Embed Size (px)
DESCRIPTION
k
Citation preview
BAB I
PENDAHULUAN
Demam Berdarah Dengue adalah suatu penyakit infeksi akut yang disebabkan oleh virus
dengue dengan gejala utama demam dan bermanifestasi perdarahan pada kuilt ataupun bagian
tubuh lainnya yang dapat menimbulkan renjatan dan dapat berlanjut dengan kematian. Vaksin
adalah bahan antigenik yang memberikan ketahanan dan kekebalan terhadap bakteri atau virus
ketika menginfeksi tubuh.
Dengue adalah virus yang di sebarkan oleh vektor nyamuk yang banyak menjagkit di
seluruh bagian dunia. Dari tahun 2003 sampai 2013, jumlah kasus DBD yang dilaporkan ke
Organisasi Kesehatan Amerika (PAHO) meningkat. Penyakit ini disebabkan oleh salah satu dari
empat serotipe virus terkait erat genus Flavivirus dari nyamuk yang menularkan virus yang hadir
di daerah tropis dan subtropis di seluruh dunia. Maka di perlukan suatu pencegahan berupa
vaksin yang telah di kembangkan untuk mencegah terinfeksinya virus dengue ke dalam tubuh.
Jurnal ini untuk mengetahui efektivitas dari vaksin dengue tetravalent pada anak di
amerika latin
1
BAB II
Efektivitas dari Vaksin Dengue tetravalen pada Anak di Amerika Latin
Luis Villar, M.D., Gustavo Horacio Dayan, M.D., José Luis Arredondo-García, M.D., Doris
Maribel Rivera, M.D., Rivaldo Cunha, M.D., Carmen Deseda, M.D., Humberto Reynales, M.D.,
Maria Selma Costa, M.D., Javier Osvaldo Morales-Ramírez, M.D., Gabriel Carrasquilla, M.D.,
Luis Carlos Rey, M.D., Reynaldo Dietze, M.D., Kleber Luz, M.D., Enrique Rivas, M.D., Maria
Consuelo Miranda Montoya, M.D., Margarita Cortés Supelano, M.D., Betzana Zambrano, M.D.,
Edith Langevin, M.Sc., Mark Boaz, Ph.D., Nadia Tornieporth, M.D., Melanie Saville, M.B.,
B.S., and Fernando Noriega, M.D., for the CYD15 Study Group*
Abstrak
Latar Belakang
Mengidentifikasi tingginya peningkatan infeksi dengue di seluruh dunia meskipun
tindakan vektor-kontrol, dan pengujian beberapa kandidat vaksin dengue yang dalam
pengembangan.
Metode
Dalam uji coba efektivitas vaksin tetravalen dengue di lima negara Amerika Latin di
mana demam berdarah merupakan penyakit endemik, kami secara acak memvaksin anak-anak
yang sehat antara usia 9 sampai 16 tahun dalam rasio 2:1 untuk menerima tiga suntikan
rekombinan, hidup, dilemahkan , vaksin tetravalen dengue (CYD-TDV) atau plasebo pada bulan
2
0, 6, dan 12 dalam kondisi buta. Anak-anak itu kemudian diikuti selama 25 bulan. Hasil utama
adalah efikasi vaksin terhadap gejala, virologi dikonfirmasi dengue (VCD), terlepas dari tingkat
keparahan penyakit atau serotipe, terjadi lebih dari 28 hari setelah injeksi ketiga.
Hasil
Sebanyak 20.869 anak yang sehat menerima baik vaksin atau plasebo. Pada awal, 79,4%
dari subkelompok imunogenisitas 1944 anak memiliki status yang seropositif untuk satu atau
lebih serotipe dengue. Pada populasi per-protokol, ada 176 kasus VCD (dengan 11.793 orang-
tahun berisiko) pada kelompok vaksin dan 221 kasus VCD (dengan 5809 orang-tahun berisiko)
pada kelompok kontrol, untuk efikasi vaksin dari 60,8% (95% confidence interval [CI], 52,0-
68,0). Pada populasi intention-to-treat (orang-orang yang menerima setidaknya satu injeksi),
efikasi vaksin adalah 64,7% (95% CI, 58,7-69,8). Efikasi vaksin-serotipe spesifik adalah 50,3%
untuk serotipe 1, 42,3% untuk serotipe 2, 74,0% untuk serotipe 3, dan 77,7% untuk serotipe 4. Di
antara kasus VCD parah, 1 dari 12 berada di kelompok vaksin, untuk intention- keampuhan
vaksin untuk mengobati dari 95,5%. Keampuhan vaksin terhadap rawat inap untuk dengue
adalah 80,3%. Profil keselamatan untuk vaksin CYD-TDV adalah serupa dengan plasebo,
dengan tidak ada perbedaan yang jelas di tingkat efek samping.
Kesimpulan
Vaksin demam berdarah CYD-TDV itu berkhasiat terhadap VCD dan VCD parah serta
menyebabkan lebih sedikit rawat inap untuk VCD di lima negara Amerika Latin yang dimana
demam berdarah merupakan penyakit endemic di Negara tersebut.
Pendahuluan
Dengue adalah penyakit nyamuk yang ada di banyak bagian dunia. Dari tahun 2003
sampai 2013, jumlah kasus DBD yang dilaporkan ke Organisasi Kesehatan Pan Amerika
3
(PAHO) meningkat dengan lima faktor. Penyakit ini disebabkan oleh salah satu dari empat
serotipe virus terkait erat genus Flavivirus dari. Nyamuk yang menularkan virus yang hadir di
daerah tropis dan subtropis di seluruh dunia dan di beberapa daerah beriklim Amerika Serikat,
Eropa, Afrika, dan Timur Tengah. Dengue adalah masalah kesehatan masyarakat meskipun
upaya untuk mengelola wabah melalui pengendalian vektor.
Beberapa kandidat vaksin dengue berada di pengembangan Amerika Serikat bagian dari
pengembangan klinis rekombinan yang hidup, dilemahkan, vaksin dengue tetravalen (CYD-
TDV), fase kembar 3 uji klinis telah dimulai di Asia dan Amerika Latin untuk menilai efektivitas
jadwal dari tiga dosis (diberikan pada 0, 6, dan 12 bulan) terhadap gejala, virologi dikonfirmasi
dengue (VCD). Sidang Asian melibatkan anak-anak antara usia 2 dan 14 tahun menunjukkan
efektivitas vaksin keseluruhan 56,5% setelah tiga suntikan, yang meningkat menjadi 80,8%
untuk efektivitas terhadap dengue yang parah, seperti yang didefinisikan oleh data independen
perangkat pemantauan comite. 8 Laporan dari uji klinis sejauh ini, yang termasuk 25 bulan
surveillance aktif dalam percobaan efikasi Asia, telah menunjukkan tidak ada masalah keamanan
yang cukup besar terkait dengan vaccine.8-15 ini Di sini kita melaporkan hasil pertama dari
acak, buta, plasebo terkontrol efektivitas melibatkan anak-anak yang sehat antara usia 9 dan 16
tahun di lima negara di Amerika Latin di mana demam berdarah adalah endemik.
Metode
Peserta studi dan Pengawasan Metode yang kami gunakan dalam penelitian ini adalah
sama dengan yang digunakan dalam trial Asia. Perbedaan utama adalah rentang usia dan jumlah
peserta. Dari Juni 2011 sampai Maret 2012, kami digolongkan anak sehat berusia antara 9
sampai 16 tahun dalam total 22 pusat di Kolombia (9 pusat), Brasil (5 pusat), Meksiko (5 pusat),
4
Puerto Rico (2 pusat), dan Honduras (1 pusat). Kami memilih lima negara atas dasar kejadian
DBD. Sidang memenuhi prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki, baik pedoman Clinical Practice, dan
peraturan lokal yang relevan. Etika komite peninjau menyetujui protokol, amandemen, dan
persetujuan dan persetujuan bentuk dan meninjau pelaksanaan sidang yang sedang berlangsung.
Sesuai dengan peraturan lokal, orang tua atau wali yang disediakan persetujuan tertulis, dan
peserta menandatangani formulir informed persetujuan sebelum pendaftaran
Sponsor dari penelitian ini, Sanofi Pasteur, merancang penelitian, dilakukan pengujian
sampel, dan menganalisis data. Sponsor dan vestigators di- bertanggung jawab untuk interpretasi
data dan penulisan laporan. Para peneliti bertanggung jawab untuk pengumpulan data. Para
penulis yang dipekerjakan oleh Sanofi Pasteur memiliki akses lengkap untuk data penelitian.
Para penulis ini semua menjamin kelengkapan dan keakuratan data dan analisis. Para penulis lain
memiliki akses ke analisis statistik tetapi tidak Data celana tingkat partisipasi karena fase sakit
buta penelitian sedang berlangsung. Draft pertama naskah ditulis oleh seorang penulis medis
yang digunakan oleh Medicom Konsultasikan dengan dana dari sponsor, dan semua penulis
memberikan masukan penting untuk draft berturut-turut dan divalidasi versi disampaikan.
Pengacakan dan Blinding
Kami menentukan anak-anak dalam rasio 2:1 untuk menerima tiga dosis vaksin atau
plasebo pada 0, 6, dan 12 bulan, menggunakan suara-respon atau Web-respon sistem interaktif.
Pengacakan dibentuk dengan menggunakan blok permutasi yang dihasilkan komputer,
dikelompokkan menurut situs studi dan kelompok usia (9 sampai 11 tahun atau 12 sampai 16
tahun). Di setiap negara, sebelum KASIH studi-kelompok penugasan dibuat, anak-anak yang
terdaftar selama 2 sampai 4 bulan pertama secara acak dalam rasio 1: 1 untuk subkelompok
anak-anak (yang mewakili 10% dari peserta dari negara itu ) yang diikuti selama reactogenicity
5
dan imunogenisitas (untuk rincian, lihat bagian Metode dalam Lampiran Tambahan, tersedia di
NEJM.org). Para peneliti, peserta, orang tua mereka, dan sponsor tidak menyadari tugas
kelompok study-. Suntikan vaksin atau plasebo disusun dan dikelola oleh anggota staf yang
menyadari tugas studi-kelompok tetapi tidak terlibat dalam penilaian studi.
Intervensi studi
Vaksin yang diteliti terdiri dari empat virus-rekomendasi rekombinan vaksin dengue
(CYD 1 sampai 4), masing-masing dibangun dengan menggantikan gen pengkodean
premembrane dan envelop protein dari demam kuning 17D virus vaksin dengan orang-orang
dari tipe dengue viruses 15 16 ini formulasi digabungkan menjadi sebuah persiapan yang berisi
5.0 log10 sel-budaya median dosis infeksi (CCID50) per serotipe dan dirumuskan sebagai bubuk
dan pelarut (0,4% natrium klorida) untuk suspensi. Vaksin disimpan pada suhu antara 2 ° C dan
8 ° C dan dibentuk kembali segera sebelum administrasi. Plasebo adalah solusi 0,9% natrium
klorida. Dosis vaksin atau plasebo diberikan subcutaneus atas deltoid.
Prosedur
Semua anak dijadwalkan untuk kunjungan di bulan 0, 6, dan 12 untuk vaksinasi dan pada
bulan 13 untuk tindak lanjut dan pengambilan sampel darah. Selain itu, anak-anak dihubungi
melalui telepon atau memiliki kunjungan rumah pada bulan 18 dan 25 untuk tindak lanjut
(Gambar. S1 di Lampiran Tambahan). Anak-anak di reactogenicity dan imunogenisitas
subkelompok dijadwalkan untuk kunjungan di bulan 1, 7, dan 13 untuk penilaian, dan sampel
darah dari anak-anak ini diperoleh pada bulan 0, 7, 13, dan 25 dan diuji untuk dengue antibodi-
serotipe tertentu. Penilaian ini dilakukan di laboratorium pusat dengan menggunakan uji
netralisasi plak-reduksi dan pengurangan 50% dalam plak dihitung sebagai titik akhir penetral
(PRNT50), dengan menggunakan prosedur operasi standar.
6
Surveilans aktif mulai hari suntikan pertama dan berlanjut sampai bulan 25 (Gambar. S1 di
Lampiran Tambahan). Selama kontak mingguan, anak-anak atau orang tua mereka atau ians
guard- diingatkan untuk mengunjungi sidang atau pusat perawatan kesehatan dalam kasus
penyakit demam akut (suhu, ≥38 ° C pada ≥2 hari berturut-turut) dan dilengkapi dengan
termometer dan kartu memori untuk suhu rekaman. Kartu ini termasuk petunjuk tentang cara
untuk mengukur dan mencatat suhu dalam kasus demam.
Kami memperoleh dua sampel darah dari setiap anak yang memiliki penyakit demam
akut untuk mengkonfirmasi kehadiran dengue: satu sampel diperoleh dalam waktu 5 hari setelah
onset demam (sampel akut) dan sampel kedua diperoleh 7 sampai 14 hari kemudian (sampel
sembuh) . Dalam sampel akut, kami menggunakan kedua polymerase chain-reaksi reverse-
transcriptase- (RT-PCR) assay kuantitatif untuk menguji VCD dan enzim-linked immunosorbent
assay untuk menguji keberadaan dengue non protein struktural 1 antigen, sesuai dengan
pedoman dari Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), seperti yang dijelaskan previously8,18,19
(untuk rincian, lihat Lampiran). Penyakit episode diklasifikasikan sebagai VCD jika tes setiap
positif.
Untuk setiap penyakit demam akut, kami mencatat gejala klinis, hasil laboratorium, dan
hasil studi pencitraan dengan menggunakan formulir laporan kasus elektronik standar. Kami
memperoleh informasi sehubungan dengan pasien rawat inap dari tali ulang klinis dan diperbarui
informasi di basis data sampai debit. Sebuah data independen mon- itoring komite dilakukan
ulasan buta dari setiap kasus atas dasar informasi dalam database dan menilai keparahan infeksi
menggunakan kriteria yang telah ditetapkan (lihat Lampiran). Panitia bisa meminta informasi
ditional ad- dari penyidik. Kasus dinilai untuk demam berdarah dengue menurut kriteria dari
7
1997 pedoman WHO dengan menggunakan program yang ditulis oleh biostatistik departemen di
Sanofi Pasteur.
Ulasan KomitePemantau
Komite pemantauan data berkala kasus DBD dan data keamanan, termasuk semua efek
samping yang serius dan kematian. Untuk setiap pertemuan, ahli statistik eksternal independen
yang bukan anggota komite didakwa dengan ing conduct- analisis unblinded dan menyajikan
temuan secara semiblinded, seperti yang dibuat oleh panitia, untuk tujuan deteksi sinyal (seperti
yang dijelaskan di bagian Metode dalam Lampiran Tambahan). Sepanjang persidangan, para ahli
statistik eksternal digunakan kode salah untuk Unblind data. Kesalahan ini terdeteksi pada akhir
sidang, pada saat panitia Ulasan analisis unblinded benar dan membenarkan kesimpulan
keamanan dilaporkan di sini
Analisis Statistik
Kami memperkirakan bahwa pendaftaran 20.875 anak, dengan rasio 2:1 tugas untuk
kelompok vaksin dan kelompok plasebo, akan menghasilkan identifikasi 57 kasus VCD dan
memberikan kekuatan 90% atau lebih untuk menunjukkan keampuhan vaksin lebih dari 25%,
dengan asumsi efikasi vaksin sejati 70% setelah tiga suntikan, tingkat alpha satu sisi dari 2,5%,
dan batas bawah dari interval kepercayaan 95% lebih dari 25%. Dalam perhitungan ini, kita
mengasumsikan tingkat putus sekolah dari 20% dan insiden penyakit 0,64%. Insiden
diasumsikan berdasarkan angka kejadian DBD rata-rata dalam 4 atau 5 tahun sebelum
pendaftaran, menurut data surveilans pasif yang disediakan oleh pemerintah kota di mana
persidangan dilakukan.
Kami menggunakan jumlah kasus (yaitu, anak-anak dengan satu atau lebih episode VCD)
8
untuk menghitung efektivitas vaksin terhadap VCD dan kumulatif orang-time berisiko untuk
menghitung kepadatan kejadian (jumlah kasus per 100 orang-tahun berisiko) di setiap group 12.
Kami menggunakan metode yang disebutkan di atas untuk menghitung efektivitas vaksin
terhadap VCD parah atau terhadap setiap kelas demam berdarah dengue. Kami menghitung
risiko relatif rawat inap untuk VCD sebagai rasio kejadian tahunan pada kelompok vaksin itu
pada kelompok kontrol, yang disajikan di sini sebagai keampuhan vaksin (1 minus risiko relatif).
Kami menghitung dua sisi interval kepercayaan 95% untuk efikasi vaksin dan risiko relatif
menggunakan tes yang tepat dijelaskan oleh Breslow dan Day.21 Dalam reactogenicity dan
imunogenisitas subkelompok, probabilitas mengamati suatu peristiwa yang merugikan dengan
kejadian sebenarnya dari 0,23% adalah 95% dalam kelompok vaksin.
Hasil
Studi Populasi Sebanyak 20.869 anak-anak antara usia 9 dan 16 tahun ditugaskan untuk
menerima baik vaksin (13920) atau plasebo (6949). Sebanyak 2000 anak-anak ini ditugaskan
untuk reaksi togenicity dan imunogenisitas subkelompok: 1334 dalam kelompok vaksin dan 666
pada kelompok kontrol (Gambar S2 dalam Lampiran Tambahan.). The num- gota peserta dari
masing-masing negara adalah sebagai berikut: Kolombia, 9743 (921 di subkelompok); Brasil,
3548 (300 di subkelompok); Mexico, 3464 (327 di subkelompok); Honduras, 2799 (300 di
subkelompok); dan Puerto Rico, 1315 (152 di subkelompok). Lebih dari 95% dari peserta dalam
setiap kelompok mendapat tiga suntikan, dan 90% di masing-masing kelompok yang
dimasukkan dalam analisis efikasi per-protokol.
Pada awal, kedua kelompok studi yang sama sehubungan dengan usia dan rasio jenis kelamin
(Tabel 1). Dalam reactogenicity dan imunogenisitas subkelompok, 79,4% dari anak-anak
memiliki respon yang sudah ada sebelumnya terhadap satu atau lebih VCD serotipe pada
9
pengujian PNRT50: 724 dari 967 anak-anak (74,9%) yang 9 sampai 11 tahun dan 819 dari 977
anak (83,8%) yang berusia 12 sampai 16 tahun.
InsidennVCD
Sebanyak 10.053 episode demam dilaporkan, dengan sampel darah dikumpulkan untuk
99,9% dari SODES epi-, termasuk 8.965 sampel (89,2%) yang dikumpulkan dalam waktu 5 hari
setelah onset demam. VCD didiagnosis pada 668 episode di antara 662 anak-anak (3 anak di
masing-masing kelompok memiliki dua episode). Pada kelompok kontrol, kejadian keseluruhan
VCD adalah 3,8 kasus per 100 orang-tahun berisiko antara bulan 13 dan 25 dan 2,9 kasus per
100 tahun PribadiNya- selama periode 25-bulan penuh, dengan variasi dalam kejadian dan
serotipe antara negara-negara.
Efektivitas Vaksin
Dalam analisis per-protokol, kemanjuran vaksin adalah 60,8% (95% confidence interval
[CI], 52,0-68,0), atas dasar 176 kasus VCD dalam kelompok vaksin dan 221 pada kelompok
kontrol yang didiagnosis lebih dari 28 hari setelah dosis ketiga (hasil primer) (Tabel 2). Dalam
analisis memperlakukan niat-to, yang mencakup semua anak-anak yang menerima setidaknya
satu suntikan dari bulan ke bulan 0 25, kemanjuran vaksin adalah 64,7% (95% CI, 58,7-69,8)
(Tabel 2). Selain itu, khasiat diamati antara dosis pertama dan dosis kedua dan antara dosis
kedua dan dosis ketiga (Tabel S2 dalam Lampiran Tambahan) dan selama periode 25-bulan
(Gbr.1).
Efikasi tertinggi untuk serotipe 4 dan est rendah untuk serotipe 2. Untuk semua empat
serotipe, batas bawah dari interval kepercayaan 95% untuk keampuhan vaksin lebih dari 0 di
kedua protokol per- dan niat-to-treat analisis (Tabel 3). Khasiat serupa pada kedua kelompok
usia dan 83,7% (95% CI, 62,2-93,7) di antara anak-anak yang memiliki antibodi terhadap
10
demam berdarah pada awal, dibandingkan dengan 43,2% (95% CI, -61,5 ke 80,0) di antara
mereka yang melakukan tidak (Tabel S2 di dukungan plementary Lampiran). Keampuhan
vaksin bervariasi menurut negara (Tabel S1 di Supplemen- tary Lampiran).
Ada 17 rumah sakit untuk VCD setelah setidaknya satu injeksi pada kelompok vaksin,
dibandingkan dengan 43 rawat inap pada kelompok kontrol, untuk efikasi vaksin dari 80,3%
(95% CI, 64,7-89,5). Di antara anak-anak yang dirawat di rumah sakit, semua empat serotipe
yang terdeteksi, dan anak-anak lebih sedikit pada kelompok vaksin dibandingkan pada kelompok
kontrol memiliki jenis perdarahan, manifestasi visceral, atau kebocoran plasma dengan tanda-
tanda klinis (Tabel S3 dalam Lampiran Tambahan). Panjang rata-rata rawat inap adalah 6 hari
pada kelompok vaksin dan 4 hari pada kelompok kontrol, perbedaan yang tidak signifikan (Tabel
S3 dalam Lampiran Tambahan).
Ada 12 kasus demam berdarah yang parah: 1 pada kelompok vaksin (serotipe 1) dan 11
pada kelompok kontrol (3 kasus serotipe 1, 4 kasus serotipe 2, 3 kasus serotipe 3, dan 1 kasus
serotipe 4). Efikasi terhadap dengue berat adalah 95,5% (95% CI, 68,8-99,9) setelah suntikan
pertama dan 91,7% (95% CI, 31,4-99,8) setelah injeksi ketiga. Sebelas dari pasien dengan VCD
parah demam berdarah dengue (menurut definisi WHO): 1 pasien dalam kelompok vaksin (kelas
2) dan 10 pasien dalam kelompok kontrol (2 pasien dengan kelas 1 dan 8 pasien dengan grade 2).
Efikasi terhadap demam berdarah dengue adalah 95,0% (95% CI, 64,9-99,9) setelah suntikan
pertama dan 90,0% (95% CI, 10,7-99,8) setelah injeksi ketiga. Episode tunggal demam berdarah
dengue pada kelompok vaksin tergolong parah berdasarkan hasil laboratorium saja; anak tidak
dirawat di rumah sakit.
11
Keselamatan, Reactogenicity, dan Imunogenisitas
Efek samping yang serius dalam waktu 28 hari setelah suntikan dilaporkan di 121 anak: 81 dari
13.915 anak-anak (0,6%) pada kelompok vaksin dan 40 dari 6.939 (0,6%) pada kelompok
kontrol (Tabel 4). Tidak ada kematian terjadi selama periode ini. Selama masa penelitian, tingkat
efek samping yang serius adalah serupa pada kedua kelompok, dengan peristiwa yang paling
12
umum adalah infeksi dan cedera tidak dianggap berhubungan dengan vaksinasi (Tabel S4 dalam
Lampiran Tambahan). Dua belas kematian (enam di masing-masing kelompok), yang semuanya
dianggap tidak terkait dengan vaksin, yang dilaporkan. Pada kelompok vaksin, empat kematian
disebabkan oleh kecelakaan, salah satu adalah karena kegagalan pernapasan 9 bulan setelah
injeksi ketiga, dan satu adalah karena vaskulitis sistemik dengan gagal ginjal 10 bulan setelah
injeksi ketiga.
Empat efek samping serius yang dianggap terkait vaksin oleh peneliti: tiga di kelompok
vaksin cine (serangan asma sedang 16 jam setelah suntikan pertama, urtikaria alergi 4 jam
setelah penyuntikan kedua, dan polineuropati perifer akut yang terkait dengan meningitis viral 3
hari setelah suntikan pertama, tanpa mende- teksi mampu virus vaksin dalam sampel) dan satu di
kelompok kontrol (gangguan visual transient 1 hari setelah suntikan pertama). Sebuah peristiwa
kelima serius merugikan dalam kelompok vaksin (kejang yang tidak ditentukan 18 jam setelah
suntikan pertama, tanpa mende- teksi mampu virus vaksin dalam sampel) yang dinilai tidak
terkait vaksin oleh sponsor. Semua lima anak pulih sepenuhnya tanpa gejala sisa. Tidak ada
kasus viscerotropic atau penyakit neurotropik (efek samping dari minat khusus, karena vaksin ini
didasarkan pada tulang punggung kuning demam virus vaksin) atau reaksi anafilaksis parah
terkait dengan vaksin. Dalam reactogenicity dan imunogenisitas subkelompok, tingkat dan profil
reaksi diminta dan efek samping yang tidak diinginkan adalah serupa pada vaksin dan kelompok
plasebo (Tabel 4, dan Tabel S5, S6, S7 dan dalam Lampiran Tambahan).
Titer rata-rata geometris dari antibodi terhadap masing-masing serotipe meningkat setelah
vaksinasi pada kelompok vaksin tetapi tidak pada kelompok kontrol (Tabel S8 dalam Lampiran
Tambahan). Di antara anak-anak dengan status yang seronegatif pada awal, Geo titer antibodi
13
rata-rata metrik meningkat setelah dosis kedua dan ketiga vaksin, tetapi kenaikan yang lebih
rendah dibandingkan pada anak-anak dengan status yang seropositif pada awal.
Diskusi
Dalam uji coba ini, kami menemukan bahwa vaksin CYD-TDV memiliki khasiat 60,8%
terhadap VCD gejala setelah jadwal vaksinasi tiga dosis antara anak-anak antara usia 9 dan 16
tahun (hasil primer). Kami juga menemukan khasiat-serotipe spesifik terhadap keempat serotipe,
termasuk serotipe 2. Selanjutnya, kemanjuran 80,3% terhadap rumah sakit untuk demam
14
berdarah dan 95,5% terhadap dengue parah diamati selama periode 25 bulan. Kami
mengidentifikasi ada masalah keamanan atau bukti penyakit yang lebih parah dalam kasus
terobosan dalam kelompok vaksin selama periode pengawasan 25-bulan. Khasiat tinggi diamati
pada anak-anak dengan status seropositif pada awal dibandingkan pada mereka dengan status
seronegatif (83,7% vs 43,2%). Perbedaan efikasi menurut negara mungkin dijelaskan oleh
perbedaan dalam tingkat antibodi awal dan beredar serotipe.
Hasil efikasi dilaporkan di sini adalah konsisten dengan sidang Asian dirancang sama.
Dalam dua studi, efikasi lebih tinggi terhadap serotipe 3 dan 4 dari terhadap serotipe 1 dan 2. Di
Asia, efikasi terhadap serotipe 2 adalah 35% setelah injeksi ketiga, yang tidak signifikan
dibandingkan dengan plasebo, sedangkan pada penelitian kami, estimasi titik adalah 42,3 dan
signifikan. Dalam dua percobaan, estimasi titik keberhasilan serupa di per-protokol dan intensif
tion-to-treat analisis (60,8% dan 64,7%, masing-masing, dalam penelitian kami, dibandingkan
dengan 56,5% dan 54,8%, masing-masing, di Asia ).
15
Perkiraan efektivitas yang berbeda antara anak-anak dengan status yang seropositif dan
mereka dengan status seronegatif pada awal juga diamati dalam dua studi. Seperti diberitakan
sebelumnya, pasca-vaksinasi titer antibodi rata-rata geometris berbeda secara signifikan sesuai
dengan serostatus dasar, faktor yang mungkin telah berkontribusi terhadap perbedaan dalam
keberhasilan. Khasiat di subkelompok kecil anak-anak yang memiliki status yang seronegatif
pada awal adalah 43,2%, yang tidak signifikan dibandingkan dengan plasebo tetapi mirip dengan
yang di studi Asia (35,5%). Selain itu, profil keamanan vaksin menunjukkan tidak ada perbedaan
yang signifikan secara klinis sesuai dengan status HIV selama periode pengamatan, meskipun
kekuatan untuk mendeteksi penyakit yang parah di antara anak-anak dengan status yang
seronegatif terbatas. Konsistensi antara studi efikasi kembar penting, mengingat perbedaan
epidemiologi antara dan di dalam wilayah.
Dalam penelitian kami, estimasi khasiat antara suntikan menunjukkan bahwa
perlindungan dapat diberikan oleh suntikan pertama. Namun, vaksinasi kedua dan ketiga
meningkat respon antibodi pada anak-anak tanpa paparan sebelumnya dengue, yang mungkin
juga telah meningkatkan kualitas respon antibodi (misalnya, ty avidi-) dan durasi perlindungan.
Investigasi direncanakan dari mekanisme perlindungan yang diberikan oleh CYD-TDV di daerah
di mana penyakit ini endemik dapat meningkatkan pemahaman kita tentang kontribusi setiap
dosis untuk perlindungan.
Single-pusat fase studi 2b di Thailand memberikan wawasan berguna pertama ke
performa vaksin. Secara khusus, itu memberikan bukti pertama bahwa keberhasilan bervariasi
sesuai dengan serotipe meskipun kadar antibodi yang sama. Ini menyoroti kebutuhan untuk
besar, fase multicenter 3 percobaan untuk menguji vaksin dengue diteliti dalam pengaturan
epidemiologi heterogen dan untuk memperoleh data konfirmasi untuk keberhasilan-serotipe
16
tertentu.
Penurunan tingkat rawat inap dan berdarah parah yang disebabkan oleh serotipe setiap
diamati selama fase aktif dari kedua fase 3 percobaan. Temuan ini relevan dari sudut pandang
kesehatan masyarakat, mengingat beban melemahkan demam berdarah di rumah sakit selama
musim transmisi endemik dan wabah epidemik.
Keselamatan dan reactogenicity profil dari 25 bulan surveilans aktif konsisten dengan
laporan sebelumnya yang diidentifikasi tidak ada perhatian utama. Tidak ada pola efek samping
yang serius diidentifikasi. Vaksin imunogenisitas konsisten dengan data sebelumnya dari daerah.
Titer antibodi-serotipe spesifik geometris berarti dalam kelompok vaksin tidak mencerminkan
khasiat-serotipe tertentu diamati. Meskipun temuan ini menyoroti tantangan menghubungkan
17
respon antibodi fungsional dengan khasiat, itu tidak menghalangi identifikasi korelasi dari
proteksi pro melalui analisis lebih lanjut dari data pasien tingkat.
Salah satu keterbatasan dari penelitian kami adalah bahwa status HIV dengue dinilai
dalam subkelompok 10% dari anak-anak, di antaranya hanya sekitar 20% yang seronegatif.
Dengan demikian, perkiraan efikasi dan keamanan untuk anak-anak dengan status yang
seronegatif didasarkan pada sekitar 2% dari populasi penelitian. Selanjutnya, subkelompok ini
terdaftar selama beberapa bulan pertama pendaftaran secara keseluruhan. Uji PRNT50 dikenal
memiliki reaktivitas silang antara serotipe, yang membuatnya sulit untuk menentukan dengue
serotipe spesifik seropositif pada peserta dengan beberapa episode infeksi. Demikian pula, kita
tidak bisa mencegah- tambang berpengaruh pada efektivitas vaksin kekebalan yang sudah ada
sebelumnya untuk demam kuning karena tivity lintas reaksi dengan dengue pada PRNT50 assay
untuk demam kuning, yang dilakukan seperti diuraikan dalam protokol (data tidak ditampilkan).
Keterbatasan lain adalah bahwa profil keamanan digambarkan untuk periode observasi 25 bulan,
meskipun keselamatan tindak lanjut untuk tambahan 4 tahun sedang berlangsung.
Khasiat yang diamati baik dalam penelitian kami dan dalam sidang Asia mencerminkan
mengenai negara fitur epidemiologi tertentu, dalam hal virus yang beredar, kejadian, dan paparan
sebelumnya, faktor. Studi pasca-lisensi dan sistem surveilans yang kuat akan diperlukan untuk
mengevaluasi efikasi vaksin dan efek pada fitur klinis dan epidemiologi penyakit DBD.
Secara keseluruhan, hasil penelitian kami dan studi Asia memberikan gambaran yang konsisten
dari efikasi dan keamanan vaksin dengue ini setelah 25 bulan dari surveilans aktif di 10 negara
antara populasi yang berbeda (termasuk berbagai usia dan latar belakang etnis) lebih musim yang
berbeda dengan serotipe beredar yang berbeda dan tingkat endemisitas.
18
Informasi Pendukung
Data S1. Severe dengue viral infection.
doi: 10.1371 / journal.pone.0114499.s001 (XLSX)
Ucapan Terima Kasih
Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Nona Walailuk Jitpiboon, asisten
peneliti, untuk bantuan dengan analisis data, dan David Patterson, seorang guru bahasa Inggris
dan konsultan, bantuan dengan bahasa Inggris. Keduanya bekerja dengan Fakultas Kedokteran,
Prince of Songkla University.
Kontribusi Penulis
Disusun dan dirancang percobaan: KL. Melakukan percobaan: WC. Menganalisis data:
AG. Kontribusi reagen / bahan / alat analisis: KL PP WC. Menulis kertas: KL.
19
BAB III
KESIMPULAN
Penelitian ini bertujuan untuk menentukan hasil dari vaksin tetrasiklin terhadap virus
dengue. Ada empat serotipe virus dengue dengan infeksi paling tinggi pada serotipe DN 3 dan
DN 4, dan vaksin tetrasiklin 60,8% efektif untuk mencegah terinfeksi dengue.
Vaksin demam berdarah CYD-TDV terbuat dari envelop buatan virus dengue dengan cara
sintetis, sehingga envelop virus di gantikan dengan bahan sintetis sehingga vaksin efektif
terhadap demam berdarah dengue dan demam berdarah dengue parah serta menyebabkan lebih
sedikit rawat inap untuk demam berdarah dengue.
Vaksin demam berdarah CYD-TDF adalah pencegahan yang efektif untuk menangulangi
masalah infeksi virus dengue pada Negara Negara dengan endemik DBD
20
REFERENSI
1. Brathwaite Dick O, San Martín JL, Montoya RH, del Diego J, Zambrano B, Dayan GH. The history of
dengue out- breaks in the Americas. Am J Trop Med Hyg 2012;87:584-93.
2. San Martín JL, Brathwaite O, Zam- brano B, et al. The epidemiology of den- gue in the Americas over
the last three decades: a worrisome reality. Am J Trop Med Hyg 2010;82:128-35.
3. Zambrano B, San Martin JL. Epidemi- ology of dengue in Latin America. J Pedi- atric Infect Dis Soc
2014;3:181-2.
4. Guzman A, Istúriz RE. Update on the global spread of dengue. Int J Antimicrob Agents 2010;36:Suppl
1:S40-S42.
5. Guzman MG, Halstead SB, Artsob H, et al. Dengue: a continuing global threat. Nat Rev Microbiol
2010;8:Suppl:S7-S16.
6. Lam SK. Challenges in reducing dengue burden; diagnostics, control measures and vaccines. Expert
Rev Vaccines 2013;12:995-1010.
7. McArthur MA, Sztein MB, Edelman R. Dengue vaccines: recent developments, ongoing challenges and
current candi- dates. Expert Rev Vaccines 2013;12:933-53.
8. Capeding MR, Tran NH, Hadinegoro SR, et al. Clinical efficacy and safety of a novel tetravalent dengue
vaccine in healthy children in Asia: a phase 3, randomised, observer-masked, placebo-controlled trial.
Lancet 2014;384:1358-65.
9. Dayan GH, Thakur M, Boaz M, John- son C. Safety and immunogenicity of three tetravalent dengue
vaccine formula- tions in healthy adults in the USA. Vac- cine 2013;31:5047-54.
21
10. Lanata CF, Andrade T, Gil AI, et al. Immunogenicity and safety of tetravalent dengue vaccine in 2-11
year-olds previ- ously vaccinated against yellow fever: ran- domized, controlled, phase II study in Piura,
Peru. Vaccine 2012;30:5935-41.
11. Leo YS, Wilder-Smith A, Archuleta S, et al. Immunogenicity and safety of recombinant tetravalent
dengue vaccine (CYD-TDV) in individuals aged 2-45 y: Phase II randomized controlled trial in Singapore.
Hum Vaccin Immunother 2012; 8:1259-71.
12. Sabchareon A, Wallace D, Sirivichay- akul C, et al. Protective efficacy of the recombinant, live-
attenuated, CYD tetrava- lent dengue vaccine in Thai schoolchildren: a randomised, controlled phase 2b
trial. Lancet 2012;380:1559-67.
13. Tran NH, Luong CQ, Vu TQH, et al. Safety and immunogenicity of recombinant, live attenuated
tetravalent dengue vaccine (CYD-TDV) in healthy Vietnamese adults and children. J Vaccines Vaccin
2012;3:1-7.
14. Villar LA, Rivera-Medina DM, Arredondo-García JL, et al. Safety and immunogenicity of a
recombinant tetravalent dengue vaccine in 9-16 year olds: a ran- domized, controlled, phase II trial in
Latin America. Pediatr Infect Dis J 2013; 32:1102-9.
15. Dayan GH, Garbes P, Noriega F, et al. Immunogenicity and safety of a recombi- nant tetravalent
dengue vaccine in chil- dren and adolescents ages 9-16 years in Brazil. Am J Trop Med Hyg
2013;89:1058- 65.
16. Guy B, Barrere B, Malinowski C, Sav- ille M, Teyssou R, Lang J. From research to phase III: preclinical,
industrial and clinical development of the Sanofi Pasteur tetravalent dengue vaccine. Vaccine
2011;29:7229-41.
22
17. Timiryasova TM, Bonaparte MI, Luo P, Zedar R, Hu BT, Hildreth SW. Optimi- zation and validation of a
plaque reduc- tion neutralization test for the detection of neutralizing antibodies to four sero- types of
dengue virus used in support of dengue vaccine development. Am J Trop Med Hyg 2013;88:962-70.
18. Boaz M, Janosczyk H, Garg S, et al. Virological confirmation of suspected dengue in a Phase 2 Latin
American vac- cine trial: implications for vaccine effica- cy evaluation. Trials Vaccinol 2014;3:127- 33.
19. Hombach J. Guidelines for clinical trials of dengue vaccine in endemic areas. J Clin Virol
2009;46:Suppl 2:S7-S9.
20. Dengue haemorrhagic fever: diagno- sis, treatment, prevention and control. 2nd ed. Geneva: World
Health Organization, 1997 (http://www.who.int/csr/resources/
publications/dengue/Denguepublication/ en/).
21. Breslow NE, Day NE. Statistical meth- ods in cancer research. Vol. II. The design and analysis of
cohort studies. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1987:94-5.
22. Hanley JA, Lippman-Hand A. If noth- ing goes wrong, is everything all right? Interpreting zero
numerators. JAMA 1983;249:1743-5.
23. Rothman AL. Immunity to dengue vi- rus: a tale of original antigenic sin and tropical cytokine storms.
Nat Rev Immu- nol 2011;11:532-43. 24. Cafferata ML, Bardach A, Rey-Ares L, et al. Dengue epidemiology
and burden of disease in Latin America and the Caribbean: a systematic review of the literature and
meta-analysis. Value Health Reg Iss 2013;2:347-56.
25. Shepard DS, Coudeville L, Halasa YA, Zambrano B, Dayan GH. Economic im- pact of dengue illness in
the Americas. Am J Trop Med Hyg 2011;84:200-7.
23
26. Suaya JA, Shepard DS, Siqueira JB, et al. Cost of dengue cases in eight countries in the Americas and
Asia: a prospective study. Am J Trop Med Hyg 2009;80:846-55.
27. Vieira Machado AA, Estevan AO, Sales A, Brabes KC, Croda J, Negrão FJ. Direct costs of dengue
hospitalization in Brazil: public and private health care systems and use of WHO guidelines. PLoS Negl
Trop Dis 2014;8(9):e3104.
28. Van der Vliet D, Skipetrova A, Dayan G, et al. Safety of the CYD dengue vaccine: insights from an
integrated analysis of 5,344 individuals vaccinated in nine clini- cal trials. In: Proceedings of the
American Society of Tropical Medicine and Hy- giene 62nd Annual Meeting, Washington, DC, November
13–17, 2013.
29. da Costa VG, Marques-Silva AC, Flo- riano VG, Moreli ML. Safety, immunoge- nicity and efficacy of a
recombinant tetra- valent dengue vaccine: a meta-analysis of randomized trials. Vaccine 2014;32:4885-
92.
30. Poo J, Galan F, Forrat R, Zambrano B, Lang J, Dayan GH. Live-attenuated tetra- valent dengue vaccine
in dengue-naive children, adolescents, and adults in Mexi- co City: randomized controlled phase 1 trial
of safety and immunogenicity. Pedi- atr Infect Dis J 2010 October 29 (Epub ahead of print).
31. Plotkin SA, Gilbert PB. Nomenclature for immune correlates of protection after vaccination. Clin
Infect Dis 2012;54:16157.
24
