Ajnlott irodalom

1. Faigl Ferenc, Kovcs Ervin, Mtravlgyi Bla, Thurner Angelika:

Gygyszerkmiai alapfolyamatok, 12. s 13. fejezet, Egyetemi tananyag 2011

Budapesti Mszaki s Gazdasgtudomnyi Egyetem

Vegyszmrnki s Biomrnki Kar

Szerves Kmia s Technolgia Tanszk

3. Faigl, Ferenc, Kollr, Lszl, Kotschy, Andrs, Szepes, Lszl: Szerves

fmvegyletek kmija, Nemzeti Tanknyvkiad Rt. Budapest, 2002

1

2

Fmorganikus vegyletek

3

Nevezktan

alkil-fm

alkil-fm-halogenid

aril-fm-halogenid

Fontosabb kpviselk

Grignard-reagens MeMgCl metil-magnzium-klorid

organo-ltium-vegyletek n-Bu-Li n-butil-ltium

ltium organo-kuprtok Me2CuLi ltium dimetil-kuprt

kadmium-vegyletek Et2Cd dietil-kadmium

Kts: polrozott

C(sp3) fm ktsek ionos jellege (%)

3

C-K 51 C-Al 22 CC-Pb 12

C-Na 47 C-Zn 18 C-Hg 9

C-Li 43 C-Cd 15

C-Mg 35 C-Sn 12

Asszocitum kpzds

Oxign tartalm oldszerekkel, az oxign nemkt elektronprjval

Reakcikszsg nagy potencilis karbanion

Elllts halognezett vegyletekbl

Hajter az elektropozitv fm kationos llapot elrsre trekszik

Halognezett vegyletek reakcikszsge RI > RBr >> RCl >> RF

Fm reakcikszsge

Li > Mg > Zn > Hg

R-M + M R-M + M ha M > M, vagyis M elektropoztivabb mint M,

helyettesteni tudja

Oldszerek

vzmentes ter, tetrahidrofurn, dioxn, 1,2-dimetoxietn, trialkil-amin

4

55

Nagy gyakorlati fontossg, a polris fmorganikus vegyletekben lv fmatom Lewis-sav karaktere. Az

elektronhinyos fmatom aprotikus oldszerekben ugyanis csak gy tudja cskkenteni elektronhinyt, ha

vagy az oldszer-molekula szabad elektronprral rendelkez heteroatomjval, vagy egy msik fmorganikus

molekula elektronban ds sznatomjval koordinldik. Az is elfordulhat, hogy ilyen elektrondonor

vegyleteket mi magunk adunk a fmorganikus vegylet oldathoz, hogy reaktivitst, regio- vagy

sztereoszelektivitst mdostsuk, befolysoljuk. Ezeket a lehetsgeket vizsgljuk a leggyakrabban hasznlt

alap reagens, a butil-ltium pldjn.

A butil-ltiumot legtbbszr valamilyen teltett sznhidrogn tpus oldszerben, oldott formban hozzk

forgalomba. Leggyakoribb a hexnos oldat, de ciklohexnban, magasabb forrspont paraffin tpus

oldszerekben is kiszerelhet, mert ezekkel az anyagokkal a butil-ltium a trols krlmnyei kztt nem

reagl.

Polris fmorganikus vegyletek

Aggregci hexnban

Megfigyeltk, hogy az elmleti szmtsoknl jval kevsb reaktv,

pldul nem szaktja le a benzol hidrognjt. Az ok: hexamerknt van

jelen hexnos oldatban, a reaktv rszt kpvisel molekularszek az

asszocitum belseje el fordulnak, kifel a hat propil lnc (R)

helyezkedik el, lernykolva az aktv rszt.

6

A hexamer kpzdse rendkvl kedvez a vegylet paraffin sznhidrognekben val oldhatsga

szempontjbl, hiszen a kifel ll hat propil lnc miatt hexnnal korltlanul elegyedik, akr 90%-os oldat is

kszthet belle. Reaktivits szempontjbl viszont nem elnys a hexamer kpzds. Ezrt sokszor

klnbz ms oldszerekkel, adalkokkal cskkentik az aggregcis fokot.

Asszocitumok ter tpus oldszerekben

A fmorganikus vegyletek reakciit ter tpus oldszerekben hajtjk vgre (dietil-ter, diizopropil-ter,

terc-butil-metil-ter, tetrahidrofurn, glim, diglim, anizol. Ezeknek az oldszereknek az oxignatomjai sokkal

jobb elektrondonorok, mint a butil-ltium elektronfelesleggel rendelkez, ltiummal szomszdos sznatomja.

Ezrt, ha a butil-ltium hexnos oldathoz pldul vzmentes tetrahidrofurnt adnak, akkor a hexamer

sztesik s jellemzen tetramer, hmrsklettl s koncentrcitl fggen, kisebb mrtkben dimer

szerkezet asszocitomok alakulnak ki.

7

Komplexkpzs tercier aminokkal

A tercier aminok nitrognjei jobb elektrondonorok, mint az teres oxign, ezrt akr hexnos, akr teres

oldszerben lv butil-ltiumhoz adnak tercier amint, a ltium elssorban az aminocsoporttal fog

koordinldni.

Tercier aminknt trialkil-amint is lehet alkalmazni, de legtbbszr kt-vagy hromfog ligandumokat

hasznlnak, mint az N,N,N,N-tetrametil-etilndiamin (TMEDA), vagy az N,N,N,N,N-pentametil-

dietilntriamin (PMDTA). Ha optikailag aktv tercier amint alkalmaznak, pldul a termszetben is

megtallhat (-)-sparteint, akkor a kialakul optikailag aktv komplex enantioszelektv metalllsi

reakcikhoz is felhasznlhat.

A ktfog TMEDA ligandummal a butil-ltium fleg

dimereket kpez, mg a hromfog PMDTA

jelenltben monomer komplexeket is kimutattak.

8

Szuperbzisok

A fmorganikus szuperbzisok olyan reagensek, amelyekben egy alkliorganikus vegyletet, pldul a butil-

ltiumot, valamilyen alkli-alkoholttal (j elektrondonor kszsg a negatv tlts miatt) komplexlunk.

A fmorganikus szuperbzisok felfedezse 19661967-re nylik vissza. Elszr Lochmann publiklta 1966-

ban, hogy a butil-ltium s a klium-terc-butoxid ml/ml arny keverke lnyegesen ersebb bzis, mint a

butil-ltium nmagban, ezrt sokkal jobban indtja el a butadin s izoprn polimerizcijt. A jelensget a

szerz gy rtelmezte, hogy in situ butil-klium s ltium-terc-butoxid kpzdik s a butil-klium

termszetesen ersebb bzis, mint a megfelel ltium vegylet.

Ugyanezen keverket egy vvel ksbb Schlosser benzol metalllsra hasznlta, s kimutatta, hogy nhny

perc alatt kvantitatvan vgbement a reakci (dnten fenil-klium s kevs fenil-ltium keletkezett). ezt

nem a butil-klium kpzdsvel magyarzta, hanem felttelezte, hogy a butil-ltium s a klium-terc-butoxid

olyan vegyes aggregtumot kpez, amelyben a kt fmatom mindegyike kapcsoldik a butilcsoport terminlis

sznatomjn kvl az alkoholt anion oxignjhez is. A ksbbi mrsek s preparatv ksrletek Schlosser

felttelezst tmasztottk al.

LiC = alkil-ltium;

KOR = klium-alkoxid

9

A szuperbzisok legfbb elnye, hogy kpesek olyan sznhidrognek bizonyos sznatomjairl is protont

leszaktani, amelyek klasszikus rtelemben nem szmtanak CH-savas vegyleteknek. Ilyenek pldul az

aroms s heteroaroms vegyletek gyrihez kapcsold hidrognatomok vagy a benzil-, allil-helyzet

hidrognek (ezeknek a pKa rtke 3843 kztti, mg a klasszikus CH-savas vegyletek malonszter,

acetecetszter stb. pKa rtke 1625 kztt van).

10

Fmorganikus vegyletek fbb ellltsi mdszerei

A polris fmorganikus vegyletek ellltsi lehetsgeit kt nagy csoportra osztjk. Az egyik a szerves vegylet

szempontjbl tekintve reduktv helyettests mdszere, melynek sorn elemi fmmel reagltatnak pldul alkil-

vagy aril-halogenidet. (Megjegyzend, hogy ez a fm oldalrl szemllve oxidatv helyettests. A klasszikus

fmorganikus szakirodalomban sokszor ezen a nven tallhat, mert a fmek szerves vegyleteivel elszr csak

a szervetlen kmikusok foglalkoztak, s k a fm oldalrl vizsgltk a reakcikat.)

A msik nagy csoportba a cserebomlsos reakcik tartoznak. Ebbe a csoportba olyan reakcikat sorolnak,

amelyekben egy mr meglv fmorganikus reagens felhasznlsval lltanak el egy msik fmorganikus

vegyletet.

Elllts reduktv helyettestses mdszerrel

Az alklifmek s alklifldfmek klnbz tvoz csoportot (X) tartalmaz alifs vagy aroms vegylettel

(R-X) reaglhatnak, ahol X lehet halogn, kalkogn, hidrogn vagy akr ms fmatom. A gygyszerkmiai

alapfolyamatok keretben a leggyakrabban alkalmazott mdszer az alkil- s arilhalogenidek alkli- s

alklifldfmekkel megvalsthat reakcija.

[A kalkognek a peridusos rendszer oxigncsoport elemei. Tagjai az oxign (O), a kn (S), a szeln (Se), a

tellr (Te), a radioaktv polnium (Po) s a mestersgesen elllthat livermorium (Lv).]

https://hu.wikipedia.org/wiki/Peri%C3%B3dusos_rendszerhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Oxig%C3%A9nhttps://hu.wikipedia.org/wiki/K%C3%A9nhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Szel%C3%A9nhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Tell%C3%BArhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Pol%C3%B3niumhttps://hu.wikipedia.org/wiki/Livermorium

11

A reakci egy elektrontmenettel indul, n. SET folyamat (ld. ksbb is)

Fbb mellkreakcik

Ha az alkilgyk az oldszerrel reagl, attl hidrognt vesz fel s a megfelel sznhidrogn (R-H) kpzdik.

Hidrogn-halogenid kilpsvel jr elimincis reakci is vgbemehet, terminlis olefint (R-CH=CH2)

eredmnyezve.

Az egyik legjelentsebb mellkreakci a Wurtz-kapcsols, amikor az oldatba kerl alkil-(vagy aril-) gykk

egymssal kapcsoldnak R-R vegylett.

12

Mg

13

A magnzium s ltium aprtst mechanikus berendezsekkel lehet elvgezni, mert szobahmrskleten

megfelel szilrdsgak. A ntriumhomok ellltsa gy trtnik, hogy a ntriumdarabokat magas

forrspont sznhidrogn-oldszerben (pldul xilolban) kevertetik s addig melegtik, mg a ntrium

megolvad. Az mledket ultragyors kevervel (n> 10000 rpm) finom szemcskk diszpergljk az oldszerben,

majd hirtelen lehtik. Ekkor a ntrium megszilrdul, apr, homokszer szemcsk formjban.

Ha nem megfelel mg a fmpor hasznlata sem, komplexek formjban lehet oldatba vinni az alklifmeket

s a magnziumot. A kondenzlt aroms sznhidrognek vagy pldul az elektronban ds di-terc-butilbifenil

(Freemans reagens) tetrahidrofurnban az elemi fmek diszperzijval kevertetve olyan komplexeket

alkotnak, amelyek olddnak a szerves oldszerben. Manapsg egyre gyakrabban alkalmazzk az emltett

fmek oldhat sztirolos, naftalinos s egyb komplexeit metalll gensnek.

14

Gyakorlati pldk

Butil-ltium ellltsa

A butil-ltiumot ipari mretben butil-kloridbl lltjk el fm ltiummal. Br a butil-bromid vagy jodid

drgbb, mindkt halogenid reakcikpesebb lenne a kloridnl. A klorid vlasztsa ebben az esetben azonban

nem elssorban gazdasgi alapon trtnt, hanem a mellktermk ltium-halogenid oldhatsga alapjn. A

ltium-klorid ugyanis nem olddik hexnban, mg a -bromid vagy -jodid a butil-ltiummal komplexldva

nagyrszt oldatban maradna. A ltiums tartalm butil- ltium reakcii eltrnek a smentes reagenstl, ezrt is

clszer butil-kloriddal dolgozni. A msik ok az, hogy a kiszrt s elektrolzisre vihet s gy a skpzsre

elhasznldott fm ltium regenerlhat.

A reakcit szraz hexnban, inert atmoszfrban valstjk meg. Vdgzknt a szakirodalom elssorban

argont javasol, mert a fm ltium igen knny fm s a hexn felsznn szik, gy folyamatosan rintkezik a

gztrrel. A fm ltium a nitrognnel ltium-nitridet (LiN2) kpezhet, ha a nitrogngz nem elg szraz, ezrt

javasoljk az argont. Az argon j vdgz, de nagysgrenddel drgbb, mint a nitrogn. Ezrt, ha

nagytisztasg, szraz nitrogn ll rendelkezsre, azzal is kivitelezhet a reakci.

Megjegyzend, hogy a magnzium is hajlamos lenne nitrid kpzsre, de az ltalban a kszlk aljn,

oldszerrel fedve helyezkedik el a reaktorban, teht jellemzen nem rintkezik a gztrrel.

15

A reakci vgrehajtsakor a hexnban kevertetett ltium granultumot inert atmoszfrban forrsig

melegtik, s ehhez a keverkhez adagoljk a butil-kloridot olyan temben, hogy a melegen knnyen beindul

exoterm SET-reakci nfenntart mdon haladjon. A fejld ht a hexn prolgsa viszi el a reflux htbe.

Az adagolst teht gy szablyozzk, hogy az egyenletes forrs biztostott legyen. A reakci vgn az elegyet

lehtik, a kivlt ltium-kloridot inertizlt szrn kiszrik s a butil-ltiumot hexnos oldatban troljk. A

ltium-kloridbl, mint emltettk, elektrolzissel jra fm ltiumot nyernek. A termk leggyakrabban 15%-os,

vagy 32%-os oldat formjban kerl forgalomba. A tmny, 90%-os oldatot csak akkor lltjk el, ha nagy

tvolsgra kell szlltani s az oldszerballaszt nagyon megemeln a szlltsi kltsgeket.

A butil-ltium tulajdonsgai, kezelse

A butil-ltium bomlsa

Mindhrom butil-ltium izomer lls kzben bomlik. A bomls sebessge fgg az oldat tmnysgtl (a

tmnyebb oldatban gyorsabb), a hmrsklettl s a szerkezeti izomer tpustl. A bomlsi reakci spontn

vgbemen -eliminci, melynek sorn ltium-hidrid kihasadsa kzben butn izomer keletkezik

16

Ha teht az veg jl zr, akkor a fehr csapadk nem a leveg nedvessgvel trtnt hidrolitikus reakcira utal,

hanem az eliminci sorn keletkezett ltium-hidrid lepszik le. Tudni kell azt is, hogy minden mret

kiszerelsben a butil-ltium szraz nitrogn atmoszfra alatt van, s a vdgzt kis tlnyomssal tltik az

ednybe, hogy a szeptum meghibsodsa vagy nagyobb ednyek esetben a szelep tkletlen zrsa miatt ne

tudjon befel ramlani a nedves leveg. Emellett az nbomls sorn keletkez butn is enyhe tlnyomst biztost

a palackban (a butn jl olddik apolris oldszerekben, de termszetesen szobahfokon jelents tenzija van).

Butil-ltium-tartalom meghatrozsa:

A hosszan trolt butil-ltium-oldatok anyagtartalmt felhasznls eltt clszer meghatrozni. Pontos

eredmnyt ad s knnyen kivitelezhet a ketts titrls mdszere. Ehhez elszr ismert mennyisg butil-

ltium-oldatot inert atmoszfra alatt, kls jeges hts s intenzv kevertets kzben feleslegben vett vzbe

csepegtetik. Ekkor mind a butil-ltium, mind pedig a ltium-hidrid ltium-hidroxidd hidrolizl, a hidridbl

emellett hidrogn is kpzdik. A ltium-hidroxid ismert tmnysg ssavoldattal trtn titrlsval

meghatrozhat a minta totl bzicitsa.

17

Msodszorra ugyancsak ismert mennyisg butil-ltium-oldatot elszr valamely olyan reagenssel reagltatjk,

amely csak az alkil-ltiumot fogyasztja, a ltium-hidridet nem. Pldul 1,2-dibrmetnnal a butil-ltium exoterm

reakciban ltium-bromidd, etilnn s butil-bromidd alakul. A ltium-hidridet ezutn vzzel hidrolizljk s a

keletkez kevs ltium-hidroxid mennyisgt sav-bzis titrlssal meghatrozzk. Ez az gynevezett maradk

bzicits. A totl bzicits s a maradk bzicits klnbsge adja meg az oldat butil-ltium-tartalmt.

Butil-ltium hidrolzise

A butil-ltium izomerek mindegyike hevesen reagl vzzel. Az exoterm reakciban butn s ltium-hidroxid

keletkezik. A butngz s a butil-ltium oldszere, a hexn rendkvl tzveszlyes s a hidrolzis sorn

felszabadul h knnyen forrsba hozhatja az oldszert, st nagy mennyisgek esetn akr be is gyjthatja a

butnt s a hexnt. Ezrt a butil-ltium hidrolzist vagy ilyen anyagot felttelezheten tartalmaz

reakcielegyek hidrolitikus feldolgozst mindig inert atmoszfra alatt, intenzv hts s kevertets kzben

kell vgezni. Ma mr ipari felhasznlsra kaphat a butil-ltiummal kzel azonos reaktivits hexil-ltium,

amelybl a metalllsok vagy a hidrolzis sorn hexn keletkezik, amely kevsb illkony, szobahmrskleten

folykony halmazllapot, s gy a reaktorban tarthat. Ezrt ipari mret reakcik megvalstshoz a hexil-

ltium javasolhat.

18

Grignard-vegyletek ellltsa

A magnzium olddsnak beindtsa ltalban a Grignard-reagens ksztsnek f problmja. A

magnziumforgcs aktivlsra tbb mdszert is alkalmaznak. Laboratriumban a szraz ter tpus

oldszerben lelepedett magnziumra, ll kever mellett jd kristlyt ejtve, elrhet, hogy a jd megmarja a

fm fellett, magnzium-jodid keletkezse kzben. Ugyancsak laboratriumi mdszer lehet a szraz

magnziumforgcsok kevertetse oldszer nlkl szraz, inert atmoszfrban. Ekkor a fmdarabok egymsrl

koptatjk le az esetleges oxidrteget vagy ms szennyezt, s kzben kevs magnziumpor is keletkezik. Ezutn

oldszert s alkil-halogenidet adva a forgcshoz, a reakci knnyen beindul. Termszetesen ez a mdszer

erzit okozhat a kszlk faln s a kevern, ezrt alkalmazsa ipari mretben nem clszer.

A j minsg magnziumforgcs olddsnak elsegtsre sokszor alkalmaznak katalitikus mennyisg, kis

sznatom szm alkil-halogenidet, pldul metil-jodidot, amely sokkal reakcikpesebb, mint a nagyobb alkil-

vagy arilcsoportot tartalmaz halognvegyletek. Emellett a kis sznatom szm halognvegylet katalitikus

mennyisge a mellkreakcikat is cskkenteni kpes. Ha pldul egy aroms halognvegyletbl (Ar-X)

ksztenek Grignard-reagenst, akkor a termk kpzdhet direkt mdon, de az arilgyk le is szakadhat a fm

felletrl s az oldszerrel vagy egy msik ilyen gykkel mellktermkeket (Ar-H, Ar-Ar) adhat. A metil-

jodidbl kpzd Grignard-vegylet (MeMgX) az oldatba kerlve tadja a fm-halogenidet a nagyobb

sznatom szm arilgyknek, gy cskkenti a mellkreakcik eslyt. Az egybknt exoterm reakci

beindtshoz sokszor melegtsre van szksg, ksbb a fejld reakcih fenntarthatja az oldszer forrst,

s gy a prolgsh reflux htn trtn elvonsval s az alkil- vagy aril-halogenid megfelel tem

adagolsval kzben tarthat a reakci.

19

Elllts kicserlses mdszerrel (cserebomls)

A cserebomlsos ellltsi mdszer R-X kiindul anyagai, hasonlan a reduktv helyettestses mdszernl

elmondottakhoz, tbbfle tvoz csoportot is tartalmazhatnak. Az X csoport lehet halogn (elssorban brm

vagy jd), lehet hidrogn (metallls), de lehet kalkogn (O, S) vagy akr sznatom is (C-C -kts hastsa).

A gygyszerkmiai alapfolyamatok keretben a kt leggyakrabban alkalmazott mdszer a halogn-fm csere

s a metalllsi reakcik.

(X= halogn, hidrogn, kalkogn, szn;

R s R= alkil-, arilcsoport, M = alklifm)

20

a) Halogn/fm kicserls

A mdszert elssorban aroms brm-, esetleg jdvegyletek fmorganikus szrmazkk trtn talaktsra

hasznljk. Klr-s fluorvegyleteket ilyen kicserlsi reakcikban ltalban nem hasznlnak.

Ha pldul az R-M reagens butil-ltium s a halognvegylet brmbenzol, akkor a halogn s a fm

kicserldsnek eredmnyekppen fenil-ltiumhoz s butil-bromidhoz juthatunk.

A reakci hajtereje az, hogy a fenil-ltium jval gyengbb bzis, mint a butil-ltium. Az egyensly teht ebben

az esetben gyakorlatilag teljesen az aroms ltium vegylet kpzdsnek irnyba toldik el.

Lehetsges mellkreakcik:

A halogn-fm kicserlses reakci kivitelezsnl azonban tbb mellkreakcival is szmolni kell, ugyanis a

kiindul s a kpzd halognvegyletek elektrofil reagensknt is mkdhetnek, s gy homo-s heterokapcsolt

mellktermkek is kpzdhetnek. A lehetsges mellkreakcikat ltalnos kpletekkel mutatja a lenti bra.

Ugyanezen brn feltntettk a brmbenzol s butil-ltium reakcijban esetlegesen vrhat mellktermkek

szerkezett is. Ezek kzl a legvalsznbb a butil-benzol kpzdse.

21

Az, hogy ezekbl a mellktermkekbl melyik s milyen mennyisgben kpzdik, ersen fgg a reagl

vegyletek szerkezettl, az oldszertl, hmrsklettl s a reakciidtl.

ltalnossgban azt lehet mondani, hogy a brm/ltium, illetve jd/ltium kicserlsi reakcik gyorsak, mg az

alkilezsi, arilezsi mellkreakcik meglehetsen lass folyamatok, ezrt optimlis reakciid esetn nem kell

jelents mennyisg mellktermkkel szmolni. A halogn-fm kicserls gyors reakci, teht nem rdemes

hossz ideig vrni, hanem amint lehet, hozz kell adni a mellktermk alkil-halogenidnl gyorsabban reagl

elektrofilt (pl. karbonil vegyletet).

Jl szolvatl oldszerben, pldul tetrahidrofurnban az alkilezsi mellkreakcik kedvezbben lezajlanak,

toluolban, hexnban, dietil-terben, terc-butil-metil-terben lassabban. Ezrt ha oldhatsgi problmk nem

gtoljk, a kevss szolvatl oldszereket clszer vlasztani ilyen reakcikhoz.

Drga, de biztos megolds, ha a keletkez alkil-halogenidet eltvoltjk a reakcielegybl. Ezt legegyszerbben

ktmlnyi terc-butil-ltium alkalmazsval rhetik el.

A butil-ltiumnl kt nagysgrenddel bzikusabb terc-butil-ltium elszr a kicserlsi reakcinak megfelelen

reagl: alkil-ltium s terc-butil-bromid keletkezik. A terc-butil-bromidbl azonban a msodik mlnyi terc-butil-

ltium ers bzisknt hidrogn-bromidot eliminl, aminek ksznheten izobutn, izobutn s ltium-bromid

kpzdik.

22

b. Metallls

Ha a kiindul vegyletben (R-X) a kicserlend atom hidrogn, a reakcit metalllsnak nevezik (X = H).

nmagban butil-ltiummal csak viszonylag savas hidrognek cserlhetk hexnos oldatban, mert a reagens

hexamer formjban van jelen s ezrt kevss reakcikpes (az aggregtumkpzst lsd elbb). Terminlis

acetilnek sp hibrid llapot sznatomhoz kapcsold hidrognje elgg savas ahhoz, hogy hexnos butil-

ltium-oldattal komplexnsok hozzadsa nlkl is ltiumra cserlhet legyen.

A gombal hats terbinafine szintzisnek egyik lpse ppen egy ilyen acetilnszrmazk metalllsa.

23

A Terbinafine elssorban gombs brbetegsgek s krmgomba esetn alkalmazott szer, kencs, vagy

tabletta formjban. A ltilsi reakcit sznhidrogn oldszerben vagy szraz ter tpus oldszerben is meg

lehet valstani, az origintor eljrsa szerint -75oC-on trtn butil-ltium adagolsval. Mellktermkknt

butn keletkezik, amely a reakcielegy feldolgozsakor gzknt tvozik s a lgtrbe kikerlve

krnyezetvdelmi problmkat, tzveszlyt okozhat. Ezrt ipari mretben clszerbb hexil-ltiumot

hasznlni, amelynek reaktivitsa hasonl a butil-ltiumhoz, de a mellktermk hexn, ami folyadk lvn a

reaktorban marad.

A szintzis tovbbi menetben a ltiumvegyletet akroleinnel reagltatjk, majd izomerizcit s a

hidroxilcsoport klrra trtn cserjt kveten alkilezik vele az N-naftilmetil-metil-amint.

Aroms vegyletek regioszelekv metalllsi reakcii

A tbbfle helyettestt tartalmaz aroms s heteroaroms vegyletek nlklzhetetlen ptkvei szmos

gygyszerhatanyagnak. Ellltsuk egyik hatkony mdja a metallls. A modern szintzisekben ezt a

mdszert igen elterjedten alkalmazzk napjainkban.

Sok esetben az aroms gyrhz kapcsold szubsztituensek meghatrozzk, hogy a metallls sorn melyik

hidrogn cserldik le fmatomra. Az olyan metalllsi reakcikat, ahol a szubsztrtumban lv, heteroatomot

tartalmaz csoport hatrozza meg a kicserlds pozcijt, irnytott metalllsnak nevezik (angolul: directed

metalation, az irnytcsoport neve: directed metalation group, DMG.

24

Az irnytott metalllsi reakci mechanizmusra vonatkoz elmlet szerint az brn lthat

irnytcsoportban (Y) lv heteroatom magnyos elektronprja koordinldik a Lewis-sav karakter

fmatommal, s ezzel az aroms vegylet egy adott pozcijban rgzti. Az irnytcsoport kapcsoldhat a

metalllsban rintett sznatommal szomszdos atomhoz, de elhelyezkedhet tvolabb is a hidrogn/fm

kicserls helytl. Ezrt brzoltuk norml kts helyett grbe vonallal a C-Y kapcsolatot.

A hidrogn-fm kicserlsi reakci ezutn mr csak abban a pozciban valsulhat meg, amelyik ebben a

komplexben sztrikusan a megfelel helyzetben van a komplexlt alkil-ltiumhoz (RCH2-Li) kpest. (Az

brn az elektronmozgsok kk nyilakkal jellve.)

25

Az irnytott metallls legtbb esetben egy aroms gyrn belli orto helyzet hidrogn/fm kicserldst

jelent (directed ortho metalation= DoM reaction).

Emellett ismertek az irnytcsoportot tartalmaz gyrhz kapcsold msik aroms gyrn bekvetkez

ilyen reakcik is (tvoli gyr metalllsa: directed remote metalation).

Olyan reakcikat is megvalstottak, amikor a hidrogn/fm kicserlds nem a gyr irnytcsoporthoz

viszonytott orto helyzetben kvetkezett be, hanem az ide kapcsold oldallnc (pl. benzilhelyzet)

sznatomjn. Ez a szomszd csoport metallls (angolul: latheral metallation).

26

Aroms vegylet ilyen irnytott metalllsra Wittig s Gilman egymstl fggetlenl figyeltek fel, amikor

az anizol (metoxibenzol) aktivlt butil-ltiummal vgbemen reakcijt vizsgltk. Az anizolban lv

metoxicsoport (ltalban az irnytcsoport) tbbfle mdon is meghatrozza a kicserlds helyt.

1.) Az egyik legfontosabb hats a komplexkpzs. Az oxign magnyos elektronprja koordinldik a

ltiummal s gy a szomszdos orto helyzethez kzeli pozciban rgzti a reagenst . Ezt a jelensget idegen

kifejezssel complex induced proximity effect (CIPE) nvvel jellik.

2.) Bizonyos irnytcsoportok (pldul savamidok, oxazolinok) olyan nagy trkitltsek, vagy olyan negatv

tlts rszek alakulnak ki bennk, hogy ezek sztrikus gtls vagy taszt effektusuk rvn

megakadlyozzk a metalll reagens esetleges nukleofil tmadst. Az ilyen csoportok mrete s esetleges

tltse az irnytott metalllsra olyan mdon is hathat, hogy a metalllszer vltoztatsval alternatv

pozcikban trtnhet meg a hidrogn/fm csere.

27

3.) A koordinldott metalllszer fmatomja az orto helyzet C-H csoporthoz kerl kzel s megtrtnik a

hidrogn/fm kicserlds.

4.) Preparatv jelentsge miatt igen sokfle irnytcsoportot teszteltek s hasonltottak ssze intra- s

intermolekulris kompetitv reakcikban is. A ksrleti tapasztalatok alapjn megllaptottk, hogy az

irnytcsoport trbeli kzelsge a termk fmorganikus vegylet stabilitst is nvelheti a fmatommal

megmarad koordinatv kts segtsgvel.

A felsoroltak mellett a metoxi- (vagy ms hasonl irnyt) csoport elektronikus tulajdonsgai is szerepet

jtszanak. Induktv elektronvonz effektusa miatt pldul a metoxicsoport melletti orto helyzet sznhez

kapcsold hidrogn a helyettestetlen benzol hidrognjeihez kpest savasabb lesz.

Ugyanakkor a metoxicsoport ismert +M effektusa elssorban a gyr tellenes oldaln, para helyzetben nveli

az elektronsrsget s gy cskkenti az eslyt annak, hogy a metalll szer ebben a pozciban tmadjon.

sszessgben az anizol irnytott metalllsa 500:1 arnyban szolgltatja az orto-ltio-anizolt a meta s para

izomerekhez kpest, s ez a termkarny dnten a komplexkpzs miatt alakul ki.

28

A leggyakrabban elfordul szubsztituenseket, a metallls regioszelektivitst befolysol hatsuk erssge

alapjn, Victor Snieckus kanadai kutat hrom nagy csoportba klntette el:

Az ers irnytcsoportok kz tartoznak a klnbz savszrmazkok: nagy trkitlts alkilcsoportokat

tartalmaz savamidok, oxazolinok, karbamtok, iminek, valamint a kntartalm hasonl csoportok.

A kzepes irnyt hats csoportok kztt szoktk emlegetni az alkoxi-, az acetl-, a dialkilamino-

csoportokat, valamint a fluort, a klrt s a trifluormetil-csoportot.

Gyenge irnyt hatsak az aroms gyrk, az alkoholt-s fenoltionok.

A heterociklusos vegyletekben lv heteroatomok ugyancsak irnyt hatsak. Egyb befolysol tnyezk

hinyban az ttag, egy heteroatomot tartalmaz heterociklusok (furn, tiofn, pirrol) pldul - helyzetben

metalllhatk. Megjegyzend tovbb, hogy heteroatomot tartalmaz helyettestk irnyt hatsa nylt lnc

vegyleteknl is rvnyesl.

Tbb irnytcsoport jelenlte esetn a metallls regioszelektivitst az alkalmazott krlmnyek (oldszer,

reagens, komplexns, hmrsklet) dnten befolysolhatjk.

Gyakorlati pldk

Meticillin intermedier ellltsa: antitibakterilis hats hatanyag, flszintetikus penicillinszrmazk (1959

Beecham cg). A penicillnsav aminocsoportjnak acilezshez szksges 2,6-dimetoxi-benzoesavat irnytott

metalllst kvet szn-dioxidos reakcival lltjk el ipari mretben.

29

Az 1,3-dimetoxibenzol irnytott metalllsa elvileg kt pozciban trtnhetne: a kt irnyt csoport kztti

sznatomon, vagy valamelyik metoxicsoport melletti orto helyzetben. Az brn is lthat mdon a kt csoport

egyttes irnyt hatsa rvnyesl s a kztes pozciban valsul meg a hidrogn/ltium csere. A reakcit szraz

tetrahidrofurnban, alacsony hmrskleten vgzik butil-ltiummal, majd a fmorganikus intermediert

szrazjggel (szilrd szn-dioxid, -80oC) reagltatva kzel kvantitatv termelssel jutnak a sav ltiumshoz,

amelybl vizes extrakcit kvet savanytssal kapjk meg a karbonsavat. A termk rendkvl tiszta, regioizomert

a lersok szerint nem tartalmaz.

Szv-, rrendszerre hat gygyszer intermedierjnek ellltsa: a kardiovaszkulris hats 5,6-dialkoxi-1H-

kinolin-2,4-dion szintzisben egy terc-butilkarbonil csoporttal vdett 3,4-dimetoxianilint metallltak

regioszelektven butil-ltiummal. A reakci rdekessge, hogy a szubsztrtumban hrom irnytcsoport is van.

A ltils a savamid s a meta-helyzetben lv alkoxidcsoport kztti pozciban jtszdik le szelektv mdon.

30

Megjegyzend, hogy az irnytcsoportok kzl a savamid tpusak (mint ebben az esetben a boc-anilin = terc-

butoxikarbonil rsz) a metoxi-csoportoknl lnyegesen ersebb irnytk. Emellett a terc-butilkarbamoil csoport

nitrognatomjhoz kapcsold hidrognt az els mlnyi butil-ltium protonknt leszaktja, gy egy negatv

tlts csoport jn ltre. Ez plda az irnytott metalllsoknl emltett negatv tlts rszt tartalmaz irnyt-

csoportokra.

A reakcit teht kt mlnyi butil-ltiummal tetrahidrofurnban valstjk meg szobahfokon, majd lehtik a

reakcielegyet s nagy feleslegben vett szraz jg tetrahidrofurnos szuszpenzijra engedik. A keletkez

karbonsav ltiumst vzzel kioldjk, majd a vizes fzis savanytsval kapjk meg a karbonsavat. Ebbl nhny

tovbbi kmiai talaktssal a vgtermkhez jutnak el. A reakcit tbb szz literes reaktorokban valstottk

meg.

31

Egy rkellenes gygyszerhatanyag intermediereinek ellltsa. Az ellipticine rkos sejtek szaporodst gtl

hatanyag. Szintzist N-metoximetilindolbl valstjk meg, hrom fmorganikus lpst kvet tovbbi kmiai

talaktsokkal. A metalllsi reakcik mindegyike tanulsgos. Az els ltils butil-ltium teres oldatval

megvalsthat, mert az indol-nitrogn miatt regioszelektven a nitrogn melletti C(2) pozciban trtnik meg

a hidrogn/fm kicserlds.

A fmorganikus vegyletet klrhangyasav-dietilamiddal reagltatva a megfelel

indol-2 karbonsav-szrmazkot kapjk. Ennek a vegyletnek a C(3) helyzet

metalllst mr olyan ersebb bzissal kell vgezni, amelynek nukleofil

karaktere nem rvnyesl s gy elkerlhet a dietilamid karbonil csoportjra

trtn addci. Erre a szek-butil-ltium TMEDA [Tetrametiletilndiamin,

(CH3)2NCH2CH2N(CH3)2 ] komplexe alkalmas alacsony hmrskleten.

Vgl egy gyrzrst valstanak meg butil-ltium segtsgvel. Ekkor a fmorganikus reagens egy

brm/ltium kicserlsi reakciban vesz rszt, majd a kpzdtt fmorganikus intermedier intramolekulris

nukleofil tmadst intz a dietilamid karbonil sznatomjra. A gyrzrt termket stabilis kinon szerkezetv

oxidljk s tovbbi reakcikkal jutnak el az ellipticine vgtermkhez.

32

Heterociklusos vegyletek metalllsa

A heterociklusos aroms vegyletek kzl az ttag heterociklusok metalllsa ltalban enyhe

krlmnyek kztt megvalsthat. A furn, tiofn, 1-alkil-pirrol sorrendben cskken a reakci-kszsg.

E hrom vegylet esetben a ltils mindig a heteroatom melletti -sznatomon trtnik. Ennek egyik oka

a heteroatom I effektusa. Kivteles esetben, ha a pirrol nagy trkitlts helyettestt tartalmaz a

nitrognatomjn, b-helyzetben valsul meg a hidrogn/fm csere. Az albbiakban kt pldt mutatunk be

ilyen, gyakorlati fontossg ltilsokra.

a) Az 1-metilpirrol ltilsa pldul tetrahidrofurnban, szobahmrskleten butil-ltiummal

megvalsthat. Ha a kpzdtt 2-ltio-1-metilpirrolt -20oC-ra htve oxirnnal reagltatjk, a reakci

elegybl vizes hidrolzist kveten a megfelel hidroxietil szrmazkot kapjk j kitermelssel. A termk a

clemastine nev allergia elleni szer intermediere.

33

A termket az egyik, fmorganikus lpseket nem tartalmaz (hagyomnyos) ton pldul gy lltottk el, hogy

az 1-metilpirrolt klrmetileztk, majd ntrium-cianiddal nitrilt ksztettek, ezt savv hidrolizltk, a savat pedig

pldul ltium-alumnium-hidriddel a megfelel alkoholl redukltk. Ennek a mdszernek a htrnya, hogy az

els lpst ersen savas kzegben kell vgezni, amelyben a pirrol rszben ktrnyosodik. A cianidos reakci eltt

savmentesteni kell az intermediert, utna preparlni kell a termket s gondoskodni kell a cinos szennyvz

mentestsrl. A hidrolzis utn ismt izollni s szrtani kell a termket, mieltt reduklnk. A fmorganikus

ton, amely egy ednyben megvalsthat, rengeteg izollsi, tiszttsi lps s veszlyes anyag hasznlata

elkerlhet. Gyorsabban, nagyobb ssztermelssel llthat el a clemastine intermedierje.

34

b) A ticlopidine nev vralvadsgtl gygyszerhatanyag egyik szintzisvltozatban az intermediert

tiofnbl kiindulva az N-metilpirrolnl ismertetettel azonos mdon lltjk el.

A tiofn ltilsa 0oC-on is megfelel sebessggel vgbemegy fl ra alatt. Ezutn a reakci-elegyet le kell

hteni -20oC-ra, hogy a szobahmrskleten gz halmazllapot oxirnt el lehessen nyeletni a

tetrahidrofurnos oldatban. A termk 2-hidroxietiltiofnt vizes hidrolzist kveten a szerves oldat fzisbl

nyerik ki j hozammal.

Amennyiben b-helyzetben ltilt tiofnre van szksg, akkor ezt a megfelel b-brmtiofnbl kaphatjuk meg

ltium/brm kicserlsi reakcival.

35

Polris fmorganikus vegyletek reakcii elektrofilekkel

A polris fmorganikus vegyletek szmos elektrofil reagenssel stabilis termkekk alakthatk. A

kvetkezkben a savszrmazkokkal (CO2, savkloridok, anhidridek, szterek, formamidok) megvalsthat

reakcikat s a hidroxialkilezseket (oxovegyletek, oxirn) trgyaljuk. Mindegyik felsorolt reakci exoterm, a

felsorols sorrendjben cskken intenzitssal jtszdnak le.

1. Reakcik savszrmazkokkal

a) Reakci szrazjggel (CO2)

36

A polris fmorganikus vegyletek vzmentes szn-dioxiddal rendkvl exoterm reakciban alakulnak t a

megfelel karbonsav alklisjv. A reakci mg -78oC-on is olyan heves, hogy a feleslegben alkalmazott szn-

dioxid, amely a reakcih hatsra a szilrd formban a reakcielegybe adott reagensbl (szrazjg) szabadul

fel gzknt, kihabzst okozhat. A vzmentes szn-dioxid egybknt hidegen jl olddik apolros oldszerekben

(hexnban, tetrahidrofurnban, nylt lnc terekben). A szn-dioxid felesleg alkalmazsra s legtbbszr az

gynevezett fordtott adagolsra a mellkreakcik elkerlse miatt van szksg. Ezen adagolsi md alatt

azt rtik, amikor nem a reagenst adjk a kszlkben lv fmorganikus reagenshez, hanem a fmorganikus

vegylet oldatt adagoljk a szn-dioxid alkalmas oldszerben kszlt oldathoz vagy rszleges

szuszpenzjhoz.

Ipari mretben, ltalban knnyebb a fordtott adagols kivitelezse, mert a felsbb szinten lv

metalllreaktorbl pldul a leeresztcsonkon t adagolhat a fmorganikus vegylet az elektrofil reagens

feleslegt tartalmaz, egy szinttel lejjebb lv inertizlt s httt dupliktorba. Laboratriumi krlmnyek

kztt nehezebb megvalstani.

A szn-dioxiddal vgzett reakcibl legtbbszr karbonsavat lltanak el. Ilyenkor a primer termkknt

keletkez alklist megsavanytjk s a szabad karbonsavat kristlyostssal vagy extrakcival nyerik ki. Ha

azonban a reagltats sorn nem megfelel intenzits a kevers vagy nincs szn-dioxid felesleg a rendszerben,

akkor a primer termk (a karbonsav alkli sja) tovbb reaglhat a jelen lv fmorganikus vegylettel s

addcis-elimincis lpseken keresztl karbonilvegylet kpzdhet. Ez ltalban jobb elektrofil, mint a

karbonsav sja, ezrt ez egy jabb fmorganikus vegylettel tercier-alkoholtt alakulhat, amelybl vizes

hidrolzissel tercier-alkohol szabadthat fel.

37

b) Reakci savkloridokkal:

A polris fmorganikus vegyletek karbonsav-kloridokkal az esetek tbbsgben gy reaglnak, hogy

alkli-klorid mellktermk kpzdse kzben keton keletkezik (kivtel a klrhangyasav-szter). A kpzd

keton ugyancsak j elektrofil, ezrt fmorganikus vegylet feleslegnek jelenltben a reakci tovbbmehet

alkoholt kpzdsig, melybl hidrolzissel alkohol keletkezik.

Az alkoholhoz vezet mellkreakci elkerlsre itt is a fordtott adagols hasznlhat. A msik lehetsg az,

hogy az alkli-vagy alklifldfm vegyletben a fmatomot rzre vagy kadmiumra cserlik (a megfelel

vzmentes fmhalogenid hozzadsval). Ez utbbi vegyletek alkalmazsakor ltalban nem kell tartani a

ketonra trtn gyors addcitl, gy ez a termk j hozammal elllthat.

38

A savkloridokkal vgzett munka sorn tovbbi termelscskkent tnyez lehet az, ha nem frissen ksztett s

ssavmentestett acilezszert hasznlnak. A legtbb savklorid ugyanis lls s nedvessg hatsra bomlik,

szabad sav s ssav keletkezhet, amely olddik a nagy tmeg savkloridban. Ha azonban az ilyen

szennyezket is tartalmaz reagenst hasznljk a fmorganikus vegylettel trtn reakciban, akkor mind a

szabad sav, mind a hidrogn-klorid protont szolgltatva elbontja a fmorganikus vegyletet az alap

sznhidrogn s fm-halogenid vagy karbonsav fm sjnak keletkezse kzben. Ezek a reakcik jelentsen

rontjk a termelst. Ezrt frissen desztilllt, lehetleg tionil-klorid s ssavmentes savkloridot clszer

hasznlni a reakcikhoz.

c) Reakci klrhangyasav-szterrel, metil-formittal:

A sznsav flszter-flkloridjval nem ketonhoz, hanem kzvetlenl karbonsav-szterekhez juthatunk.

39

Ebben a reakciban is fellphetnek tovbbi addcis mellkreakcik, br tbb irodalmi utals is van arra

vonatkozan, hogy norml adagolsi technikval is j hozamokat rtek el.

A sznsav szrmazkai kzl a dialkil-karbontokkal is kzvetlenl karbonsav-szterekhez lehet jutni. Ha a

reakcit alkil-formittal vgzik (pldul metil-formittal), akkor aldehidet kapnak termkknt.

d) Reakci karbonsav-anhidridekkel, karbonsav-szterekkel:

A karbonsav-anhidridekkel s -szterekkel vgezhet acilezsek a savkloridokkal bemutatott reakcikkal

analg mdon jtszdnak le. ltalban ketonok ellltsa a cl, a tovbbi addcis mellkreakcik

elkerlsre a b) pontban lertak hasznlhatk.

A karbonsav-anhidridek hasznlatakor jelentsen ronthatja a termelst, ha az anhidrid a leveg

nedvessgnek hatsra elhidrolizlt savat tartalmaz. Klnsen nagy gondot jelenthet ez az ecetsav-

anhidrid hasznlatakor, mert az ecetsav s az anhidrid kztt nincs nagy forrspontklnbsg, ezrt az

acilezszer tiszttsa desztillcival sem egyszer feladat.

40

Az alifs karbonsavak anhidridjeivel, sztereivel trtn reakciknl ersen bzikus fmorganikus vegyletek

hasznlatakor szmolni kell a deprotonlsi mellkreakcival is. Etil-acett esetn pldul az addci mellett

enolt kpzds is lejtszdik, ha alkli-organikus vegyletet reagltatunk, s ez jelentsen ronthatja a hozamot.

Az acilezsek kzben fellp tovbbi mellkreakci lehetsge: az ersen bzikus reagens a-hidrognt hasthat le

az acilezszerbl.

41

e) Reakci N,N-dimetilformamiddal, N-metilformaniliddel:

A hangyasav-amidok kzl a cmben jelzett reagenseket gyakran hasznljk fel formilcsoport bevitelre. A

polris fmorganikus reagens els lpsben addicionldik a savamid karbonil csoportjra. Az addukt tovbbi

fmorganikus reagenst mr nem tud felvenni, a kzponti sznatomhoz kapcsold alkoholt-s dialkilamino-

csoportok megvdik a tovbbi addcitl. A reakcielegynek savas vizes feldolgozsakor dialkil-amin hasad le,

ennek hidroklorid-sja keletkezik, ltium-klorid s a megfelel aldehid kpzdse kzben.

Az N,N-dimetilformamid helyett sokszor alkalmaznak N-metilformanilidet. Egyes lersok szerint jobb

kitermelst lehet elrni ezzel a reagenssel. A hozam nagyban mlik azon, mennyire vzmentes a reagens,

brmelyiket alkalmazzk is. A reakci szles krben alkalmazhat aldehid funkci kiptsre aroms s alifs

vegyleteken.

Org. Synth. 1940, 20, 66

42

2. Hidroxialkilezsi reakcik

A butil-ltium szn-nitrogn tbbszrs ktsre trtn addcija sorn , iminium-sn keresztl, nitrilekbl

ketonok llthatk el.

A karbonilcsoportra trtn addci s az oxirn gyrfelnylsval jr hidroxialkilezs alkoholok

ellltsra alkalmas.

a) Reakci oxovegyletekkel:

A karbonilcsoportot tartalmaz vegyletekre (aldehidek, ketonok) trtn addcirl mr volt sz, a

savszrmazkokkal vgzett reakcik trgyalsnl, mint mellkreakcirl. A reakci exoterm, ltalban

alacsony hmrskleten is gyorsan vgbemegy. A keletkez alkoholt vizes hidrolzissel alkoholl alakthat .

Abban az esetben, ha az oxovegylet nem tartalmaz a-helyzet hidrognt, a reakci ltalban kivl

termelssel szolgltatja az adduktot. Ha a karbonilcsoport melletti sznatomhoz egy vagy tbb hidrogn

kapcsoldik, akkor a fmorganikus vegylet nemcsak nukleofilknt, hanem bzisknt is tmadhat s

deprotonlssal enoltt alakthatja az oxovegyletet. Hidrolzis utn ilyenkor csak kzepes vagy kis

termelssel kapjuk meg az adduktot, az enolt pedig vz hatsra a kiindulsi oxovegylett alakul vissza.

43

b) Reakci oxirnnal:

Ha a fmorganikus vegylet tetrahidrofurnos vagy ms ter tpus oldszert tartalmaz oldatba -20 0oC

kztti hmrskleten oxirnt vezetnek be, vagy oxirn tetrahidrofurnos oldatt adagoljk hozz, akkor a

fmorganikus vegylet enyhn exoterm reakciban megtmadja a gyrs tert s gyrfelnyls kzben egy j

szn-szn kts alakul ki. A primer termk alkoholtot vizes hidrolzissel lehet a megfelel alkoholl

hidrolizlni.

Oxovegyletek, alifs karbonsav-sk a-metalllsa ltium-amidokkal

Az a-hidrogn leszaktsa oly mdon, hogy a reagens az oxocsoporttal ne reagljon, csak akkor lehetsges,

ha nagy kinetikus bzicits, de kis nukleofil erej bzist hasznlunk. Ilyenek a szerves ltium-amidok vagy

a bellk ksztett szuperbzisok.

A ltium-diizopropilamid ellltsa

A diizopropil-amin szraz sznhidrogn vagy ter tpus oldszerben exoterm reakciban reagl a butil-

ltiummal ltium-diizopropilamid kpzdse kzben. A rszleges semlegestsi reakciban mellktermkknt

butn fejldik. A reakcit intenzv kls hts kzben valstjk meg, ltalban abban az oldszerben,

amelyben a kvetkez, metalllsi lpst fogjk vgezni.

44

Egyb ltiumamid reagensek

A ltiumamid tpus vegyletek kinetikus bzicitsa a sztrikus gtlssal egytt n. gy pldul a ltium-2,2,6,6-

tetrametilpiperidid (LiTMP) egy nagysgrenddel ersebb bzis, mint az LDA. Knnyen elllthat in situ, a

felhasznlsnak megfelel reakcielegyben 2,2,6,6-tetrametil-piperidin s butil-ltium reakcijban.

A msik, gygyszerszintzisekben enoltkpzsre gyakran hasznlt, sztrikusan gtolt bzis a ltium-

hexametildiszilazn (LHDMS, ltium-bisztrimetilszililamid). Ezt a reagenst is a megfelel amin s butil-ltium

reakcijval lltjk el. Ugyanezen aminok ntrium-s klium-vegyleteit is alkalmazzk kinetikus bzisknt.

Az oxovegyletekbl, karbonsavskbl, karbonsavszterekbl kiindul enoltkpzs sorn az alkalmazott

bzistl fgg, hogy az n. kinetikus vagy termodinamikus enolt kpzdik-e. Emellett az alkoholt tpus

(reverzibilis) bzisok sokszor nukleofilknt is mkdhetnek, amely rontja a termelst, mellktermkek

kpzdst okozhatja. A nem nukleofil bzisok megfelel krlmnyek kztt csak deprotonlnak, ezrt

sokszor rdemes ilyen alkli-amid tpus ersebb bzist alkalmazni.

45

Gyakorlati pldk

a) Gemfibrozil intermedier szintzise:

A gemfibrozil lipidcskkent hats vegylet. Szintzist az origintor cg az izovajsav ltium-sjnak

ltium-diizopropilamiddal kpzett enoltjbl valstotta meg alkilezssel.

Egy msik eljrs szerint, amelyben az elz eljrshoz kpest feleannyi ltium-diizopropilamidot hasznltak

fel, az izovajsavat propn-1,3-diollal szterestettk s a disztert alaktottk enoltt ltium-

diizopropilamiddal. Alkilezs utn a disztert hidrolizltk, gy ktmlnyi termkhez jutottak.

46

b) Simvastatin intermedier ellltsa:

A simvastatin koleszterinszint-cskkent hats gygyszer hatanyaga. Ellltsra, lovastatinbl

kiindulva tbb szintzismdszert is kidolgoztak. Az eljrsok kulcslpse a szililezssel vdett lovastatin-

szrmazk egyik molekularsznek, a 2-metilvajsav-szter egysgnek az enolton t trtn metilezse. Az

enoltkpzst ltium-pirrolididdel, illetve LHMDS reagenssel is megvalstottk.

47

Fmorganikus reakcik gyakorlati kivitelezse

Oldszerek, inert atmoszfra, hkzls

A polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakcikat mindig vz-s peroxidmentes, aprotikus

oldszerekben kell megvalstani. Ilyen oldszerek lehetnek a mr tbbszr emltett hexn, toluol,

tetrahidrofurn, terc-butil-metil-ter, dietil-ter stb.). Sokszor hasznlnak toluol-tetrahidrofurn elegyet is,

mert a toluol a kszlkek azeotrp desztillcival trtn kiszrtsra is alkalmas, majd a maradkot

hgtjk tetrahidrofurnnal. jabban lertk, hogy az anizolt, mint magas forrpont tert, ipari mretben

alkalmaztk Grignard-reakciban.

Laboratriumi mretben az oldszerek abszolutizlst klnbz kmiai vzmegkt szerekkel is

elsegtik. A hexnt laboratriumban legtbbszr kalcium-hidridrl vagy ltium-alumnium-hidridrl

desztillljk. Ipari mretben a vz-hexn minimlis forrpont azeotrpot hajtjk le. Hasonlan llthat el

vzmentes heptn is, amennyiben az ipari gyrtst ebben az oldszerben valstjk meg. ter tpus

oldszerek peroxidmentestst Fe(II) vagy Cu(I) sval kevertetve, esetleg refluxltatva oldjk meg, majd a

vznyomokat szilrd klium-hidroxiddal, vgl fm ntriummal ktik meg s ez utbbirl desztillljk.

Honnan tudjuk, hogy elegend-e a ntrium, amit laboratriumban legtbbszr drtt sajtolva tesznek az

oldszerbe? Ennek kimutatsra benzofenont clszer az ter tpus oldszer s fm ntrium keverkhez

adni. Ha az oldat kk lesz (a benzofenon ntriumketilide gykanion- kpzdik), akkor nincs mr vz a

rendszerben, de maradt mg szabad ntriumfellet, ahol a ketilkpzds vgbemehetett. Ezutn inert

atmoszfra alatt ledesztilllhat a garantltan vz-s peroxidmentes oldszer. A dietil-tert ezutn fm

ntrium felett lehet trolni.

48

A szraz tetrahidrofurn folyamatos biztostsra egyes laboratriumokban folytonos desztilllkszlkeket

ptettek, ahol az oldszer ntrium felett, benzofenon jelenltben forr s amennyiben szraz oldszerre van

szksg, egy csap elfordtsval a kszlk szedgbl leereszthet. Ennek a kszlknek a htrnya, hogy a

csiszolatos csapok knnyen beragadnak, valamint, ha tl sokszor ntenek friss, abszolutizland oldszert

ugyanazon adag ntriumra, akkor a ntrium-peroxid (Na-O-O-Na) feldsulhat a kszlkben, s ez

robbanshoz vezethet.

A tetrahidrofurn mg inert atmoszfra alatt trolva is nhny hasznlatot kveten (2-3 ht alatt)

elvizesedik. A vzmentessg ellenrzsre j mdszer az, ha egy szraz lombikba 35 ml oldszert mrnk,

majd kevs trifenilmetnt szrunk bele. Ha a tetrahidrofurn szraz, akkor a trifenilmetn egy csepp butil-

ltium hatsra piros szn trifenilmetil-ltiumm alakul. Ha vznyomok vannak az oldszerben, akkor a

butil-ltiummal titrlsszeren meg lehet hatrozni annak mennyisgt.

49

Fmorganikus reakcielegyek feldolgozsa, krnyezetvdelmi krdsek

A polris fmorganikus vegyletekkel vgzett reakcik egy kisebb rszben az elektrofil reagens hozzadsa

utn olyan termk keletkezik, amely kzvetlenl kidesztilllhat a reakcielegybl. Ms esetekben azonban a

termk kinyerse eltt a reakcielegyben lv fmvegyleteket (pldul alkli-alkoholtot), komplexeket vzzel

el kell bontani. Leggyakrabban teht az elektrofil reagens hozzadsa utn vizes hidrolzist vgeznek. Ha a

termk savas karakter, akkor a fms a vizes fzisban, az apolros mellktermkek a szerves fzisban

lesznek. A sav a vizes oldatbl savanytssal nyerhet ki. Ha a termk semleges karakter (keton, alkohol stb.)

akkor a vizes fzisban az alklifm-hidroxid vagy alklifm s olddik, a szerves fzis tartalmazza a termket

s a mellktermkeket. Ilyenkor a kt fzis elvlasztsa utn a szerves oldszeres oldatbl kristlyostssal,

desztillcival vagy kromatogrfis mdszerekkel nyerhet ki a termk. Az utbbi mdszert a

gygyszeriparban ritkn alkalmazzk.

A reakcielegyek feldolgozsa sorn keletkez vizes oldatok tartalmazzk az alklifm skat, emellett esetleg

vzoldhat aminokat (TMEDA, PMDTA stb.), kis sznatom szm polris mellktermkeket. Ezek a

szennyvizek kezels nlkl csatornba nem ereszthetk. A szerves szennyezk vizes oldatbl trtn

eltvoltsra szmos megolds ismert. Amire a polris fmorganikus vegyletek szennyvizeinek kezelsnl

klnsen figyelni kell, az az oldat pH-rtke s alklifms-tartalma.

50

Az alklifmek kzl kiemelten kell foglalkozni a ltiummal, mert a ltiumsknak komoly lettani hatsuk

van. Az emberi szervezetbe kerlve eljutnak a kzponti idegrendszerbe (pl. a ltium-karbont gygyszerknt

hasznlt az elmegygyszatban), de krosak lehetnek a vizekben lv llnyekre nzve is. Tovbbi szempont

az, hogy a ltium a termszetben igen egyenletes eloszlsban, legtbbszr ms svnyok ksrvegyleteiben

fordul el. Ha teht egyszer dstva rendelkezsre ll, nagy kr lenne ismt diszperglni a termszetes

vizekben. Ezrt a ltiumtartalm szennyvizek kezelst clszer az zem egyb szennyvizeitl elklntve

kezelni. Ha a hidrolzist alklifmiontl mentestett vzzel vagy fmion mentes ssavoldattal vgzik, akkor a

kapott ltium-hidroxid vagy ltium-klorid oldat szerves anyag mentests utn felhasznlhat szilrd ltium-

klorid ellltsra. Az ilyen, idegen fmionokat nem tartalmaz vizes oldatokat a butil-ltium gyrtja

visszaveszi a felhasznlktl s a kinyert ltium-klorid elektrolzisvel jra fm ltiumot lltanak el belle.

Az ilyen zrt technolgiai kr kialaktsa mind krnyezetvdelmi, mind gazdasgi szempontbl elnys s

egyben hosszabb tvra biztosthatja a ltiumorganikus vegyletek gyrtshoz szksges alklifm-

mennyisget.

Wurtz szintzis (csak apolros oldszerben vgezhet s csak pros sznatom szm alknok

ellltsra alkalmas; klnbz halogenidek esetn alknok keverke

kpzdik)

Mechanizmus:

51

A reakci intramolekulris vltozatban feszlt gyrs

vegyletek ellltsra is alkalmass vlt:

Szn-ntrium kts kialaktsa

52

Ez a reakci aril-halogenidek alkilezsre alkalmas. Elszr a reaktvabb alkil-halogenidbl organo-ntrium

vegylet kpzdik, majd ez nukleofilknt reagl az aril-halogeniddel.

Amennyiben a mellktermkknt kialakul szimmetrikus alkn elvlaszthat a kvnt termktl, az alkil-

halogenidet s a ntriumot feleslegben alkalmazzk.

Wurtz-Fittig reakci

53

Grignard-reagens1900-ban lltotta el Grignard, 1912 Nobel-dj

Franois Auguste Victor Grignard

1871-1935

Ionos-kovalens hibrid szerkezet

54

RMgI a legreaktvabb, de bomlkony

RMgCl diszproporcinldik, de alkalmazhat

RMgBr a legkedvezbb tulajdonsg

A halogenid szerkezetnek korltai:

Organic Chemistry - Page 636 - Google Books Result

books.google.hu/books?isbn=084005453X

John McMurry - 2012 - Chemistry, Organic

http://books.google.hu/books?id=oVv4Az7VJRYC&pg=PA636&lpg=PA636&dq=limitations+for+alkyl+halides+in+preparation+of+grignard+reagent&source=bl&ots=rigojfVSTj&sig=DjAx5m7UNFg_xU4pavjzjxd5ZyE&hl=en&sa=X&ei=yI97UvGyFJHxhQfz24GwDg&ved=0CEAQ6AEwBDgKhttps://www.google.hu/search?tbm=bks&q=inauthor:"John+McMurry"&sa=X&ei=yI97UvGyFJHxhQfz24GwDg&ved=0CEEQ9AgwBDgK

55

Oldszer

vzmentes dietil-ter, tetrahidrofurn, tercier amin, 1,2-dimetoxietn

Az ter elsegti a MgX leolddst a fm felletrl. Magasabb koncentrci esetn polimerek

kpzdnek, amelyekben a magnzium halogn hidakon keresztl ktdik.

Az tertpus oldszerekkel trtn szolvatci elengedhetetlen felttele a Grignard-reagens

ellltsnak. Az R-Mg-X szerkezet (ahol X halogn) ugyanis csak akkor stabil, ha a magnziumot

minimum kt termolekula szolvatlja. Ha az tertpus oldszert teljesen leproljk egy Grignard-

vegyletrl, akkor diszproporcionldssal dialkil-magnzium s magnzium-dihalogenid keletkezik. Ha ezt

a keverket terben jra oldjk, akkor az egyensly ismt a Grignard-reagens nven ismert szerkezet fel

toldik el. Ez a Schlenk-egyensly.

Aril- s vinil-fmorganikus vegyletek ellltsa

Ar-MgBr s Ar-MgI: ter v. THF

Ar-MgCl s vinil-magnzium-halogenidek: THF

Az oldszer effektus miatt szelektv reakci lehetsges

Br

Cl

Mg

Et2O

MgBr

Cl

56

A fmorganikus vegyletek alkalmazsi korltainak felhasznlsa

A Cerevitinov-fle aktv hidrogn meghatrozs

Acetilnktst tartalmaz Grignard-reagens ellltsa

Sznhidrogn elllts s deuterls

57

Szubsztitcis reakcik

Reakci aktv halogenidekkel

Benzil- vagy allil-halogenidek s alkil- vagy fenil-magnzium halogenidek reakcija, hosszabb sznlncok

kpzdsvel.

Alkinek ellltsa kis sznatom szm vegyletekbl

58

Reakci etiln-oxiddal

Aldehidek szintzise: etil-ortoformitbl (BodrouxCsicsibabin reakci)

59

Nukleofil addcik

Potencilis karbanion jellege miatt, a Grignard-reagens reakciba lp olyan szubsztrtummal, amelynek

teltetlen sznatomja rszleges pozitv tltst visel. Tipikus plda a karbonil csoport.

60

Grignard reagens addcija klnbz szubsztrtumokra

Preparatv lehetsgek 3-metilhexn-3-ol ellltsra

61

szterek reakcija Grignard reagenssel

Preparatv plda: 3-metilpentn-3-ol ellltsa

62

Nitrilek reakcija Grignard reagenssel

63

Bartoli fle indol szintzis

http://en.wikipedia.org/wiki/Bartoli_indole_synthesis

64

65

A Grignard reakci egyb korltai s felhasznlsi lehetsg

A.

B.

66

C.

67

D. szterek esetn a reakci termke tercier alkohol, mert a keton intermedier tovbb reagl,

ezrt ketonok ellltsra ld. kadmium reagensekkel vagy nitrilekbl.

68

Kevsb polris fmorganikus vegyletek

Szn-rz kts kialaktsa

69

SET (egy elektron tvitel) mechanizmus: az e- donor oxidldik, mg az e- akceptor redukldik (ilyen pldul

a Sandmeyer reakci)

70

7171

Simmons-Smith reakci (ciklopropanls)

Szn-cink kts kialaktsa

Aliciklusos sznhidrognek ellltsa

Reformatszkij reakci

A szerves cink reagenst a-brmszterbl s fm cinkbl lltjuk el, toluolban. Az organo-cink reagenst az

szter stabilizlja.

7272

Szn-kadmium kts kialaktsa

Cl

O

+ Cd

MgBr2 + CdCl2 absz. ter Cd + MgCl2 + MgBr2

dietil-kadmium

absz. ter

O

+ EtMgCl

A fmcserlds hajtereje az, hogy a MgCl2 ionosabb, mint a msik fm-halogenid.

73

Kapcsolsi reakcik

Szn-szn kts kialaktsa keresztkapcsolsi reakcikkal

A hagyomnyos szn-szn kts kialaktsra alkalmas mdszerek (pldul Wittig-reakci) mellett az utbbi

idben egyre gyakrabban s egyre szlesebb krben alkalmazzk az tmeneti fmek, gy pldul a Pd, Ni, Cu

ltal katalizlt gynevezett keresztkapcsolsi reakcikat. Ezen reakcik kataliztorai alacsony, ltalban 0

oxidcifok palldium- s nikkelvegyletek, melyeket egy megfelelen vlasztott ligandummal egytt

hasznlnak. A ligandum szerepe a kataliztor stabilitsnak s az esetek tbbsgben a reakcielegy

homogenitsnak biztostsa. Az aktv kataliztort gyakran in situ mdon lltjk el a fmek valamelyik sjbl

(pldul Pd(OAc)2).

A keresztkapcsolsi reakci sorn teht nukleofil magnzium-, br-, n-, cink- vagy szilciumorganikus

vegyleteket (R-M) reagltatunk tmenetifm-kataliztor s megfelelen vlasztott ligandum jelenltben aril-

halogenidekkel vagy egyb, j tvozcsoportot tartalmaz vegyletekkel (R-X). A keresztkapcsolsi reakci

ltalnossgban az albbi reakciegyenlettel rhat le:

Kataliztorknt legtbbszr nikkel-vagy palldium-komplexeket alkalmazunk. A nikkel alap kataliztorok

ltalban reakcikpesebbek, mint a palldium alap rendszerek. Htrnyuk viszont az, hogy nagyobb

reaktivitsukbl kifolylag rzkenysgk is nagyobb.

74

Ligandumknt elssorban foszfinokat hasznlunk.

A ligandumok kataliztorra gyakorolt hatsa nagyon sszetett s a mai napig nem teljesen tisztzott.

A keresztkapcsolsi reakci ipari megvalstsnl fontos szempontok a reakci kivitelezsnek kltsge, a

reagensek s a kataliztor toxicitsa, valamint adott ligandum s a kataliztor esetn a reakci

mretnvelhetsge.

A keresztkapcsolsi reakcik ltalnos mechanizmusa:

Az brn MLn jelentse valamely L ligandummal komplexlt Pd(0), Ni(0)

X: halogn, OTf, OSO2R, SOR, SR, N2+.

M lehet pldul br (SuzukiMiyaura-kapcsols), n (Stille-kapcsols), magnzium (Kharasch-kapcsols),

cink (Negishi-kapcsols) vagy szilicium (Hiyama-kapcsols).

75

A katalitikus ciklus tbb, egymst kvet elemi lpsbl ll.

a) Oxidatv addci: a folyamat kezdlpse a 0 oxidcifok

tmenetifm-komplexnek reakcija az R-X jel szerves

halognszrmazkkal. Amennyiben nem ksz kataliztort tesznek a

reakcielegybe, hanem kln-kln adjk hozz a ligandumot s

tmeneti fmet ionos formban tartalmaz valamilyen prekurzort,

akkor a fm redukcija egy, az elegyben jelen lev reduklszer (pl.

foszfn, fmorganikus reagens stb.) hatsra in situ trtnik meg.

Az oxidatv addci sorn fm-szn kts alakul ki, mikzben a fm

oxidci foka 0-rl +2-re n.

b) Transzmetallls: a kapcsolni kvnt molekularszlet az R-M

jel fmorganikus vegyletbl transzmetalllssal kapcsoldik az

tmenetifmhez, mikzben M a halognnel egytt M-X

formjban tvozik a komplexbl.

c) Transz-cisz izomerizci: a kezdetben transz-szerkezet diaril-fm

komplex cisz szrmazkk rendezdik t, vagyis a fm-ligandum

rendszer ugyanazon oldalra kerl R s R.

d) Reduktv eliminci: a cisz-trlls lehetv teszi az elimincis

lpst, melynek sorn a C-C kapcsolsi reakciban ltrejtt R-R

vegylet vgtermkknt a komplexbl tvozik, mikzben a

kataliztor regenerldik (oxidcifoka +2-rl 0-ra cskken).

76

Palldium katalizlt kapcsolsi reakcik esetben ltalban az oxidatv addci a sebessgmeghatroz lps. Sok

kapcsolsi reakciban elnysnek bizonyult, ha ligandumknt nagy trkiterjeds s elektronokban gazdag

foszfinokat vagy karbneket alkalmaztak, de maga a palldium forrs, valamint a palldium/ligandum arny is

szerepet jtszik abban, hogy mennyire aktv a katalitikus rendszer. Esetenknt olyan adalkanyagok hozzadsa,

mint pldul a LiCl vagy a ZnCl2 szintn nvelheti az oxidatv addcis lps sebessgt. Ktfog ligandumok

ltalban lasstjk az addcis lpst az egyfog ligandumokhoz kpest, de fontos szerepet jtszik ebben a ktfog

ligandum tpusa is.

A vizsglatok azt mutattk, hogy a nagy trkiterjeds ligandumok koordincija a palldiumhoz, nveli a

reduktv elimincis lps sebessgt is, feltehetleg azrt, mert azok stabilizljk a palldium komplexet .

Az iparban elnyben rszestik a ligandummentes Pd-kataliztorokat, hiszen ezzel nemcsak kltsgeket

sprolhatnak, hanem a reakcielegy feldolgozsa is egyszerbb vlik. Legtbbszr a palldium a reakci vgn

fekete csapadk formjban vlik ki az elegybl s gy egyszer, nagy fellet adszorbens rtegen trtn (perfil,

csontszn stb.) szrssel tvolthat el.

77

7878

Otto Dimroth

1872 1940

Trtneti elzmny

Szn-hidrogn kts aktivls: olyan reakcitpus amelynek sorn a C-H kts felhasad s egy C-X kts jn

ltre (X tbbnyire C, O vagy N). A C-H kts hasadsi folyamatban egy tmeneti fm is kzremkdik. Az els

ilyen prblkozs Dimroth nevhez fzdik, aki merkurivegyleteket lltott el.

79

Suzuki-kapcsols

az egyik legelterjedtebb, leghatkonyabb s legsokoldalbb keresztkapcsolsi reakci. Ezen kapcsolsi

reakci sorn nukleofilknt alkalmazott szubsztitult aroms boronsavakat reagltatunk Pd(0) kataliztor s

valamilyen bzis (pl. NaHCO3) jelenltben eletrofilknt hasznlt szubsztitult aroms

halognszrmazkokkal, diazniumskkal vagy trifltokkal.

Elnyei: nagyfok tolerancia a legtbb funkcis csoporttal szemben, az enyhe reakcikrlmnyek, az

alkalmazott reagens stabilitsa s a reakcielegy knny feldolgozhatsga. Mindezek jelentsen

hozzjrultak ahhoz, hogy mra a Suzuki-kapcsols a gygyszeriparban egy fontos alapreakciv vlt.

A rszt vev halognvegylet reaktivitsa fgg az aroms gyrn lev szubsztituensektl, az alkalmazott

bzistl s a kataliztortl is. Elektronszv csoportok, gy a fenil-, nitro-s trifluormetil-csoport ltalban

nvelik az oxidatv addci sebessgt az elektronkld csoportokhoz kpest. A bzis szerepe az, hogy nvelje a

boronsav egybknt lass transzmetalllsnak sebessgt.

A bzisok reaktivitsa:

Az, hogy melyik bzist hasznljuk, fgg a boronsav szerkezettl, a szubsztituensektl s gazdasgi

megfontolsoktl.

80

A Suzuki-kapcsols aril-bromidokkal knnyebben megy vgbe, mint aril-kloridokkal. Utbbiak kapcsolst

elnysen specilisan kifejlesztett kataliztorok, pl. a Pd(t-Bu3P)2 (Pd 116) vagy a Pd 118 jel Pd-komplexek

jelenltben vgezhetjk.

A ksz formban kaphat Pd-komplex kataliztorok fleg azok, amelyekben a Pd oxidcifoka 0 sajnos

levegre rzkenyek. Kivtelt kpez a Pd 118 jel kataliztor, amely levegn is stabilis s a kapcsolsi reakciban

rendkvl aktv. A Suzuki-kapcsolst a felsorolt kataliztorok jelenltben, legtbbszr dimetilformamidban

vagy hasonl dipolros aprtikus oldszerben vgezik.

81

Gyakorlati pldk gygyszeriparban Suzuki-kapcsolsra. A losartan, furostifolin, valamint a

valsartan ellltsa.

A Suzuki-kapcsols els gygyszeripari megvalstsa a renin-angiotenzin rendszerre hat, magas

vrnyoms kezelsre hasznlt losartan szintzisnek kezd lpse volt.

A vdett feniltetrazolt ltiltk, majd tributil-borttal reagltattk. A vizes hidrolzis utn nyert boronsavat

vizes kzegben Pd(OAc)2 s PPh3 jelenltben 4-brmtoluollal vittk kapcsolsi reakciba. A Pd(0)

kataliztor a reakcielegyben alakul ki a jelen lv foszfin egy rszvel vgbemen redukcis reakciban.

Egy msik mdszer szerint a losartan szintzis zrlpst vgeztk Suzuki-kapcsolssal. Az elz reakcihoz

kpest annyi a vltozs, hogy az aroms halognvegyletre mr elzleg rkapcsoltk a pirrolgyrs

oldallncot, gy a szn-szn kapcsolsi reakcival mr a vgtermket kaptk.

82

A furostifoline nev furo-karbazol-alkaloid ellltsnak kulcslpse szintn Suzuki-reakci .

5-Brm-7-metilbenzofurnt reagltatnak -70 C-on butil-ltiummal, s az gy kapott ltiumst ezt kveten

tributilborttal viszik reakciba. A hidrolzis utn nyert benzofuril-boronsavat a reakci msodik lpsben

dimetoxietn/vz elegyben Na2CO3 s Pd(0) kataliztor jelenltben 2-brmnitrobenzollal reagltatjk az

oldszerelegy forrspontjn. A nitrovegylet deoxignezst s a gyrzrst trietil-foszfittal trtn

forralssal valstottk meg, kzepes hozammal.

A vrnyomscskkent hats valsartan ellltsnak egyik vltozatban a vgtermket ugyancsak

Suzuki-kapcsolsi reakcival lltjk el.

Az N-pentanoil-szrmazkot PPh3, Pd(OAc)2 s K2CO3 jelenltben reagltatjk dimetoxietn (glim)/THF

elegyben vagy toluolban, a megfelel fenilboronsavval, s az gy keletkezett bifenil-sztert lgos kzegben

hidrolizljk. A tritilcsoport ssavas eltvoltsa utn jutnak el a kvnt clmolekulhoz.

83

Pldk peszticidek ellltsra

Hidroprene: rovar nvekedsi szablyoz (insect growth regulator)

Shunji Zhang, Huaide Dong, Jinghan Gui, Weisheng Tian, Stereoselective synthesis of the insect growth regulator (S)-(+)-

hydroprene through SuzukiMiyaura cross-coupling, Tetrahedron Letters, Volume 53, Issue 15, Pages 18821884

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0040403912002298http://www.sciencedirect.com/science/journal/00404039http://www.sciencedirect.com/science/journal/00404039/53/15

84

85

Kharasch-reakci

A Kharasch-reakci volt az els keresztkapcsolsi reakci, melyet kidolgoztak biarilok szintzisre:

arilmagnzium-halogenideket reagltattak megfelel kataliztor (elssorban Ni, Cu vagy Pd kataliztor)

jelenltben aril-halogenidekkel. Ksbb ezt a reakcit vinil-halogenidekre is kiterjesztettk. Az 1970-es

vekben Kumada tovbbfejlesztette ezt a reakcit, elsknt reagltatott klrbenzolt nikkelkatalizlt kapcsolsi

reakciban alkilmagnzium-bromiddal. Ezrt ezt a tpus reakcit Kumada-kapcsolsnak is hvjk.

R: alifs vagy aroms

A Kharasch-reakci, br gyorsan elterjedt, az alkalmazhat szubsztrtumok viszonylag szk krre

korltozdik. Mivel a Grignard-reagens nukleofil jelleg, nem tolerlja a reakcipartneren lev szter-, oxo-s

nitro-csoportokat. Mindezek ellenre a Kharasch-reakci az egyik leggazdasgosabb mdszer nem-

szimmetrikus biaril-szrmazkok ellltsra. A nikkel-kataliztorok mellett palldium kataliztorokat is

alkalmazhatunk, legtbbszr egy-vagy ktfog foszfin-ligandumokkal, gy pldul trifenilfoszfinnal egytt.

Annak rdekben, hogy nem kompatibilis funkcis csoportokat tartalmaz szubsztrtumokat is lehessen

Kharasch-kapcsolsi reakciba vinni, szmos ksrletet vgeztek kevsb nukleofil, azaz funkcionalizlt

Grignard-reagensek ellltsra s alkalmazsra.

86

Mechanizmust tekintve feltehetleg addcis-elimincis mechanizmusrl van sz: a reakci els lpsben a

palldium-komplex addcionldik az ersen elektrofil 2-klrpiridin-szrmazkra, majd MgCl2-elimincit

kvet reduktv eliminci utn kialakul a kapcsolt termk.

Plda: 2-klrpiridin-szrmazk reakcija Grignard-reagenssel.

Szekunder magnziumorganikus reagensek reakcija kirlis kataliztorok jelenltben enantioszelektv

kapcsolshoz is vezethet. A gygyszeriparban a Kharasch-kapcsolst klnbz bifenil-szrmazkok s -

arilbutanol-szrmazkok ellltsra hasznljk.

87

4-Fluor-4-terc-butoxibifenil ellltsa:

A gygyszeripari alapanyagknt is hasznlhat 4-terc-butoxi-4-fluorbifenil a p-fluor-benzilbromidbl s a

megfelel Grignard-reagensbl llthat el. [Bifenil molekularszt tartalmaznak pldul a sartan-

szrmazkok (ld. elbb losartan, valsartan), amelyeket vrnyomscskkentknt szoktak alkalmazni.]

A dobutamine intermedierjnek ellltsa:

A szimpatomimetikus (adrenerg agonista) hats dobutamine szintzisnek intermedierjt, a b-arilpropanol-

szrmazkot, szintn Kharasch-reakci segtsgvel llthatjuk el.

88

A szintzis els lpsben a Grignard-reagenst lltjk el gy, hogy a 2-(2-brmmetil)-1,3-dioxolnt

tetrahidrofurnos oldatban magnziummal reagltatjk. A Grignard-reagens tetrahidrofurnos oldathoz ezt

kveten 0 C alatti hmrskleten a 4-benziloxibenzil-klorid s a rzkataliztor tetrahidrofurnos oldatt

adagoljk. Fontos szerepet jtszik az adagolsi sorrend. A legjobb termelst s a minimlis mellktermk-

kpzdst akkor rik el, ha a klorid s a kataliztor egyestett oldatt adagoljk az elzetesen ksztett Grignard-

vegylethez. Az elegyet tovbbi 5 rn t 0 s -5 C kztti hmrskleten kevertetik, majd szobahmrskletre

melegtik. A reakcielegy feldolgozsa utn a vdcsoportot 80%-os vizes hangyasavoldattal trtn kevertetssel

eltvoltjk. A jobb eltarthatsg rdekben az aldehidet ntrium-biszulfittal kezelve kristlyos biszulfit-

adduktum formjban izolljk. A kapcsolsi reakcihoz szksges diltium-tetraklrkuprtot

szobahmrskleten, tetrahidrofurnos oldatban lltjk el, ltium-klorid s rz(II)-klorid reakcijval.

Ruben Vardanyan, Victor Hruby: Synthesis of Essential Drugs

Alternatv szintzis t:

89

A diflunisal ellltsa

Ennek a nemszteroid gyulladsgtl szalicilsav-szrmazk ellltsnak els lpse szintn egy Kharasch-

tpus kapcsolsi reakci.

Az 1-brm-2,4-difluorbenzolt, palldium-kloridot s trifenilfoszfint tartalmaz elegyet inert atmoszfrban 85 C-

ra melegtik, majd beadagoljk az elzetesen elksztett 4-metoxifenil-magnzium-bromid tetrahidrofurnos

oldatt. Vgl tovbbi 85C-on vgzett kevertetssel teszik teljess a reakcit, majd lehts utn a komplexet vizes

ssavval bontjk. A kapcsols termkt a szerves fzisbl beprlssal nyerik, Kolbe-szintzissel a

fenolszrmazkot diflunisall alaktjk.

90

Negishi-reakci

Az 1977-ben publiklt Negishi-kapcsols volt az els olyan reakci, melynek segtsgvel lehetv vlt a nem

szimmetrikus biarilek j termelssel trtn ellltsa. Alkalmazsa sorn cinkorganikus vegyleteket

reagltatnak nikkel-vagy palldiumkatalizlt reakciban klnbz halognszrmazkokkal.

Halognszrmazkknt nemcsak aril-halogenideket, hanem vinil-, benzil- vagy allil-halogenideket is

alkalmazhatnak. A cinkorganikus vegyleteket ltalban in situ mdon, transz-metalllssal lltjk el

ltium-, magnzium-, alumnium-vagy cirknium vegyletekbl. Legtbbszr gy jrnak el, hogy a megfelel

aril-halogenid ltilsval ellltott ltiumorganikus vegyletet cink-kloriddal reagltatjk, majd az gy

kapott cinkorganikus szrmazkot megfelel kataliztor jelenltben kapcsolsi reakciba viszik .

A cinkorganikus vegyletek elnyei: knnyen hozzfrhetk s nukleofilitsuk lnyegesen kisebb, mint a

Grignard-vegyletek. Kisebb nukleofilitsuk kvetkeztben a funkcis csoportok jelents rszt tolerljk,

gy a -NO2, -CN, -OR, -NR2, oxo, -CHO, -SCN s szter funkcis csoportokat tartalmaz reagenseket is

alkalmazhatjuk. Alkohol-s sav-csoportokat tartalmaz vegyleteket azonban a kapcsolsi reakci eltt

tmenetileg vdeni kell. Mr szobahmrskleten is gyorsan transzmetalllnak palldiumra s nikkelre, gy a

Negishi-kapcsolsi reakci ltalban gyorsan s viszonylag enyhe krlmnyek kztt jtszdik le.

Htrnyok: cinkreagensek nedvessgre s oxignre rzkenyek, gy a velk vgzett reakcikat inert

atmoszfrban kell vgrehajtanunk (hasonlan a Grignard-reakcikhoz).

91

Pldk heteroaroms cink-halogenid ksztsre s kapcsolsi reakciban trtn alkalmazsra:

Egy msik lehetsg az gynevezett Rieke-cink hasznlata.

A Rieke-cinket gy lltjk el, hogy ZnCl2-ot

tetrahidrofurnban naftalin jelenltben fm-ltiummal

redukljk. gy rendkvl nagy fajlagos fellet (pirofros)

cinket kapnak, amelyet szigoran vz-s oxignmentes

krlmnyek kztt lehet reakcikhoz felhasznlni. A

Rieke-fm ezt kveten oxidatv addcis reakciban reagl

a megfelel halognszrmazkkal, gy pldul 3-

jdtiofnnel.

92

Gyakorlati plda a Negishi-reakcira gygyszeriparban

Az sztradiol hatst cskkent, daganatellenes hatssal rendelkez tamoxifene kulcsintermedierjnek, a

tetraszubsztitult etiln-szrmazknak a sztereoszelektv mdon trtn ellltsra alkalmazzk.

A vinilbromid-szrmazkot toluolban Pd(PPh3)4, illetve tetrahidrofurnban Pd(PPh3)2Cl2 jelenltben

reagltatjk az oldszer forrspontjn a fenil-cink-kloriddal.

A Negishi-reakci ipari alkalmazsakor problmt jelenthet a keletkez cinkhulladk mennyisge a

szennyvzben. Ezt a problmt gy oldhatjuk meg, hogy ntrium-hidroxid hozzadsval a cinket hidroxid

formjban kicsapjuk s szrssel eltvoltjuk.

Alternatv szintzis:

93

Herbicid elllts

A large majority (93 percent) of fatalities from paraquat poisoning are suicides, which occur mostly in

developing countries. For instance, in Samoa from 19792001, 70 percent of suicides were by paraquat

poisoning. Trinidad and Tobago is particularly well known for its incidence of suicides involving the use of

Gramoxone (commercial name of paraquat). In southern Trinidad, particularly in Penal, Debe from 1996

1997, 76% of suicides were by paraquat, 96% of which involved the over-consumption of alcohol such as rum.

Fashion celebrity Isabella Blow committed suicide using paraquat in 2007. Paraquat is widely used as a suicide

agent in third-world countries because it is widely available at low cost. Further, the toxic dose is low (10 mL

or 2 teaspoons is enough to kill). Campaigns exist to control or even ban paraquat, and there are moves to

restrict its availability by requiring user education and the locking up of paraquat stores.

The indiscriminate paraquat murders, (ital automata!) which occurred in Japan in 1985, were carried out

using paraquat as a poison.

Paraquat, as the weedkiller Gramoxone, was used in the UK in 1981 by Susan Barber to poison the gravy of

her husband Michael's pie. She was convicted of murder in November 1982, maintaining throughout that she

had not intended to kill him.

https://en.wikipedia.org/wiki/Suicidehttps://en.wikipedia.org/wiki/Developing_countrieshttps://en.wikipedia.org/wiki/Samoahttps://en.wikipedia.org/wiki/Trinidadhttps://en.wikipedia.org/wiki/Isabella_Blowhttps://en.wikipedia.org/wiki/Paraquat_murders

94

Stille kapcsols

Aril-vagy vinil-halogenidek, illetve trifltok reakcija norganikus vegyletekkel

Az norganikus vegyletek elnyei: egyszeren elllthatk, nagyfok stabilitsuak s oxignre s nedvessgre

nem rzkenyek. Klnsen a termszetes anyagok totlszintzisben alkalmazzk szvesen a Stille-reakcit,

mivel a kapcsols sorn hasznlt szerves nvegyletek tolernsak a legtbb funkcis csoporttal szemben.

Htrnyknt jelentkezik az, hogy az nvegyletek toxikus hatsak s alacsony a polaritsuk. Utbbi

tulajdonsguk miatt csak nagyon nehezen olddnak vzben, gy a reakci sorn keletkez nvegyletektl

nehezen szabadulhatunk meg s sokszor elkerlhetetlen a kromatogrfis tisztts. A Stille-kapcsols sebessg

meghatroz lpse a transzmetallls az norganikus vegyletrl a palldiumra. Itt jelentkezik az norganikus

vegyleteknek egy tovbbi elnye: knnyen transz-metalllnak a palldiumra.

A klnbz szerves csoportok tvitelnek sebessge az nvegyletekrl a palldiumra nagyon eltr: alkinil >

alkenil > aril > allil > alkil. Ezrt fleg trialkil-n szrmazkokat hasznlunk a kapcsolsi reakciban, gy a

hrom alkilcsoport nem vesz rszt a transzmetalllsban. Az alkenil-jodidok s a vinil-nvegyletek mr

szobahmrskleten is kapcsolsi reakciba vihetk megfelel Pd-kataliztor jelenltben. Elnys, ha

ligandumknt gyenge elektrondonorokat, pldul trifurilfoszfnt alkalmazunk, mert azok gyorstjk a reakcit.

Reakcisebessg-nvekedst rz(I)-vagy ezst(I)-sk adagolsval is elrhetnk. Nagyon polros oldszerekben,

gy pldul dimetilformamidban, rz jelenltben mg a reakci mechanizmusa is megvltozik.

95

A sebessg meghatroz lps ilyenkor a reakcikpesebb rzorganikus intermedier (R-Cu) kpzdse.

Fluoridok, gy pldul CsF adagolsa szintn gyorstan hat a Stille-kapcsolsra. A fluorid adagols tovbbi

elnye az, hogy a kapcsols sorn kpzd nsk ilyenkor oldhatatlan, polimer fluoridokk (Bu3SnF)

alakulnak, azaz egyszer szrssel eltvolthatjuk ket. A legjobb fluoridforrs a CsF.

96

Elnys teht, ha a Stille-reakcit dipolros aprotikus oldszerekben hajtjuk vgre. Alkalmas Pd-kataliztorok

lehetnek pl. a Pd2(dba)3, [P(furil) 3] 4Pd vagy a Pd(PPh3)4 (dba = dibenzilidn-aceton).

Fontos szempont a kapcsolsi reakci tpusnak megvlasztsakor az, hogy a Stille-reakci szelektv mdon

lejtszdik: teltetlen norganikus reagens alkalmazsa esetn megrzdik az olefinkts trllsa a termkben is,

s kirlis nvegyletekbl kiindulva kirlis termket kapunk.

A Stille-kapcsols szelektv mdszernek bizonyult pldul a neutronbefogsos terpiban hasznlt, bratomot

tartalmaz nukleozidok ellltsnl.

97

Az 5-brm-uridin-szrmazkot olyan reagenssel vittk kapcsolsi reakciba, mely egy molekuln bell kt,

kapcsolsi reakcira alkalmas funkcis csoportot, azaz egy boronsav-rszt s egy trialkiln-rszt is

tartalmazott. A szelektivitst gy rtk el, hogy a reakcit bzis tvolltben vgeztk. Mivel a Suzuki-

kapcsols bzis aktivlta fmorganikus reakcipartnert ignyel, az adott krlmnyek kztt csak a Stille-

reakci jtszdott le. A szintzist az oldszerknt hasznlt toluol forrspontjn, Pd(PPh3)4 kataliztor

jelenltben vgeztk.

A gygyszeriparban tienopiridin-szrmazkok, valamint a risperidone ellltsa sorn alkalmazhatjuk.

Tienopiridin-szrmazkok kulcs intermedierjnek szintzise:

A daganatellenes terpiban hasznlhat, VEGFR (vaszkulris endotelilis nvekedsi faktor receptor)

kinz inhibitor hatssal rendelkez tienopiridin-szrmazkok kulcsintermedierjt, a 7-klr-2-(1-

metilimidazol-5-il)tienopiridint, 5-tributiln-1-metilimidazolbl kiindul Stille-kapcsolssal lltottk el .

Az 5-tributiln-1-metilimidazolt 90C-on DMF-ban Pd(PPh3)4 kataliztor jelenltben reagltatjk a

jdtienopridin-szrmazkkal. A kulcsintermediert (67%) 5-amino-2-metilindollal reagltatva a vgtermkk

alaktjk. Ez a lead vegylete (az in vitro tesztekben j hatst mutat alapvegylet) a fent emltett hatssal

rendelkez gygyszerek kutatsnak.

98

Risperidone intermedierjnek ellltsa:

Az antipszichotikus hats risperidone ellltsnak egyik intermedierjt, a piridopirimidinon-szrmazkot

(3-brm-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-on), szintn Stille-kapcsolssal llthatjuk el.

Sonogashira-kapcsols

A rzorganikus vegyletek alkalmazsa hossz mltra tekint vissza. Sonogashira volt az els, aki in situ

ellltott alkinilrz-vegyleteket palldium(0) kataliztor jelenltben aril-s alkenil-halogenidekkel vitt

kapcsolsi reakciba.

99

Az in situ kpzdtt rzorganikus vegylet a kapcsolsi ciklus sorn transzmetalll az aril-palldium-

halogenidre. A transzmetallls sorn a rz(I) s jra felszabadul, gy elegend, ha a rz(I) vegyletet

katalitikus mennyisgben alkalmazzuk. Bzisknt ltalban valamilyen alkil-amint, gy pldul dietil-amint,

diizopropil-amint vagy trietil-amint alkalmazhatunk.

100

A palldiumot foszfin-palldium-komplex formjban (pldul Pd(Ph3P)4) vagy egyb Pd-komplexek, pldul a

gyengbb fm-ligandum kapcsolattal rendelkez PdCl2(RCN) 2 (ahol R = Ph vagy Me) alakjban alkalmazzuk.

Halognvegyletknt (RX) elssorban az aril-vagy alkenil-bromidok s -jodidok jhetnek szba, de megfelelen

vlasztott Pd-kataliztor (pl. PdCl2(PPh3)2 vagy PdCl2(PhCN)2) s bzis (pl. BuNH2, piperidin) mellett a kloridok

is kapcsolsi reakciba vihetk.

Benzofurn-s indolvzas vegyletek ellltsa, melyek szmos bioaktv anyag szintzisnek intermedierjei:

Eniluracil, terbinafine s terfenadine ellltsa

A tumorellenes hats eniluracil 5-jduracilbl s trimetilszilil-acetilnbl kpzdik.

101

Az antifunglis hats terbinafine-t gy lltjk el, hogy a vinil-klorid tpus intermediert Sonogashira-

reakciban 3,3-dimetilbutinnal reagltatjk. A reakcit gy hajtjk vgre, hogy a vinil-klorid-szrmazkot

bzisknt s oldszerknt is hasznlt butil-aminban katalitikus mennyisg CuI s PdCl2(PPh3) 2 jelenltben

a 3,3-dimetilbutinnal reagltatjk. Mg jobb termelssel (93%) kapjk a terbinafine-t akkor, ha a kapcsolsi

reakcit bzisknt s oldszerknt hasznlt piperidinben vgezik, szobahmrskleten, PdCl2 (PhCN)2 s CuI

jelenltben.

102

Az antihisztamin hats fexofadine intermedierjt az 2-(4-brmfenil)-2-metilpropionsav-metilszter s but-3-

in-1-ol kapcsolsi reakcijval lltjk el.

103

Heck-reakci

Aril-halogenidek vagy -trifltok Pd-katalizlt reakciban egy megfelelen vlasztott, ekvivalens mennyisgben

alkalmazott bzis jelenltben alknszrmazkokkal reaglnak.

A Heck-reakci ppgy mint a keresztkapcsolsi reakcik -kts tmenetifm organikus vegyletekbl

indul ki. A kapcsolsi reakci nem transzmetalllson keresztl jtszdik le, hanem az alknnel trtn

karbopalladls (az alkn bekeldse a fm-szn ktsbe). Ezt kvet -eliminci tjn kpzdnek a

diszubsztitult alknek. A Heck-reakcit szmos elnynek ksznheten mra mr szles krben, gy a

gygyszeriparban is alkalmazzk. Elnyei kz tartozik a reakci nagyfok tolerancija a legtbb funkcis

csoporttal szemben, valamint az alkalmazott alknek knny hozzfrhetsge s kedvez ruk.

104

105

A folyamat kritikus lpse a karbopalladlsi reakci, hiszen itt dl el a reakci szelektivitsa. Elektronszegny

alknek esetben a belp csoport a ketts kts kevsb szubsztitult sznatomjra kapcsoldik, mg

elektronban ds alknek esetben nem mindig szelektv a bekelds. Bzisknt szerves vagy szervetlen (pl.

K2CO3) bzisokat egyarnt hasznlhatunk. A szerves bzisok kzl a trietilamin mellett az N-metildiciklohexil-

amin (Cy2NMe) bizonyult hatkonynak.

Aroms halogenidek (ArX) esetn a C-X kts reaktivitsa a kvetkez: I > Br > Cl. Nhny esetben a C-I kts

mg ligandum tvolltben is kpes hasadni. Az aril-bromidok Ph3P alap Pd-komplexekkel ltalban kapcsolsi

reakciba vihetk, mg az aril-kloridok csak nagyon nehezen vagy egyltaln nem reaglnak. Az aroms gyrn

lv elektronszv szubsztituensek ltalban aktivljk az Ar-X ktst a palldiumorganikus vegylet kpzsre.

Mivel az aroms kloridok jval olcsbbak s knnyebben hozzfrhetk, mint a bromidok vagy a jodidok,

legfbbkppen az iparban clszer lenne azok alkalmazsa. Az aril-kloridok azonban ltalban csak 120 C

fltti hmrskleten reaglnak a Heck-reakci krlmnyei kztt az alknekkel. A magas hmrsklet viszont

nemcsak a termikusan instabil szubsztrtumok bomlshoz vezethet, hanem cskkentheti a kapcsolsi reakci

regio- s sztereoszelektvitst is. Emiatt egyre inkbb olyan kataliztorokat, illetve ligandumokat keresnek,

amelyek alkalmazsa megknnyti a kloridokkal trtn Heck-kapcsolst. gy talltk pldul azt, hogy

megfelel palldium-prekurzor jelenltben a nagy trkitlts s elektronokban ds alifs foszfin-ligandumok,

gy pl. a tBu3P, kedveznek az aroms kloridok Pd(0)-ra trtn addcijnak. jabb vizsglatok azt mutattk,

hogy a klrvegyletek kapcsolsi reakcija fleg akkor jr sikerrel, ha Pd(0)(t-Bu3P)2 kataliztort (Pd 116) vagy

Pd2dba3-t hasznlnak.

106

Klnsen hatkonynak bizonyult Pd2dba3 s t-Bu3P egyttes alkalmazsa N-metildiciklohexil-amin

jelenltben (Cy2NMe).

Heck-reakci alkalmazsi lehetsgei

Kondenzlt izoindolon-szrmazkok ellltsa:

A halognek minsge miatti aktivitsbeli klnbsg egymst kvet Heck-reakcikra is ad lehetsget. Ilyen

mdon elllthatk pldul a szmos gygyszermolekula alapvzt kpez kondenzlt gyrs izoindolon-

szrmazkok.

107

LTD4-antagonista ellltsa:

Gyulladscskkent hats LTD4 (leukotrin D4 receptor)

Naproxen intermedier ellltsa:

a nem-szteroid gyullads gtlknt alkalmazott naproxen intermedierje, a 2-metoxi-6-vinilnafatalin

108

Nvnyvd szer ellltsa:

Rakesh Kumar Parashar: Reaction Mechanisms in Organic Synthesis, Hydroformylation for Organic Synthesis

Naproxen ellltsa: hidroformilezssel ill. HCN addcival

109

Szn-heteroatom kts kialaktsa keresztkapcsolsi reakcikkal

A -kts tmenetifm-organikus vegyletek nemcsak szn-szn, hanem szn-heteroatom ktsek kialaktsra

is alkalmasak. Ezen kapcsolsi reakcikon bell a legfontosabb a Buchwald s Hartwig ltal kidolgozott,

palldium katalizlt kapcsols. A szn-szn kapcsolsi reakciktl eltren itt a transzmetalllsi lps helyett a

halogenid (vagy egyb tvoz csoportok) nukleofil szubsztitcija jtszdik le a palldiumon.

Ez reakci egy j szn-nitrogn kts kialaktsra alkalmas mdszer. Alkalmazsval aroms aminokat

llthatunk el gy, hogy primer vagy szekunder aminokat Pd-kataliztor s egy megfelelen vlasztott bzis

jelenltben aril-halogenidekkel, -trifltokkal vagy -toziltokkal reagltatunk.

A reakcit ma mr szles krben alkalmazzk a termszetes anyagok szintzisben ppgy, mint a tudomny

egyb terletein, st sokoldalsgnak s megbzhatsgnak ksznheten szinte standard mdszerr vlt az

aminszrmazkok szintzisben.

110

a) Oxidatv addci: A reakci els lpsben az Ar-X

jel aroms halognszrmazk addci tjn a

palldiumhoz kapcsoldik, mikzben az utbbi

oxidldik. Az addci sorn Pd-C kts alakul ki.

b) A primer vagy szekunder amin nukleofil tmadst

indt az aroms palldium komplexre.

c) A reakcielegyben jelen lev bzis hatsra HX

tvozik a komplexbl, aminek kvetkeztben

ltrejn a kt kapcsold genst tartalmaz Pd(II)

komplex.

d) Reduktv eliminci: Az aroms amin vgtermkknt tvozik a komplexbl, mikzben a palldium

kataliztor regenerldik, azaz oxidci foka +2-rl 0-ra cskken.

A bzist ekvivalens mennyisgben hasznljk. Szerepe az, hogy deprotonlja a semleges formban jelenlev

nukleofilt (jelen esetben az amint). Mivel legtbbszr ers bzisra van szksg, ebben a kapcsolsi reakciban

elssorban ntrium-terc-butiltot vagy czium-karbontot alkalmaznak. A ligandum nagy elektronsrsge

ltalban megknnyti az oxidatv addcis lpst, mg trbeli zsfoltsga kedvezen hat a reduktv

elimincira. A folyamat sebessgmeghatroz lpse azonban szmos tnyeztl fgg, gy a szubsztrtum

szerkezettl, a halogn-, illetve triflt-csoportot tartalmaz vegylet termszettl, a kataliztor szerkezettl,

valamint az alkalmazott bzistl.

111

Palldium melletti ligandumknt ltalban BINAP-ot vagy ferrocnvzon alapul ktfog ligandumokat, gy

1,1-bisz(difenilfoszfino)ferrocnt (dppf) hasznlnak. Ezen ligandumok jelenltben ltalban aril-bromidok,

-jodidok s -trifltok vihetk kapcsolsi reakcikba.

A legaktvabb s legstabilisabb ligandum azonban a 2,4,6-triizopropil-szubsztitult bifenil-ligandum (X-

Phos). Alkalmazsval mg aroms szulfontokat is C-N kapcsolsi reakciba vihetnk, st vizes kzegben is

vgezhetjk az aminlsi reakcit. Hasonlan aktv s stabilis ligandumok a XantPhos s a DPEPhos is.

Ahogyan korbban emltettk mr, a ligandumok elektronsrsge s sztrikus zsfoltsga befolysolja a

katalitikus ciklus egyes lpseinek sebessgt.

A C-C kapcsolsokban hasznlatos kataliztort is alkalmaztak sikerrel. Ilyenek pl. a nagy aktivitssal

rendelkez Pd 113 s Pd 116, melyekkel mg a gyengbb reakcikszsg aroms kloridok s trifltok is

aminlsi reakciba vihetk.

112

Bzisok: ntrium-terc-butilt, czium-karbont, tBuOK, K2CO3, K3PO4, NaOMe, NaOH, KOH s tAmONa.

Oldszerek: oldja a kapcsolni kvnt szubsztrtumokat s a bzisnak legalbb egy rszt, msrszt dnt

szerepet jtszik a katalitikus ciklusban szerepl intermedierek stabilizlsban is. Legtbbszr toluolt

hasznlnak oldszerknt, de adott esetben tereket, gy dietiltert, tetrahidrofurnt vagy dioxnt vagy - fleg

oldhatsgi okokbl - dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot is hasznlhatnak. Az oldszer s a

reakcikrlmnyek megvlasztsnl a legfontosabb szempont az, hogy a szubsztrtum az ersen bzikus

kzegben ne szenvedjen hidrolzist.

A primer s szekunder aminok mellett a benzofenon-imin is kapcsolsi reakciba vihet. A reakci sorn

keletkezett triarilimin-szrmazkbl savas hidrolzis hatsra knnyedn tvozik a benzofenon rsz, gy ez a

kapcsols anilinszrmazkok ellltsra alkalmas mdszer. Ezzel a mdszerrel ellltottk pldul az 5-

HT1F receptor agonista hats furopyridint, valamint egy muszkarin receptor antagonista hats

aminopiridin-szrmazkot. (lgyl galca, susulykaflk, tlcsrgombk)

Furopyridine ellltsa: a megfelel aroms halognszrmazkbl s az amin ekvivalensknt hasznlt

benzofenon-iminbl kiindulva lltottk el.

113

Aminopiridin-szrmazk ellltsa:

114

Norastemizole ellltsa: Az antihisztamin hats norastemizole-t a 7-fluorbenzil-2-klrbenzimidazol s a 4-

aminopiperidin, illetve dihidrokloridjnak Buchwald-kapcsolsval llthatjuk el.

A mitomycin intermedier ellltsa: A daganatellenes s immunmodulns szerknt alkalmazott mitomycin

gyrvzt intramolekulris BuchwaldHartwig kapcsolsi reakcival alaktjk ki.

115