Upload
mervyn
View
44
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2. Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?. inflammatie. pancreas. ontstekingsfactoren (TNF , IL-6, etc). Insuline gevoeligheid. Hyperinsulinemie. adiponectine. vrije vetzuren (FFA). - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Insulinetherapie bij diabetes mellitus type 2
Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?
Welke behandeldoelen moeten we nastreven en welke therapeutische interventies passen daarbij?
pancreas
INSULINE
Insulineeffect
Vetweefsel(grote adipocyten)
vrije vetzuren (FFA)
ontstekingsfactoren(TNF, IL-6, etc)
adiponectine
spierweefsellever
Glucose opname Glucose afgifte
Insuline resistentie
Hyperinsulinemie
Insuline deficiëntie
Hyperglycemie glucosetoxiciteit
lipotoxiciteit
TG afgifte
inflammatie Insulinegevoeligheid
1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003;78:447–56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999;104:787–94
Genetisch:1,2 Insulinedeficiëntie↓ bèta-cel functie →↓ insulinesecretie
35030025020015010050
Insuline level
Insulineresistentie
Afname beta-cel functie
250
200
150
100
50
0
Rel
atie
veb
eta-
cel f
un
ctie
(%
)
Nuchtere glycemie
Post-prandialeglycemie
Glu
cose
(m
mo
l/ltr
Obesitas IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie
Verkregen:1,2 Insulineresistentie↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels
DIAGNOSE
Jaar
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Klin
isch
eco
mp
licat
ies
Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000
MICRO ↑
MACRO ↑
Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2Verstoorde glucose homeostase:diabetes mellitus type 2
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352:837-853.
Risicoreductie (%)
p=0,000054
p=0,015
p=0,052
p=0,0099
p=0,029
0 5 10 15 20 25 30 35
Diabetesgerelateerdeeindpunten
Myocard-infarct
Albuminurie
Retinopathie
Microvasculair 25%
21%
16%
33%
12%
Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties
Intensieve behandeling: UKPDSIntensieve behandeling: UKPDS
Baseline gegevens:• HbA1c 7,5% ; FBG 8,5 mmol/L• Macrovasculaire complicaties: 32%• Microvasculaire complicaties: 10%• Microalbuminurie: 27%• Orale medicatie: 91%• Insulinetherapie: 1,5%• Statine: 28%• Antihypertensivum: 75%
WaardeStandaard 7.32 7.30 7.29 7.29 7.31 7.33 7.29Intensief 7.01 6.93 6.70 6.53 6.50 6.52 6.53
ADVANCE studieADVANCE studie
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
Follow-up (mnd)
Gem
idd
eld
Hb
A1C
(%
)
Intensieve controle
10.0
9.0
8.0
7.0
6.0
5.0
0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
P < 0.001 Standaard controle
Effect van intensieve behandeling bij DMT2 HbA1c ≤ 6,5% versus HbA1c gebaseerd op lokale behandelrichtlijnen
Risicoreductie van 10% op micro- of macrovasculaire events
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
ADVANCE studieADVANCE studie
Risicoreductie van 21% op (verslechtering) nefropathie
.
Standaard controle
Intensieve controle
66
Follow-up (mnd)
HR 0.86 (0.77-0.97)P = 0.01
25
20
15
10
5
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
Cu
mu
lati
eve
inci
den
tie
(%)
Follow-up (mnd)
25
20
15
10
5
00 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66
HR 0.94 (0.84-1.06)P = 0.32
Intensieve controle
Standaard
controle
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
Major Macrovascular Events Major Microvascular Events
ADVANCE studieADVANCE studie
Risicoreductie met name bij patiënten zonder complicaties
• Macrovasculaire events in voorgeschiedenis:– NEE relatieve risicoreductie 14% (CI [4 - 23])– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [-10 - 16])
• Microvasculaire events in voorgeschiedenis:– NEE relatieve risicoreductie 11% (CI [2 - 19])– JA relatieve risicoreductie 4% (CI [-16 - 21])
ADVANCE studieADVANCE studie
Patel et al.N Engl J Med 2008; 358:2560-2572
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
Effect van intensieve behandeling bij DMT2 HbA1c ≤ 6,0% versus HbA1c tussen 7,0 en 7,9%
Baseline:Baseline:• HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/Lmmol/L• Macrovasculaire Macrovasculaire complicaties: 35%complicaties: 35%• Metformine: 60%Metformine: 60%• SU-derivaat: 51%SU-derivaat: 51%• Insulinetherapie: 35%Insulinetherapie: 35%• Statine: 62%Statine: 62%• Antihypertensivum: 85%Antihypertensivum: 85%
Baseline:Baseline:• HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 HbA1c 8,1% ; FBG 8,7 mmol/Lmmol/L• Macrovasculaire Macrovasculaire complicaties: 35%complicaties: 35%• Metformine: 60%Metformine: 60%• SU-derivaat: 51%SU-derivaat: 51%• Insulinetherapie: 35%Insulinetherapie: 35%• Statine: 62%Statine: 62%• Antihypertensivum: 85%Antihypertensivum: 85%
ACCORD studieACCORD studie
9.0
Jaren
0
6.0
6.5
7.0
7.5
8.0
8.5
0 1 2 3 4 5 6
Geg
lyce
erd
Hem
og
lob
ine
(%)
Intensieve therapie
Standaard therapie
Risicoreductie van 10% op macrovasculaire eventsP
atië
nte
n m
et e
ven
ts (
%)
25
0
20
15
10
5
01 2 3 4 5 6
Standaard therapie
Intensieve therapie
Tijd (jaren)
HR 0.90 (0.78-1.04)P = 0.16
Niet fataal infarct HR 0,76
(CI [0,62-0,92])
Sterfte HR 1,22
(CI [1,01-1,46])
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
ACCORD studieACCORD studie
Risicoreductie en sterfte op basis van complicaties en HbA1c
Intensive Therapy Better
0.6 1.0 1.4
Primary Endpoint
Subgroup
TotalPrevious cardiovascular eventNo YesGlycated hemoglobin at baseline
≤ 8.0 > 8.0
Standard Therapy Better
Hazard Ratio P value
0.04
0.03
Intensive Therapy Better
0.8 1.2 1.6
TotalPrevious cardiovascular eventNo Yes Glycated hemoglobin at baseline
≤ 8.0 > 8.0
Standard Therapy Better
0.53
0.15
Death from any cause
Subgroup
Hazard Ratio P value
Gerstein et al.N Engl J Med 2008; 358:2545-2559
ACCORD studieACCORD studie
Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333:1200-1204
Tijd (jaren)
ß-c
el f
un
ctie
(%
)
0
100
diagnose
Hb
A1c
(%
)
5
6
7
8
9
Leefstijl 1 OAD 2 OAD Insuline+ OAD
HbA1c
ß-cel functie
Onvoldoende tijdige therapeutische Onvoldoende tijdige therapeutische intensiveringintensiveringOnvoldoende tijdige therapeutische Onvoldoende tijdige therapeutische intensiveringintensivering
Uitstel insulinetherapieUitstel insulinetherapieUitstel insulinetherapieUitstel insulinetherapie
Rubino et al. Diabet Med 2007; 24:1412-1418
1 2 3 4 5 60
Tijd tot start insulinetherapie (jaren)
20
40
60
80
100
0
Per
cen
tag
e p
atië
nte
n z
on
der
insu
linet
her
apie
(%
)
HbA1c ≥ 8%
HbA1c ≥ 9%
• Angst voor hypoglycemieën• Angst voor meerdaags injecteren en controleren• Angst voor injecteren hoge doseringen insuline• Angst voor gewichtstoename
Psychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentie
Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24
Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679
Welk insulineregime geeft de beste glycemische
controle verlaging HbA1c met zo min mogelijk
bijwerkingen
Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29:1963-1972
HbA1c 7%
Metformine + bewegen / dieet
Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avondsof
10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds
Toevoegen SU Toevoegen TZD
Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3,9-7,2 mmol/L
Indien hypo´s dandosering verlagen
Consensus statement van ADA en EASDConsensus statement van ADA en EASDConsensus statement van ADA en EASDConsensus statement van ADA en EASD
‘Insulin analogs with longer, nonpeaking profiles may decrease the risk of hypoglycemia compared with NPH insulin’
Bewerkt naar: McMahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357:1759-1761
Werkingsprofiel insuline Werkingsprofiel insuline Werkingsprofiel insuline Werkingsprofiel insuline Schematische weergave werkingsprofiel basale insulinepreparaten
Mullins P, et al. Clin Ther 2007;29:1607−19.
6 7 8 9 10HbA1c
(LOCF)
3500
3000
2500
2000
1500
1000
Hyp
og
lycem
ie
even
ts p
er
10
0
pati
ën
tjare
nNPH Insulin
glargine
200
150
100
50
06 7 8 9 10
HbA1c
(LOCF)
Hyp
og
lycem
ie
even
ts p
er
10
0
pati
ën
tjare
n
T1DM
T2DM
p=0.004 tussen behandelingen
p=0.021 tussen behandelingen
Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2Aantal hypoglycemieën bij DMT1 en DMT2
• Angst voor hypoglycemieën• Angst voor meerdaags injecteren en controleren• Angst voor injecteren hoge doseringen insuline• Angst voor gewichtstoename
Psychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentiePsychologische insulineresistentie
Korytkowski M. Int J Obes Metab Disord 2002; 26:S18-S24
Peyrot M. et al. Diabetes Care 2005; 28:2673-2679
Insulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoename
Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412
Makimattila et al. Diabetologia 1999; 42:406-412
Insulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoename
Gew
icht
(kg
)
70
75
80
85
90
startinsuline
6 mnd 1 jaar 2 jaar 3 jaar max na
Larger et al. Diabetes Care 2001; 24:1849-1850
Insulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoenameInsulinetherapie en gewichtstoename
Gewicht voor insulinetherapie
Gewicht tijdens insulinetherapie
Maximaalgewicht tijdens insulinetherapie
Gewichtstoename met insuline is een normaal fysiologisch proces
max voor
diagnose
Rosenstock J. et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
A randomised, 52 week, treat-to-target trialcomparing insuline detemir with insuline glarginewhen administered as add-on to glucose-loweringdrugs in insuline-naive people with type 2 diabetes
582 TYPE 2 Onvoldoende onder controle
(HbA1c 7,5-10%)HbA1c gemiddeld 8,6% op:
Metformine (11%)SU (14%)
Metformine + SU (73%)
52 weken
glargine 1dd (´s avonds) + OAD
detemir 1 of 2dd + OAD
• Startdosering: 12 E• Titratiedoel: FPG 6 mmol/L (en pre diner 6 mmol/L) • Detemir 2dd indien ‘prediner’ PG >7 mmol/L én FPG <7 mmol/L of nachtelijke hypo’s
of
Opzet van de studieOpzet van de studieOpzet van de studieOpzet van de studie
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Insulinedosering en frequentieInsulinedosering en frequentieInsulinedosering en frequentieInsulinedosering en frequentieP
erce
nta
ge
(%)
• Merendeel van de patienten injecteert insuline detemir tweemaal daags• Waarvan 80% binnen 12 weken
• Merendeel van de patienten injecteert insuline detemir tweemaal daags• Waarvan 80% binnen 12 weken
100
4555
0
20
40
60
80
100
120
glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
0,44
0,78
1,00
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
glargine 1dd detemir 1dd detemir 2dd
Insu
lined
ose
rin
g
(U/k
g)
• Na 1 jaar is de gemiddelde dosering insuline detemir 1,5x de dosering insuline glargine
• Na 1 jaar is de gemiddelde dosering insuline detemir 1,5x de dosering insuline glargine
Glycemische controleGlycemische controle
4
6
8
10
12
Pla
sma
glu
cose
(m
mo
l/L)
Ontbijt
Ontbijt + 90 min
Lunch
Lunch+90 min
Diner
Diner+ 90 min
Bedtijd
2:00h
4:00h
Ontbijtvolgend
e dag
DetemirGlargine
Tijd per dag
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
• Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen:• Insuline glargine 7,1%• Insuline detemir 7,2%
• De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen• Geen verschil in inter-individuele variabiliteit• Insuline glargine 100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd
• Na 52 weken was het HbA1c percentage gelijk tussen de groepen:• Insuline glargine 7,1%• Insuline detemir 7,2%
• De kans op hypoglycemieën was laag en vergelijkbaar in beide groepen• Geen verschil in inter-individuele variabiliteit• Insuline glargine 100% 1dd; insuline detemir 45% 1dd
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
0
1
2
3
4
5
detemir totaal
p<0,001
p<0,001
p<0,012
GewichtstoenameGewichtstoenameGewichtstoenameGewichtstoename
detemir 1dd(45%)
detemir 2dd(55%)
glargine totaal
Toe
nam
e lic
haam
sgew
icht
(k
g)
BijwerkingenBijwerkingenBijwerkingenBijwerkingen
InjectieplaatsreactieInjectieplaatsreactiess
InjectieplaatsreactieInjectieplaatsreactiess
Allergische Allergische reactiesreacties
Allergische Allergische reactiesreacties
HuidafwijkingeHuidafwijkingenn
HuidafwijkingeHuidafwijkingenn
0
5
10
15
detemir glargine detemir glargine detemir glargine
Rosenstock et al. Diabetologia 2008; 51:408-416
Aan
tal
patië
nten
HbA1c en gewicht in de praktijkHbA1c en gewicht in de praktijkHbA1c en gewicht in de praktijkHbA1c en gewicht in de praktijk
Schreiber et al. Diabetes Technology & Therapeutics 2008; 10:121-127
Baseline
Na 32 maanden insuline glargine
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
HbA1c Gewicht
80
81
82
83
84
85
Hb
A1c
(%
)G
ewich
t (kg
)
Δ -1,6% (p<0,0001)
Δ -0,8 kg (p=0,0012)
ConclusiesConclusiesConclusiesConclusies
• Tijdig intensiveren van therapie is nodig om (het verslechteren van)
micro- en macrovasculaire complicaties te helpen voorkomen
• Bij patiënten met een verhoogd risico is het huidige behandeldoel
(HbA1c < 7%) voldoende
• Toevoegen van basale insuline met een lange werking, zonder
pieken, wordt aanbevolen in de ADA/EASD behandelrichtlijnen
• Gewichtstoename na start insulinetherapie is een normaal
fysiologisch proces
• Er bestaan geen grote verschillen in gewichtstoename tussen de basale insulineanalogen insuline glargine en insuline detemir
• Insuline glargine en insuline detemir verschillen wel ten aanzien van benodigde insulinedosering en doseringsfrequentie