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DOSSIER BPCO

diovascolari (ipertensione polmonare,scompenso cardiaco sinistro, turbe delritmo), metaboliche (diabete, osteopo-rosi), psichiatriche (depressione) e ga-stroenterologiche (ernia jatale, reflussogastroesofageo), in parte correlate allafisiopatologia della BPCO, in parte ai co-muni fattori di rischio, i pazienti sono te-nuti ad assumere terapie multiple ecomplesse con conseguente insorgenzadi effetti collaterali da farmaci, da un la-to, e di spese sanitarie in crescita espo-nenziale, dall’altro.Affronteremo pertanto una breve disa-mina fisiopatologica soffermandoci sul-le cause e sulle conseguenze delle in-terazioni cardiopolmonari e sulle op-portunità farmacologiche dei prepara-ti xantinici nelle comorbilità.

FISIOPATOLOGIA

La BPCO è una patologia caratterizza-ta dal punto di vista fisiopatologico dal-la limitazione al flusso (ostruzione),prevalentemente in fase espiratoria. Laconseguenza è che il paziente non rie-sce mai a svuotare completamente i suoialveoli, già a riposo, ma, particolar-

mente, in seguito a esercizio fisico. Ladefinizione corretta è “intrappolamen-to aereo” e/o “iperinflazione dinamica”e il corrispettivo intuitivo è un polmo-ne perennemente “gonfio”, che si gon-fia ulteriormente nel corso di uno sfor-zo fisico.L’aria contenuta all’interno degli al-veoli eserciterà così una pressione chesi ripercuoterà sulla gabbia toracica e su-gli organi mediastinici, spiegando al-meno in parte le comorbilità.

� DiaframmaLa compressione della gabbia toracicacomporta un’azione di schiacciamentosull’apparato muscolare, in particolaresul diaframma. Un diaframma appiatti-to è meno efficace nello svolgere la suaazione di pompa iniettiva e, se l’ap-piattimento è eccessivo, si perde com-pletamente l’effetto “a pistone” provo-cando un disallineamento delle fibremuscolari e l’obbligo di lavorare a unrapporto lunghezza/tensione non otti-male (Figura 1).

� Ventricolo sinistroLa pressione positiva endoalveolare de-termina effetti negativi anche sulle ca-mere cardiache provocando una com-pressione del ventricolo sinistro coneffetti emodinamici simili a una peri-cardite costrittiva, riducendo la com-pliance (distensibilità) diastolica e im-pedendo pertanto un corretto riempi-mento dello stesso. Un ventricolo sini-stro che non riesce a riempirsi non po-trà svolgere appieno la sua azione con-trattile ed esprimere pienamente le suecapacità di pompa. Le camere sinistrepossono quindi non essere in grado digarantire un’ottimale gittata cardiaca,

La broncopneumopatia cronicaostruttiva (BPCO) è la patologiadell’apparato respiratorio mag-

giormente rappresentata nell’ambula-torio del Medico di medicina generale.La definizione è “malattia cronica pre-venibile e curabile caratterizzata daostruzione al flusso aereo non comple-tamente reversibile”.Le stime evidenziano una prevalenzareale dell’8-9 per cento della popola-zione con una prevalenza “percepita” daparte del Medico di famiglia del 4 percento circa, e una conseguente sotto-stima del 50 per cento.Inoltre, mentre per le malattie cardio-vascolari e le malattie oncologiche si staevidenziando una progressiva, seppurlenta, riduzione della mortalità, nella BP-CO la mortalità degli ultimi 30 anni èpiù che raddoppiata, configurando unquadro di autentica malattia sociale.In considerazione poi dell’età media ele-vata e delle multiple comorbilità car-

LE PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI RAPPRESENTANO

UNA DELLE MAGGIORI COMORBILITÀ CON LA BPCO.

UN APPROCCIO TERAPEUTICO RAZIONALE DOVREBBE TENERE

CONTO DI QUESTA “COESISTENZA” E PREVEDERE L’USO DI

FARMACI CON MECCANISMO D’AZIONE COMPLEMENTARE.

IN QUESTA OTTICA, LA DOXOFILLINA RIVESTE UN RUOLO

DI PRIMO ORDINE

Paolo SolidoroS.C.D.O. Pneumologia, A.O.U. San Giovanni Battista di Torino – Molinette, Torino

Interazioni cardiopolmonarinella BPCOIl ruolo attuale e potenziale della doxofillina

CO ).Il motivo più intuitivo è il fatto che il fat-tore di rischio principale della BPCO, ilfumo di sigaretta, lo è anche per le pa-tologie cardiovascolari. In secondo luogo, la riduzione della Ca-pacità forzata al primo secondo o Vo-lume espiratorio massimo al secondo(FEV1 o VEMS), che è diagnostica eclassificativa della gravità della BPCO,

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con conseguente ipotensione arteriosasistemica e ipossigenazione tissutale.� Circolo polmonareSimili effetti compressivi si manifestanosul circolo polmonare: la pressione al-veolare sui capillari ne determina so-stanzialmente l’ostruzione e l’aumentodelle resistenze vascolari (Figura 2). Ilcorollario inevitabile è l’incrementodella pressione in arteria polmonare(ipertensione arteriosa polmonare do-vuta a malattie dell’apparato respirato-rio, classe III secondo la recente clas-sificazione di Dana Point 2008). Ne con-segue dilatazione ventricolare destra,spostamento del setto a sinistra, ridu-zione delle cavità cardiache sinistre e ri-duzione ulteriore del riempimento ven-tricolare sinistro (Figura 1).

� Apparato gastroentericoL’appiattimento e il conseguente ab-bassamento del diaframma determinainoltre uno scivolamento craniale del-la giunzione esofago-gastrica (ernia ja-tale) con conseguente minore conti-nenza dello sfintere esofageo inferioree reflusso gastroesofageo persistenteche può sfociare nell’esofagite.

Tutti questi quadri (diaframmatico, ven-tricolare sinistro, ventricolare destroed esofageo) peggiorano sotto sforzo ein seguito a riacutizzazioni che, au-mentando l’ostruzione bronchiale, ral-lentano ulteriormente lo svuotamentodegli alveoli.Pertanto la riduzione dell’efficienza deldiaframma, la riduzione della gittata si-stolica, l’ipertensione polmonare e loscompenso destro peggioreranno pro-prio nel momento in cui l’efficienza delsistema cardiocircolatorio e del manti-ce ventilatorio dovrebbe essere massi-ma, essendo aumentate le richieste.

ASPETTI PECULIARI DICOMORBILITÀ

Alla luce di quanto descritto non ci de-ve stupire il fatto che le comorbilità piùimportanti con la BPCO siano le pato-logie cardiovascolari (1/3 dei pazienticon cardiopatie è affetto anche da BP-

è un fattore di rischio di mortalità pertutte le cause o comorbilità .Inoltre, lepatologie cardiologiche sono fattore dipeggioramento delle malattie respiratoriee d’altro canto, come abbiamo sottoli-neato, la fisiopatologia della BPCO cispiega un frequente coinvolgimentodell’apparato cardiocircolatorio, in quan-to il polmone è l’unico organo irroratoda tutta la gittata cardiaca.

Figura 1

Note: 1. appiattimento del diaframma; 2. dilatazione del ventricolo e dell’atrio destro; 3. riduzione della volumetria del ventricolo sinistro (vedere il testo)

Figura 2

Riduzione del calibro e aumento delle resistenze vascolari per compressione estrinseca

fetti positivi dilatatori (vaso- ebroncodilatatori) e antinfiam-matori che andremo ad analiz-zare.Gli inibitori della fosfodiestera-si 5 hanno avuto un grande suc-cesso come farmaci vasodilata-tori e il loro impiego è stato di-mostrato essere efficace nell’i-pertensione arteriosa polmona-re (PAH, classe I classificazioneDana Point, 2008 e Linee gui-da, 2009). Peraltro le Linee gui-da sconsigliano espressamentenell’ipertensione polmonare diclasse III (correlata a patologierespiratorie e ipossiemia) l’im-piego di farmaci per cui è statadimostrata sperimentalmente ef-ficacia nella classe I (PAH), senon in trial controllati. Si correinfatti il rischio di vasodilatarearee non ventilate, ottenendovantaggi di circolo, ma provo-cando anche una grave ipossie-mia per disomogeneità del rap-porto ventilazione/perfusione,vanificando gli effetti positivi dicircolo con un peggioramentodell’ipossia tissutale.Altrettanta attenzione è stataposta negli ultimi anni sugli ini-bitori della fosfodiesterasi 4, chepaiono svolgere un’importanteattività antinfiammatoria.Potenziali patologie che possonobeneficiare di una terapia anti-flogistica con inibitori della fo-

sfodiesterasi 4 sono, oltre alla BPCO, l’a-sma, la rinite allergica, la dermatiteatopica, l’artrite reumatoide, la psoria-si, il morbo di Chron, le neoplasie, ilmorbo di Alzheimer, il deterioramentocognitivo lieve, il morbo di Parkinson,la schizofrenia e la depressione.Molte di queste patologie sono comor-bilità della BPCO.In particolare nella BPCO, l’impiego ascopo antinfiammatorio ha dimostratodi ridurre il numero e l’entità delle ria-cutizzazioni specie nella BPCO grave emolto grave.Appare evidente come l’impiego diquesti farmaci possa essere di interes-

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mento dell’endotelio nei soggetti pre-disposti.

IL RUOLO TERAPEUTICO DEGLIINIBITORI DELLEFOSFODIESTERASI

Negli ultimi anni l’attenzione della spe-rimentazione farmacologica si è sof-fermata su questa nuova classe nelle pa-tologie vascolari e nella BPCO.L’effetto degli inibitori delle fosfodie-sterasi è un rallentamento della degra-dazione di adenosinmonofosfato e gua-nosinmonofosfato ciclici, la cui con-centrazione tissutale aumenta, con ef-

DOSSIER BPCO

Un altro punto assai importante è la fre-quente mortalità cardiovascolare in cor-so di riacutizzazione di BPCO.Infatti il 40-50 per cento delle morti inpazienti affetti da broncopneumopatiacronica ostruttiva si verifica per causacardiovascolare, e ciò, sia per il peg-gioramento in corso di riacutizzazionedell’ossigenazione tissutale che mette arepentaglio l’equilibrio di organi e ap-parati prioritariamente ossigenodipen-denti (infarto miocardico da discrepan-za, ischemia cerebrale in stenosi va-scolari borderline), sia per il pesante sta-to infiammatorio correlato alle riacu-tizzazioni che comporta un danneggia-

Figura 3

Effetti della doxofillina sui recettori adenosinici e sulle fosfodiesterasi (vedere testo)

La doxofillina non agendo sui recettori adenosinici ha un’azione specificadi inibizione delle fosfodiesterasi aumentando i livelli di cAMP e cGMP

Note: PDE, fosfodiesterasi; cAMP, adenosinmonofosfato ciclico; ATP, adenosintrifosfato; AMP, adenosinmonofosfato; cGMP, guanosinmonofosfato ciclico; GTP, guanosintrifosfato; GMP, guanosinmonofosfato; A1 e A2, recettori dell’adenosina; PKA, adenosinfosfochinasi; PKG, guanosinfosfochinasi

Doxofillina++

+ +- - + +

++

x

PDE III, IV

ATP cAMP AMP GMP cGMP GTM

RilasciamentoInfiammazione

PKA PKG

PDE V

Teofillina

Accoppiamentorecettoriale

farmacologico

Accoppiamentorecettorialefisiologico

Recettore A2 Recettore A1

Adenosina

attribuiscono al-l’azione sui recet-tori adenosiniciqualcuno degli ef-fetti terapeuticidei teofillinici, èindubbio chequesta azione siaresponsabile della maggior parte deglieffetti collaterali sul sistema nervoso esul batmotropismo cardiaco, rendendonecessario un dosaggio farmacologicoentro un range terapeutico.Tale monitoraggio non pare necessarioper la doxofillina, proprio per l’estrematollerabilità. Alla luce dei più recenti studi, una de-finizione farmacologica più aggiornatadella doxofillina potrebbe non essere piùquella di un’evoluzione degli aminofil-linici, ma quella di capostipite degliinibitori selettivi delle fosfodiesterasi.Il pensiero corre ai beta bloccanti in cuil’evoluzione farmacologica ha creatomolecole sempre più selettive, ma in cuii capostipiti presentano ancora nume-rose applicazioni terapeutiche. Sperimentazioni cliniche. In effetti stu-di sperimentali sulla doxofillina hannoevidenziato un importante effetto bron-codilatatore in patologie con ostruzio-ne reversibile, effetto che si è verifica-

to rapidamente per via orale e, in mi-sura maggiore, per via endovenosa; ri-duzione della pressione in arteria pol-monare, valutata in modo cruento concateterismo cardiaco destro, in assenzadi significativi effetti cardiostimolanti (Fi-gura 4); un efficace effetto antinfiam-matorio evidenziato con biopsie dellamucosa bronchiale (Figura 5); un mi-glioramento dell’ipossiemia, della tol-leranza allo sforzo e della endurance inpazienti con scompenso cardiaco; as-senza di effetto cronotropo positivo ri-spetto a placebo e a teofillina (Figura6); importanti vantaggi nel profilo far-macoeconomico.

CONCLUSIONI

Nell’ambito pneumologico, la BPCOpuò essere considerata il più importanteevento epidemico del Terzo millennio.Come tutte le malattie degenerative èparticolarmente rappresentata nell’età

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se in due campi di applicazione (la flo-gosi e l’ipertensione polmonare) di spe-cifico interesse nella BPCO, ma anchecome possa nel futuro trovare applica-zioni nelle sue comorbilità.

� DoxofillinaLa doxofillina è una molecola sintetiz-zata in Italia più di venti anni or sono,appartenente alla classe degli amino-fillinici.Questa classificazione pur rendendoneagile e semplice il posizionamento far-macologico e la comprensione del mec-canismo di azione agli occhi della clas-se medica, ne ha di fatto limitato con-siderevolmente l’impiego per un mec-canismo mentale di associazione tra ef-ficacia ed effetti collaterali ad altri ami-nofillinici quali, la teofillina.In effetti con altri aminofillinici la doxo-fillina condivide l’effetto inibitorio del-le fosfodiesterasi (responsabile dell’a-zione broncodilatatrice, vasodilatatricee antinfiammatoria), ma non l’effettobloccante i recettori per l’adenosina(responsabile dei multipli effetti colla-terali neurologici e cardiovascolari) (Fi-gura 3).Le conseguenze in termini di tolleran-za e sicurezza sono pertanto significa-tive in quanto, nonostante alcuni Autori

Figura 4

Numero totale di battiti/24 ore durante monitoraggio holter in condizioni basali, dopoaminofillina e dopo doxofillina (media +/- DS)

Note: +p <0,01 vs. basale, **p <0,05 vs. aminofillina. Fonte: Cipri et al. Minerva cardiologica, 1992

B/24h

Doxofillina

Aminofillina

Basale

**

20000 40000 60000 80000 100000 2000000

e

a

a * +

Figura 5

La doxofillina somministrata in acuto riduce la pressione arteriosa polmonare media (PAPm)

in assenza di significativi effetti cardiostimolanti: per via endovenosa (5 mg/Kg ev in 10’) ha mostrato

di ridurre in maniera significativa la PAPm sia in pazienti BPCO che in soggetti

non affetti da BPCO (*p <0,05)

Note: FC, frequenza cardiaca; PAPm, pressione arteria polmonare media.Fonte: Indice F et al. Effetti emodinamici della somministrazione acuta didoxofillina in soggetti normali e in pazienti BPCO. Rass Pat App Respir1991; 4: 91

90

FC (bpm)

*p<0,05

PAPM (mmHg)

60

30

0

To

0

30

60

90

To To To To

FCPAPM

scompenso di cuore sinistro, quindi,più in generale, la patologia cardiore-spiratoria.Tutto ciò in attesa di rivalutarne l’effi-cacia anche in altre comorbilità.

BIBLIOGRAFIA

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avanzata e condivide questa caratteri-stica con una serie di patologie meta-boliche, cardiovascolari, psichiatrichee gastroenteriche la cui prevalenza è incostante e continuo incremento.La sfida del Terzo millennio consiste nel-la gestione integrata delle comorbilitàcon farmaci il cui meccanismo d’azionenon deve essere in contrasto.Da questo punto di vista, sempre attentie orientati al progresso farmacologico,dobbiamo tenere presenti molecole co-me la doxofillina che integrano specifi-cità d’azione e profilo di sicurezza e tol-lerabilità comprovato, testimoniato dapiù di venti anni di sperimentazioni epratica clinica.Curiosamente, la sintesi di nuove mo-lecole selettive inibitrici delle fosfodie-sterasi e i relativi studi clinici hanno per-messo di rivalutare i meccanismi di ef-ficacia dei teofillinici; parimenti, la di-sponibilità di una molecola priva diazione sui recettori adenosinici che so-no causa di effetti collaterali, permetteun impiego ancora ampio da parte deiMedici di medicina generale.La doxofillina può pertanto essere con-siderata un’evoluzione delle xantine,capostipite degli inibitori selettivi dellefosfodiesterasi, con enormi vantaggifarmacoeconomici, da considerare e ri-valutare nella BPCO. L’impiego deve in-teressare, in particolare, lo scompensodi cuore destro e la comorbilità con lo

DOSSIER BPCO

Figura 4

Riduzione dell’infiltrazione cellulare mucosa e sottomucosa bronchiale dopo terapia con doxofillina*

*Cogo R, Castronuovo A. Effects of oral Doxofylline on inflammatory changes and altered

cell proliferation in chronic obstructive bronchitis. Eur Rev Med Pharm Sci 2000; 4: 15-20