Intoxic digitalice

Farmacologie 2012-2013 Şef lucrări Dr. Liliana Tarţău

INTOXICAŢIA CU DIGITALICE

Digitalicele se extrag din frunzele de Digitalis purpurea (Degeţelul roşu) şi Digitalis lanata (Degeţelul lânos) (plante existente în Europa şi Asia), de oleandru galben (Thevetia peruviana), de lăcrămioare sau din seminţele de Strophantus kombé şi Strophantus gratus (plante existente în Africa).

Intoxicaţia cu glicozizi cardiotonici se produce cel mai frecvent accidental, prin supradozare în cursul tratamentului, în cazul consumului excesiv al unor suplimente conţinând amestecuri de plante, sau, mai rar, voluntar, ca tentativă de suicid.

Intoxicaţia digitalică poate să apară frecvent în cursul terapiei cu glicozizi cardiotonici, deoarece aceste medicamente prezintă un indice terapeutic mic. În plus, foarte frecvent, asocierea cu unele medicamente poate creşte nivelul sanguin al digitalicului, ca de exemplu: diuretice (spironolactonă, hidroclorotiazidă, triamteren), chinidină, amiodaronă, propafenonă, carvedilol, blocante de canale de calciu, chimioterapice antibacteriene (macrolide, tetracicline), glucocorticosteroizi.

Intoxicaţia digitalică poate fi favorizată de: vârsta înaintată, stările de deshidratare, prezenţa insuficienţei renale, a miocarditei, a afecţiunilor pulmonare sau tiroidiene, a tulburărilor electrolitice (în special, hipercalcemie, hipopotasemie, hipomagneziemie).

Dozarea eronată, în special, la copii ce primesc terapie parenterală, reprezintă o cauză frecventă a intoxicaţiei cu digoxin, fiind asociată frecvent de o mortalitate crescută.

Farmacologia glicozizilor cardiotoniciDin punct de vedere chimic, glicozizii cardiotonici prezintă două porţiuni: aglicon

(genină) şi oză (1-4 molecule de zahăr).

Structura chimică a digoxinului

Agliconul are în structura sa un nucleu steroidic ciclopentanoperhidrofenantrenic, asemănător cu cel existent în structura acizilor biliari, a hormonilor sexuali, a corticosterizilor.

La carbonul C17 este ataşat un inel lactonic nesaturat responsabil de acţiunea farmacodinamică. Desfacerea inelului lactonic sau saturarea acestuia conduce la pierderea proprietătilor farmacodinamice ale glicozidului.

La carbonul C3 este legată o grupare „HO“ foarte reactivă, de care este legat zahărul, cu rol în solubilitatea moleculei în apă, absorbţie, transport, metabolizare (proprietăţi farmacocinetice). Reactivitatea grupării hidroxil permite obţinerea derivaţilor de semisinteză.

Receptorul pentru glicozizii cardiotonici este reprezentat de Na+,K+-ATP-aza membranară a celulei miocardice. Principalul mecanismul de acţiune al glicozizilor constă în inhibarea Na+,K+-ATPazei.

1


Glicozizii cardiotonici sunt inhibitori selectivi puternici ai transportului activ de Na+ şi K+ transmembranar, la care se adaugă şi o serie de alte mecanisme care completează această acţiune: facilitarea intrării Ca2+ prin canalele de calciu voltaj dependente membranare şi facilitarea eliberării acestuia din stocurile intracelulare.

Digoxinul se absoarbe şi se distribuie lent. Biodisponibilitatea digoxinului administrat oral este de 95%. Se elimină pe cale renală, 60-80% în formă nemodificată.

Debutul efectului se produce după 30-120 minute, în cazul administrării orale şi după 3-30 minute de la administrarea intravenoasă. Maximul concentraţiei serice se obţine după 2-6 ore de la administrarea orală şi după 5-30 minute de la injectarea intravenoasă. Doar 1% din cantitatea totală de digoxin din organism se află în ser, din care 25% este legată de proteinele plasmatice.

Digoxin prezintă un volum larg de distribuţie, fiind de aproximativ 6-10 l/kg corp la adult, de 10 l/kg corp la nou născut şi de 16 l/kg corp la sugari şi copii mici. Se distribuie la nivelul musculaturii striate, în ficat şi la nivel cardiac.

Timpul de injumătăţire variază între 36-45 ore, fiind prelungit în insuficienţa hepatică şi renală.

Doza terapeutică zilnică variază între 5-15 mcg/kg corp. O concentraţie serică de 0,6-2,5nmol/1 (0,5-2ng/ml) asigură eficacitatea terapeutică.

Miocardul atrial, ventricular, ţesutul miocardic specializat şi fibrele de conducere prezintă o sensibilitate şi un răspuns diferit la glicozizii cardiotonici. Efectele electrofiziologice reprezintă o sumare a efectului direct al glicozidului pe celula miocardică şi a efectului produs indirect prin intermediul SNV.

Glicozizii cardiotonici prezintă efecte: inotrop, tonotrop, batmotrop pozitiv şi cronotrop, dromotrop negativ. De asemenea, scad tonusul vascular prin diminuarea activităţii SNV simpatic, la doze terapeutice determinând o normalizare a valorilor tensiunii arteriale. Cresc debitul cardiac, măresc filtrarea glomerulară, inhibă reabsorbţia tubulară de sodiu şi scad hiperaldosteronismul secundar din insuficienţa cardiacă.

La concentraţii plasmatice terapeutice (netoxice), respectiv 1-2ng/ml, digitalicele:- scad automatismul şi cresc potenţialul membranar terminal diastolic maxim în atrii

şi ţesutul nodal sinoatrial, datorat creşterii tonusului vagal şi scăderii activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic;

- prelungesc perioada refractară efectivă;- scad viteza de conducere în ţesutul nodal atrio-ventricular.

La concentraţii plasmatice crescute (toxice) digitalicele determină:- bradicardie sinusală;- oprirea sau prelungirea conducerii atrio-ventriculare;- creşterea activităţii sistemului nervos vegetativ simpatic (efect indirect);- creşterea (directă) a automatismului ţesutului cardiac, cu producerea de aritmii

ventriculare.

Simptomatologia intoxicaţiei cu digitalice:Toxicitatea se manifestă clinic când concentraţia serică a digoxinului depăşeste 3,8-6,4

nmol (3-5ng/ml).Manifestările clinice ale intoxicaţiei acute includ:

- greţuri, vărsături, dureri abdominale, inapetenţă, diaree;- cefalee, astenie, letargie, depresie; - palpitaţii, sincope, hipotensiune, dispnee;- confuzie mentală, delir, halucinaţii, convulsii hipoxice, encefalopatii;

2


- afectarea acuităţii vizuale, fotofobie, diplopie, xantopsie, scotoame şi tulburări în percepţia culorilor;

- parestezii;- necroză tubulară renală.

În cursul intoxicaţiei digitalice se constată tulburări de ritm precum: aritmie sinusală, bradicardie sinusală, tahicardie ventriculară, fibrilaţie, bloc atrioventricular de diverse grade, ritmuri ectopice. Prezenţa tahiaritmiei supraventriculare şi a blocului A-V constituie elemente caracteristice pentru intoxicaţia digitalică.

Modificările EKG sugestive pentru intoxicaţia acută sunt reprezentate de: creşterea intervalului PR, tahicardie atrială cu bloc, tahicardie ventriculară bidirecţională, reducerea intervalului QT.

Hiperpotasemia reprezintă complicaţia electrolitică majoră a intoxicaţiei digitalice.

Diagnosticul de intoxicaţie acută se bazează pe determinarea nivelului digitalicului în sânge, valori peste 2.0ng/ml digoxin indicând o posibilă intoxicaţie.

Tratamentul intoxicaţiei cu digitaliceObiectivele terapiei sunt reducerea nivelurilor toxice ale glicozidului, prevenirea

complicaţiilor şi reducerea morbidităţii.Prima măsură terapeutică în intoxicaţia cu digitalice o constituie întreruperea

temporară a digitalicului, cu reluarea administrării unor doze mai mici.De asemenea se va recurge la măsuri generale nespecifice de îndepărtare din organism

a medicamentului.Deoarece inducerea vărsăturilor poate produce stimulare vagală agravând blocul de

conducere deja existent, este recomandată spălătura gastrică cu administrarea cărbunelui activat (1-2 g/kg corp, repetat la interval de 2-4 ore), care reduce absorbţia glicozidului.

Se vor monitoriza funcţiile vitale, se va asigura ventilaţia pulmonară şi oxigenoterapie.Ca măsuri generale se va recurge la hidratare, reechilibrare hidroelectrolitică pentru

normalizarea valorilor serice ale K+, Ca2+, Mg2+. Valorile potasemiei constituie un element ce reflectă gradul intoxicaţiei, constituind,

totodată, un factor important de predictibilitate a morbidităţii şi mortalităţii în intoxicaţia cu digitalice. Este un element mult mai bine corelat cu evoluţia stării generale a pacientului, decât modificările EKG sau nivelul seric al glicozidului (deoarece toxicitatea digitalicului este legată în special de nivelul medicamentului intracelular). Astfel, la pacienţi cu nivel seric al K+ între 5.0-5.5 mEq/L se poate aprecia că riscul de mortalitate este de 50%, iar la valori de peste 5.5mEq/L, mortalitatea este de 100%.

Tratamentul standard pentru hiperkaliemie include administrarea de: bicarbonat, glucoză şi insulină. De asemenea, poate fi utilă administrarea răşinilor schimbătoare de ioni (de exemplu, Kayexalat).

Edetamin sodic se utilizează pentru combaterea hipercalcemiilor.Colestiramina sau colestipol se administrează pentru captarea şi eliminarea glicozizilor

din intestin, întrerupând circuitul enterohepatic al acestora.Pentru combaterea bradicardiei şi a blocului A-V se pot folosi: Atropină sau

Izoproterenol, iar în cazul lipsei răspunsului se recurge la stimulare electrică cardiacă.În cazul tahiaritmiei ventriculare, se pot folosi Sulfatul de magneziu, Fenitoin,

betablocante sau Lidocaină.

3


În intoxicaţiile grave cu digitalice, tratamentul optim este administrarea de anticorpi anti-digitalici, care sunt extrem de eficace prin captarea digitalicului, complexul format eliminându-se urinar.

Anticorpii specifici antidigitală (Digibind), conţinând fragmente Fab (fragment antigen-binding) antidigoxin, pot fi folosiţi pentru tratamentul intoxicaţiilor care nu răspund la măsurile nespecifice aplicate.

Fragmentul Fab este un fragment de imunoglobulină cu specificitate şi înaltă afinitate pentru molecula de digoxin sau digitoxin. Afinitatea acestor anticorpi este de 10 ori mai mică pentru digitoxin decât pentru digoxin.

Administrarea anticorpilor antidigitală se indică în următoarele situaţii:–disritmii ventriculare, bloc A-V grad IV; –bradicardie progresivă, care nu răspunde la Atropină;–nivel seric al K+ peste 5.0mEq/dl;–simptomatologie rapid progresivă;–toxicitate cronică asociată cu disritmii, simptome gastrointestinale severe,

insuficienţă renală, insuficienţă cardiacă, şoc cardiogenic sau alterarea statusului psihic;

–concentraţia serică a digoxinului peste 15 ng/ml, în orice moment al determinării sau peste 10 ng/ml la 6 ore de la ingestia glicozidului;

–ingestia a 10 mg digoxin la adult sau 4 mg digoxin la copil (0.1 mg/kg).

Debutul acţiunii anticorpilor antidigitală variază între 20-30 minute, iar digoxinul este îndepărtat ireversibil din miocard şi din alte situsuri specifice de legare. După administrarea intravenoasă a Digibind, aritmiile cardiace şi hiperpotasemia se remit în decurs de o oră. Rezoluţia completă a simptomatologiei în intoxicaţia acută se realizează după aproximativ 90 minute.

După administrare intravenoasă, anticorpii digoxin-specifici se cuplează imediat cu digoxinul liber intravascular. Acest complex difuzează în spaţiul interstiţial, cuplându-se şi cu digoxinul liber aflat acolo. Gradientul de concentraţie va facilita deplasarea digoxinului intracelular şi a celui care este disociat de pe situsurile de legare cardiace (de pe suprafaţa externă a Na+/K+ -ATP-aza) către spaţiul interstitial şi intravascular. Concentraţia intravasculară a complexului inactiv digoxin-anticorp creşte considerabil.

Deoarece în cele mai multe cazuri este determinat nivelul digoxinului total şi nu a celui liber, monitorizarea valorilor digoxinului seric nu mai e relevantă mult timp după administrarea Digibind. Cea mai corectă metodă o constituie determinarea valorilor digoxinului plasmatic liber, dar în multe cazuri nu se poate realiza, din lipsa aparaturii necesare.

Timpul de eliminare al complexului digoxin-Fab este de 20-30 ore, fiind prelungit în insuficienţa renală. Reapariţia intoxicaţiei digitalice este posibilă, deoarece complexul Fab este eliminat mult mai rapid, comparativ cu durata de timp cât se eliberează digoxinul din ţesuturi.

Lidocaina sau Fenitoinul sunt antiaritmicele indicate în tratamentul intoxicaţiei digitalice, când anticorpii antidigitalici sunt ineficace sau nedisponibili.

În absenţa anticorpilor antidigitală este necesară practicarea dializei extracorporale.

4

Documents

Intoxic digitalice