“Introducción a la Genética Médica" Introducción general a los conceptos básicos de

genética molecular: de los genes a las proteínas. 2ª Parte.

gen: es la mínima cantidad de material hereditario capaz de controlar o regular una función, y desde el punto de vista bioquímico sería un fragmento de la cadena de ADN

alelos: son las formas alternantes del gen (uno paterno y otro materno)

locus es el lugar que ocupa un gen en el cromosoma

homocigoto: el individuo que para un gen tiene los alelos iguales

heterocigoto: el individuo que, para un determinado gen, tiene los dos alelos diferentes

autosoma: cualquiera de los 22 pares de cromosomas que son iguales en ambos sexos

genotipo: es la carga genética del individuo (determinada por los genes)

fenotipo: es la apariencia externa del organismo, aquello que vemos y puede ser medido. El fenotipo viene determinado por los factores genéticos influenciados o modificados por los factores ambientales

dominante: un alelo que puede expresarse en estado heterocigoto

recesivo: un alelo que solo puede expresarse en estado homocigoto

Su primer triunfo

Patrones de herencia monogénicos

• 1- Según el locus1- Según el locus

– AutosómicaAutosómica– Ligada al XLigada al X

• Los varones son hemicigotosLos varones son hemicigotos• En las mujeres, cada célula expresa un solo En las mujeres, cada célula expresa un solo

aleloalelo

– MitocondrialMitocondrial

Patrones de herencia monogénicos

• 2- Según la segregación2- Según la segregación– DominanteDominante

• Expresión fenotípica en heterocigotosExpresión fenotípica en heterocigotos• En homocigotos el fenotipo suele ser más En homocigotos el fenotipo suele ser más

severosevero

– RecesivoRecesivo– Dominante incompletoDominante incompleto– Recesivo incompletoRecesivo incompleto– CodominanteCodominante

AaAa

AfectoAfecto

AaAa

AfectoAfecto

aaaa

SanoSano

aaaa

SanoSano

aa

aa

AA

aa

HERENCIA AUTOSOMICA DOMINANTE

AcondroplasiaAcondroplasia

Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3Receptor del factor de crecimiento de fibroblastos tipo 3

Herencia autosómica dominante

Herencia autosómica dominante 1

• El fenotipo aparece en todas las El fenotipo aparece en todas las generaciones, cada afecto tiene un generaciones, cada afecto tiene un padre afectopadre afecto..– Excepciones:Excepciones:

• 1 Mutaciones “de novo”1 Mutaciones “de novo”• 2 La alteración no se ha expresado 2 La alteración no se ha expresado

(penetrancia incompleta). Es una excepción (penetrancia incompleta). Es una excepción aparenteaparente

• El fenotipo aparece en todas las El fenotipo aparece en todas las generaciones, cada afecto tiene un generaciones, cada afecto tiene un padre afectopadre afecto..– Excepciones:Excepciones:

• 1 Mutaciones “de novo”1 Mutaciones “de novo”• 2 La alteración no se ha expresado 2 La alteración no se ha expresado

(penetrancia incompleta). Es una excepción (penetrancia incompleta). Es una excepción aparenteaparente

Herencia autosómica dominante 2

• El hijo de un padre afecto tiene un riesgo de heredar la alteración del 50%

Herencia autosómica dominante 3

• Miembros de la familia fenotípicamente normales no transmiten el fenotipo a sus hijos.– Existen excepciones aparentes por Existen excepciones aparentes por

penetrancia variable o fenotipo penetrancia variable o fenotipo oligosintomático.oligosintomático.

Herencia autosómica dominante 4

• Individuos de cualquier sexo pueden Individuos de cualquier sexo pueden transmitir igualmente el fenotipo a sus transmitir igualmente el fenotipo a sus hijos e hijas.hijos e hijas.

• Cuando existe “imprinting” esto puede no ser Cuando existe “imprinting” esto puede no ser totalmente cierto.totalmente cierto.

• Puede haber transmisión padre-hijoPuede haber transmisión padre-hijo

• Los varones afectos pueden tener hijas Los varones afectos pueden tener hijas sanassanas

AAAA

AfectoAfecto

AaAa

PortadorPortador

AaAa

PortadorPortador

aaaa

SanoSano

AA

aa

AA

aa

HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

Fibrosis Fibrosis QuísticaQuística

ManifestacionesClínicas

Piel• Cl>60mmol/LPulmones• Bronquiectasias• Neumotórax• Hemoptisis• Cor pulmonaleHígado• Obstrucción vbPáncreas• Insuficiencia• DiabetesIntestino delgado• Ileo meconialGónadas• Infertilidad masculina• Ausencia de vaso deferente

Riñón poliquísticoRiñón poliquístico

Herencia autosómica recesiva 1

• El fenotipo A.R. Puede aparecer en El fenotipo A.R. Puede aparecer en varios miembros de una familia. varios miembros de una familia. Típicamente se presenta sólo entre Típicamente se presenta sólo entre hermanos del probando, no en padres, hermanos del probando, no en padres, hijos u otros familiares.hijos u otros familiares.

• Los hijos de una pareja de afectos Los hijos de una pareja de afectos serán siempre afectosserán siempre afectos.

Herencia autosómica recesiva 2

• El riesgo de consanguinidad es mayor El riesgo de consanguinidad es mayor de lo normal entre los padres de un de lo normal entre los padres de un afecto, especialmente si el gen afecto, especialmente si el gen responsable es raro en la población.responsable es raro en la población.

• Ambos sexos tienen en principio el Ambos sexos tienen en principio el mismo riesgo de padecer la mismo riesgo de padecer la enfermedadenfermedad.

Herencia autosómica recesiva

Herencia recesiva ligada al X 1

• La incidencia es mucho mayor en La incidencia es mucho mayor en varones que en mujeres.varones que en mujeres.

• El gen responsable se transmite de un El gen responsable se transmite de un varón afecto a todas sus hijas. Cada varón afecto a todas sus hijas. Cada uno de los hijos tendrá una probabilidad uno de los hijos tendrá una probabilidad de heredarlo del 50%de heredarlo del 50%

Hemofilia AHemofilia A

Herencia recesiva ligada al X 2

• El gen nunca se transmite directamente El gen nunca se transmite directamente de padre a hijo.de padre a hijo.

• El gen puede transmitirse a través de El gen puede transmitirse a través de varios portadores femeninos. Los varios portadores femeninos. Los varones afectos están relacionados a varones afectos están relacionados a través de mujerestravés de mujeres

Herencia recesiva ligada al X 3

• Las mujeres heterocigotas no están Las mujeres heterocigotas no están afectadas normalmente, aunque en afectadas normalmente, aunque en algunos casos pueden expresar la algunos casos pueden expresar la condición con afectación variablecondición con afectación variable

Herencia recesiva ligada al X

?

?

?

Herencia recesiva ligada al X

Herencia dominante ligada al X 1

• 1 Los varones afectos con parejas normales no tienen hijos afectos ni hijas normales.

Herencia dominante ligada al X 2

• Tanto los hijos como las hijas de afectas, tienen una probabilidad del 50% de heredar el fenotipo; al igual que en la forma autosómica dominante

Herencia dominante ligada al X 3

• La frecuencia de mujeres afectas es el doble que de varones. Su afectación suele ser variable, aunque en general más leve.

INCONTINENCIA PIGMENTI

Herencia dominante ligada al X 3

Factores que dificultan el Factores que dificultan el reconocimiento del patrón hereditarioreconocimiento del patrón hereditario

– Tamaño reducido de las familiasTamaño reducido de las familias

– Expresión variableExpresión variable

• (=genotipo(=genotipo fenotipo fenotipo))

– Penetrancia incompletaPenetrancia incompleta

– Heterogeneidad genéticaHeterogeneidad genética

• (( genotipo genotipo = fenotipo)= fenotipo)

– 1 H alélica (=locus 1 H alélica (=locus mutación)mutación)

– 2 H. De locus o no alélica (mutaciones en 2 H. De locus o no alélica (mutaciones en loci) loci)

Patrones no clásicos de herencia monogénica

• Herencia mitocondrial

• Mosaicismo

• Impronta genética

• Disomía uniparental

– Isodisomía

– Heterodisomía

Herencia MitocondrialHerencia Mitocondrial

Retinitis Retinitis PigmentosaPigmentosa

aa Aa AA

Bajo Alto

Bajo Alto

aaBbAabb

AABBAaBBAABb

aaBBAaBbAAbb

aabb

Bajo Alto

Bajo Alto

♀

♂

Bajo Alto

Riesgo de recurrencia (%) en la estenosis pilórica

Familiares Probandos masculinos Probandos femeninos Londres Belfast Londres Belfast

Hermanos 3,8 5,6 9,2 12,5

Hermanas 2,7 3,0 3,8 3,8

Riesgo de recurrencia en las enfermedades poligénicas

1. Mayor si hay más de 1 afecto en la familia.

2. Mayor si el probando presenta una forma severa.

3. Mayor si el probando es del sexo menos frecuentemente afectado.

4. Disminución rápida del riesgo en familiares más lejanos.

5. El riesgo está relacionado con la prevalencia en la población

aa

Aa

AA

Algunas enfermedades se comportancomo monogénicas y multifactorialesal mismo tiempo

Causas genéticas y causas medioambientales en la enfermedad

1. Estudios en gemelos:gemelos MZ vs. DZ ----- concordancia vs. discordancia

Del mismo sexo

Para rasgos cuantitativos -------> coeficiente de correlación interclases

para un rasgo totalmente determinado por los genesgenes:CCI MZ=1,0CCI DZ=0,5

para un rasgo totalmente determinado por el ambienteambiente:CCI MZ=CCI DZ

Heredabilidad h=2(CMZ-CDZ)

h≈1,0 cuando CMZ ≈ 1,0 y CDZ ≈0,5

Algunas tasas de concordancia en gemelos MZ y DZ

Rasgo o enf. Concordancia HeredabilidadMZ DZ

Transtorno bipolar 0,79 0,24 1,0Alcoholismo >0,60 <0,30 0,60Autismo 0,92 0,0 1,0Presión arterial (diast) 0,58 0,27 0,62Presión arterial (sist.) 0,55 0,25 0,60Labio leporino/P.H. 0,38 0,08 0,60Dermatoglifos 0,95 0,49 0,92Diabetes Mellitus (TI) 0,35-0,5 0,05-0,1 0,6-0,8Diabetes Mellitus (TII) 0,7-0,9 0,25-0,4 0,9-1,0Epilepsia (idiopática) 0,69 0,14 1,0Estatura 0,94 0,44 1,0Sarampión 0,95 0,87 0,16Esclerosis múltiple 0,28 0,03 0,50Infarto (hombres) 0,39 0,26 0,26Infarto (mujeres) 0,44 0,14 0,60Esquizofrenia 0,47 0,12 0,70Espina bífida 0,72 0,33 0,78

Causas genéticas y causas medioambientales en la enfermedad

2. Estudios de adopción:

tasas de enfermedad en hijos de afectados vs. hijos de no afectados

Posibles sesgos:

- Factores ambientales prenatales

- Factores ambientales previos a la adopción

Hermano Mendel, la verdad es que estamos hasta la tonsura de comer guisantes