Inzulin rezisztencia és a máj 2011.

Lombay Béla dr.

Szent Ferenc Rehabilitációs Kórház

Belgyógyászat-Gasztroenterológia, Miskolc

Az inzulin rezisztencia fogalma

Kórosan nagy mennyiségű inzulin szükséges a

normális biologiai válasz létrejöttéhez;

Metabolicus syndroma központi eleme;

Dg. felállítása néha nem evidens (sovány

betegekben is lehetséges!);

Közvetlen összefüggés az NAFLD-vel, hepaticus

steatosissal (spektrum).

Az inzulinrezisztencia diagnózisa és

mérése

emelkedett se. inzulinszint és normális, vagy emelkedett

vércukorszint (IFG,IGT); klinikailag manifeszt diabetes

mellitus; a perifériás inzulin receptorok csökkent

expressziója; társuló egyéb metabolicus sy. részjelenségek.

mérhető adatok: HOMA-index (se. éhgyomri glükóz x se.

inzulin/ 22,5)- nagy ingadozások a serum inzulin szinttel

összefüggően; antropometriai adatok (testsúly, BMI,

haskörfogat).

HOMA-B index: beta-sejtek kapacitása.

Insulin

resistance

Fatty acids

Steatosis

Lipid

peroxidation

NASH

From IR to NASH-Pathogenesis

First Hit

Second Hit

Hepatic iron, leptin,

anti-oxidant deficiencies,

and intestinal bacteria

NAFLD—Histological Spectrum

Macrovesicular Steatosis

Lobular Inflammation

Fibrosis

Cirrhosis

Tim

e P

rog

ress

ion

NASH

Steatosis Cirrhosis

Hiperglikémia

Fokozott

glukózprodukció

Abdominalis (visceralis)

zsírszövet↑ (endocrin

szervként működés↑)

Növekvő

FFA

Csökkent glukóz

felhasználás

A zsírsejtek differenciálódásának zavara, mint

a T2DM lehetséges oka

Fokozott energia-bevitel

„Zsírsav túlcsordulásos” hipotézis

3

Jellemző pathogenetikai eltérések IR-ban

Az anorexigen faktorok (inzulin, leptin, TNF-alfa,

IL-6) magas serum szintje figyelhető meg,

összefüggésben a chronicus gyulladással;

Az orexigennek tekinthető adiponectin szint

jellemzően alacsonyabb.

Zsírszöveti hormonok: leptin↑, visfatin ↑, ghrelin ↑,

adiponectin↓.

Igazolt és vizsgált összefüggések az ALT értékei

és a NASH, illetve az inzulinrezisztencia között

A NASH független prediktora a norm. tartományon belüli magasabb ALT 1

a haskörfogat csökkentése elősegíti az ALT csökkenését illetve megelőzi a májbetegséget 2

Az inzulinrezisztencia korai tünetei: emelkedett ALT és se. inzulinszint 3

az emelkedett ALT és kóros anyagcsere paraméterek leggyakoribb oka a NASH 4

1 Chang Y. et al. Clin. Chem. 2007, 53 (4) 686-692.2 Samadi N. et. al. Clin. Biochem. 2007, 40 (3-4) 206-212.

3 Fraser A. et al. Hepatology 2007, 46 (1) 158-165.4 Chen CH. et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007, 22 (9) 1482-1489.

Az inzulinrezisztencia felismerése

A derékkörfogat pontos mérése céljából a

mérőszalag közvetlen a bőrfelületre helyezendő, a

bordaív alsó széle és csípőlapát felső pereme

közötti távolság felénél1

Az inzulinrezisztencia szoros

összefüggésben van az

abdominális elhízással2

A testsúly növekedésével nő az

inzulinrezisztencia mértéke3

A hasi elhízás csökkentése javítja

az inzulinérzékenységet4

Férfiaknál a 94 cm, nőknél a

80 cm derékkörfogat fontos

klinikai jele az IR fennállásának5

1. National Obesity Forum. www.nationalobesityforum.org.uk/apps/content/html/ViewContent.aspx?id=6463 (accessed 12.04.06).

2. Carey DG et al. Diabetes 1996; 45: 633–638.

3. Abate N. J Diabetes Complications 2000; 14: 154–174.

4. Williams KV et al. Diabetes Obes Metab 2000; 2: 121–129.

5. International Diabetes Federation. www.idf.org/webdata/docs/metSyndrome_FINAL.pdf (accessed 12.04.06).

Inzulin rezisztencia HCV fertőzésben: viralis

eredet és/vagy metabolikus syndroma?

IR gyakori eltérés CHC-ben, társulhat MS-val;

HCV önállóan, vagy proinflammatorikus cytokinek révén is indukálhatja

az intracelluláris inzulin jelátviteli útvonalat;

IR közvetlenül is fokozza a fibrogenesist (hyperinsulinaemia); indirekt

módon a kialakult steatosis és steatohepatitis, sérült adipokin produkció,

hypoadiponectinaemia révén;

3068 G1 beteg metaanalízise1: diabetes és steatosis független fibrosis

prediktornak bizonyult;

Az IR asszociált steatosis erősebb fibrogenetikus hatással bír a viralis

hátterű steatosistól2.

1 Leandro G., Mangia A., Hui J. et al. Gastroenterology 2006;130. 2 Hézode C. et al. Hepatology 2003;38(Suppl.1.):453A.

HCV fertőzés: inflammatio, inzulin

rezisztencia, steatosis és fibrosis

HCV

Steatosis

Inflammatio(TNF-alfa)

MS

Fibrosis

Módosítva: Negro F. J.Hepatol 2006;45;514-519.

IR

Diabetes

Adatok az inzulinrezisztenciához társuló HCV

fertőzéssel kapcsolatban

A PPAR-alfa (peroxysoma proliferator activated receptors)

receptorok száma arányos a máj steatosis mértékével; nem

korrelál viszont a májgyulladás, virusmennyiség és host

faktorok számával;

Súlyos steatosis és IR viralis hepatitisben is megfigyelhető; a

HCV3 genotypus önmagában hajlamosit steatosisra, mértéke

enyhe v. középsúlyos, arányos a vírusmennyiséggel; ha IR

társul, kifejezetten súlyos a steatosis. Eredményes kezelés

esetén a steatosis csökken.

Az IFN/RBV kezelés válaszkészségének főbb kedvező

viralis és host (gazdai) tényezői HCV infectioban

Viralis tényezők

Alacsony vírusszám

HBV/HIV coinfectio hiánya

Non-1 genotypus

Host tényezők Rövid fertőzöttségi periódus,

fiatal életkor

Női nem

IL-28B polimorfizmus (rassz)

Alacsony testsúly, inzulinrezisztencia hiánya

Fibrosis, cirrhosis, steatosis hiánya

Teljes dosisú tartós kezelés

Alk./egyéb májbaj hiánya

Alacsony szöveti vastartalom

A chronicus gyulladás következményei

HCV fertőzésben- válaszra váró kérdések

Perzisztáló HCV infectioban a pro-inflammatorikus cytokinek (TNF-alfa) folyamatos túlprodukciója- biológiai therapia felmerül-e?-(költségek, mellékhatások, eredményesség stb.)1

Inzulin rezisztencia megjelenése nagyon gyakori, melynek hátterében a HCV okozta gyulladás és az inzulin hatás sejten belüli jelátviteli útvonalainak egyezősége áll- mi a teendő nem elhízottaknál és (még) nem cukorbetegeknél? Előnyös-e a csak metabolikus eredetű IR és hogyan igazolható HCV infectio mellett?2

Megnövekedett kockázat diabetesre- lehetséges-e prevenció?

Új készítmények (telaprevir, boceprevir) hármas kombinációban az antivirális kezelésben- befolyásolják-e az IR problémakörét?

1 Knobler H. et al. QJM 2005,98. 2 Serfaty L. et al. Liver Int. 2009. Mar. 29. Suppl.:13-25.

HCV és NASH- terápiás

próbálkozások az antivirális

kezelés eredményességének

javítására

UDCA alkalmazása IR-ban (+HCV)

Antiviralis hatása nincs, de a transaminase szinteket csökkenti,

némely közlésben a histologiai leletet is javította1;

Napi optimális dózis 600-900 mg2,3;

Nincs megfelelő evidencia a cirrhosis, hepatocellularis carcinoma

és a májbetegség okozta mortalitás csökkenésére1.

1 Chen W. et al. Cochrane Database Syst. Rewiew 2007.

2 Omata M. et al. Gut 2007 Dec.3 Sato S. et al. World J Gastroenterol. 2009. Jun.

Silymarin származékok IR-ban (+HCV)

Flavonoidok antioxidánsként történő alkalmazása májbetegségekben előnyös;

Silibinin iv. alkalmazása jól csökkentette a HCV RNS szintet korábban PEG-IFN/RBV non-responder betegekben1, enyhe gastrointestinalis mellékhatások jelentkeztek;

Silymarin (PEG-IFN/RBV) együttes adása mellett nem mutatkozott magasabb SVR arány, bár az oxidatív stressz markerek jobb ütemben csökkentek2;

Antivirális kezelésre tartósan nem reagálók körében jobb életminőség, kevesebb tünet3.

1 Ferenci P. et al. Gastroenterology 2008, Nov.2 Pár A. et al. Orvosi Hetilap 2009, Jan.3 Seeff LB. et al. Hepatology 2008, Feb.

Pentoxifylline és NASH (HCV)

Az alkalmazás alapja a gyulladással járó magas TNF-alfa szint csökkentése (gátlása)- HCV infectioban egyelőre nincsenek megfelelő klinikai adatok;

Általában kis betegszámú vizsgálatok;

Diéta és fizikai aktivitás mellett placeboval szemben kifejezett ALT, AST csökkenés 3 hónapos kezeléssel1;

12 hónapos kezelés mellett jelentős biokémiai2,3 és histologiai javulás2.

1 Lee YM et al. Hepatol Int. 2008 Jun.

2 Satapathy SK et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 May.3 Adams LA et al. Am J Gastroenterol. 2004 Dec.

Statinok és NASH (HCV)

Zömmel kis betegszámú, vagy nem klinikai tanulmányokból származó adatok,

leginkább az ellentmondásosság jellemző;

Csak NASH esetén simvastatinnal1, illetve atorvastatinnal2 nem meggyőző

eredmények, bár hyperlipidaemia3 esetén javulás;

HCV+NASH esetén PEG-IFN és RBV therapia mellett a fluvastatin

alkalmazása4,5 szinergista hatást mutatott;

HCV+NASH-hoz társuló hypertrigliceridaemia esetén statinok nem, de niacin

eredményesen csökkentette a vírustitert (antiviralis kezelés nélkül)6.

1 Nelson A. et al. J Clin Gastroenterol. 2009, Nov-Dec. 4 Sezaki H.et al. Intervirology 2009, 52 (1).2 Hyogo H. et al. Metabolism 2008, Dec. 5 Ikeda M. et al. Hepatology 2006, Jul.3 Kiyici et al. Can J Gastroenterol. 2003, Dec. 6 Forde KA. Et al. World J Gastroenterol. 2009, Oct.

COX-2 gátlók és HCV

18 beteg, PEG/IFN+RBV +/- rofecoxib (G1, 48 hét)1;

RFC csoportban kisebb mérvű thrombocytopenia, csökkenő IL-8 és IL-13 szint a korai reagálókban.

Esetleírásban HCV asszociált HCC-ben 3 hónapos COX-2 gátló kezelés jelentős regressiot eredményezett 80 éves nőbetegnél (arthritis)2.

1 George MM. Et al. Cytokine 2004(Sep).2 Song HJ et al. Korean J. Hepatol. 2006 (Sep).

HCV és T2DM:

különleges és terhelő

komorbiditás

Diabetes HCV fertőzésben

34 tanulmány metaanalízise -White és mtsai

J. Hepatology 2008, 49,(5) 831-844.

Mind a prospektív, mind a retrospektív

tanulmányokban 1,67-1,68x kockázat (OR) az

anti-HCV negatívokhoz képest;

1,8x OR a HBV fertőzöttekhez képest;

HCV/HIV coinfectioban 1,82x OR a csak HIV

fertőzöttekhez képest.

Diabetes HCV fertőzésben

Huang JF. és mtsai. Am.J. Gastroenterol. 2008, 103, (8) 1933-1940.

683 HCV fertőzött és 515 kontroll vizsgálata

Eredmények (HCV+): - normoglycaemia 27.7%;

- IGT 34,6%;

- T2DM 37,8%.

Rizikófaktorok: kor, családban diabetes, májfibrosis

Nem ismert diabetes esetén a rizikó 3,5x.

Diabetes HCV fertőzésben

Romero-Gomes M. és mtsai J. Hepatol. 2008,48, (5) 721-727.

1059 beteg, ebből IFG: 218, T2DM:107 beteg

-SVR arány (IFG/T2DM): 44%

-SVR arány (normoglycaemia): 58,8%

Follow-up: az SVR-t elérőkben kóros

vércukorértékek 11,4% vs. 24.3% P=0.00002

HCV prevalencia és rizikófaktorok

hospitalizált diabetes betegekben

Cadranel JF. és mtsai Eur.J. Gastroenterol. Hepatol. 2008,

20,(9) 829-836.

1561 beteg, 33 (2,11%) anti-HCV poz., mely magasabb a véradói

(0,08%), illetve egészséges kontrollokénál (0,2%);

Rizikófaktorok:

-1991 előtti transfusio (OR: 2,88);

- iv. droghasználat (OR: 21,37!!!);

- kezelés gasztroenterologián (OR:4,17!!!);

- több kórházi kezelés a diabetes felismerése óta (OR: 2,52)

Nosocomialis fertőzés lehetősége!

HCV és T2DM:

rizikófaktorok és szűrés

Veszélyeztetett csoport: májfunkciós eltéréssel

rendelkező, esetleges HCV infectio szempontjából

rizikócsoportnak tekinthető (transfusio, műtétek,

injekciós kúra, iv. drog, tetoválás stb.) cukorbetegek-

anti-HCV szűrés elvégzése javasolt;

Gyanújel: nehezen tipizálható, nem elhízottakban

jelentkező T2DM, különösen májfunkciós eltérésekkel

(ALT emelkedéssel).

Cukorbeteg diéta, életmód, fizikai

aktivitás HCV-ben

Testsúlycsökkentés, diéta és fizikai aktivitás javítja a betegség progresszióját és az antiviralis kezelés eredményességét1,2.

1Everhart JE. Et al. Gastroenterology 2009 (Aug).2 Hagymási K., Fehér J. Orvosi Hetilap 2008 (Nov).

Metformin és HCV

123 beteg, prospektív, multicentrikus, kettős vak

vizsgálat1;

PEG-IFN+RBV mellett placeboval szemben jobb

SVR arány az inzulin érzékenység javításával (53%

vs. 42%); kifejezettebb előny nőkben (58% vs. 29%);

nem volt feltétel a diabetes (Mo. off-label indikáció);

Mellékhatás:hasmenés.

1 Romero-Gomez M. et al. Hepatology 2009 (Dec).

Pioglitazone és HCV

97 beteg, G4, HOMA>2, PEG-IFN/RBV +/- napi

30 mg pioglitazone, 48 hét kezelés1;

RVR 27% vs. 6% (p=0.006); SVR 60% vs 39%;

(p=0.04) szignifikánsan nagyobb HOMA csökkenés

a PG csoportban;

Nem volt érdemi mellékhatás.

1Khattab M. et al. Liver Int. 2009 (Nov).

Alkohol fogyasztás, inzulin

rezisztencia és HCV

A mérsékelt alkohol fogyasztás csökkenti a cardiovascularis és a diabetes kockázatot az inzulin érzékenység javítása által1 - HCV infectioban nem ajánlható.

Nagymérvű (>50g/die) alkohol fogyasztás+ CHC: extrém módon felgyorsult fibrosis, magas cirrhosis arány, jelentősen megnövekedett mortalitás2;

Moderált alkohol fogyasztás: kisebb mérvű, de egyértelműen észlelhető fibrosis progresszió- nincs előnyös vagy biztonságosan alacsony, javasolható napi dózis3.

1 Ábel T., Fehér J. Orvosi Hetilap 2009 (Dec).2 Poynard T. et al. Lancet 1997;349.3 Monto A. et al. Hepatology 2004;39(3).

HCV és T2DM a klinikumban

Adverz események gyakoribbak (alacsonyabb SVR, gyorsabb

progressziójú fibrosis (cirrhosis), magasabb HCC incidencia1;

A kiindulási inzulin szint (HOMA) független prediktora a

kezelésnek2;

5 éves follow-up során 4-5x IR rizikó az egészséges populációhoz

képest3;

HCV eredetű IR esetén ritkább a steatohepatitis, mint

metabolicus syndromában4.

1 Pattullo V. et al. Liver Int. 2009 (Dec). 3 Park SK. et al. Intern Med J. 2009 (Aug).

2 Bortoletto G. et al. J Viral Hepat. 2009 (Oct). 4 Lonardo A. et al. Can J Gastroenterol. 2009 (Apr).

Egyes HCV betegek jellemző paraméterei

IR jelenlétében és hiányában

Nem Kor Súly BMI Vírusszám

( IU/ml)

Vérc.

(mmol/l)

Inz.

(uU/

ml)

HOMA 12.heti

ALT

(U/l)

T2DM EVR SVR

L.J. ffi 53 113 45 1.330.000 9,2 163,0 66,6 kóros igen pEV

R

nem

B.I. nő 56 53 22 1.530.000 3,4 92,0 13,9 norm. nem cEV

R

nem

S.Z. ffi 52 74 23 2.470.000 3,9 4,6 0,79 kóros nem pEV

R

nem

J.I. nő 40 50 20 2.910.000 4,2 6,7 1,25 norm. nem pEV

R

igen

L.L. ffi 51 64 24 289.000 4,9 7,0 1,88 norm. nem cEV

R

igen

EREDMÉNYEK (n=116)

Vizsgált paraméter SVR % Különbség OddsR/RiskR

Férfi/nő 33/46 n.s.1 1,74; 1,39

IR Igen/Nem 36/50 n.s. 1,73; 1,26

Steatosis2 Igen/Nem 25/72 P<0.01 7,7; 2,68

Kóros BMI Igen/Nem 40/40 n.s. 0,96; 1,02

Kóros derékkörf. Igen/Nem 39/42 n.s. 1,14; 1,07

Kóros HOMA Igen/Nem 32/68 P<0.01 4,55; 2,12

T2DM Igen/Nem 17/47 P<0.01 4,4; 2,76

Kóros ALT3 Igen/Nem 14/61 P<0.01 10,0; 2,26

1 nem szignifikáns; 2 n=93; 3 kóros ALT érték a 12. héten.

T2DM, HCV és HCC

Magasabb HCC incidencia kifejezett glycaemiás terhelés mellett,

különösen HCV és HBV infectiohoz társultan1;

Az antidiabeticus kezelés típusa direkt összefüggést mutat a

HCC incidenciával2;

Fokozott HCC frekvencia exogen inzulin és sulphanyl-urea

kezelés mellett3;

T2DM: önálló független HCC prediktor HCV-ben (76x rizikó-

diabetes nélkül 26x); egyéb faktorok: nem, kor, >30 BMI)- 5929

beteg, Taiwan.4

1 Rossi M. et al.: Ann Oncol. 2009 (Oct). 2 Donadon V. et al. World J Gastroenterol. 2009 (May).3 Kawaguchi T. et al.: Liver Int. 2009 (Dec). 4 Wang CS. Et al.: Cancer Epid. Biom. Prev. 2009 (Jul).

T2DM kezelése CHC-ben

Ajánlott

Cukorbeteg és egyéb diétás

megfontolások

Fizikai aktivitás

Testsúly csökkentés

Metformin

Inzulin érzékenyítők

(DPP-4 gátlók, GLP-1

analógok)

Kevésbé vagy nem ajánlott

Sulphanyl-urea

Inzulin

Analóg inzulin fokozott IGF-

1 receptor affinitással

Összefoglalás

Az IR és steatohepatitis gyakran társul HCV fertőzéshez,

részben viralis, részben metabolicus eredettel;

T2DM HCV-ben gyakori, egyértelműen rontja a prognózist

és fokozza a HCC incidenciát;

Sikeres antiviralis kezelés nagyobb eséllyel végezhető

megfelelően aktív életmód és diéta, egyes oralis

antidiabeticumok mellett;

A megfelelően megválasztott kezelési kombinációk egyben

carcinoma prevencióként is felfoghatók.

Köszönjük a figyelmet!

Positive predictive factors for sustained viral

response in HCV infected patients treated with

PEG-IFN/RBV

Viral factors Host factors

Genotype non-1 Short duration of infection/ Young age

Low viral load Female gender, IL-28B polym. (race)

Absence of HBV/HIV co-infection Low weight, absence of insulin resistance

and T2DM

Absence of liver fibrosis/cirrhosis/steatosis

Full-dose/full-time treatment

Absence of other liver diseases (alcoholic)

Low hepatic iron load