Una condición devastadora potencialmente reversible,

consecuencia de una necrosis hepática masiva, caracterizada

por la aparición de encefalopatía hepática dentro de las

primeras ocho semanas después de los primeros síntomas,

en ausencia de enfermedad hepática previa “Trey y Davidson, 1970

Definición inicial

Definición actual

“Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de

coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado

neurológico dentro de las 26 semanas del inicio

de una enfermedad hepatica aguda.”

Definición actual

“Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de

coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado

neurológico dentro de las 26 semanas del inicio

de una enfermedad hepatica aguda.”

Insuficiencia hepática aguda graveInsuficiencia hepática aguda graveForma de Presentación

Ictericia

Encefalopatía

1 sem

IHAG Hiperaguda

Ictericia 1 a 4 semanas

Encefalopatía

IHAG Aguda

Ictericia 4 a 26 semanas

Encefalopatía

IHAG Subaguda

O’Grady, Lancet 1993

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0 -

Hiperaguda Aguda Subaguda

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes

Edema cerebral

Sobrevivientes

O’Grady, Lancet 1993

80 -

Impacto evolutivoImpacto evolutivo

Forma de presentaciónForma de presentación

Insulto único, severo

Mayor rapidez y extension dela regeneración hepática

Mejor evolución y sobrevida del paciente

Por ej : Paracetamol Hepatitis A

Insuficiencia Hepática HiperagudaInsuficiencia Hepática Hiperaguda

El pronóstico:

Está relacionado con la forma de presentacióno con la etiología?

Insuficiencia hepática aguda graveEtiología

HEPATITIS VIRAL AGUDAHEPATITIS VIRAL AGUDAABDeltaEHerpes simplex, VZV, Herpes 6Epstein BarrCitomegalovirusParvovirus B19Adenovirus

DROGASParacetamolTetraciclinasIsoniazida-PZHalotano y derivadosInhibidores de la monoamino-oxidasaAntiinflamatorios no esteroidesAntitiroideosOtros

ESTEATOSIS MICROVESICULARESTEATOSIS MICROVESICULAREmbarazoSíndrome de Reye

ORIGEN VASCULARORIGEN VASCULARHepatitis isquémica (shock)Síndrome de Budd Chiari agudoEnfermedad veno-oclusiva

MISCELANEASMISCELANEASEnfermedad de WilsonInvasión tumoral masivaHepatitis autoinmune

TOXICOSTOXICOSHongos del grupo amanitaSolventes cloradosFósforo blancoToxinas de origen vegetalCocaína - Ecstasy


7070

6060

5050

4040

3030

2020

1010

00

So

bre

vid

a (%

)

1973- 76 1977-79 1980-82 1983-87Años

Hughes, Gut 1991

Hepatitis B

Drogas /Halotano

Paracetamol

Hepatitis A

Criptogénica

Sobrevida según etiología

Etiología en EEUU:Etiología en EEUU:

5

97

278

304027

49

86

300

15

020406080

100120140160180200220240260280300320

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n

ALFSG 2000-2005

Registro Población Adulta (n = 684)

Insuficiencia hepática aguda grave

Etiología en tres paises distintos

Etiología Gran Bretaña España EEUU

Paracetamol 58 % 2.3 % 48 %

Hepatitis virales 12 % 36 % 11 %

Criptogénica 16 % 32 % 15 %

Otras 12 % 29 % 26 %

Etiología en la Argentina

Indeterminada

Autoinmune

Hepatitis B

Drogas

Hepatitis A

Embarazo

Tóxicos

Wilson

Otras

60

40

30

25

23

7

5

5

11

0 10 20 30 40 50 60 70

29%

19%

15%

12%

11%

Número de CasosVillamil, 2001

Etiología en la Argentina

Indeterminada

Autoinmune

Hepatitis B

Drogas

Hepatitis A

Embarazo

Tóxicos

Wilson

Otras

60

4030

25

23

7

5

5

11

0 10 20 30 40 50 60 70

29%

19%

15%

12%

11%

Número de CasosVillamil, 2001

Hepatitis Autoinmune

La IHAG es una forma de presentación inusual de la hepatitis autoinmune

Factores genéticos y geográficos pueden influir la expresión clínica, susceptibilidad y severidad de la enfermedad.

Introducción

La hepatitis autoinmune en la población pediátrica argentina

• Inflamación más severa

• Evolución clínica más agresiva

• Menor respuesta a tratamiento con esteroides

Alvarez, Hepatology 1992

Evolución rápida y frecuente a la cirrosis

Pando M, Hepatology 1999

Diferentes haplotipos genéticos (HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)

Influencias ambientales

Introducción

“ Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitisin Argentina: Evidence for differential genetic predisposition”

?HAV

Pando M, Hepatology 1999

Introducción

Diferentes haplotipos genéticos (HLA DRB1-1301 / DQB1-0603)

Influencias ambientales

“ Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitisin Argentina: Evidence for differential genetic predisposition”

Población

Se han analizado retrospectivamente 88 pacientes consecutivos

adultos evaluados por falla hepática fulminante

en el Hospital Italiano de Buenos Aires

entre Junio 1994 y Junio 2004

Hepatitis autoinmune

n = 31* Otras etiologías

n = 57

• Criptogénica (n = 32)

• Hepatitis A (n = 7)

• Hepatotoxicidad (n = 6)

• Hepatitis B (n = 4)

• Amanita phalloides (n = 2)

• Otros (n = 6)

* 3 pacientes excluídos por cirrosis

Villamil A, Seattle 2005

Pacientes y Metodos

• Serología viral negativa (A, B, C y Epstein Barr)

• Ausencia de abuso de drogas hepatotóxicas o de alcohol

• Títulos positivos para FAN, ASMA, anti LKM o anti LC1

• Hipergammaglobulinemia

Criterios diagnósticos de Hepatitis Autoinmune

Biopsia hepática compatible con hepatitis autoinmune


Contraindicación aesteroides

n = 3(sepsis)

Terapia esteroiden = 25

(prednisona 1mg /kg/día VO o vía enteral, hasta la muerte,

trasplante o recuperación hepática)

Anti LKM 1 +o

Anti LC1 +n = 6

ANA y/o ASMA ++

Biopsia hepática sugestiva de HAIn = 14

Score de HAI > 10n = 8

Pacientes y Métodos

* 3 pacientes excluídos por cirrosis

n = 28*


Resultados

Presentación clínica

20 / 28 (70 %) pacientes han presentado acné comedónico

Lesiones papulosas, no puriginosas , hiperpigmentadas, en cara, parte posterior y superior de tórax


Infiltrado Inflamatorio 23

Hepatitis de Interfase 19

Fibrosis 1

Infiltración plasmocitaria (>50 %) 16

Necrosis submasiva 19

Hepatocitos multinucleados 3

Hallazgos Histológicos

Presentación Anatomo-Patológica


“Contraindicación” a esteroidesn = 3

Terapia con esteroidesn = 25

“Mala evolución”n=19

Tx hepático*n = 12

Muerte*n = 5

Recuperaciónn = 9

Muerte*n = 2

Tiempo medio: 7.9 días(2-27 días)

Hepatitis Autoinmune Fulminanten = 28

17 pts

Resultados

Evolución clínica

Se agregó azatioprina al recuperar la

función hepática

* 2 pacientes fallecieron post-Tx hepático: sepsis (n=1), aspergilosis (n=1)

67 %


“Contraindicación” a esteroidesn = 3

Terapia con esteroidesn = 25

“Mala evolución”n=19

Tx hepático*n = 12

Muerte*n = 5

Recuperaciónn = 9

Muerte*n = 2

Tiempo medio: 7.9 días(2-27 días)

Hepatitis Autoinmune Fulminanten = 28

17 pts

Resultados

Evolución clínica

Se agregó azatioprina al recuperar la

función hepática

* 2 pacientes fallecieron post-Tx hepático: sepsis (n=1), aspergilosis (n=1)


La hepatitis autoinmune es frecuente en la población argentina de pacientes con falla hepática fulminante

La hepatitis autoinmune Tipo II y la necrosis extensa están asociadas a un mal pronóstico

El diagnóstico temprano y el inicio de precoz de tratamiento esteroide podrían tener un impacto favorable en la sobrevida

Conclusiones


Hepatotoxicidad por Drogas

28%

38%44%

38%

47%51%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

1998 1999 2000 2001 2002 2003

Pe

rce

nt

of

AL

F C

as

es

Total ALF cases: 85 94 99 123 133 128

YEAR

Progresión de IHAG por Paracetamol en EEUU

IHAG por Paracetamol

Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol

El Paracetamol como “desventura terapéutica”


“Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas

por varios días en el contexto de alcoholismo crónico

y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG”

Zimmmerman, Hepatology 1995

IHAG por Drogas en Argentina

1Cocaína

1Allopurinol

1Ketoconazol

1Difenilhidantoína

1Hierbas medicinales

2 (8%)Carbamazepina

3 (12%)Halotano

4 (16%)Tuberculostáticos

5 (20%)AINES*

6 (24%)Homeopáticos

Número de CasosTipo de Droga

* Nimesulida en 4/5Villamil, 2001

Fisiopatogenia de la falla hepática

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias

Severo insulto

Severa disfunción circulatoria

Falla multiorgánica

IHAG : Fisiopatogenia

Hipoxia Tisular

Modelo tipo“sepsis”

Impacto de la pérdida de lafunción hepatocelular

Aparato circulatorio

Mayor riesgo de infeccionesbacterianas y fúngicas

Coagulopatía

Pulmón

Cerebro

Riñon


Vasodilatación y circulación hiperdinámica

(hipovolemia relativa)

Hipotensión arterial (óxido nítrico)

Hipertensión arterial, taqui o bradicardia

Alteraciones Hemodinámicas

Patrón tipo “sepsis”

Disminución de los factores de coagulación

(fibrinogeno, II, V, VII, IX y X)

Disminución de ATIII

Trombocitopenia y disminución de la función plaquetaria

Coagulación intravascular diseminada ?

Coagulopatía en IHAG

Baja incidencia de sangrado espontáneo (hemorragia

digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%)

Profilaxis gástrica anti-úlceras de stress?

Etiología funcional por vasoconstricción renal

(aumento de ARP y disminución de PG urinarias)Aumenta la presión intracraneana y la encefalopatía Requiere hemofiltración continua precoz

Insuficiencia Renal en IHAG

Complicación frecuentemente subestimada (40-70% de los pacientes)

Elevada mortalidad

Evitar AINE y contraste EV !!

Encefalopatía Hepática en IHAG

Edema Cerebral

El edema cerebral en la encefalopatía

por IHAGAmonio

Astrocito

Glutamina

Tumefacciónastrocitaria

ONS

GlutamatoOxidonítrico

VasodilataciónAumento flujo cerebral

Citokinas

Endotelio

ONS

Neurona

Edemacerebral

Blei, J Hepatol 2000

Infecciones en la IHAG

Factores predisponentes

- Deficiente opsonización (compl. y fibronectina)

- Deficiente adherencia de neutrófilos

- Disminución en la función de células de Kupffer

- Disminución en la producción de MSP

• 50-80% infecciones bacterianas

• 32% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus)

Infecciones en IHAG

Infecciones en IHAG

Tracto respiratorio47 %

TractoUrinario

22 %Bacteriemia

con foco12 %

Bacteriemiasin foco

15 %

CateterIntravascular

4 %

Rolando, Hepatology 1990

Localización

Infecciones en IHAG

Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes


70

60

50

40

30

20

10

0

Rto de Blancos > 11000/ L

Temperatura >38 °

Expresión clínica

Hepatocitos

Citoquinas pro-inflamatorias

Severo insulto

Severa disfunción circulatoria


Hipoxia Tisular

Infección

Infección

Infección

Infección

Fisiopatogenia : Rol de la infección

?

?

?

?

Pronóstico

Clasificación funcional de la hepatitisClasificación funcional de la hepatitis

IHAG

Hepatitis Aguda

TP>20%

Mortalidad

80 %

TP 20–50 %Hepatitis Aguda

Grave10 %

TP > 50 % 0 %

Pronóstico según compromisos orgánicospor SIRS en pacientes con IHAG

70

60

50

40

30

20

10

0 0 1 órgano 2 órganos 3 órganos

Po

rcen

taje

de

pac

ien

tes


Fallecidos

Egreso Hospitalario

Trasplantados

Causas de muerte en IHAG

• Edema cerebral

• Infecciones

>50 %

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada

antes de la aparición de la encefalopatía”

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada

antes de la aparición de la encefalopatía”

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente

Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %

Evaluar drogas

Puntos críticos

Etiología

Suspender Tratamientos específicos

10 a 15 % evolucionan a IHAGBernuau, Lancet 1993 Honkoop, Hepatology 2000

Reconocimiento precoz

“Primera ley de la IHAG”

Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad

hepática aguda es secundaria a toxicidad por

drogas

Suspender toda medicina, incluyendo tés de

hierbas y preparados homeopáticos

Bernuau, Barcelona 2001

Primera ley de la IHAG

Drogas no hepatotóxicas ?

Cada año se identifican drogas no descriptas previamente como hepatotóxicas

Ninguna droga debe escapar a la ley

excepto:

• Insulina ( diabetes)

• Quinina (malaria)

• Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario

“Segunda ley de la IHAG”

Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático

No menospreciar la IHA Incipiente

Los tratamientos específicos son más efectivos cuando

se aplican antes del desarrollo de encefalopatía

Manejo de la IHAG


Tratamientos Específicos

Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d

Lamivudine

N-acetilcisteína

Corticoides

Interrupción del embarazo

D-penicilamina

Soporte hemodinámico - O2

Antídoto

• Herpes simplex

• Hepatitis B (HBV DNA +)

• Hepatitis por Paracetamol

• Hepatitis autoinmune

• Esteatosis del embarazo

• Enfermedad de Wilson

• Hígado de shock

• Hepatitis por A Phalloides

Manejo de la IHAG establecida

1. Trastornos hemodinámicos

3. Infecciones bacterianas y micóticas

4. Diatesis hemorrágica

5. Alteraciones respiratorias

6. Hipoglucemia

7. Hipertensión portal

8. Edema cerebral

Complicaciones

Insuficiencia Hepática Aguda GraveInsuficiencia Hepática Aguda Grave

EvoluciónEvolución

< 20% recuperación y sobrevida

> 80% deterioro y muerte

TxHemergencia

?

0 3 6 9

100908070605040302010

0

UNOS - 2000

Años

So

bre

vid

a (%

)Insuficiencia Hepática Aguda Grave

Evolución con Trasplante Hepático

““Liver transplantation cannot be accepted as Liver transplantation cannot be accepted as

the perfect and ideal treatment for the perfect and ideal treatment for

fulminant hepatic failure”fulminant hepatic failure”

S SherlockS Sherlock

Trasplante hepático enIHAG

riesgo operatorio

20 a 30 % sobrevivirían sin trasplante

Inmunosupresiónde por vida

• Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de

lo contrario fallecerán por insuficiencia hepática.

• No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirán.

• No trasplantar aquellos pacientes que fallecerán por

falla multiorgánica o por daño neurológico irreversible

Situación Ideal

“Determinando el pronóstico en IHAG:Cuando absoluta y definitivamente

debemos saber la respuesta”

“El paciente con enfermedad irreversible debe

ser reconocido en forma temprana para que la

búsqueda de un donante se inicie lo antes posible”

Lake, Hepatology 1995

Indicadores pronósticos en IHAG

1. Criterios de King’s College

2. Criterios de Clichy

3. Volumetría hepática por TAC

4. Indice de severidad (Japón)

5. APACHE

6. Biopsia hepática por vía transyugular

IHAG secundaria a intoxicación por paracetamol:

.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopatía, o

.TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopatía III ó IV)

IHAG no secundaria a paracetamol:

.TP > 100 segundos, o

. 3 de los siguientes parámetros:.edad < 10 ó > 40 años..etiología hepatitis no A no B, halotano o drogas.ictericia > 7 días antes del comienzo de la encefalopatía..tiempo de protrombina > 50 segundos.bilirrubina sérica > 300 mcmol/l

Indicación de trasplante en la IHAG

Criterios del King’s College

O’Grady y col.

Encefalopatía hepática y factor V inferior a 30%

Indicación de trasplante en la IHAG

Criterios del Hospital Beaujon(Clichy)

Mayores de 30 años

Menores de 30 años

Encefalopatía hepática y factor V inferior a 20%

Bernuau y col

Utilidad de biopsia hepática en IHAG

• Descartar causas extrahepáticas

• Información etiológica

•Valor pronóstico

Qué ocurre en un pais de alta prevalencia de HAIcomo la Argentina?

Aplicabilidad del Trasplante HepáticoAplicabilidad del Trasplante Hepáticoen IHAGen IHAG

ContraindicacionesContraindicaciones

• Edad

• Causas Extrahepáticas de IHAG

• Presencia de enfermedades concomitantes

Insuficiencia renal o respiratoria severa

HIV+

Adicción activa a alcohol o drogas

Enfermedad psiquiatrica grave

Categorías de lista de espera para Trasplante Hepático (Adultos)

1- EMERGENCIA

1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI2. Retrasplante inmediato por no función primaria del injerto3. Trombosis vascular aguda con gangrena hepática

2- Ordenamiento según valores de MELD

350 -

300 -

250 -

200 -

150 -

100 -

50 -

0 -1995 1997 1999 2001

Pa

cie

nte

s

Número de pacientes en lista

Número de trasplantes

2003

2004

Número de pacientes en lista para tx hepático: Relación con el número de trasplantes

INCUCAI-

Costos según situación clínica pre-trasplante

250.000

200.000

150.000

100.000

50.000

Co

sto

s H

os

pit

ala

rio

s

Electivo Urgencia Emergencia

CategoríasHospital Italiano, 2002

• Consumo de insumos• Permanencia en UTI• Uso de hemoderivados• Días de hospitalización

Sobrevida según situación clínica pre-trasplante

0 12 24

100 -

80 -

60 -

40 -

20 -

0 -

Electivo

Urgencia B

Urgencia A

Emergencia

meses

INCUCAI - DCT (Dic 2001)

Evolución en lista de esperaEvolución en lista de espera

34 % mueren en lista de espera (tiempo medio espera 1,3 dias)

Bismuth et al

TxH Recuperación

Muerte (34%)

Soporte hepático artificial

Soporte médico

Soporte Hepático ArtificialSoporte Hepático Artificial

Puente hacia la regeneración hepática

Puente hacia el trasplante hepático

Sistemas de Soporte Hepático ArtificialSistemas de Soporte Hepático Artificial

ClasificaciónClasificación

• detoxificación

● Hígado bioartificial

● Soporte hepático xenogeneico

● Trasplante de hepatocitos

Biológicos• detoxificación• biotransformación• biosintesis

● Hígado artificial No biológicos

Factores Determinantes de Sobrevida en IHAG

Extensión de la injuria hepática

Velocidad de regeneración hepática

Se puede estar absolutamente seguro de

la evolución de un paciente con IHAG?

La respuesta es siempre un enfático NO

Lake, Hepatology 1995

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Insuficiencia Hepática Aguda Grave Año 2005 Alejandra Villamil Unidad de Trasplante Hepático Hospital Italiano de Buenos Aires