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23ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA EN LAERA DEL TRASPLANTE HEPÁTICO:ASPECTOS CLÍNICO-MORFOLÓGICOS

Y DE NEUROIMAGEN

Javier Arbizu LostaoAugusto Julio Martínez

PERSPECTIVA HISTÓRICA

La aparición de trastornos psíquicos y manifes-taciones neurológicas en ciertas ictericias fue des-crita por Hipócrates varios siglos antes de Cristo “...la bilis se torna negra, se remueve el espíritu, se pro-duce la melancolía y puede aparecer el delirio...”.

Estos hallazgos siempre han estado presentesen la mente de médicos y fisiólogos, sin embargo,no se mencionaron en la literatura científica has-ta 1858-1861. Friederich Theodor Frerichs, en sulibro en dos volúmenes “Tratado de Enfermeda-des del Hígado” describió los signos y síntomasneuropsiquiátricos que observó en pacientes conictericia. Estos incluían excitación, depresión, de-lirio, convulsiones, estupor y un profundo coma“del que no se podía despertar al paciente”.1

Rudolf Virchow en 1852 pensó que la ictericiase debía a una inflamación con obstrucción de laampolla de Vater. Carl Von Liebermeister en 1864,opinó por el contrario que la ictericia se debía auna infección del parénquima hepático y dividióla cirrosis en dos grandes grupos: la portal y labiliar. Victor Hanot en 1875 diferenció la cirrosisbiliar primaria de las otras formas de cirrosis yusó el término “cirrosis biliar”. Paul Erlich en 1884,trabajando con Frerichs, identificó grupos de he-patocitos obtenidos por medio de un trocar. CarlLangenbuch en 1882 fue el primer cirujano quepracticó una colecistectomía. Von Recklinghauenen 1889 demostró que el pigmento de la hemo-cromatosis depositado en el hígado es hierro.

A finales del siglo XIX el alcohol fue implica-do como agente patógeno en la etiología de la cir-

rosis y se inició el debate sobre la encefalopatíahepática con las descripciones de Whestphal en1883, Babinski y Strumpell en 1898-99 y Homer en18922,3.

Anton en 1908; Flescher y Voelshe en 1909 des-cribieron un cuadro anatomoclínico, “todavíadesconocido, parecido a la esclerosis en placas,con temblor, trastornos psíquicos, pigmentaciónen ciertos tejidos, especialmente en la periferia dela córnea, asociados a la cirrosis hepática”.

El substrato anatomopatológico de estos pro-cesos fue identificándose de una forma progresi-va. Durante las primeras décadas del siglo XXsurgieron nuevas ideas en la anatomía y fisiologíadel hígado. C. Von Hosslin y Alois Alzheimer en1911-12, describieron además un discreto gradode adelgazamiento de la corteza cerebral, un au-mento del volumen de los ventrículos laterales,degeneración en los núcleos lenticular y denta-do, así como la presencia de astrocitos desnudoshipertróficos con irregularidad en los contornosnucleares con cromatina dispersa adherida a lamembrana nuclear4.

La prueba de Van der Bergh para determinarla bilirrubina sérica fue descrita en 1913. WalterSpielmeyer en 1920 describió las alteraciones delos astrocitos en un caso de Enfermedad de Wil-son logrando, por primera vez, la unidad del pro-ceso entre la repercusión cerebral y los trastornosmetabólicos hepáticos5. La laparoscopia y la biop-sia dirigida del hígado fueron propuestas porHeinz Kalk en 1923, iniciando la evaluación siste-mática de los resultados histológicos en combina-ción con los datos clínicos6.

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La conexión entre las alteraciones neuropsí-quicas y el fallo funcional hepático, adquiere pau-latinamente nuevo interés con los estudios deWagonner, Balamud, Haymaker y Mallory entre1942-1946.

Baker en 1949 aporta nuevas perspectivas enlesiones neuropatológicas en pacientes fallecidospor diversas hepatopatías, describiendo las lesio-nes mielínicas y parenquimatosas celulares7.

Es necesario destacar también las importantesaportaciones clínico-patológicas de RaymondAdams y Joseph Foley en 1949 y 1953, enfatizandolas alteraciones gliales, en particular la peculiarmorfología de los astrocitos y el concomitantecomponente clínico8. Durante la década de loscincuenta aparecieron las descripciones clínicasy patológicas más completas, entre las que desta-ca la de Sheila Sherlock y colaboradores9. La de-terminación de las transaminasas fue descrita porKarman y Wroblewski en 1955.

Thomas Starzl en 1961 revolucionó la hepato-logía al proponer con éxito el transplante hepato-biliar10, iniciando así la era de la cirugía hepáticaque sigue evolucionando con éxito en nuestrosdías.

En conclusión y con un sentido realista, todoel progreso alcanzado con relación a la encefalo-patía hepática, su etiología, patogenia y morfolo-gía ha consistido en un perfeccionamiento de losconceptos e ideas emitidas por los clínicos y cien-tíficos desde los tiempos de Hipócrates, Galeno yotros pioneros que los sucedieron hasta nuestrosdías.

ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

Definición

La Encefalopatía Hepática es un término quehace referencia a un complejo síndrome neurop-siquiátrico que ocurre en pacientes con una seve-ra disfunción hepática debida a un fallo hepáticoagudo, derivación portosistémica o enfermedadhepática crónica que se acompaña de lesiones es-tructurales del sistema nervioso. Sin embargo, elmecanismo patogénico no está totalmente aclara-do. Se conoce que el fallo hepático provoca unaexposición del cerebro a niveles elevados de amo-nio, neurotransmisores y también a sus precur-sores. Probablemente, el nivel y rango de estosmetabolitos condiciona que el cuadro clínico de

la EH varíe desde una leve alteración cognitiva yde conducta hasta el coma. Originariamente sedefinió a la EH como una encefalopatía metabóli-ca. Sin embargo, el desarrollo de las técnicas deneuroimagen ha permitido demostrar la existen-cia de lesiones orgánicas cerebrales que tienen lapeculiaridad de revertir con la recuperación clí-nica del paciente11.

La falta de uniformidad tanto en la presenta-ción clínica como en le etiopatogenia de la EH, hapropiciado que se utilicen numerosos términospara definir la diversidad de este síndrome: Comahepático, Coma hepático inminente, Hepatargiatransitoria, Encefalopatía portosistémica, Encefa-lopatía portosistémica aguda, Encefalopatía hepá-tica aguda, Encefalopatía nitrógena y no nitróge-na, Encefalopatía exógena y endógena,Encefalopatía hepática recurrente aguda, Encefa-lopatía hepática crónica persistente, Encefalopa-tía hepática crónica, etcétera.

Perfil Clínico

El perfil clínico es complejo y afecta a todo elcerebro. Existen componentes neurológicos y psi-quiátricos cuya presentación es muy variable deunos pacientes a otros. Una alteración del estadomental en un paciente con sospecha o cirrosisconocida, nos debe llevar a considerar en primerlugar la EH. Sin embargo, en ausencia de enfer-medad hepática el cuadro de EH puede pasardesapercibido hasta que no se hagan patentes lossíntomas más característicos de este síndrome. Elcuadro clínico incluye una alteración del estadomental, cambios neuromusculares, fetor hepáti-cus e hiperventilación. Los trastornos en el pa-trón del sueño son comunes y pueden presentar-se con anterioridad a cualquier signo neurológicotípico12,13,14,15.

La alteración de la conciencia con trastornos delsueño es frecuente y varían desde leves cambiosmentales hasta el coma profundo. Se han estable-cido diferentes grados de EH que permiten la eva-luación y seguimiento del paciente (Tabla 23.1).

La hipersomnia es un síntoma precoz y pro-gresa hacia la inversión del patrón de sueño. Sontambién síntomas iniciales la reducción de movi-mientos espontáneos, la mirada fija, apatía y len-titud y brevedad en la respuesta. El coma al prin-cipio puede semejar un sueño normal, peroprogresa hacia una completa falta de respuesta.

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Los rápidos cambios del nivel de conciencia seacompañan de delirio. Los cambios de personali-dad son más evidentes con la enfermedad hepáti-ca crónica e incluyen puerilidad, irritabilidad eindiferencia afectiva. Incluso en remisión, el pa-ciente puede presentar unas características depersonalidad similares que sugieren el compro-miso del lóbulo frontal.

La disfunción intelectual que presentan estospacientes es variable. Puede presentarse inicial-mente en forma de olvidos, leve confusión y de-sorientación temporal. La desorientación espaci-al y la amnesia son más propias de estadios másavanzados. Destaca el déficit visuoespacial (apra-xia constructiva), que permite evaluar la progre-sión del deterioro. El lenguaje es lento y la vozmonótona. En estados de estupor, la disfasia llegaa ser muy marcada y está siempre combinada conperseveraciones.

Estos pacientes pueden presentar temblor, di-sartria y ataxia, sin embargo, la alteración neuro-lógica más característica es la asterixis. Consisteen un movimiento asíncrono de aleteo involunta-rio (aleteo hepático) al mantener una postura oposición activa. Se provoca clásicamente durantela dorsiflexión de la mano con extensión del ante-brazo y los dedos, aunque puede manifestarse encualquier postura de esfuerzo sostenido (protru-sión de la lengua, dorsiflexión del pie, cierre for-zado del puño, etc.). La asterixis es poco frecuen-te en estadios iniciales y tampoco se observa en laEH avanzada.

También pueden observarse síntomas transito-riamente asimétricos como la hipertonía, hiperre-flexia y reflejo plantar. Las respuestas plantares

son generalmente flexoras aunque evolucionan ala extensión en el coma.

Algunos pacientes presentan un aliento fecalo agrio denominado ¨fetor hepáticus¨. Inicialmen-te puede resultar dulce o afrutado lo que puedellevar a confundirlo con el aliento del pacienteebrio (muchos de estos pacientes son alcohólicos).Sin embargo, hay que tener presente que este sig-no puede manifestarse en pacientes cirróticos cony sin EH.

En la EH avanzada puede observarse hiperven-tilación. Esta es secundaria al efecto de estimula-ción ventilatoria inducido por la hipocaliemia yacidosis, ácidos grasos de cadena corta y el amo-nio. No obstante, los pacientes con fallo hepáticoagudo y EH pueden presentar hiperventilaciónsecundaria al edema cerebral.

Clasificación

La clasificación de la encefalopatía hepática sebasa en la causa y severidad de la disfunción he-pática, y en la presentación clínica del síndrome,(Tabla 23.2). La disfunción hepática engloba trestipos principales: Tipo A, Síndromes de fallo he-pático agudo, Tipo B, Derivaciones portosistémi-cas del hígado y Tipo C, Enfermedad hepáticacrónica o cirrosis.

Encefalopatía Hepática Tipo A. Este término re-emplaza al denominado “fallo hepático fulminan-te”. La EH asociada al fallo hepático agudo (ne-crosis hepatocelular) ocurre como una entidadpropia que es necesario diferenciar de la EH agu-da que se produce en la enfermedad hepática cró-nica (Tipo C). La EH tipo A provoca con frecuen-

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cia edema cerebral, no existen factores precipitan-tes y la supervivencia es muy baja sin trasplantehepático.

Encefalopatía Hepática Tipo B. Este forma de EHes relativamente raro, y representa la forma purade encefalopatía por derivación portal. Las mani-festaciones clínicas son idénticas a las del tipo C,y ocurren en ausencia de enfermedad hepáticaidentificable (biopsia hepática normal). Todavía nose conoce con certeza por qué tan solo unos po-cos pacientes de entre las largas series descritascon derivación portosistémica global (trombosisportal), desarrollan EH.16

Encefalopatía Hepática tipo C. La enfermedadhepática crónica es la causa más frecuente deEH. En el momento del diagnóstico los pacien-tes con EH tipo C presentan cirrosis así comouna circulación portosistémica bien desarrolla-da, si bien, el modo de presentación de la EH esvariable.

La EH tipo C Aguda puede presentarse comoun episodio único de 4 ó 5 días de duración se-guidos de recuperación neurológica, o bien, múl-tiples episodios de 2 días de duración con estadomental normal entre los episodios. La mayoría delos casos ocurren en presencia de factores preci-pitantes como el desequilibrio electrolítico, san-grado, infecciones, etcétera. En los pacientes conEH tipo C Crónica es característica la persistenciade las alteraciones del estado mental, que conti-núan durante más de 4 semanas una vez iniciadoel tratamiento. Pueden suceder episodios recur-rentes de dos semanas de duración sobrepuestosa un estado mental basal anormal, o bien cambios

del estado mental fluctuantes que ocurren a lo lar-go de meses.

En general, el criterio que define la conclusi-ón de un episodio viene determinado principal-mente por el estado de conciencia, y no tanto porlas alteraciones motoras que se ven en la EH. Lospacientes con episodios causados por factoresprecipitantes bien definidos y reversibles tienenun mejor pronóstico que aquellos que sucedenespontáneamente.

La EH Tipo C Subclínica (EHS) viene definidapor aquellos pacientes asintomáticos que, sin em-bargo, durante la evaluación neuropsicológicamuestran una reducción de las funciones cogni-tivas17. Dentro de la clasificación del grado deencefalopatía, la EHS englobaría los grados 0 y I.Esto se debe a la dificultad para diferenciar entreambos grados incluso mediante estudios neurop-sicológicos y de función cerebral. Por tanto, la in-cidencia de esta entidad en pacientes con cirrosishepática es muy variable y oscila entre el 30 y el84%18,19. El concepto de EHS es nuevo y clínica-mente importante, si bien, no ha sido aceptadouniversalmente. Existen todavía dos cuestionesque no se han resuelto. En primer lugar, el carác-ter reversible de la EHS ya que las alteracionescognitivas de estos pacientes desaparecen tras eltrasplante hepático, al igual que se restablecen laslesiones cerebrales estructurales y funcionales.Tampoco se ha establecido la frecuencia de la pro-gresión hacia la EH clínica de estos pacientes, y siesta transición puede prevenirse con efectividadmediante tratamiento. No obstante, la principalrazón para introducir este término se encuentra

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en mejorar la calidad de vida del enfermo previ-niendo las frecuentes hospitalizaciones que sonnecesarias en estos pacientes.

PATOGÉNESIS DE LA EH

La patogenia de la encefalopatía hepática noestá todavía completamente aclarada. Las dos al-teraciones que confluyen en la encefalopatía depacientes con enfermedad hepática crónica sonla insuficiencia hepática y la derivación circulato-ria del hígado,,20. Como resultado de este proce-so, varias sustancias tóxicas provenientes del in-testino no son detoxificadas en el hígado y, a travésde la circulación, llegan al sistema nervioso cen-tral. Adicionalmente, se produce un incrementode la permeabilidad de la barrera hematoencefáli-ca a las substancias tóxicas21,22.

Factores Precipitantes

La presencia de factores desencadenantes esla forma más frecuente de manifestación de EHen pacientes con enfermedad hepática crónica. Larespuesta activa (hiper-respuesta) a diuréticospotentes es el más común de los precipitantes dela EH aguda. Aunque el mecanismo es incierto, eldesequilibrio hidroelectrolítico, los cambios en lacirculación hepática y la hipotensión pueden con-tribuir a desarrollar la EH. En este mismo sentidola paracentesis extensa, los vómitos y diarreas, sontambién factores precipitantes.

La hemorragia gastrointestinal secundaria avarices esofágicas, es otro factor que frecuente-mente provoca el desarrollo de EH. El coma seprecipita por la ingesta de gran cantidad de pro-teínas (sangre) que se unen a la depresión de lafunción hepatocelular debido a la anemia y la dis-minución del flujo sanguíneo hepático. La hemor-ragia se encuentra favorecida por las alteracionesde los factores de coagulación y reducción del fi-brinógeno. La colocación de una derivación por-tosistémica intrahepática transyugular (TIPS) pu-ede desencadenar o empeorar el curso de la EH,23.

Fármacos como los opiáceos, benzodiacepinasy barbitúricos deprimen también la función cere-bral y tienen una acción más prolongada cuandola detoxicación hepática está retrasada. El alcoho-lismo crónico precipita el coma por depresión dela función cerebral y por la hepatitis alcohólicaaguda asociada.

Las infecciones pulmonares, del tracto urina-rio y la peritonitis bacteriana pueden ser los focosprimarios de una sepsis generalizada que desen-cadene la EH. Ocasionalmente el coma puede ini-ciarse tras una elevada ingesta de proteínas en ladieta. Las fluctuaciones de la EH crónica se asoci-an a menudo a dietas ricas en proteínas.

3.2. Toxinas. (Amonio, mercaptanos, aminoá-cidos sulfurados, ácidos grasos)

La hiperamoniemia está presente en la mayo-ría de los pacientes con encefalopatía hepática. Elamonio producido en el intestino, es la toxina con-siderada como el principal agente etiológico delos síntomas clínicos del coma hepático,2425.

El metabolismo de las bacterias proteolíticas yureolíticas, así como, el Helicobacter Pylori sonlos responsables de la producción del amonio. Lossubstratos de la amoniogénesis son las proteínasde la dieta, las proteínas endógenas y la difusiónde la urea en el tracto gastrointestinal. El metabo-lismo de la metionina por las bacterias en el tractogastrointestinal produce mercaptanos. Los mer-captanos y aminoácidos sulfurados se encuentranabundantemente en las proteínas animales, asícomo los ácidos grasos incluyendo el butarato,valerato y el octanato26,27. Las altas concentracio-nes de estas sustancias interfieren en la detoxifi-cación del amonio en el ciclo de la urea.

La neurotoxicidad del amonio se ha relacio-nado con un aumento del potencial de membra-na basal que condiciona una inhibición de la con-ducción axonal y los potenciales postsinápticosexcitadores28. También se ha postulado que elamonio provoca una alteración del intercambioneuroastrocitario de componentes neuroactivos.La proliferación glial y la alteración de la funciónastrocitaria pueden también contribuir a la dis-función cerebral en pacientes con toxicidad cró-nica con amonio29,30.

Alteraciones de Neurotransmisores

Las alteraciones de la captación y metabolis-mo del glutamato, potente neurotransmisor exci-tador, han sido implicadas en la patogénesis de laEH31. Las alteraciones de la neurotransmisión glu-tamatérgica se han asociado a la toxicidad crónicapor amonio a nivel neuronal o astrocitario. Asímismo, los niveles de glutamina en líquido cefa-lorraquídeo se correlacionan con el grado de en-cefalopatía.

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Se ha sugerido que una alteración plasmáticade aminoácidos provoca cambios en el flujo cere-bral de aminoácidos aromáticos. Esto conduce a laproducción de neurotransmisores falsos que despla-zan la neurotransmisión mediada por dopamina ycatecolaminas, provocando la EH. Sin embargo,esta hipótesis no se ha confirmado por necropsia,ni en los diferentes estudios clínicos y en los reali-zados en animales de experimentación32.

El ácido gamma amino butírico (GABA), princi-pal neurotransmisor inhibidor, se ha propuestocomo responsable de la inhibición de la funciónneuronal en la EH. Sin embargo, los diferentes es-tudios realizados en laboratorio no se han podidoreplicar en los modelos de fallo hepático crónico33.

Los pacientes con EH presentan un aumentode la concentración plasmática y en LCR de sus-tancias tipo benzodiacepinas endógenas (complejoGABA-benzodiacepina). Se ha sugerido la hipóte-sis de que estas sustancias puedan estar, al menosen parte, comprometidas en la etiopatogenia dela EH34. El grado de severidad de la encefalopatíase correlaciona con la actividad de benzodiacepi-nas en plasma y orina35,36.

La neurotransmisión serotoninérgica (5-hidroxi-triptamina) se encuentra relacionada con el con-trol del estado de conciencia y el ciclo vigilia-su-eño. La implicación de este neurotransmisor enla etiopatogenia de la EH se debe al aumento plas-mático de los niveles de triptófano (precursor dela serotonina) en pacientes con enfermedad he-pática crónica, y a nivel cerebral y LCR en el comahepático. En la EH se producen otros cambios enel metabolismo de la serotonina que incluyen en-zimas relacionadas (monoamino oxidasa), recep-tores y metabolitos. El hecho de que pacientes conenfermedad hepática tratados con Ketanserina(inhibidor serotoninérgico) desarrollen encefalo-patía, unido a los cambios descritos anteriormen-te, concluyen en la implicación del sistema sero-toninérgico en la EH37.

En los modelos de shunt portocava replica-dos en ratas se han demostrado niveles plasmáti-cos elevados de opioides endógenos, alteraciones delos niveles cerebrales de beta endorfinas y un au-mento de la sensibilidad al dolor que sugiere laimplicación de este sistema en la EH38.

Alteraciones Metabólicas

Los pacientes con EH se encuentran a menu-do alcalóticos debido a la estimulación tóxica del

centro respiratorio por el amonio o debido a fac-tores precipitantes como ya se ha comentado. Lahipocapnia se acentúa y provoca una reduccióndel flujo sanguíneo cerebral (hipoxia) que aumentala sensibilidad cerebral al amonio.

El manganeso, normalmente excretado por elhígado, se encuentra elevado en el plasma de lospacientes con cirrosis. En los análisis post-mor-tem del globo pálido de pacientes fallecidos porcoma hepático se han demostrado niveles de man-ganeso varias veces superiores a los normales39,.40

Estos hallazgos sugieren una relación entre la neu-rotoxicidad por manganeso y la EH Crónica que,no obstante, requiere un mayor numero de in-vestigaciones.

A la vista de lo descrito en este apartado, nopuede decirse que exista un único mecanismo quepermita explicar la EH. Cuando se produce el fallohepático o tras una derivación portosistémica sedesencadenan un complejo patrón de cambiosque repercuten en múltiples sistemas neurotrans-misores. El efecto del amonio parece clave en eldesarrollo de la EH, sin embargo, los cambios enla neurotransmisión mediada por el glutamato,serotonina y benzodiacepinas endógenas requie-ren una confirmación mediante nuevos estudios.El papel etiopatogénico del GABA y los neuro-transmisores falsos es menos evidente en la actu-alidad de lo que se había sugerido en un princi-pio. Por otro lado, la evidente alteración delmetabolismo cerebral parece ser más un efecto queuna causa de los cambios mediados por los neu-rotransmisores. El resultado final es un cerebrocon una función neurotransmisora anormal, quees patológicamente sensible al efecto de opiáceos,alteraciones electrolíticas, sepsis, hipotensión ehipoxia.

HALLAZGOS NEUROPATOLÓGICOS

El examen macroscópico del cerebro de paci-entes que han fallecido con encefalopatía hepáti-ca no muestra cambios significativos41. En el 50%de los pacientes se observa edema cerebral mode-rado, que puede asociarse a hernias cerebelosas ydel hipocampo. Precisamente, la causa principalde muerte en el fallo hepático fulminante es eledema cerebral asociado al aumento de la presiónintracraneal42,43.

Microscópicamente se han encontrado cam-bios estructurales principalmente en los astroci-

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tos (el amonio es metabolizado principalmente enestas células). Se produce una hiperplasia de losastrocitos protoplasmáticos de la corteza cerebraly específicamente de los ganglios de la base, losnúcleos dentados del cerebelo, los núcleos rojos ytambién del tronco cerebral y las columnas grisesde la médula espinal44. Estos astrocitos se deno-minan astrocitos tipo II de Alzheimer y se carac-terizan por dilatación protoplasmática, un núcleobilobulado con contornos irregulares y aspecto¨aguado¨ o casi vacío, con marginación de la cro-matina que generalmente está dispersa, acumuloen la pared de la membrana nuclear y ocasional-mente muestran un nucleolo prominente (Fig.23.1).

En los casos más crónicos se observa la exis-tencia de glicógeno intranuclear mediante el áci-do periódico de Schiff (Schiff-PAS). Otras carac-terísticas de estos astrocitos son la ausencia de laproteína ácida glial fibrilar, y el aumento de lipo-fuscina. Los astrocitos tipo II generalmente apa-recen en pares o en pequeñas agrupaciones perosiempre sin actividad mitótica,,.45

En los casos de enfermedad hepática más se-veros y progresivos con curso clínico fluctuante,se produce además una degeneración esponjosamultifocal de las capas profundas de la cortezacerebral y sustancia blanca subcortical, principal-mente en las regiones parieto-occipitales, gangli-os de la base y más raramente en el cerebelo.

La sustancia blanca subcortical, donde residela mielina y los axones que provienen de las neu-ronas, está bien preservada. Las microglías y lascélulas oligodendrogliales tampoco aparecen afec-

tadas en la EH. El árbol arterial y venoso se con-serva intacto. Los cambios en las neuronas soninfrecuentes y cuando están presentes consistenprincipalmente en necrosis focal y dilatación ci-toplasmática con cromatolisis. Algunas neuronassemejan los cambios vistos en la anoxia o hipoxia.Las llamadas células de Opalski son probablementede origen fagocítico.

En la enfermedad de Wilson o degeneraciónhepato-lenticular los astrocitos presentan un nú-cleo grande y deformado, (ocasionalmente multi-lobular), hipercromático con gránulos verdosos-oscuros en el citoplasma, que se denominanastrocitos tipo I de Alzheimer con doble cantidadde ADN. No obstante, los astrocitos tipo II deAlzheimer también están presentes en el síndro-me wilsoniano.

DIAGNOSTICO DE LA ENCEFALOPATIA HEPATICA

El diagnóstico de la EH se basa en la identifi-cación del perfil clínico del paciente, habitualmen-te en presencia de una disfunción hepática signi-ficativa, y mediante la determinación de lanaturaleza de los posibles factores precipitantes.

La evaluación del paciente debe incluir unaexploración neurológica sistemática y, si es posi-ble, un examen cognoscitivo para identificar lossíntomas de deterioro y establecer la severidad dela EH. Debido al carácter fluctuante del curso clí-nico, es necesario mantener al paciente en obser-vación.

Una parte fundamental en la valoración clíni-ca de estos pacientes es la exclusión de otras posi-bles causas de alteración del estado mental. El di-agnóstico diferencial debe incluir a lasencefalopatías metabólicas secundarias a hipoxia,hipercapnia, hipoglucemia, hiponatremia, azote-mia, coma diabético; lesiones intracerebrales comohemorragias, tumores, hematoma subdural, infec-ciones; y la ingesta de toxinas (hipnóticos, meta-les pesados, alcohol y otras drogas). El diagnósti-co diferencial en pacientes con cirrosis alcohólicaes especialmente complejo debido a que el alco-holismo agudo y la EH pueden presentarse almismo tiempo. El delirium tremens se caracterizapor una continua hiperactividad motora y auto-nómica, insomnio total y alucinaciones aterrado-ras. El temblor es más fino y rápido, no obstante,durante la realización de una actividad es másburdo e irregular. La encefalopatía portosistémi-

Fig. 23.1 — Astrocitos tipo II de Alzheimer. Los núcleos de los astrocitosaparecen vacuolados, hinchados, con el nucleoplasma claro. No seobservan prolongaciones citoplasmáticas. (H+E; 400).

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ca en un alcohólico tiene unas características si-milares a las de un no alcohólico, con excepciónde la frecuente ausencia de rigidez, hiperreflexiay clonías del tobillo debido a la neuritis periférica.

Los estudios de laboratorio como la elevaciónde la urea y creatinina en plasma o el marcadodescenso del potasio sérico, pueden proporcio-nar una información adicional que facilite la iden-tificación de la EH. La evaluación bioquímica dela función hepática puede mostrar resultados va-riables. El hallazgo de niveles elevados de amonioorientará el diagnóstico de la encefalopatía haciaun origen hepático, ya que la mayoría de los fac-tores precipitantes de la EH aumentan los nivelesde amonio. La determinación del amonio plasmá-tico debe realizarse en sangre arterial puesto queen sangre venosa podría confundirse con el me-tabolismo periférico de amonio.

El análisis del líquido cefalorraquídeo muestra unlíquido claro y a presión normal. Los pacientes encoma hepático pueden presentar un aumento dela concentración de proteínas sin aumento de lacelularidad. También pueden estar incrementadoslos niveles de ácido glutámico y glutamina46.

EL ELECTROENCEFALOGRAMA (EEG) Y LOSPOTENCIALES EVOCADOS

El EEG de pacientes con EH muestra paroxis-mos, síncronos bilaterales y ondas lentas de altovoltaje que se ven inicialmente en las derivacio-nes frontales47. Conforme progresa la encefalo-patía se produce una extensión a regiones másposteriores. Sin embargo, estas alteraciones no sonespecíficas de EH, indican la existencia de unaencefalopatía metabólica difusa. En la EH leve seproducen unos cambios mínimos en la frecuen-cia dominante del EEG. La utilización del EEGqueda limitada a situaciones en las que la causadel cambio en el estado mental no está clara y enprotocolos de investigación clínica como compo-nente del cálculo del índice de encefalopatía por-tosistémica48.

La estimulación magnética transcraneal mu-estra alteraciones electrofisiológicas en pacientescon cirrosis que se correlacionan con el grado deseveridad de la disfunción hepática. La utilizaci-ón de esta nueva técnica es muy inicial, y la signi-ficación de las alteraciones en las vías motorascentrales en las fases precoces de la EH requieretodavía una mayor evaluación.

Los potenciales evocados somatosensoriales yvisuales han demostrado ser muy sensibles a cam-bios leves de la función cerebral. El registro de lospotenciales P 300 auditivos y visuales requiere lacooperación del paciente, por lo que su principalutilización se centra en el diagnóstico de la EHleve o latente. Estudios realizados en pacientes conEHS demuestran que la latencia del P 300 es mayorque en los controles sanos49. Esto indica que lospacientes con EHS requieren más tiempo para elprocesado de la información y, en consecuencia,se demuestra la alteración de la función cogniti-va. En pacientes con EH clínica más severa, seincrementa la latencia del P300 mientras que laamplitud es progresivamente menor. La latenciase correlaciona con la severidad de la EH, en tan-to que la onda P300 puede ser útil en el diagnósti-co de la EHS.

ESTUDIOS DE NEUROIMAGEN EN LA ENCEFALOPATÍAHEPÁTICA

Actualmente se dispone de numerosos méto-dos de imagen cerebral no invasivos que ofrecenuna amplia información morfológica y funcionalde los pacientes con encefalopatía hepática. Elestímulo que las técnicas de imagen han provoca-do sobre la investigación ha sido crítico en la com-prensión de la patofisiología de la EH. Sin embar-go, la utilidad clínica en el diagnóstico positivode esta entidad no está claramente definida50.

Neuroimagen Estructural

En los estadios subclínicos de la EH, más del50% de los pacientes presentan en la tomografíaaxial computerizada (TAC) y la imagen de reso-nancia magnética (RM) una atrofia cerebral depredominio frontal51,52. En las MRI potenciadasen T1 se observa un aumento de señal simétricoen los ganglios de la base, principalmente en elglobo pálido, (Figura 23.2 A y B), que no se incre-menta tras la administración de gadolinio y quepueden ser normales en las secuencias de T2.

La incidencia de alteraciones de señal en T1 esdel 64% aproximadamente, habiéndose observa-do una mayor incidencia de déficit neuropsicoló-gicos en aquellos pacientes con EHS que las pre-sentan. En el desarrollo de la EH la hiperseñalsubcortical es más intensa, y puede extenderse allóbulo temporal, incluido el hipocampo, los siste-

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mas límbico y extrapiramidal, así como a la sus-tancia blanca. Tras el tratamiento intensivo o eltrasplante hepático, los focos de hiperseñal en T1tienden a desaparecer gradualmente53. Sin embar-go, la relación entre la intensidad de las alteracio-nes estructurales y los síntomas neurológicos noestá totalmente establecida.

El hallazgo de atrofia cerebral junto a focos dehiperseñal en el pálido es frecuente en los pacientescon enfermedad hepática crónica, sobre todo enaquellos con cirrosis alcohólica54. La presencia dehiperseñal en T1 está estrechamente relacionada conla existencia de una comunicación portosistémica(hiperamoniemia), no obstante, las hipótesis que tra-tan de explicar estas alteraciones se centran en losincrementos del depósito de manganeso.

Espectroscopía por Resonancia Magnética (RME)

La espectroscopía a partir de los núcleos de1H(1H-RME) y31P (31P-RME), permite la evaluación

in vivo de la dinámica metabólica cerebral. La1H-RME de pacientes cirróticos muestra un patróncaracterístico que consiste en la reducción de lasconcentraciones de mioinositol y colina, junto auna elevación de intensidad centrada en el espec-tro correspondiente al glutamato y glutamina55.Sin embargo, las resonancias de N-acetilaspartatoen el espectro magnético del1H de los pacientescon enfermedad hepática crónica permaneceninalteradas, incluso en presencia de EH clínica56.El N-acetilaspartato es considerado un marcadorneuronal, por lo que este hallazgo confirma laausencia de una pérdida neuronal significativa enla EH. Los estudios realizados con31P-RME no hanalcanzado un grado de consenso similar a losde1H-RME. Los hallazgos son contradictorios yapuntan hacia la indemnidad de los niveles demetabolitos energéticos cerebrales en estos paci-entes57.

Neuroimagen Funcional

La tomografía por emisión de fotón único(SPECT) y, particularmente, la tomografía poremisión de positrones (PET) son técnicas que uti-lizan isótopos radiactivos para obtener imágenescuantitativas de la distribución fisiológica del tra-zador utilizado. La estrecha relación de la perfu-sión y el metabolismo cerebral con la actividadneuronal, permiten a estas técnicas evaluar la res-puesta al tratamiento así como examinar los siste-mas neurológicos que intervienen en los déficitcognitivos que presentan los pacientes con ence-falopatía hepática.

Los estudios de PET con13N-Amonio han de-mostrado que estos pacientes presentan un au-mento de la permeabilidad de la barrera hema-toencefálica para el amonio por unidad desuperficie de la membrana58. Este incremento depermeabilidad permite que pase una mayor can-tidad de amonio al cerebro para una determina-da concentración en sangre, y por tanto, puedeexplicar que algunos pacientes desarrollen ence-falopatía en ausencia de una elevación del amo-nio arterial.

Este mismo grupo ha demostrado que los pa-cientes con enfermedad hepática severa y encefa-lopatía presentan patrones de flujo sanguíneo ce-rebral y metabolismo cerebral de glucosa quepueden diferenciarse de los sujetos control59 (Fig.23.3).

Fig. 23.2 — A — Corte sagital de RMN potenciada en T1. Se observa unaumento de señal en los ganglios basales. B — Corte axial de RMN. Seobserva el aumento de señal con mínimo efecto de masa en la cabezade los núcleos caudados y en los núcleos lenticulares.

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En pacientes con encefalopatía hepática sub-clínica se observa un descenso del metabolismode glucosa (18F-FDG) a nivel de la corteza cingu-lar anterior60. El cortex cingular anterior se ha re-lacionado con el sistema de atención anterior, y seconsidera que participa en la monitorización deestímulos visuales y en la selección de respuestas.Los pacientes con EH tienen déficits selectivos entareas de demanda de atención que requieren unelevado nivel de procesamiento visual, por tanto,los defectos de atención asociados al hipometa-bolismo cingular anterior podrían ser un factorcrítico en el desarrollo de las formas leves de EH.En un estudio reciente se ha demostrado que lospacientes cirróticos sin encefalopatía muestranuna correlación positiva entre el metabolismo deglucosa de la corteza cingular y la ejecución detest neuropsicológicos. Los estudios realizados conSPECT y99mTc-HMPAO también han puesto demanifiesto un descenso de perfusión frontal en lafase subclínica,61.

La activación de receptores benzodiacepínicostiene un especial interés en la EH. Sin embargo,existe una cierta controversia sobre la alteraciónde la densidad o afinidad de estos receptores. Losestudios PET utilizando ligandos de receptores

cerebrales como el11C-Flumacenil (antagonista dereceptores benzodiacepínicos), reflejan una so-brestimación del incremento cerebral global de ladensidad de receptores GABA secundaria al défi-cit de metabolización hepática del flumacenil. Noobstante, tras la corrección de los datos PET porlos niveles arteriales de flumacenil, se han obser-vado incrementos regionales reales de la densi-dad de receptores benzodiacepínicos, principal-mente en tálamo y cerebelo62.

TRATAMIENTO DE LA ENCEFALOPATÍA HEPÁTICA

La estrategia terapéutica de la encefalopatíahepática esta dirigida al establecimiento de medi-das de soporte, descartar otras causas de encefa-lopatía, identificación y control de los factoresinductores o precipitantes y medidas empíricasdirigidas a las posibles causas etiológicas (amo-nio, falsos neurotransmisores)63. No obstante, an-tes de profundizar en los aspectos concretos deltratamiento, es necesario enfatizar el contexto clí-nico en el que se presenta la EH64. Durante losepisodios agudos o en la fase subclínica de la EH,el tratamiento es muy efectivo, sin embargo, en laEH crónica la respuesta al tratamiento es muchomás variable.

La EH en pacientes con fallo hepático agudoes capital considerar el trasplante hepático orto-tópico en base al pronóstico65. Tanto el debut comola progresión son rápidos y frecuentemente secomplica por el edema cerebral. El principal tra-tamiento farmacológico del edema es el manitolen bolus repetidos de (0,5 g por kg de peso), y, encasos de encefalopatía grado 3-4, incluir medidasfavorecedoras del flujo sanguíneo y el metabolis-mo de oxígeno cerebral mediante acetilcisteína eninfusión continua y epoprostenol (prostaglandi-na I2)66.

En los pacientes con EH crónica el tratamien-to va dirigido a la prevención del deterioro neu-ropsiquiátrico e intentar restablecer el estado men-tal normal. Como ya se ha comentadoanteriormente, todavía no está establecido si el tra-tamiento es beneficioso en los pacientes con EHS.La gran diversidad de los resultados, la falta deun diagnóstico de referencia, la relativamente bre-ve duración del beneficio clínico junto al desco-nocimiento sobre el curso natural de la EHS limi-ta cualquier recomendación terapéutica en estospacientes67,.68

Fig. 23.3 — Estudio PET con 18F-FDG de un paciente con encefalopatíahepática. En los cortes axiales del estudio realizado durante la fasesintomática pre-tratamiento (imágenes de la izquierda), se observa unadisminución del metabolismo en la corteza frontal y temporal en am-bos hemisferios En el estudio realizado tras el tratamiento (imágenes dela derecha), se evidencia la normalización del metabolismo cerebral.

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Terapia de Soporte

La terapia de la EH tanto aguda como cróni-ca, es fundamentalmente de soporte. Estas me-didas incluyen la corrección de la anemia, con-trol de infecciones, movilización del líquidoascítico, prevención del sangrado gastrointesti-nal (específicamente sangrado de varices), y pre-paración para un posible trasplante hepático. Enla encefalopatía aguda es necesario un manteni-miento hidro-electrolítico parenteral, medidas denutrición (aminoácidos, lípidos, glucosa, elemen-tos esenciales), prevención de la neumonía poraspiración y la sepsis. Por otro lado, también serápreciso controlar los problemas asociados a ladisfunción hepática crónica e incorporar medi-das de soporte hepático. El tratamiento de lospacientes con agitación y comportamiento vio-lento entraña una dificultad añadida. En estoscasos puede administrarse una pequeña dosisparenteral de benzodiacepinas, o bien controlarla situación mediante la inducción de una ence-falopatía profunda potencialmente reversiblemediante la utilización de antagonistas benzodi-acepínicos específicos.

Control de Factores Precipitantes

El curso clínico de la EH puede interrum-pirse en la mayoría de los casos mediante el con-trol de los factores precipitantes. Sin embargo,puede ocurrir que estos no se manifiesten conclaridad, o bien, que confluyan múltiples cau-sas precipitantes. Deberá prestarse especial aten-ción al sangrado gastrointestinal, las alteracio-nes electrolíticas (hipokaliemia, alcalosis),infecciones y la sepsis, utilización de sedantes,ansiolíticos y fármacos hepatotóxicos. La hiper-natremia es un problema clínico común en pa-cientes con encefalopatía hepática, y una com-plicación frecuente de la excesiva pérdida deagua, debido a diarrea o diuresis osmótica. Otracomplicación asociada con una rápida correc-ción del sodio en casos con hiponatremia es lamielinolisis pontina central. Se caracteriza porun área de desmielinización en la base de la pro-tuberancia con preservación de neuronas y axo-nes. Clínicamente se manifiesta con una paráli-sis flácida, debilidad facial, disfagia, disartria ydificultad o imposibilidad de responder a losestímulos dolorosos69.

Medidas Empíricas

Las medidas empíricas se basan en disminuirel contenido y formación de los niveles de amo-nio, falsos neurotransmisores y benzodiacepinasendógenas, y reconstituir la alteración del balan-ce aminoácido.

La aplicación de enemas de limpieza del co-lon (3-4 por día) es una manera sencilla y efectivade eliminación de amonio y de los organismosresponsables de su formación. Los enemas acidi-ficantes (lactitol o lactosa al 20%) son muy efecti-vos. Además del efecto de limpieza, provocan unadisminución del pH del colon (disminución debacterias amoniogénicas) y la unión de los disacá-ridos al amonio difusible en el intestino70. La mayordificultad radica en la aplicación de enemas enpacientes semi-inconscientes. En los pacientes conEH crónica, los enemas no son una medida prác-tica, siendo más útil la administración de laxan-tes.

También son útiles para disminuir la formaci-ón de amonio la administración de antibióticos(neomicina y metronidazol) y disacáridos no rea-bsorvibles71. La lactulosa (45-90 g/día) es metabo-lizada en el colon por bacterias anaeróbicas, pro-duciendo ácidos grasos de cadena corta(especialmente acetatos) y ácido láctico, provo-cando la acidificación del colon. Esto favorece elpaso del amonio a la luz intestinal y la conversiónen moléculas de amonio no difusibles a través dela pared intestinal. Además, la lactulosa tambiénproduce un efecto catártico. En aquellos pacien-tes que no toleran el sabor de la lactulosa se pue-de recurrir al lactitol72,.73 La utilización de disacá-ridos durante largos periodos (uno a seis meses)es un tratamiento habitual de la EH crónica. Seha sugerido la administración conjunta de disa-cáridos y antibióticos. Sin embargo, no existencriterios clínicos que apoyen dicha combinación.

Otras medidas terapéuticas, como la estimu-lación de la ureogénesis hepática a partir del amo-nio mediante L-ornitina L-aspartato y la adminis-tración de sulfato de zinc (600 mg/día durante tresmeses), han sido cuestionados74. También son ob-jeto de controversia los tratamientos basados enla alteración de neurotransmisores como la admi-nistración de aminoácidos de cadena ramificadao los agonistas dopaminérgicos (L-dopa, bromo-criptina). Unicamente, la infusión de flumacenil(1-2 mg en bolus) ha demostrado ser beneficiosa

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en pacientes con EH manifiesta. No obstante, esun tratamiento costoso y de corta duración75.

Las modificaciones de la dieta forman partedel tratamiento de los pacientes con EH, sobretodo de aquéllos con EH crónica. En general, sonpacientes que necesitan un apoyo nutricional conproteínas para mantener la función hepática y laregeneración, sin embargo, la tolerancia a proteí-nas se encuentra limitada porque pueden preci-pitar o empeorar la encefalopatía. La restricciónde las proteínas de la dieta (30-40 g/día) es unamedida adecuada, si bien, la ingesta oral de pro-teínas debe ajustarse al nivel de encefalopatía decada paciente. También puede ser beneficioso sus-tituir las proteínas animales (más encefalopáticas)por proteínas vegetales. La dieta debe ser rica enfibra (35 g/día), o bien añadir la toma de leche demanganeso y neomicina. En este sentido, las pro-teínas vegetales tienen la ventaja de poseer unmayor contenido en fibra y son mejor toleradas76.

En ocasiones, debe contemplarse el empleo deprocedimientos quirúrgicos como la embolizaci-ón de la arteria esplénica. En pacientes portado-res de un TIP o shunt espontáneo y EH refracta-ria al tratamiento habitual, se ha sugerido lareducción u obliteración del tamaño de la deriva-ción77. Esta medida tiene el riesgo potencial derecurrencia del sangrado gastrointestinal (princi-pal indicación de la colocación de la derivación).

TRASPLANTE HEPÁTICO

Es relativamente poco común que la EH intra-table o frecuentemente recurrente sea una indica-ción primaria de trasplante hepático. Sin embar-go, en ninguna otra población la EH es tan severay dramática como en los pacientes en lista de espe-ra de trasplante hepático. La EH puede revertircompletamente tras un trasplante hepático satis-factorio. No obstante, cuando el paciente presentaun severo estado comatoso preoperatorio, la evo-lución postoperatoria es poco favorable. Por tanto,deben adoptarse medidas como la administraciónde flumacenil para revertir, al menos temporalmen-te, el estado comatoso de pacientes con EH pro-funda. También está indicado establecer estrategi-as de soporte hepático, tanto para estabilizar a lospacientes con enfermedad hepática crónica comopara resolver el coma.

En el periodo post-trasplante inicial los paci-entes todavía refieren episodios de EH, (formas

leves de EH), no obstante, pueden obligar a reini-ciar el tratamiento con lactulosa. Presumiblemen-te, la EH ocurre como consecuencia de la persis-tencia de la derivación porto-sistémica(habitualmente durante un tiempo superior a seismeses). Así mismo, en los pacientes con episodiosde disfunción cerebral persistentes debe descar-tarse el efecto tóxico del tratamiento inmunosu-presor y fármacos relacionados.

Experiencia del Centro Médico de Pittsburgh

Se revisaron los datos clínicos, el resultado delos análisis de laboratorio, los estudios de neuroi-magen y las autopsias completas de 200 pacientesadultos y 87 pacientes pediátricos que recibieronuno o más trasplantes hepáticos en el CentroMédico de la Universidad de Pittsburgh78,79,80.

La encefalopatía hepática estuvo presente enel 54% de los adultos y el 47% de los niños. Elcoma fue reversible, no presentándose una dis-función neurológica residual en la mayoría de loscasos. Los síntomas de EH coincidieron habitual-mente con el fallo hepático, si bien, estaban pre-sentes con anterioridad al trasplante. El estudioanatomopatológico demostró la presencia de as-trocitos de Alzheimer tipo II en el 75% de los adul-tos y en el 68% de los niños. En un 43% de lostransplantados se observaron esferoides axonalesen el cúneo y grácilis.

Las lesiones cerebrovasculares fueron más fre-cuentes en los niños que en los adultos. La isque-mia cerebral global con necrosis neuronal multi-focal o difusa, frecuentemente asociada a necrosisneuronal laminar, fue el hallazgo más común (45%en niños y 18% en adultos), seguido de infartoscerebrales antiguos y recientes, (37% en niños y17% en adultos), y las hemorragias intracranea-les, (30% en niños y 17% en adultos). La mielino-lisis pontina central, también asociada al desequi-librio electrolítico en el alcoholismo crónico ymalnutrición, fue un hallazgo poco frecuente (7%en adultos y 6% en niños).

Las complicaciones neurológicas más frecuen-tes durante el periodo post-trasplante inmediatofueron las crisis epilépticas generalizadas o foca-les (más frecuentes en niños), y los déficit moto-res focales (16% en adultos y 10% en niños). Laaspergilosis cerebral generalmente ocurrió en losprimeros tres meses post-transplante o tras un año,

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coincidiendo con los episodios de rechazo cróni-co al intensificar el tratamiento inmunosupresor.

PREDICCIONES FUTURAS

La encefalopatía hepática es la alteración delsistema nervioso central más comúnmente asoci-ada a disfunciones del sistema gastrointestinal. Lalenta progresión de la hepatitis C junto al aumen-to de la edad de la población, va a provocar quese traten pacientes con cirrosis en la sexta u octa-va década de la vida y, por lo tanto, un gran in-cremento de la incidencia de encefalopatía hepá-tica. Tal vez, esto se traduzca en un estímulo paraque las empresas farmacéuticas inviertan en eldesarrollo de nuevos tratamientos para la EH, algoque hasta ahora no se ha producido al considerareste síndrome un problema relativamente pococomún. Sin duda, el límite de edad para el tras-plante hepático se ampliará progresivamente y laEH será una indicación más común. Pero el prin-cipal punto del tratamiento de la EH será el de-sarrollo de nuevos fármacos que favorezcan laexcreción de nitrógeno y fármacos que controlenla producción y absorción del amonio intestinal.Es difícil de predecir si los fármacos diseñados paracontrolar la alteración de neurotransmisores im-plicados en la EH vayan a formar parte del trata-miento habitual de este síndrome, aunque pareceimprobable.

El creciente número de pacientes con deriva-ciones portosistémicas intrahepáticas-transyugu-lares, potenciará la investigación sobre la relaciónentre el flujo arterial hepático, perfusión sinusoi-dal, flujo y perfusión portal, con el desarrollo deEH.

Tal vez más complejo resulte disponer a cortoplazo de una técnica de referencia para el diag-nóstico de EH. La aplicación in-vivo de técnicasde neuroimagen no invasivas carece de una utili-dad clínica claramente evidente en la actualidad.No obstante, la investigación clínica estimuladapor éstas técnicas ha sido crítica para la compren-sión de la patofisiología de la EH y parecen pro-metedores en el futuro.

Los pacientes con EH muestran una claramejoría de sus síntomas neurológicos tras la res-tauración de la situación metabólica. Por tanto, esrazonable esperar que las técnicas de imagen ba-sadas en principios bioquímicos y fisiológicos,como la espectroscopía por RNM y la PET, ofrez-

can una información importante sobre la EH. LaPET es una técnica que permite evaluar el meta-bolismo del amonio, los sistemas neurotransmi-sores que median tareas específicas alteradas enla EH, y la actividad neuronal a través del flujosanguíneo cerebral y el metabolismo de glucosa.Probablemente éstas técnicas permitan el segui-miento de los pacientes con EH, así como la eva-luación de la respuesta neuronal a fármacos y otrostratamientos. Los continuos avances que se suce-den en las técnicas de neuroimagen continuaránexpandiendo este campo y atraerán nuevas inves-tigaciones.

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