Львів 2019

ЛЬВІВСЬКИЙклінічний вісникУкраїнський спеціалізований науково-практичний журнал

ISSN 2306-4269 (print)ISSN 2520-2898 (online)

LVIV

CLI

NICA

L B

ULL

ETIN

Spe

cial

ized

Ukr

aini

an S

cien

tific

Jou

rnal

Журнал внесено до Переліку наукових фахових видань України (Наказ Міністерства освіти і науки України № 793 від 04.07.2014) та

затверджено Наказом МОНУ № 32 від 15.01.2018 р.Журнал зареєстровано в наукометричних системах:

Google Scholar, CrossRef, DOAJ (Directory of Open Access Journals), InfoBase Index, Research Bible,

Index Copernicus, Journal Factor (JF), UlrichsWeb Global Serials Directory, Directory of Research Journal Indexing (DRJI),

Open Academic Journals Index (OAJI.net), Scientific Indexing Services (SIS),

Eurasian Scientific Journal Index (ESJI), Scientific Journal Impact Factor (SJIFactor), Polska Bibliografia Naukowa (PBN), CiteFactor

Журнал внесено до загальнодержавних баз даних «Україніка наукова», Національної бібліотеки України

імені В. І. ВернадськогоМатеріали публікуються в УРЖ «Джерело»

№ 1(25) 2019

ЛЬВIВСЬКИЙ НАЦIОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНIВЕРСИТЕТ iменi ДАНИЛА ГАЛИЦЬКОГОТовариство з обмеженою відповідальністю «Видавництво «Кирилиця»

ЛЬВIВСЬКИЙ КЛIНIЧНИЙ ВIСНИКУкраїнський спеціалізований науково-практичний журнал№ 1 (25) 2019

Головний редактор акад. АНВОУ, проф. Абрагамович О. О.(Львів, Україна)

Заступники головного редактора:член-кор. АМНУ, проф. Маркін Л. Б. (Львів, Україна), акад. АНВОУ, проф. Кияк Ю. Г. (Львів, Україна)

Науковий редактор проф. Луцик О. Д. (Львів, Україна)

Відповідальний секретар доц. Абрагамович У. О.

Керівник проекту Стеців Я. Б.

Комерційний директор Погребняк О. О.

Літературний редактор Дячишин Л. В.

Модератори (ІТ) Скакун Ю. Я., Фаюра О. П., Щербак Л. Ю.

Рекомендовано Вченою радою Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького Протокол №3-ВР від 27.03.2019

Засновники: Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького Видавництво «Кирилиця»

Свідоцтво про державну реєстрацію КВ №19230-9030ПР від 08.08.2012Видане Державною реєстраційною службою України

Видавець: ТзОВ «Видавництво «Кирилиця» 79010 Львів, вул. Акад. М. Кравчука 6/3 тел./факс: (032) 276-83-28

Підписано до друку 28.03.2019 р. Формат 60х84/8. Друк офсетний. Ум. друк. арк. 8,7. Наклад 1000 прим. Зам. №1-2.

ЛКВ:http: // lkv.bize-mail: lkvisnyk@gmail.com

Редакція не завжди поділяє думку автора публікації. За вірогідність фактів, власних імен та іншої інформації, використаної в публікації, від-повідає автор. Передрук та інше відтворення в будь-якій формі загалом або частково статей, ілюстрацій чи інших матеріалів дозволяються тільки за попередньої письмової згоди редакції та з обов’язковим посиланням на джерело. Усі права захищені.

Редакційна рада:

Редакційна колеґія: проф. Абрагамович М. О. (Львів, Україна)проф. Андрющенко В. П. (Львів, Україна)проф. Варес Я. Е. (Львів, Україна)проф. Ґіорґадзе Т. О. (Мілуокі, США)проф. Денесюк В. І. (Вінниця, Україна)проф. Катеренчук І. П. (Полтава, Україна)проф. Кіладзе Н. П. (Тбілісі, Грузія) доц. Кліффорд О. Р. (Квінсленд, Австралія)проф. Левандовіч М. (Лодзь, Польща)проф. Няньковський С. Л. (Львів, Україна) проф. Радченко О. М. (Львів, Україна) проф. Свінціцький А. С. (Київ, Україна)проф. Сергієнко О. О. (Львів, Україна)проф. Скляров Є. Я. (Львів, Україна)проф. Станіславчук М. А. (Вінниця, Україна)проф. Фадєєнко Г. Д. (Харків, Україна)проф. Чопей І. В. (Ужгород, Україна)проф. Чоп’як В. В. (Львів, Україна)проф. Чуклін С. М. (Львів, Україна)проф. Шварц Р. А. (Нью-Джерсі, США)проф. Швед М. І. (Тернопіль, Україна)

проф. Вакалюк І. П. (Івано-Франківськ, Україна) проф. Волошина О. Б. (Одеса, Україна) проф. Ганич Т. М. (Ужгород, Україна)акад. АНВОУ, проф. Гнатейко О. З.(Львів, Україна)проф. Дутка Р. Я. (Львів, Україна)проф. Ельшлєґель Ф. (Берлін, Німеччина)проф. Зінчук О. М. (Львів, Україна) акад. АМНУ, проф. Коркушко О. В. (Київ, Україна)проф. Корсантія Б. (Тбілісі, Грузія)

проф. Кравчун П. Г.(Харків, Україна)доц. Лєб Б. (Відень, Австрія)проф. Максимович В. (Вінніпеґ, Канада)проф. Надрага О. Б.(Львів, Україна) акад. АНВОУ, проф. Новак В. Л. (Львів, Україна)проф. Присяжнюк В. П.(Чернівці, Україна)д-р Саутнер Ю. (Відень, Австрія)проф. Федоров Ю. В. (Львів, Україна)проф. Ягенський А. В. (Луцьк, Україна)

Danylo Halytsky Lviv National Medical University

Limited Liability Company "Publishing House "Kyrylytsya"

LVIV CLINICAL BULLETIN

Specialized Ukrainian Scientific Journal№ 1 (25) 2019

Editor-in-chief Prof. O. Abrahamovych (Lviv, Ukraine)

Editors: Prof. L. Markin (Lviv, Ukraine), Prof. J. Kyyak (Lviv, Ukraine)

Scientific Editor Prof. A. Lutsyk (Lviv, Ukraine)

Secretary Assoc. Prof. U. Abrahamovych

Project Manager Y. Stetsiv

Manager O. Pogrebnyak

Literary Editor L. Dyachyshyn

Moderators (IT) Y. Skakun, O. Fayura, L. Shcherbak

Recommended by the Scientific Council of Danylo Halytsky Lviv National Medical University Protocol №3-SC since 27.03.2019

Founded by: Danylo Halytsky Lviv National Medical University Publishing House "Kyrylytsya"

The certificate of state registration КВ №19230-9030ПР since 08.08.2012 Issued by the State Registration Service of Ukraine

Publisher:LLС "Publishing House "Kyrylytsya"79010 Lviv, Ac. Kravchuka St. 6/3Tel./Fax: (032) 276-83-28

Signed for publishing 28.03.2019. Format 60х84/8. Circulation: 1000 items. Order N 1-2.

LCВ:http: // lkv.bize-mail: lkvisnyk@gmail.com

Editorial Board:Prof. M. Abrahamovych (Lviv, Ukraine)Prof. V. Andryushchenko (Lviv, Ukraine) Prof. I. Chopey (Uzhgorod, Ukraine)Prof. V. Chopyak (Lviv, Ukraine)Prof. S. Chooklin (Lviv, Ukraine)Assoc. Prof. O. Clifford (Queensland, Australia)Prof. V. Denesiuk (Vinnytsa, Ukraine)Prof. H. Fadeenko (Kharkiv, Ukraine)Prof. T. Giorgadze (Milwaukee, USA)Prof. I. Katerenchuk (Poltava, Ukraine)Prof. N. Kiladze (Tbilisi, Georgia)Prof. M. Lewandowicz (Lodz, Poland)Prof. S. Nyankovskyу (Lviv, Ukraine)Prof. R. Schwartz (New Jersey, USA)Prof. O. Serhiyenko (Lviv, Ukraine)Prof. M. Shved (Ternopil, Ukraine)Prof. E. Sklyarov (Lviv, Ukraine)Prof. M. Stanislavchuk (Vinnytsa, Ukraine)Prof. A. Svintsitskyy (Kyiv, Ukraine)Prof. O. Radchenko (Lviv, Ukraine)Prof. Y. Vares (Lviv, Ukraine)

The Editorial Board does not always agree with the author of a publication. The author is responsible for the reliability of the facts, personal names and other information used in a publication. Whole or partial republishing and any other reproduction of articles, illustrations or other materials are permitted only on condition of a written consent of an Editorial board with the obligatory reference to the source. All rights are reserved.

Editorial Council:

Prof. R. Dutka (Lviv, Ukraine) Prof. Y. Fedorov (Lviv, Ukraine)Prof. T. Hanych (Uzhgorod, Ukraine)Prof. O. Hnateyko (Lviv, Ukraine) Prof. O. Korkushko (Kyiv, Ukraine)Prof. B. Korsantia (Tbilisi, Georgia)Prof. P. Kravchun (Kharkiv, Ukraine) Prim. Doz. Dr. B. Leeb (Wien, Austria) Prof. W. Maksymowych (Winnipeg, Canada)

Prof. A. Nadraga (Lviv, Ukraine) Prof. V. Novak (Lviv, Ukraine)Prof. Dr. Dr. h. c. F. Oelschlegel(Berlin, Federal Republic of Germany) Prof. V. Prysyazhnyuk(Chernivtsi, Ukraine)Dr. J. Sautner (Wien, Austria)Prof. I. Vakalyuk (Ivano-Frankivsk, Ukraine)Prof. O. Voloshynа (Odesa, Ukraine)Prof. A. Yagensky (Lutsk, Ukraine) Prof. O. Zinchuk (Lviv, Ukraine)

ЛКВ

ЗМІСТ

6 СТОРІНКА ГОЛОВНОГО РЕДАКТОРА

ОРИҐІНАЛЬНІ ДОСЛІДЖЕННЯ 8 Денесюк О. В.

Ефективність базисного комплексного лікування у досягненні цільових показників артеріального тиску, динаміки ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST з коморбідною артеріальною гіпертензією (проспективне спостереження упродовж двох років)

14 Андрющенко В. П., Андрющенко Д. В., Куновський В. В., Магльований В. А.Ефективність ориґінальних способів використання медикаментів і раннього ентерального харчу­вання в комплексному лікуванні хворих на гострий панкреатит

21 Шулаіа T., Кіладзе Н., Міріамідзе A.Світлоклітинна акантома/псевдолімфома: клініко­дерматоскопічні та гістолоґічні кореляції

27 Корнійчук І. Ю., Хухліна О. С., Вівсяник В. В., Яцкевич О. Я., Ковальська І. М.Особливості гомеостазу ґлюкози та ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки залежно від ступеня ожиріння

34 Боровик К. М., Риндіна Н. Г., Кравчун П. Г., Табаченко О. С., Єрмак О. С., Романюк М. Г.Ефекти подвійної антитромбоцитарної терапії щодо виникнення повторних серцево­судинних ката­строф після перенесеного інфаркту міокарда у хворих із ожирінням

39 Кебкало А. Б., Грянила В. В., Рейті А. О., Яцик І. М.Оптимізація методу обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу в експерименті

45 Чуклін С. М., Чуклін С. С., Шершень Г. В.Особливості запальних процесів оксидативного і нітрозативного стресу в разі L­орнітин­індуко­ваного гострого панкреатиту

ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ, ОПИС КЛІНІЧНИХ ВИПАДКІВ 51 Чемес В. В., Абрагамович О. О., Абрагамович У. О., Циганик Л. В., Гута С. І.

Особливості кальцієво­фосфорного обміну й стану кісток у хворих на ревматоїдний артрит: патоґенез, діаґностика та принципи диференційованого лікування

63 ВИМОГИ ДО СТАТЕЙ

ЛКВ

CONTENTS

7 EDITOR­IN­CHIEF’S PAGE

ORIGINAL RESEARCH 8 Denesyuk О.

Efficacy of the Baseline Complex Treatment in Achieving the Target Blood Pressure Values, Dynamics of Brachial Artery Remodeling and Endothelial Dysfunction in Patients with Acute Myocardial Infarction with ST Segment Elevation and Comorbid Arterial Hypertension (Prospective Observation During Two Years)

14 Andryushchenko V., Andryushchenko D., Kunovsky V., Mahlovany V.Efficiency of the Original Methods of Using Medicines and Early Enteral Nutrition in the Complex Treat­ment of Patients with Acute Pancreatitis

21 Shulaia T., Kiladze N., Miriamidze A.Clear Cell Acanthoma/Pseudolymphoma: Clinical­Dermatoscopic and Histological Correlation

27 Korniichuk I., Khukhlina O., Vivsyannuk V., Yatskevych O., Kovalska І.Features of Glucose Homeostasis and Blood Lipid Spectrum in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Dis­ease Depending on the Obesity Degree

34 Borovyk K., Rindina N., Kravchun P., Tabachenko O., Yermak O., Romanyuk M.The Effects of Dual Antiplatelet Therapy on the Occurrence of Recurrent Cardiovascular Events After Myocardial Infarction in Obese Patients

39 Kebkalo A., Hrianyla V., Reiti A., Yatsyk I.Optimization of Abdominal Cavity Limitation Method for Prolongation of Peritoneal Dialysis in Experiment

45 Chooklin S., Chuklin S., Shershen G.Peculiarities of Inflammation, Oxidative/Nitrosative Stress in L­Ornithine­Induced Acute Pancreatitis

LITERATURE REVIEW, CLINICAL CASES DESCRIPTION 51 Chemes V., Abrahamovych O., Abrahamovych U., Tsyhanyk L., Guta S.

Peculiarities of Calcium­Phosphorus Metabolism and Bone State in Patients with Rheumatoid Arthritis: Pathogenesis, Diagnosis and Principles of Differential Treatment (Literature Review and Clinical Case Description)

63 REQUIREMENTS FOR THE ARTICLES

6

СТОРІНКА ГОЛОВНОГО РЕДАКТОРА

Вельмишановні колеґи! У 25-му числі «Львівського клінічного вісника» продовжуємо реалізовувати

наш задум, який передбачає сприяння можливості клініцистів різних фахів обміня-тися інформацією, що допоможе інтеґрувати їхні зусилля для розв’язання актуаль-них, часто міждисциплінарного характеру, проблем сучасної медицини.

У рубриці «Ориґінальні дослідження» опубліковано шість праць. Стаття О. В. Денесюк, присвячена з’ясуванню ефективності базисного комплексного ліку-вання у досягненні цільових показників артеріального тиску, динаміки ремоделю-вання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST з коморбідною артеріальною гіпертензією (про-спективне спостереження упродовж двох років). Авторка стверджує, що у цих хво-рих досягнення цільових показників артеріального тиску за оптимального дворічно-го лікування наростало поступово і через 6 міс. визначалось у 70,0 %, через 12 міс. – у 93,8 %, через 24 міс. – у 100,0 %. В обстежених хворих до лікування з’ясовували

достовірне збільшення товщини комплексу інтима – медіа (ТКІМ) і зниження ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії. Після лікування через 6, 12 і 24 міс. фіксували тенденцію до поліпшення показника ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції. Індивідуальний аналіз ступенів порушень показників ремоделювання плечової артерії, незважаючи на невелику кількість обстежених осіб, показав тенденцію до зменшення кількості хворих із ІІ (по-мірним) ступенем ТКІМ і ІІІ (значного) ступеня ендотелійзалежної вазодилятації у результаті переходу в менш виражений ступінь, що свідчить про позитивну динаміку ремоделювання плечової артерії, ендотеліальної функції та ефективність лікування.

В. П. Андрющенко і співавтори опублікували статтю, присвячену з’ясуванню ефективності ориґінальних способів використання лікарських засобів і раннього ентерального харчування у комплексному лікуванні хворих на гострий пан-креатит. Позитивний клінічний результат і доступність лікарських засобів є підставою для доцільності рекомендувати їх для застосування у лікувальних установах практичної охорони здоров’я.

Ґрупа дослідників, очолюваних T. Шулаіа, у статті «Світлоклітинна акантома/псевдолімфома: клінічно-дерматоско-пічні та гістолоґічні кореляції» стверджує, що клінічно подібні поодинокі інфільтративні ураження шкіри можуть бути ви-значені попереднім дерматоскопічним дослідженням. Ретельний клінічний і дерматоскопічний моніторинґ надає додат-кові переваги для розпізнавання пухлин шкіри, хоча незрозумілі випадки вимагають патоморфолоґічного дослідження.

І. Ю. Корнійчук і співавтори дослідили особливості гомеостазу ґлюкози та ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки (НАЖХП) залежно від ступеня ожиріння і з’ясували, що в них істотно підвище-ні показники постпрандіальної гіперґлікемії, гіперінсулінемії, ступеня ґлікування гемоґлобіну та інсулінорезистентності (HOMA IR), гіпертріацилґліцеролемії, гіперхолестеролемії, холестеролу ліпопротеїнів низької густини, а також є дефіцит вмісту у крові холестеролу ліпопротеїнів високої густини, які збільшувалися прямо пропорційно до ступеня ожиріння й активності цитолізу і зменшувалися зі зростанням ступеня активності цитолітичного синдрому неалкогольного стеато-гепатиту.

К. М. Боровик і співавтори опублікували статтю «Ефекти подвійної антитромбоцитарної терапії щодо виникнення повторних серцево-судинних катастроф після перенесеного інфаркту міокарда у хворих із ожирінням», у якій ствер-джують, що більшість хворих із ожирінням (69,30 %) після перенесеного гострого інфаркту міокарда входять до ґрупи високого ризику шестимісячної летальності за шкалою GRACE. У 37,56 % хворих на гострий інфаркт міокарда з еле-вацією сеґмента ST і супутнім ожирінням виникає повторна вінцева подія у вигляді інфаркту міокарда або нестабільної стенокардії за наявності високих балів за шкалою GRACE. Хворих із ожирінням після перенесеного інфаркту міокарда, що увійшли до ґрупи високого ризику за шкалою шестимісячної летальності, доцільно лікувати із залученням комбінації ацетилсаліцилової кислоти й тикаґрелору з огляду на виразне зниження ризику виникнення повторних серцево-судин-них катастроф порівняно з комбінацією ацетилсаліцилової кислоти і клопідоґрелю (p < 0,05).

Ґрупа дослідників, очолюваних А. Б. Кебкало, у статті «Оптимізація методу обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу в експерименті» доводить, що застосування біозварювального приладу дає змогу поліпшити методику обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу й забезпечити формуван-ня надійного з’єднання між чіпцем і парієтальною очеревиною, яке на 74,5 % міцніше ніж ліґатурне.

С. М. Чуклін і співавтори опублікували результати дослідження особливостей запальних процесів оксидативного і нітрозативного стресу в разі L-орнітин-індукованого гострого панкреатиту, які свідчать про вагоме значення у патоґенезі гострого панкреатиту оксидативного і нітрозативного стресу, недостатності синтезу фізіолоґічних ґазотрансмітерів.

У рубриці «Огляд літератури, опис клінічних випадків» В. В. Чемес і співавтори опублікували статтю «Особливос-ті кальцієво-фосфорного обміну й стану кісток у хворих на ревматоїдний артрит: патоґенез, діаґностика та принципи диференційованого лікування», у якій стверджують, що у хворих на ревматоїдний артрит суттєво порушується кальціє-во-фосфорний обмін із ураженням кісток, проте інформації про патоґенетичні механізми, оптимальні методи діаґностики остеопорозу та його лікування недостатньо, а часто вона суперечлива, що є підставою для проведення досліджень у цьому напрямі.

До друку приймаються праці українською, анґлійською, німецькою, російською мовами. Наклад часопису дасть змогу донести інформацію до всіх, хто її потребує.

Запрошуємо всіх бажаючих до участі в нашому проекті. Будемо раді бачити Ваші праці на сторінках «Львів-сь кого клінічного вісника».

З найщирішими побажаннями успішної праці головний редактор часопису

професор Орест Абрагамович

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 7

EDITOR-IN-CHIEF’S PAGE

Highly esteemed colleagues! In the 25th issue of “Lviv Clinical Bulletin”, we continue to implement our plan,which involves facilitating the ability of

clinicians of different specialties to exchange the information that will help to integrate their efforts to solve the actual, often interdisciplinary problems of the modern medicine.

In the section "Original Research" six works have been published. Article of О. Denesyuk, devoted to the clarification of the efficacy of the baseline complex treatment in achieving the target blood pressure values, dynamics of brachial artery remodeling and endothelial dysfunction in patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation and comorbid arterial hypertension (prospective observation during two years). The author states that the achievement of the target level of blood pressure with optimal two-year treatment gradually increased and in 6 months was determined at 70.0 %, after 12 months - at 93.8 %, after 24 months - at 100.0 % of patients of such category. In the examined patients, the treatment determined a significant increase in the thickness of the intima-media complex and decreased endothelial-dependent vasodilatation of the brachial artery. After treatment in 6, 12 and 24 months, a tendency towards the improvement in the brachial artery remodeling and endothelial dysfunction was determined. An individual analysis of the extent of disturbances in the brachial artery remod-eling indices, despite the small number of individuals examined, showed a tendency to decrease the number of patients with II (moderate) thickness of the intima-media complex and III (significant) degree of endothelium-dependent vasodilatation as a result of a transition to a less pronounced degree, which testifies to the positive dynamics of the brachial artery remodeling, endothelial function and the efficacy of the treatment.

V. Andryushchenko et al. published an article devoted to the clarification of the efficiency of the original methods of using medicines and early enteral nutrition in the complex treatment of patients with acute pancreatitis. Positive clinical results and their availability are grounds for advisability to recommend them for use in practical health care medical institutions.

The team of researchers led by T. Shulaia in the article "Clear Cell Acanthoma/Pseudolymphoma: Clinical-Dermatoscopic and Histological Correlation" argues that clinically similar single infiltrative skin lesions can be identified by previous dermato-logical studies. Careful clinical and dermatological monitoring provides additional benefits for better recognition of skin tumors, although unclear cases require a pathomorphological study.

I. Korniіchuk et al. examined the features of glucose homeostasis and blood lipid spectrum in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) depending on the obesity degree and found that the significant increase of the levels of postprandial glycemia,insulinemia, hemoglobin glycosylation degree and insulin resistance (HOMA IR) hypertriacylglycerolemia, hypercho-lesterolemia, cholesterol content in low density lipoproteins, and a lack of cholesterol content in high-density lipoproteins which increase directly in proportion to the degree of obesity, with the progression of non-alcoholic liver steatosis to non-alcoholic steatohepatitis and the increase of the cytolytic syndrome activity in case of non-alcoholic steatohepatitis.

K. Borovyk et al. published the article "The Effects of Dual Antiplatelet Therapy on the Occurrence of Recurrent Cardio-vascular Events After a Myocardial Infarction in Obese Patients", which states that the most patients (69.30 %) with obesity after acute myocardial infarction are included in the high-risk group of six-month lethality in terms of the number of GRACE scale points. In 37.56 % of patients with acute myocardial infarction with elevation of the ST segment and adjunctive obesity, there was a recurrent coronary event in the form of myocardial infarction or unstable angina in the presence of high GRACE score. Patients with obesity after a myocardial infarction, which is included in the high-risk group on a six-month lethality scale, are recommended a treatment with the combination of acetylsalicylic acid and ticagrelor in view of the marked reduction in the risk of recurrent cardiovascular catastrophes compared with the combination of acetylsalicylic acid and clopidogrel (p < 0.05).

A group of researchers led by A. Kebkalo in the article "Optimization of Abdominal Cavity Limitation Method for Prolon-gation of Peritoneal Dialysis in Experiment" argues that the use of a bio werding device allows improving the abdominal cavity limitation technique for prolonging the peritoneal dialysis and ensuring the formation of the reliable connection between the cap and parietal peritoneum, which is 74.5 % stronger than the ligature.

S. Chooklin et al. published the results of the study of the peculiarities of inflammation, oxidative/nitrosative stress in l-or-nithine-induced acute pancreatitis, which testify to the significant importance in the pathogenesis of acute pancreatitis oxidative and nitrosative stress, lack of synthesis of physiological gasotransmitters.

In the section "Literature Review, Clinical Cases Description" V. Chemes et al. published an article "Peculiarities of Cal-cium-Phosphorus Metabolism and Bone State in Patients with Rheumatoid Arthritis: Pathogenesis, Diagnosis and Principles of Differential Treatment", which states that patients with rheumatoid arthritis exhibit significant disturbances in calcium-phospho-rous metabolism with bone defeat, but the information on pathogenetic mechanisms, optimal methods for diagnosis of osteopo-rosis and its treatment are insufficient, and sometimes contradictory, and that is the basis for further research in this direction.

Accepted for printing are works in Ukrainian, Russian, English, German. The circulation of the journal will make possible to convey the information to all who need it.

We invite everyone to participate in our project. Looking forward to seeing Your works on the pages of "Lviv Clinical Bulletin".

With best wishes for the successful workeditor-in-chief of the journal

professor Orest Abrahamovych

8 © Денесюк О. В., 2019

УДК 616.127:616.12–008.331–08

О. В. ДенесюкВінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова

Ефективність базисного комплексного лікування у досягненні цільових показників артеріального тиску, динаміки ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST з коморбідною артеріальною гіпертензією (проспективне спостереження упродовж двох років)

Вступ. Вивчення залежності ступенів ремоделю­вання судин, ендотеліальної дисфункції від висоти артеріального тиску (АТ) в разі артеріальної гіпер­тензії (АГ), ішемічної хвороби серця (ІХС) є актуаль­ною проблемою в кардіолоґії.

Ендотелій – орґан масою 1,5–1,8 кґ (що можна зіставити з масою печінки) або безпосередніх ендо­теліальних клітин довжиною 7,0 км. Його площа до­сягає 600,0 м2 (приблизно площа футбольного поля). Ендотелій – це проникна мембрана, що відмежовує кровоплин від глибоких структур судин і безпосеред­ньо виділяє велику кількість дуже активних речовин, тобто є ґіґантським паракринним органом у люд ському орґанізмі [3, 7, 11].

Доведено, що за АГ постійне підвищення АТ асо­ційоване з ремоделюванням судин і зі структурним зменшенням просвіту артерій у результаті потовщен­ня медіального шару [3, 7, 9].

Як відомо, в орґанізмі людини синтезуються пре­сорні аґенти – ендотелін, анґіотензин ІІ і тромбоксан, які пригнічують вазодилятаційний вплив ендотеліаль­ного фактора на релаксацію та синтез простаґландинів, оксиду азоту (NO). У хворих на гострий інфаркт міо­карда (ГІМ) виникає ендотеліальна дисфункція від­повідно до проби з ендотелійзалежною вазодилятацією (ЕЗВД) з подальшим її поліпшенням під впливом сучасного лікування. Найбільше ускладнень упродовж раннього післяшпитального періоду спостерігається у пацієнтів із погіршенням показників проби з реак­

тивною гіперемією в динаміці спостереження, бага­тосудинними ураженнями вінцевого русла [7]. У разі ГІМ, за результатами визначення ендотеліну­1, ви­никає ендотеліальна дисфункція, є несприятливий вплив постінфарктного ремоделювання на систему кровообігу з набутим міокардом сферичної форми [4]. У хворих зі стабільною стенокардією з’ясовують певні особливості ендотеліальної дисфункції, які поєднуються з порушенням ліпідного обміну та дис­балансом веґетативної нервової системи, з перевагою симпатичної, та збільшенням частоти серцевих ско­рочень понад 80 уд./хв [1].

Для корекції порушень ендотеліальної функції у хворих із гострим коронарним синдромом застосо­вують інгібітори анґіотензинперетворювального фер­менту (ІАПФ), блокатори рецепторів анґіотензину ІІ, антаґоністи кальцію [2, 3, 8, 9]. За нестабільної сте­нокардії (НС) рівень ендотеліну­1 змінюється по­різ­ному: його зменшення оцінюють як поліпшення, збільшення – як погіршення функції ендотелію. ІАПФ у таких хворих зумовлюють зменшення вмісту у крові ендотеліну­1, поліпшення функції ендотелію і ста­білізації атеросклеротичної бляшки. Відсутність клінічного ефекту й збільшення вмісту у крові ендо­теліну­1 за НС можна вважати підставою для прове­дення стентування вінцевих артерій (ВА) [8].

У хворих із первинним і повторним інфарктом міо­карда в дослідженні PERSPECTIVE використовували ІАПФ периндоприл для стабілізації атеросклеротич­

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 8-13 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.008

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 9

ної бляшки і зменшення ризику тромбозу ВА. Перин­доприл суттєво впливав на ремоделювання міокарда впродовж перших шести місяців за рахунок зниження вазоконстрикції і нормалізації фракції викиду лівого шлуночка (ЛШ) [2]. Результати іншого дослідження підтверджують здатність периндоприлу, незалежно від гіпотензивного ефекту, відновлювати порушену функцію ендотелію у хворих на АГ, що реалізується упродовж відносно нетривалого періоду лікування, можливо, в результаті позитивних метаболічних про­цесів і зменшення їх неґативного впливу на судинну стінку [9]. Позитивний вплив ІАПФ пояснюють змен­шенням неґативного впливу анґіотензину ІІ на судин­ну стінку і збільшенням позитивного впливу брадикініну на вінцеві та периферійні судини [10].

Недостатньо вивчено вплив базисного комплексно­го лікування на досягнення цільових показників АТ, динаміки ремоделювання плечової артерії та ендотеліаль­ної дисфункції у хворих після ГІМ з коморбідною АГ.

Мета дослідження. Визначити ефективність ба­зисного комплексного лікування в досягненні цільо­вих показників артеріального тиску, динаміки ремо­делювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST з коморбідною артеріальною гіпертензією упродовж двох років.

Матеріали й методи дослідження. Серед чолові­ків ГІМ з елевацією сеґмента ST визначали у 22 (100,0 %). Середній вік пацієнтів 56,7 ± 1,57 року. Повторний ІМ фіксували у 7 (31,8 %), систолічний АТ (САТ) становив 157,8 ± 1,24 мм рт. ст., діастолічний АТ (ДАТ) – 96,5 ± 1,62 мм рт. ст. Тривалість хронічної ІХС 3,20 ± 0,65 року, супутня АГ – 8,80 ± 0,95 року. Серцеву недостатність (СН) І–ІІІ функціональних класів (ФК) за класифікацією NYHA визначали у 22 (100,0 %). В обстеження не включали хворих із СН IV ФК, по­стійною формою фібриляції передсердь, ідіопатич­ними кардіоміопатіями, тяжкими хворобами легень, печінки, нирок і новоутвореннями.

Для обстеження хворих застосовували електрокар­діоґрафію, визначення вмісту тропоніну І, ліпідного спектру крові. Доплероґрафію плечової артерії про­водили за допомогою ультразвукового діаґностично­го сканера LOGIQ 500 (General Elactric, США). Ви­мірювали товщину комплексу інтима – медіа (ТКІМ) плечової артерії із визначенням ендотеліальної дис­функції та використанням проби з реактивною гіпе­ремією за D. S. Celer – С.М. Majer. Обстеження про­водили до лікування через 6, 12 і 24 міс.

Стандартне комплексне лікування тривало два роки і включало ІАПФ периндоприл дозою 5,0–10,0 мґ/добу, b­адреноблокатор бісопролол – 5,0–10,0 мґ/добу, гіполіпідемічний лікарський засіб аторвастатин – 20,0 мґ/добу, ацетилсаліцилову кислоту – 75,0 мґ/добу.

Контрольну ґрупу склали 20 хворих аналоґічних віку й статі без ІХС. Статистичну обробку проводили з визначенням середніх величин (М), похибки серед­ньої величини (m) та наявності достовірності (р) за Стьюдентом.

Результати дослідження та їх обговорення. Ві­домо, що у виникненні змін у різних судинах велику роль відіграє підвищення САТ і ДАТ. У хворих із перенесеним ГІМ з коморбідною АГ досягнення ці­льового АТ до лікування було у 3 (13,0 %) хворих, а у 20 (87,0 %) хворих він був підвищений. Після про­ведення стандартного оптимального медикаментоз­ного лікування досягнення цільових показників АТ спостерігалось частіше, і через 6 місяців воно збіль­шилось на 57,0 %, через 12 місяців – на 80,8 %, через 24 місяці АТ нормалізувався у всіх пацієнтів.

Отже, наведена інформація свідчить, що у хворих із перенесеним ГІМ у поєднанні з АГ після прове­дення оптимального комплексного дворічного ліку­вання цільового рівня АТ досягали практично у всіх пацієнтів, що свідчить про ефективність антигіпер­тензивного лікування.

Вважають, що в разі значного підвищення АТ у хворих на АГ зростає ризик виникнення ІХС і моз­кових інсультів, що реалізується через дисфункцію ендотелію, основою якого є зменшення вмісту окси­ду азоту у крові, посилення синтезу ендотеліну­1 та експресії поверхні ендотеліальних клітин анґіотен­зинперетворювального ферменту (АПФ), порушення цілісності ендотеліального вистилювання [3, 7].

У хворих на ІХС у поєднанні з АГ з частими реци­дивами фібриляції передсердь достовірно збільшуєть­ся ТКІМ і знижується ЕЗВД, що свідчить про виник­нення структурного ремоделювання центральних судин у ґрупі хворих із частими рецидивами фібри­ляції передсердь [7, 9].

Заслуговує на увагу вивчення ступенів ремоделю­вання плечової артерії в обстежених хворих. Динаміка показників ремоделювання плечової артерії у обсте­жених хворих після дворічного лікування наведена в табл. 1.

Таблиця 1Ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної

дисфункції у хворих із перенесеним гострим інфарктом міокарда в поєднанні з АГ до і після базисного

комплексного лікування

ПоказникиКонтро­

льна ґрупаn = 20

Обстежені хворі (n = 22)до ліку­вання,n = 22

через 6 міс.,n = 14

через 12 міс.,n = 13

через 24 міс.,n = 11

ТКІМ, мм 0,850 ± 0,003

0,930 ± 0,009**

0,880 ± 0,016**##

0,920 ± 0,006**

0,900 ± 0,004**#

ЕЗВД, % 12,85 ± 0,66

1,30 ± 0,08**

10,60 ± 0,99##

5,63 ± 0,62**##

6,18 ± 3,38**##

Примітки: # р < 0,05, р < 0,001 – порівняння результатів дослідження через 6, 12 і 24 міс. з результатами до лікування; * р < 0,05; р < 0,001 – порівняння до і через 6, 12 і 24 міс. після лікування з результатами контрольної ґрупи.

В обстежених хворих (табл. 1) до лікування визна­чали достовірне збільшення ТКІМ плечової артерії (р < 0,01), зниження ЕЗВД, що свідчить про наявність гіпертрофії плечової артерії та ендотеліальної дис­

ЛКВ

10

функції. Виявлене ремоделювання плечової артерії зумовлюється нейрогуморальними порушеннями, підвищенням САТ і ДАТ. Після стандартного дворіч­ного лікування у обстежених хворих фіксували по­зитивну достовірну динаміку ТКІМ, ЕЗВД, які вка­зують на позитивну динаміку ремоделювання плечової артерії та відновлення ендотеліальної функції. Вважають, що чільне місце серед анти­гіпертензивних лікарських засобів, які впливають на нормалізацію функції ендотелію судин, посідають ІАПФ [7, 8].

Отже, ремоделювання судин і дисфункція ендотелію – два боки одного й того ж процесу, асоційовані між собою. Потовщення комплексу інтима – медіа плечо­вої артерії та виникнення ендотеліальної дисфункції розглядають як ранню і дуже чутливу ознаку атеро­склерозу. Водночас збільшення ТКІМ плечової артерії позитивно корелює зі станом її ЕЗВД.

Критерії ступенів гіпертрофії плечової артерії у випадку серцево­судинних хвороб (ССХ) оцінювали за деклараційним патентом О. В. Денесюк і співавт., 2013 [5]. Згідно з критеріями ступенів гіпертрофії плечової артерії у хворих на ІХС у поєднані з АГ, І (початковий) ступінь ТКІМ становить 0,910 ± 0,009 мм, ІІ (помірний) ступінь – 0,96 ± 1,01 мм, ІІІ (знач­ний) ступінь – 1,010 ± 0,009 мм (за норми 0,85 ± 0,003).

Результати дослідження динаміки ступенів гіпер­трофії плечової артерії у хворих із перенесеним ГІМ після лікування наведено в табл. 2.

Таблиця 2

Динаміка ступенів гіпертрофії плечової артерії за інформацією товщини інтима – медіа у хворих

із перенесеним гострим інфарктом міокарда у поєднанні з артеріальною гіпертензією після базисного

комплексного дворічного лікування

Ступені гіпертрофії плечової артерії

Показник До лікування

Через 6 міс.

Через 12 міс.

Через 24 міс.

Не визначались

n 6 6 3 3% 27,3 75,0 37,5 27,3

І (початковий) n 12 2 5 7% 54,5 25,0 62,5 63,6

ІІ (помірний) n 4 0 0 1% 18,2 0,0 0,0 9,1

ІІІ (значний) n 0 0 0 0% 0,0 0,0 0,0 0,0

Усього n 22 8 8 11% 100,0 100,0 100,0 100,0

Результати табл. 2 свідчать про те, що до лікуван­ня І (початковий) ступінь гіпертрофії плечової артерії фіксували у 12 (54,5 %) хворих, ІІ (помірний) – у 4 (18,2 %), ІІІ (значний) – не фіксували.

У обстежених хворих ІІІ (значний) ступінь гіпер­трофії плечової артерії, як до, так і після проведеного лікування не фіксували. ІІ (помірний) ступінь гіпер­трофії плечової артерії, незважаючи на малу кількість хворих, мав тенденцію до зменшення на 9,1 %. І (почат­

ковий) ступінь гіпертрофії плечової артерії змінював­ся різноспрямовано: через 6 міс. він зменшився на 29,5 %, а через 12 і 24 міс. збільшився на 8,0 і 9,1 %.

Певні зміни відбувались у ендотеліальній функції обстежених хворих. Ми запропонували критерії діаґ­ностики ендотеліальної дисфункції у разі ССХ [5]. Критерії діаґностики ступенів ендотеліальної дис­функції плечової артерії такі: ендотеліальна функція артерій у нормі становить у випадку наростання ЕЗВД після проби на гіперемію на 10,0 % і більше, І (по­чатковому) ступені менше – на 5,0–9,9 %, ІІ (помір­ному) ступені – від 0 до 4,9 %, ІІІ (значному) ступені – від 0 до парадоксального зниження.

Динаміка ступенів порушень ендотеліальної функції плечової артерії у хворих на ГІМ наведена в табл. 3.

Таблиця 3

Динаміка ступенів ендотелійзалежної вазодилятації з використанням проби на реактивну гіперемію у хворих

із перенесеним гострим інфарктом міокарда з коморбідною артеріальною гіпертензією після оптимального лікування

упродовж двох років (n; %)

Ступені ендотелій­залежної вазодилятації

Показник До лікування

Через 6 міс.

Через 12 міс.

Через 24 міс.

ЕЗВД в нормі n 1 5 2 0% 4,6 62,5 25,0 0,0

І (початковий) n 3 2 1 5% 13,6 25,0 12,5 45,5

ІІ (помірний) n 7 0 2 5% 31,8 0,0 25,0 45,5

ІІІ (значний) n 11 1 3 1% 50,0 12,5 37,5 9,0

Усього n 22 8 8 11% 100,0 100,0 100,0 100,0

У хворих із перенесеним ГІМ (табл. 3) до лікуван­ня виявлено такі зміни ендотеліальної функції судин: І (початковий) ступінь ЕЗВД – у 3 (13,6 %), ІІ (помір­ний) – у 7 (31,8 %), ІІІ (значний) ступінь – у 11 (50,0 %). У цих хворих найчастіше виникав значний і помірний ступінь ендотеліальної дисфункції. Після проведен­ня базового оптимального дворічного лікування визна­чалась тенденція до зменшення кількості ІІІ (значно­го) ступеня (9,0 %) та збільшення кількості І (початкового) ступеня (45,5 %) за рахунок переходу більш виражених змін ЕЗВД у менш виражені.

Висновки. У хворих після перенесеного гострого інфаркту міокарда з коморбідною артеріальною гіпер­тензією цільовий показник артеріального тиску до лікування був у 13,0 %, а після оптимального дворіч­ного лікування кількість хворих із ним поступово збільшувалася, і через 6 міс. він визначався у 70,0 %, через 12 міс. – у 93,8 %, через 24 міс. – у 100,0 %. У обстежених хворих до лікування фіксували достовір­не збільшення товщини комплексу інтима – медіа та зниження ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії, що свідчить про ремоделювання артерій і ендотеліальну дисфункцію.

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 11

Через 6, 12 і 24 міс. після лікування визначалась тенденція до поліпшення показника ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції. Індиві­дуальний аналіз ступенів порушень показників ре­моделювання плечової артерії, незважаючи на неве­лику кількість обстежених осіб, показав тенденцію до зменшення кількості хворих із ІІ (помірним) сту­

пенем товщини комплексу інтима – медіа та ІІІ (знач­ного) ступеня ендотелійзалежної вазодилятації в результаті переходу в менш виражений ступінь, що свідчить про позитивну динаміку ремоделювання плечової артерії, ендотеліальної функції та ефектив­ність лікування.

Список літератури1. Білоус ЗО, Абрагамович ОО. Особливості ендотеліальної функції, ліпідного спектра крові та варіабельності серце­

вого ритму у хворих на стабільну стенокардію залежно від частоти серцевих скорочень. Львівський клінічний віс­ник. 2016;4(16):8–14 (Bilous Z, Аbrahamovych О. The Peculiarities of the Endothelial Function, Blood Lipid Spectrum and Heart Rate Variability in Patients with Stable Angina, Depending on the Heart Rate Frequency. Lviv Clinical Bulletin. 2016;4(16):8­14). (Ukrainian). https://doi.org/10.25040/lkv2016.04.008

2. Богачев РС, Рафеенкова ВС, Кобер ДВ и др. Клинические аспекты вазо­ и кардиопротекции у больных первичным и повторным инфарктом миокарда. Кардиология. 2014;8:26–31 (Bogachev RS, Rafeenkova VS, Kober DV and others. Clinical aspects of vaso­and cardioprotection in patients with primary and repeated myocardial infarction. Cardiology. 2014;8:26­31). (Russian). https://doi.org/10.18565/cardio.2014.8.26­31

3. Денесюк ВІ, Денесюк ОВ. Розвиток ендотеліальної дисфункції ремоделювання судин та дисліпідемії у хворих на нестабільну стенокардію з коморбідною артеріальною гіпертензією. Кровообіг та гемостаз. 2012;4:57–61 (Denesyuk VI, Deneseuk OV. Development of endothelial dysfunction of vascular remodeling and dyslipidemia in patients with unstable angina with comorbid arterial hypertension. Blood Circulation and Hemostasis. 2012;4:57­61). (Ukrainian).

4. Кравчун ПГ, Лапшина ЛА, Глебова ОВ. Эндотелиальная функция и кардиогемодинамика в кластерах, раздель­ных по уровню эндотелина­1, при остром инфаркте миокарда и позднем постинфарктном периоде. Междуна­родный медицинский журнал. 2012;1:22–26 (Kravchun PG, Lapshina LA, Glebova OB. Endothelial function and cardiohemodynamics in clusters separated by endothelin­1 levels in acute myocardial infarction and late post­infarction period. International Medical Journal. 2012;1:22­26). (Russian).

5. Денесюк ОВ, Денесюк ВІ, Хребтій ГІ, винахідники; Вінницький національний медичний університет імені М. І. Пирогова, патентовласник. Спосіб визначення ступенів ендотеліальної дисфункції при серцево­судинних захворюваннях. Патент України № 86394. 2013 Груд 02 (Denesyuk OV, Denesyuk VI, inventors; Vinnitsa National Medical University named after Pirogov, the patent holder. Method of determining the degrees of endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. Patent № 86394. 2013 Dec 02). (Ukrainian).

6. Денесюк ОВ, Денесюк ВІ, Хребтій ГІ, винахідники; Вінницький національний медичний університет імені М.І. Пирогова, патентовласник. Спосіб визначення ступенів та прогнозування гіпертрофії плечової артерії у хворих на нестабільну стенокардію з коморбідною артеріальною гіпертензією. Патент України № 92640. 2014 Серп 26 (Denesyuk OV, Denesyuk VI, inventors; Vinnitsa National Medical University named after Pirogov, the patent holder. Method of determination of degrees and prognosis of hypertrophy of the brachial artery in patients with unstable angina with comorbid arterial hypertension. Patent of Ukraine 92640. 2014 Aug 26). (Ukrainian).

7. Пархоменко АН, Иркин ОИ, Лутай ЯМ, Степура АА, Кушнир СП, Белый ДА. Эндотелиальная функция у больных с острым инфарктом миокарда: связь с течением заболевания. Медицина неотложных состояний. 2016;1(72):131–136 (Parkhomenko AN, Irkin OI, Lutai NM, Stepura AA, Kushnir SP, Bely DA. Endothelial function in patients with acute myocardial infarction: connection with the course of the disease. Emergency Medicine. 2016;1(72):131­136). (Russian). https://doi.org/10.22141/2224­0586.1.72.2016.74478

8. Ройтман АП, Танхилевич БМ, Долгов ВВ, Яковлев ВН. Динамика лабораторних маркеров эндотелиальной дис­функции при лечении больных с нестабильной стенокардией. Клиническая медицина. 2012;90(9):43–46 (Roitman AP, Tanhilevich BM, Dolgov VV, Yakovlev VN. Dynamics of laboratory markers of endothelial dysfunction in the treatment of patients with unstable angina. Clinical Medicine. 2012;90(9):43­46). (Russian).

9. Семенкин АА, Новиков АИ, Нечаева ГИ, Живилова ЛА, Фисун НИ, Притыкина ТВ и др. Эндотелиальный и метаболический эффекты периндоприла у больных с эссенциальной артериальной гипертензией. Кардиология. 2014;54(7):31–35 (Semenkin AA, Novikov AI, Nechaev GI, Zhivilova LA, Fisun NI, Pritykina TV et al. Endothelial and metabolic effects of perindopril in patients with essential arterial hypertension. Cardiology. 2014;54(7):31­35). (Russian). https://doi.org/10.18565/cardio.2014.7.31­35

10. Dimitropoulou C, Chatterjee A, McCloud L, Yetik­Anacak G, Catravas JD. Angiotensin, bradykinin and the endothelium. Handb Exp Pharmacol. 2006;(176 Pt 1):255­294. https://doi.org/10.1007/3­540­32967­6_8

11. Li YS, Haga JH, Chien S. Molecular basis of the effects of shear stress on vascular endothelial cells. J Biomech. 2005;38(10):1949­1971. https://doi.org/10.1016/j.jbiomech.2004.09.030

Стаття надійшла до редакції журналу 21.02.2019 р.

ЛКВ

12

Ефективність базисного комплексного лікування у досягненні цільових показників артеріального тиску, динаміки ремоделювання плечової артерії

та ендотеліальної дисфункції у хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST з коморбідною артеріальною гіпертензією

(проспективне спостереження упродовж двох років)О. В. Денесюк

Вступ. У хворих із артеріальною гіпертензією (АГ) постійне підвищення артеріального тиску асоційова­не з ремоделюванням судин і зі структурним зменшенням просвіту артерій у результаті потовщення медіаль­ного шару. Ця проблема набуває особливої актуальності у хворих із перенесеним інфарктом міокарда, у яких вже спостерігається ендотеліальна дисфункція. Тому вивчення впливу базисного комплексного ліку­вання на досягнення цільових показників артеріального тиску, динаміки ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції у хворих після перенесеного гострого інфаркту міокарда з коморбідною артеріаль­ною гіпертензією є надзвичайно актуальним.

Мета. Визначити ефективність базисного комплексного лікування в досягненні цільових показників ар­теріального тиску, динаміки ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції у хворих на го­стрий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST (ГІМnST) з коморбідною артеріальною гіпертензією упро­довж двох років.

Матеріали й методи. Обстежено 22 чоловіків після перенесеного ГІМnST у поєднанні з АГ. Перенесений другий ІМ в анамнезі визначався у 7 (31,8 %), серцева недостатність І–ІІІ функціональних класів – у 100,0 % випадків. Хворим проводили загальноклінічне обстеження: ЕКҐ, ЕхоКҐ, визначали ліпідний спектр крові, під час доплероґрафії плечової артерії застосовували проби з реактивною гіперемією. Лікування тривало два роки: застосовували інгібітор анґіотензинперетворювального ферменту периндоприл дозою 5,0–10,0 мґ/добу, b­адреноблокатор бісопролол – 5,0–10,0 мґ/добу, гіполіпідемічний препарат аторвастатин – 20,0 мґ/добу, ацетилсаліцилову кислоту – 75,0 мґ/добу.

Результати. У обстежених хворих до лікування виявлено достовірне збільшення товщини комплексу інтима – медіа (ТКІМ) і зниження ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД), що свідчить про виникнення ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції. Після дворічного лікування спостерігали позитивну динаміку. Цільовий рівень АТ досягнуто у 100,0 %, зафіксовано достовірне зменшення ТКІМ, збільшення ЕЗВД та поліпшення їх ступенів, що свідчить про позитивну динаміку ремоделювання плечової артерії, ендотеліальної дисфункції під впливом терапевтичних заходів.

Висновки. У хворих після перенесеного ГІМ у поєднанні з АГ досягнення цільового рівня АТ за опти­мального дворічного лікування наростало поступово і через 6 міс. визначалось у 70,0 %, через 12 міс. – у 93,8 %, через 24 міс. – у 100,0 %. У обстежених хворих до лікування визначали достовірне збільшення ТКІМ і зниження ендотелійзалежної вазодилятації плечової артерії.

Після лікування через 6, 12 і 24 міс. визначалась тенденція до поліпшення показника ремоделювання плечової артерії та ендотеліальної дисфункції. Індивідуальний аналіз ступенів порушень показників ремо­делювання плечової артерії, незважаючи на невелику кількість обстежених осіб, показав тенденцію до зменшення кількості хворих із ІІ (помірним) ступенем товщини комплексу інтима – медіа та ІІІ (значного) ступеня ендотелійзалежної вазодилятації в результаті переходу в менш виражений ступінь, що свідчить про позитивну динаміку ремоделювання плечової артерії, ендотеліальної функції та ефективність лікування.

Ключові слова: інфаркт міокарда, ремоделювання артерій, ендотеліальна дисфункція, лікування.

Efficacy of the Baseline Complex Treatment in Achieving the Target Blood Pressure Values, Dynamics of Brachial Artery Remodeling and Endothelial Dysfunction

in Patients with Acute Myocardial Infarction with ST Segment Elevation and Comorbid Arterial Hypertension (Prospective Observation During Two Years)

О. Denesyuk

Introduction. In patients with arterial hypertension, the constant increase in blood pressure is associated with vascular remodeling and structural decrease in the lumen of the arteries as a result of thickening of the medial layer. This problem is particularly acute in patients with myocardial infarction, which already presents endothelial dysfunction.

Ориґінальні дослідження

Therefore, the study of the effect of the basic comprehensive treatment on achieving the target blood pressure values, the dynamics of brachial artery remodeling and endothelial dysfunction in patients after acute myocardial infarction with comorbid arterial hypertension is extremely relevant.

The aim of the study. To determine the effectiveness of basic complex treatment in achieving target blood pressure indicators, dynamics of shoulder artery remodeling and endothelial dysfunction in patients with acute myocardial infarction with ST segment elevation with comorbid arterial hypertension for two years.

Materials and methods. 22 patients were examined after acute myocardial infarction with ST segment elevation in conjunction with hypertension. The transferred second myocardial infarction in history was determined in 7 (31.8 %), cardiac insufficiency of I­III functional classes was determined in 100.0 % of cases. Patients received a general clinical examination: ECG, echocardiography, the lipid blood spectrum was determined, and reactive hyperemia was used in doppler agitation of the brachial artery. Treatment continued for two years: inhibitor angiotensin converting enzyme perindopril was used at a dose of 5.0­10.0 mg/day, β­blocker biosoprolol 5.0­10.0 mg/day, hypolipidemic drug atorvastatin 20.0 mg/day and acetylsalicylic acid ­ 75.0 mg/day.

Results. In the examined patients, a significant increase in the thickness of the intima­media complex and the reduction of endothelial­dependent vasodilatation were found, indicating the development of the remodeling of the brachial artery and endothelial dysfunction. After two years of treatment, positive dynamics was observed. The target level of blood pressure was reached at 100.0 %. There was a significant decrease in the thickness of the intima­media complex, an increase in of endothelial­dependent vasodilatation and improvement of their degrees, indicating a positive dynamics of the shoulder artery remodeling, endothelial dysfunction under the influence of therapeutic measures.

Conclusions. In patients after acute myocardial infarction in combination with hypertension, the achievement of the target level of blood pressure with optimal two­year treatment gradually increased and in 6 months was determined at 70.0 %, after 12 months ­ at 93.8 %, after 24 months ­ at 100.0 %. In the examined patients, the treatment determined a significant increase in the thickness of the intima­media complex and decreased endothelial­dependent vasodilatation of the brachial artery. After treatment in 6, 12 and 24 months, a tendency towards the improvement in the brachial artery remodeling and endothelial dysfunction was determined. An individual analysis of the extent of disturbances in the brachial artery remodeling indices, despite the small number of individuals examined, showed a tendency to decrease the number of patients with II (moderate) thickness of the intima­media complex and III (significant) degree of endothelium­dependent vasodilatation as a result of a transition to a less pronounced degree, which testifies to the positive dynamics of the brachial artery remodeling, endothelial function and the efficacy of the treatment.

Keywords: myocardial infarction, remodeling of arteries, endothelial dysfunction, treatment.

14 © Андрющенко В. П., Андрющенко Д. В., Куновський В. В., Магльований В. А., 2019

УДК 616.37–002–08–059

В. П. Андрющенко, Д. В. Андрющенко, В. В. Куновський, В. А. МагльованийЛьвівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Ефективність ориґінальних способів використання медикаментів і раннього ентерального харчування в комплексному лікуванні хворих на гострий панкреатит

Вступ. Гострий панкреатит (ГП) – одне з найбільш складних, проґностично малосприятливих і часто життєво небезпечних гострих захворювань орґанів черевної порожнини [3, 10, 12].

Проблема лікування хворих на ГП екстраполюєть­ся не тільки на суто медичні аспекти, а й на не менш важливий соціально­економічний контекст із огляду на домінування серед пацієнтів осіб працездатного віку, тривале перебування на лікарняному ліжку, знач­ні витрати на медикаментозне лікування, а навіть у разі одужання – втрату працездатності, часто з по­дальшою інвалідизацією [2, 11].

Незважаючи на впровадження новітніх схем кон­сервативного лікування, вдосконалення традиційних і застосування сучасних високотехнологічних міні­мально інвазійних операційних методик, вибір опти­мальних лікувальних підходів не перестає бути пред­метом дискусій [1, 13, 14].

Тому поряд із реалізацією адекватної хірурґічної тактики застосування методик неінтервенційного компонента лікувальної проґрами з метою корекції чинників появи та наростання тяжкості як хвороби, так і її ускладнень набуває щораз більшого значення.

Мета дослідження. З’ясувати ефективність ориґіналь­них способів використання медикаментів та ранньо­го ентерального харчування в комплексному лікуван­ні хворих на гострий панкреатит.

Матеріали й методи дослідження. Обстежено 329 хворих на ГП (127 жінок, 202 чоловіки віком від 28,0 ± 1 4,3 до 53,0 ± 7,2 року). Усі пацієнти проходили стаціонарне лікування у міському спеціалізованому панкреатолоґічному центрі на базі кафедри загальної хірурґії Львівського національного медичного універ­ситету імені Данила Галицького. Для виконання кож­ного фраґмента дослідження формували по дві вибір­

кові ґрупи пацієнтів – основну (41 жінка, 111 чоловіків віком від 34,0 ± 3,7 до 51,0 ± 6,8 року), стосовно якої реалізовувався комплекс опрацьованих методик ме­дикаментозного лікування, і порівняльну (86 жінок, 91 чоловік віком від 27,0 ± 9,8 до 52,0 ± 6,1 року) – з традиційними лікувальними підходами. Пацієнти обох ґруп були зіставлюваними за ґендерними та віковими характеристиками і тяжкістю клінічного перебігу хво­роби. Для діаґностики ГП використано клінічні, ла­бораторні, біохімічні, а також додаткові радіолоґічні (рентґенолоґічні, ультрасоноґрафічні, комп’ютерно­то­моґрафічні) методи досліджень (Наказ МОЗ України від 2 квітня 2010 року № 297 «Про затвердження стандартів та клінічних протоколів надання медичної допомоги зі спеціальності «Хірургія»). Отримані ре­зультати опрацьовано методами варіаційної статисти­ки із застосуванням критеріїв Стьюдента і χ².

Результати дослідження та їх обговорення. Оскіль­ки неінтервенційне лікування ГП є досить різновектор­ним, удосконалено низку існуючих і створено нові ориґінальні методики медикаментозної терапії й оціне­но їх ефективність.

Одним із вагомих патоґенетичних чинників появи та наростання тяжкості хвороби є активізація зовніш­ньосекреторної функції підшлункової залози з гіпер­ферментемією. Тому опрацьовано ориґінальні спо­соби пригнічення секреції як підшлункової залози, так і шлунка. Теоретичні передумови ґрунтувались на врахуванні особливостей нейрогуморальної реґу­ляції секреції цих орґанів. За суттєвого зниження кислотності шлункового соку зменшується вміст у крові гормону ґастрину, який виділяють G­клітини антрального відділу шлунка і який стимулює синтез інтестинальних гормонів початкових відділів тонкої кишки, зокрема холецистокінін­панкреозиміну, що

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 14-20 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.014

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 15

реґулює функціональну активність зовнішньосекре­торної діяльності підшлункової залози з її ферментною гіперсекрецією. Тобто застосування ефективних кис­лотознижувальних лікарських засобів мало б опосе­редковано сприяти пролонґованому пригніченню секреторної функції залози, забезпечуючи її функціо­нальний спокій.

Із огляду на це, опрацьовано методики антисекреторного лікування вибіркового континґенту 73 хворих (38 жінок, 35 чоловіків віком від 34,0 ± 2,4 до 47,0 ± 11,2 року), поділених на дві ґрупи. Основну сформували зі 46 пацієнтів, антисекреторне лікування яким виконували згідно з опрацьованим «Способом лікування гострого панкреатиту із застосуванням інгібіторів протонної помпи» [8] на основі використання інгібітора протонної помпи (ІПП) пантопразолу (40,0 мґ на добу внутрішньовенно на 400,0 мл 0,9% розчину NaCl упродовж 5–7 днів), або з наступним, відповідно до ориґінального «Способу ступінчастої терапії із за­стосуванням інгібіторів протонної помпи при ліку­ванні гострого панкреатиту» [9], переходом на пероральне вживання таблетованої форми препарату (1 таблетка пантопразолу 40,0 мґ 1 раз на добу, загальна тривалість лікування до 14 днів). До порівняльної ґрупи увійш­ли 27 осіб, яким з метою пригнічення секреторної функції підшлункової залози застосовували синтетичний аналоґ гормону соматостатину – октреотид. Препарат вводили підшкірно дозою 100,0 мкґ тричі на добу впродовж 5 днів, а в разі тяжкого перебігу хвороби дозу збільшували до 1200,0 мкґ/добу, вводили внутрішньовенно).

Аналіз динаміки вмісту амілази в сечі як показни­ка ефективності інгібіції гіперферментної активності на 1­шу, 3­тю і 5­ту добу показав, що на момент шпи­талізації значення амілазурії було майже однаковим у обох ґрупах обстежених – відповідно 880,4 ± 20,2 од. і 910,4 ± 18,4 од. (р > 0,05) за референтного зна­чення 470,0 од. У разі використання ІПП, на відміну від ґрупи, де з метою пригнічення секреції застосо­вували синтетичний аналоґ соматостатину – октрео­тид, спостерігалося статистично значиме зменшення показника ферменту вже на 3­тю добу – до 612,2 ± 12,2 од. (р < 0,05) з остаточною його нормалізацією на 5­ту добу – 430 ± 20,4 од. (р > 0,05).

Ефективність впливу опрацьованої схеми антисе­креторного лікування на орґанічні ураження верхніх відділів шлунково­кишкового каналу (ШКК), що ча­сто виникають у хворих на ГП, досліджували у 62 пацієнтів, яким на діаґностичному етапі проводили езофаґоґастродуоденофіброскопію (ЕҐДФС) з вияв­ленням запально­деґенеративних і ерозивно­вираз­кових уражень стравоходу, шлунка та дванадцятипа­лої кишки. У 46 пацієнтів (76,0 %) констатовано наявність еритематозної і гемораґічно­ерозивної ґа­стродуоденопатії, а в окремих спостереженнях (у випадку тяжкого ГП) – гострих ерозій і виразок шлунка та дванадцятипалої кишки.

У 47 хворих із позитивним перебігом хвороби вна­слідок лікування на 8–12­ту добу була виконана по­

вторна ЕҐДФС. У цьому випадку констатовано пози­тивну динаміку орґанічних змін верхніх відділів ШКК у всіх обстежених. Зокрема, у чотирьох із шести пацієнтів із гострими виразками шлунка і дванадця­типалої кишки спостерігалася тенденція до загоєння зі зменшенням розмірів дефекту слизової, у двох формувався ніжний рубець. У інших дослідженнях у разі повторної ЕҐДФС ерозивні зміни слизової не візуалізовувалися.

Кислотознижувальний ефект ІПП окрім впливу на інгібіцію ферментів залози сприяв відновленню струк­тури стінки верхніх відділів ШКК з нівелюванням ерозивно­виразкових змін у шлунку і дванадцятипалій кишці, а отже, запропоновані схеми лікування давали змогу досягати подвійного лікувального ефекту, за­стосовуючи один лікарський засіб.

Оскільки набряково­ексудативні ураження тканин підшлункової залози та заочеревинної клітковини, що виникають у випадку ГП, є субстратом імовір­ного інфікування, вивчено можливості їх медикамен­тозної елімінації у 64 пацієнтів (28 жінок, 36 чоловіків віком від 47,0 ± 4,3 до 56,0 ± 7,1 року), поділених на дві ґрупи. Основну ґрупу сформували із 38 осіб, ком­плекс лікування у яких доповнювали діосмін­геспе­рединвмісними препаратами ґрупи флавоноїдів – нор­мовеном (по 4 таблетки на добу впродовж тижня), згідно з опрацьованим «Способом лікування гостро­го набрякового/інтерстиціального панкреатиту» [6]. До ґрупи порівняння увійшли 26 хворих, яким про­водили загальноприйняте медикаментозне лікування.

Аналіз динаміки набряково­ексудативних змін кліт­ковини парапанкреатичного заочеревинного простору згідно з результатами ультрасоноґрафії під час вимірю­вання у двох площинах (верхньо­нижній і передньо­за­дній) показав, що в основній ґрупі хворих, на відміну від ґрупи порівняння, на третю добу лікування від­бувалося статистично значиме зменшення як верх­ньо­нижніх – 118,2 ± 3,2 мм проти 84,3 ± 2,8 мм (р < 0,05), так і передньо­задніх – 83,4 ± 2,2 мм проти 56,4 ± 1,8 мм (р < 0,05) розмірів парапанкреатичних на­бряків із достовірною тенденцією до подальшої нор­малізації в наступні дні. Окрім цього, у більшості пацієнтів основної ґрупи (32; 84,0 %) зберігалася асептичність запалення як підшлункової залози, так і заочеревинної клітковини з кінцевим позитивним результатом консервативного лікування. Тільки у 6 хворих (16,0 %) виник інфікований панкреонекроз і гнійно­некротичний парапанкреатит/параколіт (χ2 = 4,289; р = 0,038). У ґрупі порівняння асептичність запального процесу зберігалась лише в 15 клінічних спостереженнях (58,0 %), а приєднання інфекційного чинника констатовано в 11 осіб (42,0 %) – χ2 = 0,6923; р = 0,4, тобто не мало статистично значимої різниці.

Позаяк клінічний перебіг ГП супроводжується до­сить інтенсивним і сталим больовим синдромом (БС), який, окрім неґативного впливу на суб’єктивний стан пацієнта, є істотним чинником наростання тяжкості патолоґічного процесу внаслідок активізації симпа­тико­адреналової системи та щораз більше вираженої

ЛКВ

16

вазоконстрикції, опрацьовано методики нівелювання БС без застосування лікарських засобів ґрупи опіатів. Ефективність анальґезивного ефекту оцінювали не­прямим вимірюванням за допомогою візуально­ана­лоґової шкали (ВАШ). Як біохімічний критерій ви­користовували показник вмісту стресового гормону кортизолу в крові, який визначали електрохемілюмі­несцентним методом за допомогою приладу Cobas (Швейцарія). У цей сеґмент дослідження включено вибіркову сукупність 62 хворих на ГП (22 жінки, 40 чоловіків віком від 37,0 ± 4,4 до 54,0 ± 6,2 року).

Пацієнтів поділено на дві зіставлювані ґрупи. До основної віднесено 39 осіб, знеболення у яких про­водили за принципом мультимодальної анальґезії з використанням анальґетика центральної дії – нефо­паму гідрохлориду дозою 20,0 мґ двічі на добу дом’я­зово, або в разі інтенсивного больового синдрому по 20,0 мґ дом’язово через кожні 4 год. впродовж першої доби в поєднанні з препаратом ґрупи нестероїдних протизапальних лікарських засобів (НПЗП) – дикло­фенаком (75,0 мґ один раз на добу дом’язово впродовж 5 днів) [5]. Друга ґрупа, порівняльна, об’єднувала 23 хворих, знеболювання у яких здійснювали з викори­станням традиційних анальгетиків (диклофенак 75,0 мґ один раз на добу дом’язово впродовж 5 днів) і спазмолітиків (м­холінолітиків 20,0 мґ на 400,0 мл 0,9% розчину NaCl внутрішньовенно крапельно та одномоментно 20,0 мґ дом’язово). Застосування за­пропонованої методики дало змогу досягти позитив­ного знеболювального ефекту за показниками ВАШ­шка­ли впродовж першої доби у 32 пацієнтів основної ґрупи (84,0 %), тоді як подібний ефект у ґрупі порівнян­ня виявлявся лише у 14 хворих (61,0 %); р < 0,05. Показник вмісту кортизолу в крові в основній ґрупі знижувався на третю добу від 1041,0 ± 12,0 нмоль/л до 685,0 ± 24,0 нмоль/л (р < 0,05), тоді як у ґрупі порівняння подібної динаміки не спостерігали – від­повідно 997,0 ± 18,0 і 786,0 ± 21,0 нмоль/л (р > 0,05).

Відповідно до «Способу фармакотерапії больового синдрому при гострому панкреатиті» [7], застосову­вали НПЗП із сучасним спазмолітиком комбінованої дії флюроґлюцинол + симетикон у пероральній формі (по 2 капсули тричі на добу впродовж трьох днів). Оцінка ефективності цього методу лікування БС, яку здійснено у вибірковій ґрупі з 48 пацієнтів, засвідчила зменшення інтенсивності болю за ВАШ­шкалою від 19,0 ± 1,2 до 6,0 ± 1,2 бала (р < 0,05) упродовж трьох діб, тоді як традиційне знеболення істотної динаміки ліквідації БС не спостерігали – від 18,0 ± 1,4 до 12,0 ± 1,2 бала (р > 0,05). Ця методика повною мірою від­повідала сучасному принципу Fast­track­хірурґії (хірурґії «швидкого шляху»), оскільки мінімізувала інвазійність процедур і, тим самим, стресову ситуацію для хворих.

Використання антибактерійних засобів, зокрема антибіотиків, є важливим, однак суперечливим сеґмен­том проґрами лікування ГП. Із огляду на це, опра­цьовано принцип застосування антибактерійних лікарських засобів у режимі превентивної антибіо­тикотерапії за наявності панкреонекрозу з метою

запобігти вірогідному приєднанню інфекційного чинника до первинно асептичного запалення підшлун­кової залози. Аналіз чутливості культивованої аероб­ної мікрофлори до сучасних антибіотиків на підставі власних бактеріолоґічних досліджень (БД) показав [1], що вона виявляла високу (87,0 %) антибіотико­чутливість до карбапенемів, цефалоспоринів ІІІ­ІV покоління (68,0 %) та фторхінолонів ІІ­ІІІ покоління (62,0 %), а анаеробні неклостридіальні бактерії – до карбапенемів, захищених пеніцилінів, цефалоспоринів ІІІ­ІV покоління та кліндаміцину (від 91,0 до 97,0 %). Тому превентивну антибіотикотерапію реалізовува­ли у вигляді як моно­, з використанням карбапенемів або захищених пеніцилінів, так і комбінованого ліку­вання із застосуванням цефалоспоринів/фторхінолонів та метронідазолу згідно з загальноприйнятими схе­мами дозування та кратності введення.

Аналіз результатів застосування антибіотиків у зазначеному режимі засвідчив, що трансформація первинно асептичного панкреонекрозу у гнійно­не­кротичний панкреатит/парапанкреатит, унаслідок виникнення панкреатичної інфекції, відбулася у 105 (32,0 %) клінічних випадках. За результатами БД ма­теріалу приєднання інфекційного чинника визнача­лося у 29,0 % досліджень, причому в разі комбінова­ної і монотерапії – відповідно у 12,0 і 17,0 % спостережень. Результати повторних БД засвідчили, що превентивна антибіотикотерапія призводила до виникнення полірезистентності панкреатичної інфек­ції до антибіотиків, застосовуваних на дооперацій­ному етапі. Так, полірезистентність аеробних бактерій до двох лікарських засобів виявляли у 46,0 %, до трьох­чотирьох – у 24,0 %, до п’яти­шести – у 19,0 % спостережень. Полірезистентність анаеробних мікро­орґанізмів до двох лікарських засобів фіксували у 43,0 %, до трьох­чотирьох – у 27,0 %, до п’яти­шести – у 18,0 %, семи та більше – у 12,0 % клінічних ви­падків. Тому антибіотикотерапія у післяопераційно­му періоді передбачала заміну лікарських засобів і схем їх призначення на підставі визначення чутливості бактерій до конкретних лікарських засобів, тобто в режимі етіотропного лікування.

Раннє ентеральне харчування (РЕХ) є вагомим чин­ником проґрами лікувальння ГП. Удосконалено ме­тодики його проведення та оцінено ефективність у 82 хворих (31 жінка, 51 чоловік віком від 43,0 ± 4,3 до 55,0 ± 5,1 року) з помірно тяжким – у 28 (34,0 %) і тяжким – у 54 (66,0 %) обстежених клінічним пе­ребігом ГП. Хворих поділено на дві ґрупи – основну та порівняльну. Основну сформували з 58 пацієнтів, у комплексі лікування яких реалізовували РЕХ. Дру­га, порівняльна, об’єднувала 24 осіб, лікувальна проґрама у яких не передбачала проведення РЕХ. Оскільки пероральне вживання їжі призводить до стимуляції шлункової секреції зі зростанням титру соляної кислоти, у початковий відділ тонкої кишки вставляли зонд езофаґоґастродуоденофіброскопічно або формуванням єюностоми за О. Вітцелем під час виконання операційного втручання.

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 17

Харчування реалізовували відповідно до рекомен­дацій Європейської асоціації з парентерального й ентерального харчування (ESPEN, 2009) згідно з опрацьованим складом і послідовністю використан­ня компонентів, що передбачало інтралюмінарну крапельну інфузію 0,9% розчину NaCl та гіпертоніч­ного розчину, введення нутрітивних сумішей зі зба­лансованим калоражем за перших ознак відновлення перистальтики, а також пробіотика Saccharomyces boulardii (I­745) для нормалізацїі обліґатної мікро­флори. З метою підвищення ефективності РЕХ за­стосовували також «Спосіб корекції метаболічних порушень у післяопераційному періоді у пацієнтів із гнійно­запальними ураженнями орґанів панкреа­то­біліарної зони» [4] на основі застосування меди­каментозного лікарського засобу – коректора мета­болізму – цитруліну малату (череззондове введення по 1 пакетику двічі на добу, тривалістю до 10 днів).

Аналіз динаміки клінічних проявів порушення мо­торно­евакуаторних функцій кишки показав, що у пацієнтів із ентеральним харчуванням диспептичні порушення повністю зникали на третю добу, припи­нялося здуття живота і з’являлася перистальтика. Натомість у ґрупі порівняння ці явища повністю не нівелювалися. У випадку застосування РЕХ показник вмісту білка в плазмі крові в основній ґрупі істотно зростав на сьому добу (67,0 ± 3,1 ґ/л), а у осіб порів­няльної ґрупи білок у цей період достовірно не збіль­шувався (51,0 ± 4,2 ґ/л; р < 0,05).

Порівняльний аналіз патоморфолоґічних змін сли­зової оболонки початкового відділу тонкої кишки за результатами патогістолоґічних досліджень – препа­ратів­біоптатів під час виконання динамічної ЕҐДФС у 28 пацієнтів, з них у 17 лікованих з РЕХ, та в 11 без нутрітивної підтримки, спонукав зробити висновок, що після РЕХ за запропонованою схемою кількість пацієнтів із проявами мікроструктурних змін стінки як за окремими ознаками, так і загалом, істотно зменшу­валася. В основній ґрупі достовірно знижувалася ча­стота некротизованих ворсинок слизової з 16 (94,0 %) до 5 (29,0 %) (χ² = 12,454; р = 0,004). У ґрупі порівнян­ня такої динаміки не виявлено – з 9 (82,0 %) до 7 (64,0 %) випадків, (χ² = 0,229; р > 0,05). Якщо у випадку

реалізації РЕХ кількість спостережень із відшаруван­ням базальної/апікальної мембрани зменшувалася з 15 (88,0 %) до 6 (35,0 %), (χ² = 7,971; р = 0,004), то в ґрупі порівняння такої закономірності не виявлено – відповідно в 10 (91,0 %) і 7 (64,0 %) випадках (χ² = 1,035; р > 0,05). Це стосувалося і динаміки нівелю­вання ерозивних змін слизової оболонки – відповід­но 13 (76,0 %) проти 5 (29,0 %), (χ² = 5,785; р = 0,01) і 7 (64,0 %) проти 6 (55,0 %), (χ² = 0,188; р > 0,05).

Субопераційна оцінка змін осередку гнійно­некро­тичного запалення підшлункової залози і тканин за­очеревинного простору під час виконання етапних хірурґічних санацій релапаротоміями (РЛТ) показала, що в разі проведення РЕХ відбувалося більш раннє «очищення» гнійно­некротичних ділянок від девіталі­зованих тканин, запального ексудату і гною з проява­ми репаративних процесів у вигляді формування ґрануляційної тканини. Натомість у порівняльній ґрупі в разі повторних РЛТ в ті ж самі терміни подібної позитивної динаміки не спостерігалося.

Незважаючи на те що хірурґічний епізод є основним і зазвичай визначальним компонентом лікування ГП, медикаментозне лікування відіграє важливу роль у досягненні позитивних результатів [3, 11, 14]. Тому кардинальна доктрина неінтервенційного лікування ГП має полягати у застосуванні лікарських засобів, призначених розірвати патоґенетичний ланцюг ви­никнення й наростання тяжкості хвороби [1, 12, 13]. Запропоновані нові й удосконалені існуючі лікуваль­ні методики значною мірою сприяють розв’язанню проблеми.

Висновки. Ориґінальні способи медикаментозно­го лікування в разі ГП, зокрема, мультимодальної анальґезії, антисекреторного лікування, нівелювання набряково­ексудативних уражень тканин залози та заочеревинної клітковини, превентивної й етіотроп­ної антибіотикотерапії і раннього ентерального хар­чування, впливаючи на механізми виникнення хво­роби, істотно підвищують ефективність лікування. Із огляду на позитивний клінічний ефект і доступність, доцільно опанувати запропоновані методики в роботі лікувальних закладів практичної охорони здоров’я.

Список літератури1. Андрющенко ВП, Андрющенко ДВ, Магльований ВА. Хірургічна тактика при гострому ускладненому панкреатиті

на основі врахування характеристик інфекційного чинника. Клінічна хірургія. 2018;6:7–9 (Andryushchenko VP, An­dryushchenko DV, Mahlovany VA. Surgical tactics for acute сomplicated рancreatitis on the вasis of тaking into аccount the сharacteristics of the infectious factor. Clinical Surgery. 2018; 6: 7­9). (Ukrainian).

2. Кузенко РТ, Шевчук ІМ. Антибактеріальна профілактика в комплексному лікуванні гострого панкреатиту у хворих похилого та старечого віку. Шпитальна хірургія. 2015;2:119–120 (Kuzenko RT, Shevchuk IM. Antibacte­rial prophylaxis in the complex treatment of acute pancreatitis in patients of the elderly and old age. Hospital Surgery. 2015;2:119­120). (Ukrainian).

3. Удосконалені алгоритми діагностики та лікування гострого панкреатиту: метод. рекомендації. Фоміна ПД, ред. Київ; 2012. 80 с. (Improved algorithms for diagnosis and treatment of acute pancreatitis: methodical recommendations. Fomina PD, editor. Kyiv; 2012. 80 p.). (Ukrainian).

4. Андрющенко ДВ, Куновський ВВ, Магльований ВА, винахідники; Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, патентовласник. Спосіб корекції метаболічних порушень в післяопераційному періоді у пацієнтів з гнійно­запальними ураженнями органів панкреато­біліарної зони. Патент України № 61614. 2003 Верес

ЛКВ

18

11 (Andryushchenko DV, Kunovsky VV, Mahlovany VA, inventors; Danylo Halytsky Lviv National Medical Universi­ty, patent holder. Method of Correction of Metabolic Disorders in the Postoperative Period in Patients with Purulent­In­flammatory Lesions of the Organs of the Pancreatic­Biliary Zone. Patent N 61614. Sep 11, 2003). (Ukrainian).

5. Куновський ВВ, Андрющенко ВП, Андрющенко ДВ, Фус ЮО, винахідники; Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, патентовласник. Спосіб до­ та післяопераційного знеболення хворих з гострим панкреатитом. Патент України № 44812. 2009 Верес 19. (Kunovsky VV, Andryushchenko VP, Andryushchen­ko DV, Fus YuO, inventors; Danylo Halytsky Lviv National Medical University, patent holder. Method of Pre­ and Post­operative Analgesia in Patients with Acute Pancreatitis. Patent N 44812. Sep 19, 2009) (Ukrainian).

6. Андрющенко ДВ, Андрющенко ВП, Кушнірчук МІ, винахідники; Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, патентовласник. Спосіб лікування гострого набрякового/інтерстиціального панкреатиту; Патент України № 85305. 2013 Верес 21 (Andryushchenko DV, Andryushchenko VP, Kushnirchuk MI, inventors; Da­nylo Halytsky Lviv National Medical University, patent holder. Method of Treating the Acute Edematous/Interstitial Pan­creatitis; Patent N 85305. Sep 21, 2013). (Ukrainian).

7. Андрющенко ВП, Куновський ВВ, Андрющенко ДВ, винахідники; Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, патентовласник. Спосіб фармакотерапії больового синдрому при гострому панкреатиті. Патент України № 102079. 2015 Жовт. 12 (Andryushchenko VP, Kunovsky VV, Andryushchenko DV, inventors; Danylo Halytsky Lviv National Medical University, patent holder. Method of Pharmacotherapy of Pain Syndrome in Acute Pan­creatitis. Patent N 102079. Oct 12, 2015). (Ukrainian).

8. Андрющенко ВП, Андрющенко ДВ, Кушнірчук МІ, винахідники; Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, патентовласник. Спосіб лікування гострого панкреатиту із застосуванням інгібіторів протонної помпи. Патент України № 102927. 2015 Лист 25 (Andryushchenko VP, Andryushchenko DV, Kushnirchuk MI, inventors; Danylo Halytsky Lviv National Medical University, patent holder. Method of Treating the Acute Pancrea­titis Using Proton Pump Inhibitors. Patent of Ukraine N 102927. Nov 25, 2015). (Ukrainian).

9. Андрющенко ВП, Андрющенко ДВ, Кушнірчук МІ, винахідники; Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького, патентовласник. Спосіб ступінчатої терапії із застосуванням інгібіторів протонної помпи при лікуванні гострого панкреатиту. Патент України № 102926. 2015 Лист 25 (Andryushchenko VP, An­dryushchenko DV, Kushnirchuk MI, inventors; Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyi, patent holder. Method of Step Therapy with the Use of Proton Pump Inhibitors in the Treatment of Acute Pancreatitis. Patent of Ukraine N102926. Nov 25, 2015). (Ukrainian).

10. Aitken EL, Gough V, Jone A. Observation study of intra­abdominal pressure monitoring in acute pancreatitis. Surgery. 2014;5:910­918. https://doi.org/10.1016/j.surg.2013.12.028

11. Babu BI, Sheen AJ, Lee SH, O’Shea S, Eddleston JM, Siriwardena AK. Open pancreatic necrosectomy in the multi­disciplinary management of postinflammatory necrosis. Ann Surg. 2010;251:783­786. https://doi.org/10.1097/SLA.0b013e3181b59303

12. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG et al. Acute Pancreatitis Classification Working Group. Classification of acute pancreatitis­2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international con­sensus. Gut. 2013;62:102­111. https://doi.org/10.1136/gutjnl­2012­302779

13. Tenner S, Baillie J, DeWitt J, Vege SS. American College of Gastroenterology guideline: management of acute pancreati­tis. Am J Gastroenterol. 2013;108(9):1400­1415. https://doi.org/10.1038/ajg.2013.218

14. Working Group IAP/APA Acute Pancreatitis Guidelines. IAP/APA evidence­based guidelines for the management of acute pancreatitis. Pancreatology. 2013;13:e1­15. https://doi.org/10.1016/j.pan.2013.07.063

Стаття надійшла до редакції журналу 06.02.2019 р.

Ефективність ориґінальних способів використання медикаментів і раннього ентерального харчування в комплексному лікуванні

хворих на гострий панкреатитВ. П. Андрющенко, Д. В. Андрющенко, В. В. Куновський, В. А. Магльований

Вступ. Поряд із реалізацією адекватної хірурґічної тактики неінтервенційний компонент лікування, спря­мований на корекцію механізмів появи та наростання тяжкості гострого панкреатиту, набуває щораз біль­шого значення.

Мета. З’ясувати ефективність ориґінальних способів використання медикаментів та раннього ентераль­ного харчування в комплексному лікуванні хворих на гострий панкреатит.

Матеріали й методи. Обстежено 329 хворих на гострий панкреатит. Для виконання кожного фраґмента дослід­ження формували по дві вибіркові ґрупи пацієнтів – основну, стосовно яких реалізовували комплекс опрацьованих неінтервенційних методик, і порівняльну – з традиційними лікувальними підходами. Використано клінічні, лабора­торні, біохімічні, радіолоґічні (рентґенолоґічні, ультрасоноґрафічні, комп’ютерно­томоґрафічні) методики досліджень. Отримані результати опрацьовано методами варіаційної статистики з використанням критеріїв Стьюдента та χ².

Результати. Реалізація ориґінальних методик, зокрема, антисекреторної терапії, нівелювання набряко­во­ексудативних уражень парапанкреатичної заочеревинної клітковини, корекції метаболічних розладів, мультимодальної анальґезії, а також вдосконаленого способу раннього ентерального харчування сприяла підвищенню ефективності лікування порівняно з традиційною медикаментозною терапією.

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 19

Висновки. Із огляду на позитивний клінічний результат і доступність запропонованих методик, доцільно опанувати їх у роботі лікувальних установ практичної охорони здоров’я.

Ключові слова: гострий панкреатит, ориґінальні та вдосконалені методики медикаментозного лікування.

Efficiency of the Original Methods of Using Medicines and Early Enteral Nutrition in the Complex Treatment of Patients with Acute Pancreatitis

V. Andryushchenko D. Andryushchenko, V. Kunovsky, V. Mahlovany

Introduction. In addition to the implementation of adequate surgical tactics, the non­interventional component of treatment, aimed at correcting mechanisms for the appearance and increase of the severity of acute pancreatitis, becomes more and more important.

The aim of the study. To work out new methods and to improve the existing ones of medical therapy in the complex treatment of patients with acute pancreatitis.

Materials and methods. 329 patients with acute pancreatitis were examined. To perform each fragment of the study, two random groups of patients were formed, ­ the experimental ones, for which the complex of the worked out non­interventional methods were implemented, and comparision ones ­ with the traditional therapeutic approaches. There were used clinical, laboratory, biochemical, radiological (X ray, ultrasonographic, computed tomography), research methods were used to examine the patients. The obtained results were processed by the methods of variation statistics using Student’s criteria and χ².

Results. Antisecretory treatment of a sample of 73 patients (women ­ 38, men ­ 35, aged 34 ± 2.4 to 47 ± 11.2 years), divided into two groups, was provided. The experimental one was formed of 46 patients, antisecretory treatment for which according to the «Method of treatment of acute pancreatitis using proton pump inhibitors», based on the use of pantoprazole (40.0 mg per day iv / 400.0 ml 0.9% solution of NaCl for 5­7 days), or with the following, according to the original «Method of step therapy with the use of proton pump inhibitors in the treatment of acute pancreatitis», transition to its oral administration (1 tablet of pantoprazole 40.0 mg once a day with the total treatment duration up to 14 days) was performed. The comparative group included 27 persons who used octreotide (injected at a dose of 100.0 μg 3 times a day for 5 days, and in cases of severe illness ­ 1200.0 μg/day IV)) to suppress the secretory function of the pancreas.

Analysis of the dynamics of amylase content in urine as an indicator of the effectiveness of hyper­enzyme activity inhibition on the 1st, 3rd and 5th day showed that at the time of hospitalization the amylase level was almost identical in both groups of the examined subjects ­ 880.4 ± 20.2 units and 910.4 ± 18.4 units (p > 0,05) with the reference value of 470.0 units.

During the study of the effectiveness of the developed scheme of antisecretory treatment influence on the upper gastrointestinal tract (UGIT) in 62 patients, using the results of esophagogastrofibroscopy, the positive dynamics was noted in all the subjects

Since the edematous and exudative lesions of the pancreatic and retroperitoneal cellular tissue that occur in case of acute pancreatitis are a substrate of probable infection, the possibilities of its elimination in 64 patients (women ­ 28, men ­ 36 at the age from 47.0 ± 4.3 to 56.0 ± 7.1 years), divided into two groups were also studied. The main group consisted of 38 people, whose complex of treatment was supplemented by diosmin­gesperidine­containing substance of flavonoids ­ normoven (4 tablets per day for a week), according to the "Treatment of acute edematous / interstitial pancreatitis". The comparison group included 26 patients who received usual medical treatment. Analysis of the dynamics of edematous and exudative changes in the parapancreatic retroperitoneal cellular tissue in accordance with the results of ultrasonography showed that in the experimental group in contrast to the comparison group, on the third day of treatment, statistically significant decrease of the parapancreatic edema sizes with a reliable tendency to further normalization during the next days was observed. In addition, in the majority of patients from the experimental group (32; 84.0 %) the aseptic inflammation of both ­ the pancreas and retroperitoneal cellular tissue was observed. Only 6 patients (16.0 %) had pancreatic necrosis and purulent­necrotic parapancreatitis/paraclitus (χ2 = 4.289; p = 0.038). In the comparison group, aseptic inflammatory process persisted only in 15 persons (58.0 %), and the infectious factor was confirmed in 11 persons (42.0 %) ­ χ2 = 0.62923; p = 0.4.

As the clinical course of the сhronic pancreatitis is accompanied by a rather intense and persistent pain syndrome, which, besides the negative influence on the condition of the patient, is a significant factor in the increase of the severity of the pathological process. The effectiveness of the analgesic effect was assessed by indirect measurement using the visual analog scale (VAS). As a biochemical criterion, the blood cortisol stress hormone content was used. This segment of the study included a sample of 62 patients (women ­ 22, men ­ 40 at the age of 37.0 ± 4.4, 54.0 ± 6.2 years) with the acute pancreatitis divided into two groups with different treatment schemes. The application of the proposed method allowed to achieve a positive analgesic effect according to VAS score during the 1st day in 32 patients of the experimental (84.0 %), and only in 14 patients (61.0 %); (p < 0.05) of the comparision group. The

ЛКВ

level of cortisol content in the blood in the experimental group decreased till the 3rd day from 1041.0 ± 12.0 nmol / L nmol / l to 685.0 ± 24.0 nmol / L nmol / l (p < 0.05), whereas in the comparison group, similar dynamics was not observed ­ 997.0 ± 18.0 nmol / L nmol / l and 786.0 ± 21.0 nmol / L nmol / l (p > 0.05) respectively.

The use of antibacterial agents, in particular antibiotics, is an important but controversial segment of the acute pancreatitis treatment program. In view of this, the principle of use of the antibacterial drugs in the mode of preventive antibiotic therapy in the presence of pancreatic necrosis has been worked out in order to prevent the probable attachment of the infectious factor to the primary aseptic inflammation of the pancreas.

Early enteral nutrition (EEN) is also a significant factor in the treatment of acute pancreatitis. The methods of its conduct were improved and the effectiveness was evaluated in 82 patients (women ­ 31, men ­ 51, ages 43.0 ± 4.3, 55.0 ± 5.1 years) - 28 with moderate severity (34.0 %) and 54 (66.0 %) ­ with the severe course of the acute pancreatitis. Analysis of the dynamics of clinical manifestations of motor and evacuation function of the intestine disorders has shown that in patients with enteral nutrition, dyspeptic disorders completely disappeared up to the 3rd day, abdominal bloating also disappeared and normal peristalsis appeared. Instead of this, the phenomena did not completely alleviate in the comparison group. A comparative analysis of the pathomorphological changes of the mucous membrane of the proximal part of the small intestine according to the results of the pathogistological studies has shown that after the EEN according to the proposed scheme, the number of patients with manifestations of microstructural changes in the wall significantly decreased.

Sub­operative evaluation of changes in the place of purulent necrotic inflammation of the pancreas and retroperitoneal cellular tissues during the provision of the stage surgical sanitations ­ relaparotomy (RLT) ­ showed that in case of EEN, an earlier «purification» of purulent necrotic areas from deviated tissues, inflammatory exudate and pus with the start of the reparative processes occured. Instead of this, in the comparative group, the same terms of such a positive dynamics were not observed.

Conclusions. The implementation of original techniques, in particular antisecretory therapy, leveling of edema­exudative lesions of parapancreatic retroperitoneal fluid, correction of metabolic disorders, multimodal analgesia, and improved method of early enteral nutrition, contributed to the improvement of treatment efficacy in comparison with traditional medication therapy, were proposed. The shown positive clinical outcome and the availability of the proposed techniques are advised to use in the work of medical institutions of practical health.

Keywords: acute pancreatitis, original and advanced methods of drug treatment.

21© Shulaia T., Kiladze N., Miriamidze A., 2019

УДК 616.5–006.441.03–036.1–076

T. Shulaia1, N. Kiladze2, A. Miriamidze3 1 Medical Center “Marjani”,2 Tbilisi State Medical University,3 Pathology Research Center

Clear Cell Acanthoma/Pseudolymphoma: Clinical-Dermatoscopic and Histological Correlation

Introduction. Skin tumors are one of the most important topics in dermatology. Due to the very complex anatomy of skin, these tumors have numerous types and subtypes. The incidence of benign skin tumors is high. It is important to recognize benign tumors for excellent prevention of skin cancer. Advanced diagnostic technique of skin tumors such as dermoscopy is very useful and shows high correlation with histopathology. Dermoscopic recognition of benign tumors may help to avoid unnecessary biopsies or surgical excision. The following article provides a brief overview of the literature and presents 2 cases of two different benign tumors. One of them is a clear cell acanthoma; originally it was thought that it is a rare benign epidermal tumor of unknown etiology, however, recent studies suggest that it is a reactive inflammatory dermatosis; and the other one – pseudolymphoma which is a reactive lymphocytic proliferation appearing in the skin and resembling a malignant lymphoma [17, 19]. Both of them are rare and benign, but they present such a problem as for differentiation as well for a possibility of pseudolymphoma to transform into malignant lymphoma. Distinguishing between cutaneous pseudolymphoma and true cutaneous lymphoma requires the complete synthesis of clinical, histopathologic, immunohistochemical, and molecular data; in many situations, patients need to be followed over time (particularly patients who present with a solitary small lesion) to determine which diagnosis fits best, especially given that many cutaneous lymphomas can take months to years to fully manifest themselves clinically [7].

The aim of the study is the analysis of the overview of the accessible literature and description of two clinical cases of skin tumors from the own practice.

Мaterials and methods. Content analysis, method of systemic comparative analysis, bibliosemantic method of studying actual scientific researches concerning the practice of non­invasive methods of evaluation were used. The search for sources was carried out in scientific meteorological da­tabases: PubMed­NCBI, Medline, CochraneLibrary, EMBASE, ResearchGate by keywords: “skin tumors”, “clear cell acanthoma”, “pseudolymphoma”, “dermatoscopy”.

Digital dermoscopic images were captured with a der­matoscope (DermLite DL3 dermatoscope,) mounted on a digital camera (Galaxy S­4 Samsung Corporation). Ultrasound gel was used for immersion dermatoscopy”. All images were evaluated using the algorithm of H. Kittler.

The analysis of available literature data indirectly con­firms the role of development of skin tumors.

Literature review and clinical cases reports. Lite­rature review. Clear cell acanthoma is also known as Degos acanthoma or acanthome à cellules claires. Clear cell acanthoma is a rare epithelial benign tumor with unknown etiology predominantly seen on the legs of adults, mostly those in their fifties or sixties. It has also been suggested that this lesion is an inflammatory pso­riasiform dermatosis [4]. Clear cell acanthoma has not been shown any gender, racial or ethnic preference. It is characterized by slow growth and may persist for years. The lesion is mostly solitary, most frequently found on the lower extremities of the middle­aged adults and elderly indi viduals, sometimes a few lesions may be seen. Pink­brown, slightly elevated, dome­shaped papules or plaques may have peripheral scales and ero­sion on the surface [9]. It is difficult to differentiate this lesion clinically from irritated seborrheic keratosis, Bowen disease, pyogenic granuloma, amelanotic mel­anoma, and basal cell carcinoma [18]. Diagnosis is always based on histopathologic examination. Epidermis with psoriasiform acanthosis containing large, pale (clear) keratinocytes is the main histopathologic finding. A sharp demarcation from the surrounding epidermis is the rule [11, 20].

Pseudolymphomas of the skin are considered to be a group of benign reactive diseases sharing some common clinical and histopathologic features with cutaneous lymphomas. However, pseudolymphomas of the skin mostly demonstrate polyclonality with proliferation of both T and B lymphocytes. It is also possible that one lineage of a cell type may be predominant. Hence these pseudolymphomas are divided into B cell or T cell. Various

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 21-26 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.021

ЛКВ

22

entities with different etiologies and different clinical features, including actinic reticuloid, lymphomatoid contact dermatitis, and nodular scabies are described in the spectrum of pseudolymphoma with regard to their histopathologic features [12].

Lymphocytoma cutis is a B­cell pseudolymphoma presenting with erythematous papulonodular lesions. It is mostly idiopathic but may also develop following tick bites, injections, foreign body reactions, tattoos, or acupuncture [5]. Pseudolymphomas triggered by these factors are also called the “reactive lymphoid hyperplasia” by some authors [6]. Moreover, some systemic drugs may induce the development of pseudolymphoma, and this may be called “drug­induced pseudolymphoma” [13, 15]. Borrelia burgdorferi infection may be a cause of lymphocytoma cutis in endemic areas [8]. It is more common in children and young adults, but it may occur at any age. Women are more commonly affected. The nose, cheeks, forehead and earlobes are the most common locations of lymphocytoma cutis, but it may also be seen on the scalp, chest, nipple, arms and large skin folds. Generally, it appears as a solitary lesion, but in rare instances multiple, grouped, or generalized lesions may develop [1]. Multiple lesions may be related to systemic drug use [3]. Redbrown to red­purple, dome­shaped, firm asymptomatic papules reach 0.5 to 2 cm size in a short time and then remain usually stable. Tiny papules with a tendency to confluence and plaques may be other presentations of pseudolymphoma. Some nodules may be lobulated. The surface of lymphocytoma cutis is usually intact [10].

Clinical differentiation from primary cutaneous lymphomas such as CD4+ small/medium pleomorphic T­cell lymphoma, and marginal zone lymphoma is difficult [2]. Granuloma faciale, nonulcerated lesions of basal cell carcinoma, and keloid may also be considered in the differential diagnosis. In addition to basic histopathologic studies immunoprofile and molecular biological diagnostic procedures should be evaluated together to establish a correct diagnosis. Predominant lymphocytic nodular infiltration without atypia accompanied by plasma cells in the superficial dermis and intermingled eosinophils, and reactive germinal centers are the main histologic hallmarks [14]. Infiltration sometimes invades the reticular dermis. As opposed to cutaneous lymphomas, monoclonality is absent, but staining with B­cell markers is predominant.

Descriptions of clinical cases. Two cases are discussed in the report. Both patients have solitary, well demarcated dome­shape, pink papulouse lesion.

Patient N, male 53 y.o. The lesion located on inner side of right leg, upper third part. It was pink shiny, well demarcated oval­shaped solitary plaque 20 mm in diameter, with peripheral scales on the surface and stuck round edges. Patient found this lesion 2 years ago and it had little growth on the periphery. The lesion was unsuccessfully treated as psoriatic plaque (misdiagnosis) with topical steroids; he didn’t mention remission at all. This lesion was neither itchy nor painful. General condition was good, height 190.0 cm, body weight

97.0 kg. The structure of the body was correct. Skin was pale, regional lymph nodes were not palpable. Laboratory test results including complete blood cell count, urine analysis, and liver function test were within normal limits. We provided digital dermoscopy examination, which has shown that the most characteristic is the pattern of blood vessels. Linear pattern of vessels were observed on the periphery, on the central part, multiple dotted vessels arranged partly in linear, pearl­like distribution and partly in reticular appearance. These dotted vessels, which represent the dilated capillaries, oriented mainly perpendicular to the skin surface in the elongated dermal papillae, formed a reticular appearance due to the regular distribution over the surface. Additionally, the multiple dotted vessels were circumscribed by a translucent collarette scaling (fig. 1). In pathology images, acanthotic epidermis containing larger than usual keratinocytes (~2x normal epidermal keratinocytes) are seen, well demarcated from adjacent epidermis. Also hypergranulosis, minimal nuclear pleomorphism, the vessels within the dermal papillae are dilated, tortuous and run vertically up the papillae (fig. 2).

Fig. 1.

Fig. 2.

The second case is presented by 37 year ­ old female, who came to the outpatient clinic with main complaints of fast growing pink solitary lesion on the left eyebrow. General condition was satisfactory, consciousness was clear, gait was not broken. Height – 167.0 cm, body weight – 61.0 kg. During clinical examination, a lesion

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 23

were found on the face. The lesion was presented by pink dome­shaped papule, with sharply demarcated boarders on left eyebrow, located on the medial edge, size 7x7 mm (fig. 1, 2). Under dermatoscopy examination we observed homogenic structurless pink area, with reticular white lines, no chaos in pattern (fig. 3). Histology shows a nodular inflammatory infiltrate in the dermis. An infiltrate containing middle size, well­formed lymphocytes with hyperchromic nuclear located mostly in the papillary and upper reticular dermis (top­heavy) favors pseudolymphoma. The key histologic features favoring pseudolymphoma include the presence of a mixed infiltrate that includes histiocytes, eosinophils, and plasma cells, in addition to lymphocytes, no deep invasion, no prominent sclerosis was marked. Was prepared immunohistochemistry study with CD20, Ki67, CD3, CD5, CD43 was prepared. In the dermis, CD20 positive small B lymphocytes formating infiltration and containing in ~5 % Ki 67 positive germinal centers limited to the papillary and upper reticular dermis (top heavy) indicating pseudolymphoma, and a large number CD3, CD5, CD43 positive small sized T lymphocytes infiltration were found (fig. 4).

Fig. 3.

Fig. 4.

Conclusions. An overview of the modern literature and clinical presentations from our own practice suggests that clinically similar pink solitary skin lesions can be recognized by advanced dermoscopy examination. Der moscopic recognition of benign tumors may help to avoid unnecessary biopsies or surgical excision. Careful clin ical and dermatoscopy monitoring gives additional ben efits for better recognition of skin tumors, but, of course in case of suspicious lesions special tests like histology from a skin biopsy, immunohistochemical stains and/or electron microscopy must be done. This kind of studies will be useful for better dermatoscopy description and make easier diagnostic of skin tumors.

REFERENCES1. Потекаев НС, Сергеев ЮВ. Псевдолимфомы кожи. Медицинский реферативный журнал. 1978;11:13–19 (Potekaev

NS, Sergeev YV. Skin Pseudolymphomas. Medical Аbstract Journal. 1978;11:13­19). (Russian).2. Ackerman AB, Breza TS, Capland L. Spongiotic simulants of mycosis fungoides. Arch Dermatol. 1974;109(2):218­219.

https://doi.org/10.1001/archderm.1974.016300200340083. Aguilar JL, Barcelo CM, Martin­Urda MT, Rodellas AC. Generalized cutaneous pseudolymphoma induced by neurolep­

tics. Arch Dermatol. 1992;128(1):121­123. https://doi.org/10.1001/archderm.1992.016801101350264. Blum A, Metzler G, Bauer J, Rassner G, Garbe C. The dermatoscopic pattern of clear­cell acanthoma resembles psoriasis

vulgaris. Dermatology. 2001;203:50­52. https://doi.org/10.1159/0000517035. Blumental G, Okun MR, Ponitch JA. Pseudolymphomatous reaction to tattoos. J Am Acad Dermatol. 1982;6(4 Pt 1):485­

488. https://doi.org/10.1016/S0190­9622(82)70041­66. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug­indced pseudolymphoma and drug hypersesivity syndrome (Drug Rash with

Eosinophilia and Systemics Symptoms: DRESS). Semin Cutan Med Surg. 1996;15(4):250­257. https://doi.org/10.1016/S1085­5629(96)80038­1

7. Can Baykal, Didem Yazganog K. Clinical Atlas of Skin Tumors. Springer, 2014. 499 p. https://doi.org/10.1007/978­3­642­40938­7

8. Ecker RI, Winkelmann RK. Lymphomatoid contact dermatitis. Contact Dermat. 1981;7(2):84­93. https://doi.org/ 10.1111/j.1600­0536.1981.tb03985.x

9. Figen Yazkan Akin, Ilgen Ertam, Can Ceylan, Alican Kazandi, Fezal Ozdemir. Clear cell acanthoma: New observations on dermatoscopy. Department of Dermatology, Ege University Medical Faculty. Bornova­Izmir, Turkey; 2008;74(3 is­sue):285­287. https://doi.org/10.4103/0378­6323.41396

ЛКВ

24

10. Gupta AK, Cooper KD, Ellis CN, Nickoloff BJ, Hanson CA, Brown MD et al. Lymphocytic infiltrates of the skin in association with cyclosporine therapy. J Am Acad Dermatol. 1990;23(6 Pt 1):1137­1141. https://doi.org/10.1016/0190­9622(90)70347­K

11. Lyons G, Chamberlain AJ, Kelly JW. Dermoscopic features of clear cell acanthoma: five new cases and a review of existing published cases. Australas J Dermatol. 2015;56(3):206­211. https://doi.org/10.1111/ajd.12206

12. Harris DW, Ostlere L, Buckley C, Whittaker S, Sweny P, Rustin MH. Phenytoin­induced pseudolymphoma. A report of a case and review of the literature. Br J Dermatol. 1992;127(4):403­406. https://doi.org/10.1111/j.1365­2133.1992.tb00463.x

13. Kardaun SN, Scheffer E, Vermeer BJ. Drug­induced pseudolymphomatous skin reactions. Br J Dermatol. 1988;118(4):545­552. https://doi.org/10.1111/j.1365­2133.1988.tb02465.x

14. Magro CM, Crowson PN. Drugs with antihistaminic properties as a cause of atypical cutaneous limphoid hyperplasia. J Аm Acad Dermatol. 1995;32(3):419­428. https://doi.org/10.1016/0190­9622(95)90063­2

15. Sigal M, Pulic M. Pseudolymphomes medicamenteux a expression cutanee predominate. Ann Dermatol Venerol. 1993;120(2):175­180.

16. Wall LM. Lymphomatoid contact dermatitis due to ethylenediamine dihydrochloride. Contact Dermatitis. 1982;8(1):51­54. https://doi.org/10.1111/j.1600­0536.1982.tb04135.x

17. Charlesworth EN. Phenytoin­induced pseudolymphoma syndrome: an immunologic study. Arch Dermatol. 1977;113(4):477­480. https://doi.org/10.1001/archderm.1977.01640040085013

18. Zalaudek I, Hofmann­Wellenhof R, Argenziano G. Dermoscopy of clear­cell acanthoma differs from dermoscopy of pso­riasis. Dermatology. 2003;207(4):428­429. https://doi.org/10.1159/000074137

19. Zalaudek I, Kreusch J, Giacomel J, Ferrara G, Catricalà C, Argenziano G. How to diagnose nonpigmented skin tu­mors: a review of vascular structures seen with dermoscopy: part I. Melanocytic skin tumors. J Am Acad Dermatol. 2010;63(3):361­374. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.11.698

20. Zalaudek I, Kreusch J, Giacomel J, Ferrara G, Catricalà C, Argenziano G. How to diagnose nonpigmented skin tumors: a review of vascular structures seen with dermoscopy: part II. Nonmelanocytic skin tumors. J Am Acad Dermatol. 2010;63(3):377­386. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2009.11.697

Стаття надійшла до редакції журналу 04.02.2019 р.

Світлоклітинна акантома/псевдолімфома: клініко­дерматоскопічні та гістолоґічні кореляції

T. Шулаіа, Н. Кіладзе, A. Міріамідзе

Вступ. Серед новоутворень у людини пухлини шкіри є чи найчисленнішою ґрупою, що зумовлено склад­ною структурою цього орґана. Доброякісні пухлини шкіри – одна з найпоширеніших патолоґій, що посідає проміжне місце на стику дерматолоґії, онколоґії та хірурґії, а їх своєчасна діаґностика та видалення важли­ві не тільки для цих трьох спеціальностей, а й для загальної лікувальної практики. Диференційна діаґнос­тика таких новоутворень досі актуальна, і різноманіття методів діаґностики не розв’язує проблему. Найбільш доступним методом оптичної діаґностики шкіри є дерматоскопія, неінвазивність і простота якої зробили її незамінною в сучасній практиці. Розглянуто дерматоскопічні характеристики та кореляцію їх із патоморфо­лоґічними результатами дослідження двох випадків із власної практики – світлоклітинної акантоми та псевдолімфоми. Обидві пухлини трапляються рідко, обидві доброякісні та є проблемними для діаґностики й диференціації.

Мета. Здійснити аналіз доступної літератури та опис клінічних випадків із власної практики.Матеріали й методи. Використано контент­аналіз, метод системного та порівняльного аналізу, бібліосе­

мантичний метод вивчення актуальних наукових досліджень. Пошук джерел здійснено в наукометричних медичних базах інформації: PubMed­NCBI, Medline, CochraneLibrary, EMBASE, ResearchGate за ключовими словами: світлоклітинна акантома, псевдолімфома, дерматоскопія. Дерматоскопічні зображення отримано за допомогою дерматоскопа DermLite DL3, закріпленого на цифрову камеру (Galaxy S­4 Samsung Corpora­tion). Для імерсійної дерматоскопії застосовували ультразвуковий ґель. Усі зображення оцінені з викорис­танням алгоритму Г. Кіттлера.

Результати. Світлоклітинна акантома – рідкісна доброякісна епітеліальна пухлина з нечіткою етіолоґією. Вважається, що виникає внаслідок порушення дозрівання кератиноцитів. Уперше її описав і виокремив як самостійну нозолоґічну одиницю Дегос. Деякі автори вважають, що це не пухлина, а місцевий гіперплас­тичний процес. Світлоклітинна акантома частіше виникає у людей похилого віку як солітарний вузол до 2 см у діаметрі, розташований зазвичай на нижніх кінцівках, частіше на гомілках. Диференційна діаґностика проводиться з дерматофібромою, ліхеноїдним кератозом, базаліомою, піоґенною ґранульомою, важко дифе­ренціюється з подразненим себорейним кератозом та безпіґментною меланомою. Дерматоскопічного дослі­дження може бути замало. Для остаточного діаґнозу необхідне підтвердження патоморфолоґічними показ­никами.

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 25

Псевдолімфома шкіри – реактивний дерматоз, що нагадує лімфому як клінічно, так і гістолоґічно, але має доброякісний перебіг і тенденцію до спонтанного реґресу. Зазвичай виникнення псевдолімфоми шкіри про­вокують різноманітні екзоґенні, рідше ендоґенні чинники. Псевдолімфоми шкіри вважають ґрупою добро­якісних реактивних захворювань, що мають подібні не тільки клінічні, але й гістопатолоґічні особливос­ті зі шкірними лімфомами. Проте псевдолімфоми шкіри переважно демонструють поліклональність із проліферацією як Т­, так і В­лімфоцитів. Також імовірно, що один тип клітин може переважати.

Клінічна диференціація від первинних шкірних лімфом, таких як CD4+ мала/середня плеоморфна Т­клі­тинна лімфома та лімфома в периферійній зоні, утруднена, тому діаґностика вимагає дерматоскопії та пато­морфолоґічного дослідження.

У двох наведених випадках у пацієнтів були добре демарковані рожеві вузли напівсферичної форми. У першому випадку вузол розташований на внутрішній поверхні шкіри верхньої третини правої нижньої кін­цівки. Вузол рожевого кольору, до 20,0 мм діаметром, із округлими краями та лущенням на периферії, не­болючий. Вузол існує два роки, його безуспішно лікували місцевими стероїдами. При дерматоскопічному дослідженні у випадку світлоклітинної акантоми найбільш характерним був рисунок судин. По периферії виявлено лінійні рисунки судин, у центральній частині – візерунок множинних точкових судин, розташова­них частково за лінійним і частково за ретикулярним типом. Точкові судини, які були розширеними капі­лярами, орієнтовані перпендикулярно до поверхні шкіри і створюють ретикулярний візерунок, завдяки реґулярному розподілу по поверхні. Крім цього, довкола множинних точкових судин зафіксовано прозору облямівку з лущенням. Морфолоґічне дослідження показало акантоз у епідермісі, кератиноцити більших розмірів, ніж звичайно, гіперґранульоз, мінімальний нуклеарний поліморфізм, судини в дермальних сосоч­ках розширені й проходять вертикально. У другому випадку на шкірі обличчя біля лівої брови наявна напів­сферичної форми папула рожевого кольору з чіткими краями розміром 7х7 мм, яка демонструвала швидкий ріст. Дерматоскопічним дослідженням виявлено безструктурну рожеву ділянку, ретикулярні білі лінії та відсутність хаосу.

Патоморфолоґічне дослідження показало вузловий інфільтрат у ретикулярній і папілярній дермі. Ключо­вими гістолоґічними особливостями на користь псевдолімфоми є наявність змішаного інфільтрату, що включає гістіоцити, еозинофіли і плазматичні клітинки, неглибока інвазія, відсутність клітинного полімор­фізму та вираженого склерозу.

Висновки. Огляд сучасної літератури та клінічні випадки з власної практики дають змогу припустити, що клінічно подібні поодинокі інфільтративні ураження шкіри можуть бути визначені попереднім дерматоско­пічним дослідженням. Ретельний клінічний і дерматоскопічний моніторинґ надає додаткові переваги для кращого розпізнавання пухлин шкіри, хоча незрозумілі випадки вимагають патоморфолоґічного дослідження.

Ключові слова: світлоклітинна акантома, псевдолімфома, дерматоскопія.

Clear Cell Acanthoma/Pseudolymphoma: Clinical­Dermatoscopic and Histological Correlation

T. Shulaia, N. Kiladze, A. Miriamidze

Introduction. Skin tumors make up the largest group due to the complex structure of this organ. Benign skin tumors are one of the most common pathologies that occupy an intermediate position at the interface of dermatol­ogy, oncology and surgery, and their timely diagnosis and removal are important not only for these three specialties, but also for the general medical network. Differential diagnosis of such tumors is still an urgent problem, and a variety of diagnostic methods does not solve the problem. Today, the most affordable method of optical diagnostics of the skin is dermatoscopy, the non­invasiveness and simplicity of which made it indispensable in modern practice. The article describes dermatoscopic characteristics and their correlation with the data of pathomorphological stud­ies in two cases from our own practice ­ clear cell acanthoma and pseudolymphoma. Both of these tumors are rare, benign, and present certain difficulties for diagnosis.

The aim of the study. Analysis of available literature and the description of clinical cases from own practice.Мaterials and methods. Content analysis, method of system and comparative analysis, bibliosemantic method

of studying of relevant scientific research were used. The search for sources was carried out in scientometric med­ical information bases: PubMed­NCBI, Medline, CochraneLibrary, EMBASE, ResearchGate in accordance with the keywords: clear cell acanthoma, pseudolymphoma, dermatoscopy. Digital dermatoscopy images were obtained using a dermatoscope (DermLite DL3 dermatoscope) attached to a digital camera (Galaxy S­4 Samsung Corpora­tion). For the immersion dermatoscopy ultrasound gel was used. All obtained images were estimated in accordance with the algorithm of G. Kittler.

ЛКВ

Results. Clear cell acanthoma is a rare benign epithelial tumor with unclear etiology. It is believed that the basis of its development is an impaired keratinocyte maturation. Some authors do not refer it to tumors, but consider that this is a local hyperplastic process. Clear cell acanthoma often develops in the elderly as a single node up to 2 cm in diameter, usually found on the lower extremities, most commonly on the legs. Differential diagnosis should be carried out with dermatofibroma, lichenoid keratosis, basalioma, pyogenic granuloma. Differential diagnosis with irritated seborrheic keratosis and non­pigmented melanoma is difficult. Dermatoscopic examination can be insufficient, the pathomorphological conclusion is necessary for the final diagnosis. The pseudo­lymphoma of the skin is a reactive dermatosis, resembling lymphoma both clinically and histologically, but has a benign course and a tendency to spon­taneous regression, therefore, for a differential diagnosis, dermatoscopy and pathological examination are necessary. Two cases from own practice were presented in the work; clearly distinguished pink hemispherical nodes were observed in both patients. During the dermatoscopic examination, two different tumors were diagnosed ­ clear cell acanthomas and pseudolymphomas, in both cases the dermatoscopic indicators corresponded to the pathological conclusion.

Conclusions. An overview of modern literature and clinical cases from our own practice suggests that clinically similar single infiltrative skin lesions can be identified by previous dermatological studies. Careful clinical and dermatological monitoring provides additional benefits for better recognition of skin tumors, although unclear cases require a pathomorphological study.

Keywords: clear cell acanthoma, pseudolymphoma, dermatoscopy.

27© Корнійчук І. Ю., Хухліна О. С., Вівсяник В. В. та ін., 2019

УДК 616.12–008:616.36:616–056.52

І. Ю. Корнійчук1, О. С. Хухліна2, В. В. Вівсяник2, О. Я. Яцкевич1, І. М. Ковальська1 1 Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького2 Вищий державний навчальний заклад України «Буковинський державний медичний університет»

Особливості гомеостазу ґлюкози та ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки залежно від ступеня ожиріння

Вступ. Сучасна медицина розглядає ожиріння як са­мостійну багатофакторну, хронічну рецидивну хворобу, що потребує лікування з позиції доказової медицини під контролем лікаря. В економічно розвинутих країнах майже 50,0 % населення має надмірну масу тіла, з яких у 30,0 % спостерігається ожиріння. На цю недугу страждає 7,0 % населення земної кулі. Серед дорослого населен­ня США кількість осіб із ожирінням зростає на 8,0 % через кожних 10 років. За проґнозами ВООЗ, якщо ожиріння зростатиме такими ж темпами, до 2030 р. 86,3 % населення США матиме надмірну масу тіла, а до 2048 р. 100,0 % дорослого населення потерпатиме від над­мірної маси тіла чи ожиріння [3, 14]. Серед працездат­ного населення України надмірну масу тіла та ожирін­ня виявляють майже в 30,0 % випадків. Характерні для сучасного суспільства малорухливий спосіб життя, нераціональне харчування зі збільшенням кількості рафінованих продуктів, постійні психолоґічні стреси призводять до зростання частоти ожиріння серед осіб будь­якого віку, особливо молоді [4]. ВООЗ відзначає збільшення в Європі до 20,0 % дітей і підлітків із над­мірною масою тіла та ожирінням. З’ясовано, що дитяче ожиріння є важливою патоґенетичною ланкою виник­нення ожиріння у дорослих [1, 3].

Серед ускладнень ожиріння істотне місце посідає неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), яка суттєво знижує якість життя хворих, провокує пору­шення толерантності до ґлюкози, виникнення і наро­стання тяжкості печінково­клітинної недостатності [5, 10]. Частота виникнення НАЖХП у хворих на ожиріння становить 45,0–85,0 % [7].

Причиною НАЖХП у хворих на ожиріння є низка з’ясованих (інсулінорезистентність (ІР), порушення толерантності до ґлюкози, гіперґлікозилювання струк­турних і транспортних білків, ліпідний дистрес­син­дром, інтоксикація продуктами анаеробного ґліколі­зу, оксидативний стрес, гепатотоксичність засобів подолання ІР) [2, 5, 8] і нез’ясованих чинників.

Мета дослідження. Дослідити особливості гомео­стазу ґлюкози і ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки залежно від ступеня ожиріння.

Матеріали й методи дослідження. Після отри­мання письмової згоди на проведення комплексного обстеження згідно з принципами Гельсінкської де­кларації прав людини [13], Конвенції Ради Європи про права людини і біомедицину [12] та відповідни­ми законами України, у рандомізований спосіб із попередньою стратифікацією за наявністю НАЖХП та ожиріння І–ІІІ ступенів обстежено (згідно з Нака­зом Міністерства охорони здоров’я України № 826 від 06.11.2014 р. «Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої) медичної до­помоги: неалкогольний стеатогепатит» [6] і рекомен­даціями Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL), Європейської асоціації з вивчення діабету (EASD), Європейської асоціації з вивчення ожиріння (EASO) [9]) 120 хворих на НАЖХП на тлі ожиріння (62 жінки, 58 чоловіків, середній вік 42,5 ± 3,4 року).

У 40 з них виявлено неалкогольний стеатоз печін­ки (НАСП), який у 20 перебігав із коморбідним ожирін­ням І ступеня (ґрупа 1а), у 20 – з ожирінням ІІ–ІІІ ступеня (ґрупа 1б), у 80 – неалкогольний стеатогепа­тит (НАСГ), із яких у 40 діаґностовано ожиріння І ступеня (ґрупа 2), а в 40 – ІІ–ІІІ ступеня (ґрупа 3). Ґрупи хворих на НАСГ поділено на кластери: 2а і 3а – пацієнти з підвищеною активністю аспартатамі­нотрансферази (АсАТ) крові до трьох норм (20 осіб), 2б і 3б – пацієнти, активність аланінамінотрансфе­рази (АлАТ) у яких перевищила верхню межу норми більш ніж утричі (р < 0,05). До контрольної ґрупи увійшли 20 практично здорових осіб (ПЗО) відповід­них віку і статі.

Стан вуглеводного обміну визначали за показниками ґлікемії натще та через 2 год. після навантаження ґлюкозою (ґлюкозотолерантний тест) –ґлюкозоокси­

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 27-33 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.027

ЛКВ

28

дазним методом, за вмістом у крові інсуліну натще (DRG System) – методом імуноферментного аналізу (ІФА), за вмістом у крові ґлікованого гемоґлобіну (HbA1c) – за допомогою стандартних наборів реактивів Danush Ltd (м. Львів) за методом В. А. Корольова. Ступінь інсулінорезистетності визначали за величиною індексу маси тіла (ІМТ): маса тіла (кґ)/зріст2 (м), співвідношенням: обвід талії/обвід стегон; індексами ІР: співвідношення ґлюкози (ммоль/л) до інсуліну (мкОД/мл); індексом HOMA­IR (D. R. Matthews et al.), показником чутливості периферійних тканин до інсуліну (S). Обчислення виконували за допомогою проґрами HOMA Calculator Version 2.2 Diabetes Trials Unit University of Oxford (Велика Британія).

Ліпідний спектр крові вивчали за вмістом у крові загальних ліпідів, загального холестеролу (ХС), тріацилґліцеролів (ТҐ), ліпопротеїнів низької (ЛПНГ) та високої густини (ЛПВГ) за допомогою діаґностич­них стандартних наборів фірми Danush Ltd (м. Львів). Обчислювали також індекс атероґенності (ІА) за співвідношенням вмісту загального ХС/ЛПВГ.

Перед перевіркою статистичних гіпотез проведено аналіз нормальності розподілу величин у рандомізованих вибірках через визначення коефіцієнтів асиметрії та ексцесу за допомогою критерію Г. Хана – С. Шапіро – М. Уілкі. Вірогідність різниці середнього арифметичного та похибки між ґрупами дослідження визначали за допомогою двостороннього непарного t­критерію Стьюдента. Різницю вважали вірогідною за показником значущості р < 0,05. t­критерій Стьюдента застосо­вували лише в разі нормального розподілу за рівності ґенеральних дисперсій порівнюваних вибірок, яку перевіряли за допомогою F­критерію Р. Фішера. В інших випадках для порівняння отриманих результатів використовували непараметричний ранґовий критерій Г. Манна – Д. Уітні. Під час кореляційного аналізу визначали лінійний параметричний коефіцієнт кореляції К. Пірсона та непараметричний коефіцієнт кореляції ранґів Ч. Спірмена. Математичну обробку отриманих результатів проводили на комп’ютері на базі процесора AMD Athlon 64 за допомогою проґрами Primer of Biostatistics. Version 4.03 (S. Glantz, США).

Результати дослідження та їх обговорення. Для з’ясування патоґенетичних механізмів виникнення і наростання тяжкості НАЖХП у хворих на ожиріння аналізували показники вуглеводного обміну, зокрема, гомеостазу ґлюкози, інсуліну та коефіцієнтів ІР у поєднанні з показниками ліпідного спектра крові через проведення бінарного кореляційного аналізу з маркерами основних біохімічних синдромів НАСП, стеатогепатиту залежно від ступеня ожиріння й активності цитолітичного синдрому.

Аналіз отриманих результатів показав вірогідне підвищення показників натщесерцевої ґлікемії у хворих на НАСП, причому показники ґлікемії зростали зі збільшенням ступеня ожиріння: на 19,9 % (р < 0,05) у хворих ґрупи 1а порівняно з ґрупою контролю та на 24,1 % (р < 0,05) у хворих ґрупи 1б (табл. 1). Вод­ночас у хворих ґрупи 1а констатовано вірогідно вищі

показники постпрандіальної ґлікемії, які перевищували показники контролю на 21,9 % (р < 0,05). У хворих ґрупи 1б зареєстровано зростання ґлікемії натще на 46,5 % порівняно з показниками ПЗО (р < 0,05), що також свідчить про залежність ступеня порушення толерантності до ґлюкози від ступеня ожиріння. Аналіз результатів дослідження вмісту HbA1с в сироватці крові як маркера тривалості персистування та інтенсивності гіперґлікемії показав вірогідне підвищення відносного вмісту HbA1с у хворих ґруп 1а і 1б відповідно на 21,9 і 26,0 % порівняно з ПЗО (р < 0,05) (табл. 1), підтвердивши роль хронічної постпрандіальної гіперґлікемії та посиленого ґлікозилювання транспортних білків у патоґенезі НАСП у хворих на ожиріння.

Таблиця 1Показники вуглеводного обміну та інсулінорезистентності

у хворих на неалкогольний стеатоз печінки залежно від ступеня ожиріння (n; М ± m; p)

Показник ПЗО, n = 20

НАСП, ож. І, n = 20

(ґрупа 1а)

НАСП, ож. ІІ–ІІІ,

n = 20 (ґрупа 1б)

Ґлюкоза натще, ммоль/л

5,13 ± 0,12 5,67 ± 0,12* 5,89 ± 0,13*

Ґлюкоза ПП, ммоль/л

7,12 ± 0,32 7,97 ± 0,13* 9,21 ± 0,12*/**

Інсулін натще, мкОД/л

9,85 ± 2,13 19,21 ± 0,13* 23,73 ± 0,13*/**

Індекс ІР: ґлюкоза/інсулін

0,52 ± 0,01 0,29 ± 0,01* 0,25 ± 0,01*/**

HbA1C, % 5,07 ± 0,15 5,68 ± 0,15* 6,05 ± 0,12*Індекс HOMA IR 1,30 ± 0,02 2,60 ± 0,01* 3,20 ± 0,02*/**

Індекс маси тіла, кґ/м² 24,09 ± 1,22 31,51±2,13* 35,38 ± 2,16*

Примітки: * – відмінності вірогідні порівняно з показниками здорових осіб (р < 0,05); ** – відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСП ґрупи 1а (р < 0,05).

У результаті дослідження вмісту інсуліну в крові у хворих ґрупи 1а виявлено вірогідну гіперінсулі­немію, вищу за показник ПЗО в 1,9 разу (р < 0,05), тоді як у хворих ґрупи 1б вміст інсуліну в крові був вірогідно вищим (у 2,4 разу (р < 0,05) (див. табл. 1), що вказує на роль гіперінсулінемії у виникнен­ні НАСП.

Результати дослідження вмісту інсуліну в крові у хворих ґруп 2 і 3 показали вірогідну гіперінсулінемію, вищу за показник ПЗО у 2,2 разу (р < 0,05) у хворих кластера 2а, тоді як у хворих кластера 2б вміст ін­суліну в крові був вірогідно вищим (у 2,7 разу (р < 0,05), 3а – у 3,3 разу (р < 0,05), кластера 3б – у 4,0 рази (р < 0,05) (табл. 2), що вказує на роль відносної інсулінової недостатності у виникненні НАСГ у хво­рих на ожиріння.

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 29

Таблиця 2

Показники вуглеводного обміну та інсулінорезистентності у хворих на неалкогольний стеатогепатит залежно від

ступеня ожиріння (n; М ± m; p)

Показник ПЗО, n = 20

НАСГ (кластер

2а), n = 20

НАСГ (кластер

2б), n = 20

НАСГ (кластер

3а), n = 20

НАСГ (кластер

3б), n = 20

Ґлюкоза натще, ммоль/л

5,13 ± 0,12

5,42 ± 0,12*

5,64 ± 0,15*

5,73 ± 0,15*

5,92 ± 0,14*

Ґлюкоза ПП, ммоль/л

7,12 ± 0,32

8,11 ± 0,13*

9,25 ± 0,12*/**

9,79 ± 0,11

*/***

10,31 ± 0,11

*/**/#Інсулін натще, мкОД/л

9,85 ± 2,13

21,21 ± 1,14*

26,43 ± 1,13*/**

32,14 ± 1,25

*/**/***

39,09 ± 1,34

*/**/***/#Індекс ІР: ґлюкоза/інсулін

0,52 ± 0,02

0,26 ± 0,01*

0,21 ± 0,01*/**

0,18 ± 0,01

*/**/**

0,15 ± 0,01

*/**/***/#

HbA1C, %

5,07 ± 0,15

5,71 ± 0,25*

6,09 ± 0,32*/**

6,12±0,26 */**

6,34 ± 0,18*/**

Індекс HOMA IR

1,30 ± 0,02

2,80 ± 0,01*

3,50 ± 0,02 */**

4,20 ± 0,02

*/**/***

5,10 ± 0,02

*/**/***/#Індекс маси тіла, кґ/м²

24,09 ± 1,22

32,30 ± 1,33*

35,13 ± 1,16*

32,52 ± 1,06*

36,21 ± 1,02*

Примітки: * – відмінності вірогідні порівняно з показниками здорових осіб (р < 0,05); ** – відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСГ кластера 2а (р < 0,05); *** – відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСГ кластера 2б (р < 0,05); # − відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСГ кластера 3а (р < 0,05).

Обчислення індексів ІР у хворих ґруп 2 і 3 показало наявність істотної периферійної ІР тканин, вищої, ніж у хворих на НАСП. Показник ІМТ у хворих кластера 2а перевищував контроль на 34,0 % (р < 0,05), 2б – на 46,4 % (р < 0,05), 3а – на 35,5 % (р < 0,05), 3б – на 50,9 % (р < 0,05).

За результатами обчислення індексу F. Caro у хво­рих кластера 2а індекс ІР був нижчим за показник ПЗО в 1,8 разу (р < 0,05), а індекс HOMA IR був вищим у 2,2 разу порівняно з контролем (р < 0,05). У хворих кластера 2б індекс F. Caro знижувався удвічі (р < 0,05), а індекс HOMA IR перевищив показник у контролі у 2,7 разу (р < 0,05) (див. табл. 2). У хворих ґрупи 3 індекс F. Caro був нижчим у хворих кластера 3а порівняно з показником ПЗО у 2,7 разу (р < 0,05), а індекс HOMA IR – вищим у 3,2 разу порівняно з контролем (р < 0,05). У хворих кластера 3б індекс F. Caro був нижчим від ПЗО у 3,1 разу (р < 0,05), а індекс HOMA IR перевищив показник у контролі у 3,9 разу (р < 0,05) (див. табл. 2). Бінарний кореляційний аналіз між показниками гомеостазу ґлюкози та ступенем ожиріння показав наявність сильного кореляційного взаємозв’язку між показниками постпрандіальної ґлюкози та ІМТ (r = 0,67, р < 0,05), вмістом у крові Hb A1c та ІМТ (r = 0,70, р < 0,05), вмістом у крові

інсуліну натще та ІМТ (r = 0,61, р < 0,05), показником HOMA IR та ІМТ (r = 0,71, р < 0,05), а також між показниками гомеостазу ґлюкози й активністю цитолітичного синдрому стеатогепатиту (АсАТ): зі вмістом у крові постпрандіальної ґлюкози та ІМТ (r = 0,55, р < 0,05), вмістом у крові Hb A1c та ІМТ (r = 0,57, р < 0,05), вмістом у крові інсуліну натще та ІМТ (r = 0,63, р < 0,05), показником HOMA IR та ІМТ (r = 0,67, р < 0,05).

Аналіз проведених досліджень ліпідного спектра крові показав, що у хворих ґруп 1а і 1б вміст загальних ліпідів крові збільшувався у середньому в 1,7 і 2 рази (р < 0,05) порівняно з ПЗО (табл. 3).

Таблиця 3Показники ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольний стеатоз печінки залежно

від ступеня ожиріння (n; М ± m; p)

Показники ПЗО, n = 20НАСП

(ґрупа 1а), n = 20

НАСП (ґрупа 1б),

n = 20

Загальні ліпіди, ммоль/л

5,23 ± 0,12 9,36 ± 0,02* 10,21 ± 0,05*/**

Загальний ХС, ммоль/л

4,72 ± 0,10 8,17 ± 0,10* 8,52 ± 0,25 *

ТҐ, ммоль/л 1,45 ± 0,03 2, 97± 0,11* 3,45 ± 0,13*

ЛПВГ, ммоль/л 1,40 ± 0,05 1,060 ± 0,009* 0,94 ± 0,02 */**

ЛПНГ, ммоль/л 2,47 ± 0,03 6,14 ± 0,03* 7,28 ± 0,05 */**

ІА 3,37 ± 0,03 7,71 ± 0,03* 9,06 ± 0,05 */**

Примітки: * – відмінності вірогідні порівняно з ґрупою здорових осіб (р < 0,05); ** – відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСП ґрупи 1а (р < 0,05).

Водночас у хворих кластерів 2а і 2б зареєстровано загальну гіперліпідемію, що перевищувала показник у контролі в 1,8 і 1,9 разу (р < 0,05) і вірогідно від­різнялася між собою (табл. 4). У хворих кластерів 3а і 3б зареєстровано вірогідне зростання вмісту у крові загальних ліпідів у 1,5 та 1,6 разу порівняно з ПЗО (р < 0,05) із наявністю вірогідної міжґрупової різниці. Дослідження вмісту у крові загального ХС натще виявило достовірну гіперхолестеролемію у всіх ґрупах порівняння (р < 0,05), яка у ґрупах 1а і 1б перевищувала вміст ПЗО у 1,7 і 1,8 разу (р < 0,05), хворих кластера 2а – у 1,6 разу (р < 0,05), у хворих кластера 2б − у 1,7 разу (р < 0,05), а у хворих кластера 3а – в 1,4 разу (р < 0,05), хворих кластера 3б – в 1,6 разу з наявністю вірогідної міжґрупової різниці між кластерами 2а і 2б, 2а і 3а, 3а і 3б (р < 0,05). Аналоґічні зміни були зареєстровані в ґрупах щодо показників умісту в крові ТҐ, які перевищували показник норми у 2,0 та 2,4 разу відповідно у хворих ґруп 1а і 1б, в 1,9 і 2,1 разу – у хворих кластера 2а (р < 0,05) і 2б (р < 0,05) та в 1,8 і 1,9 разу – у хворих кластера 3а (р < 0,05) і 3б (р < 0,05) (табл. 3, 4). Подібні закономірності спостеріга­

ЛКВ

30

лися щодо вмісту ЛПНГ: у хворих ґруп 1а і 1б вміст ЛПНГ перевищував показник ПЗО відповідно у 2,4 і 2,9 разу (р < 0,05), у хворих кластерів 2а і 2б – у 2,4 і 2,7 разу (р < 0,05), у хворих кластерів 3а і 3б – в 1,8 і 2,2 разу (р < 0,05) із наявністю вірогідних змін між ґрупами 1а і 1б, кластерами 2а і 2б, 3а і 3б (р < 0,05).

Таблиця 4Показники ліпідного спектра крові у хворих

на неалкогольний стеатогепатит залежно від ступеня ожиріння (n; М ± m; p)

Показники ПЗО, n = 20

НАСГ (кластер

2а), n = 20

НАСГ (кластер

2б), n = 20

НАСГ (кластер

3а), n = 20

НАСГ (кластер 3б),

n = 20

Загальні ліпіди, ммоль/л

5,23 ± 0,12

9,29 ± 0,02*

9,78 ± 0,05 */**

7,59 ± 0,13*/**/***

8,24 ± 0,34 */**/***/#

Загальний ХС, ммоль/л

4,62 ± 0,10

7,32 ± 0,25 *

8,05 ± 0,10*/**

6,48 ± 0,11 */**

7,43 ± 0,24*/#

ТҐ, ммоль/л

1,45 ± 0,03

2,74 ± 0,11*

3,04 ± 0,13* 2,57 ± 0,08* 2,77 ± 0,04*

ЛПВГ, ммоль/л

1,40 ± 0,05

1,060 ± 0,009*

0,84 ± 0,02 */**

0,750 ± 0,005

*/**/***0,680 ± 0,007

*/**/***/#

ЛПНГ, ммоль/л

2,47 ± 0,03

5,84 ± 0,03*

6,58 ± 0,05 */**

4,38 ± 0,07*/**/***

5,36 ± 0,02 */**/***/#

ІА 3,37 ± 0,03

6,91 ± 0,03*

9,58 ± 0,05 */**

8,64 ± 0,05 */**/***

10,93 ± 0,03*/**/***/#

Примітки: * – відмінності вірогідні порівняно з показниками здорових осіб (р < 0,05); ** – відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСГ кластера 2а (р < 0,05); *** – відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСГ кластера 2б (р < 0,05); # − відмінності вірогідні порівняно з показником у хворих на НАСГ кластера 3а (р < 0,05).

Вміст у крові протиатероґенних ліпопротеїнів – ЛПВГ у хворих ґрупи 1а був вірогідно нижчим на 24,3 % (р < 0,05) порівняно з показником у ПЗО, у хворих ґрупи 1б – на 32,9 % (р < 0,05), у хворих кластера 2а – на 24,3 % (р < 0,05), у хворих кластера 2б – на 40,0 % (р < 0,05), у хворих кластера 3а – на 46,4 % (р < 0,05), максимальне зниження спостеріга­лось у хворих кластера 3б – на 51,4 % (р < 0,05) із наявністю вірогідної різниці між показниками в ґрупах порівняння (р < 0,05).

Обчислення індексів, які вказують на дисліпідемію, показало вірогідне зростання показника співвідношення ЛПНГ/ЛПВГ: у хворих ґрупи 1а – у 3,2 разу (р < 0,05), у хворих ґрупи 1б – в 4,3 разу (р < 0,05) порівняно з показником у ПЗО, що свідчить про об’єктивно значну роль дисліпідемії у патоґенезі НАСП.

Максимальне зростання коефіцієнта дисліпідемії спостерігалося у хворих кластера 3б – в 4,4 разу (р < 0,05) та 3,2 разу (р < 0,05) у хворих кластера 3а порівняно з показником коефіцієнта дисліпідемії у ПЗО. У хворих ґрупи 2 коефіцієнт зростав відповідно у 3,1 і 4,3 разу (р < 0,05). Виявлені зміни є найбільш аґресивними чинниками ризику атеросклеротичного ураження

судин, тканинної гіпоксії, ішемії гепатоцитів та їх апоптозу. Наявність статистично значущої різниці показників гіперхолестеролемії, підвищення вмісту в крові ЛПНГ та зниження вмісту в крові ЛПВГ доводить їх важливе значення у виникненні НАСП і НАСГ та їх наростанні.

Підтвердженням ролі гіпер­ і дисліпідемії в патоґенезі НАСП та НАСГ у хворих на ожиріння стало вірогідне зростання показника ІА (див. табл. 3, 4). Так, у хворих ґрупи 1а цей показник перевищив показник ПЗО у 2,3 разу (р < 0,05), хворих ґрупи 1б – у 2,7 разу (р < 0,05). Максимальний показник ІА виявили у хворих кластерів 2б і 3б – у 2,8 і 3,2 разу (р < 0,05) порівняно з ПЗО на противагу зростанню у 2,1 і 2,6 разу (р < 0,05) у хворих кластерів 2а і 3а. Отже, у хворих на НАСП вміст у крові компонентів ліпідного спектра зростає з підвищенням ступеня ожиріння. У хворих на НАСГ ступінь гіперліпідемії за всіма показниками ліпідного спектра зростав з підвищенням ступеня ожиріння (ІМТ) і знижувався зі зростанням ступеня активності цитолітичного синдрому (АсАТ) НАСГ.

Проведений бінарний кореляційний аналіз між показниками ліпідного гомеостазу та ступенем ожиріння (ІМТ) доводить наявність щільного кореляційного взаємозв’язку з показниками вмісту у крові ТҐ (r = 0,69, р < 0,05), ХС (r = 0,71, р < 0,05), ЛПНГ (r = 0,76, р < 0,05), ЛПВГ (r = ­0,78, р < 0,05), а також між по­казниками ліпідного гомеостазу й активністю цито­літичного синдрому стеатогепатиту (АсАТ): зі вмістом у крові ТҐ (r = ­0,62, р < 0,05), ХС (r = ­0,77, р < 0,05), ЛПНГ (r = ­0,79, р < 0,05), ЛПВГ (r = ­0,72, р < 0,05).

Проведений бінарний кореляційний аналіз показників виявленого у хворих на ожиріння ліпідного дистрес­синдрому з універсальним показником периферійної тканинної ІР – HOMA IR показав істотно вищий сту­пінь щільності визначених кореляційних взаємозв’язків. Зокрема, констатовано взаємозалежність високої сили між HOMA IR та вмістом у крові ТГ (r = 0,88, р < 0,05), загального ХС (r = 0,85, р < 0,05), ЛПНГ (r = 0,89, р < 0,05), ЛПВГ (r = ­0,83, р < 0,05). Це, по­пер­ше, доводить, що ліпідний дистрес­синдром є наслідком і провідним проявом ІР як основного компонента метаболічного синдрому, по­друге, вказує на причинно­наслідковий зв’язок із наростанням НАЖХП.

Висновки. У хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки показник постпрандіальної гіперґлікемії, гіперінсулінемії, ступені ґлікозилювання гемоґлобіну та інсулінорезистентності (HOMA IR) зростали пря­мо пропорційно до ступеня ожиріння (HOMA IR та індекс маси тіла (r = 0,71, р < 0,05)) й активності цитолізу (аспартатамінотрансфераза та HOMA IR (r = 0,67, р < 0,05)). Показники вмісту продуктів посиленого ліполізу вісцеральних жирових депо: гіпертріа цилґліце­ролемії, гіперхолестеролемії, холестеролу ліпопротеїнів низької густини, а також дефіциту вмісту в крові холестеролу ліпопротеїнів високої густини зростали з підвищенням ступеня ожиріння (індекс маси тіла зі вмістом у крові тріацилґліцеролів (r = 0,69, р < 0,05), холестеролу (r = 0,71, р < 0,05), ліпопротеїнів низької

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 31

густини (r = 0,76, р < 0,05), ліпопротеїнів високої густини (r = ­0,78, р < 0,05)) і знижувалися зі зростанням ступеня активності цитолітичного синдрому неалкоголь­ного статогепатиту (аспартатамінотрансфераза зі

вмістом у крові тріацилґліцеролів (r = ­0,62, р < 0,05), холестеролу (r = ­0,77, р < 0,05), ліпопротеїнів низької густини (r = ­0,79, р < 0,05), ліпопротеїнів високої густини (r = ­0,72, р < 0,05)).

Список літератури1. Беловол АН, Князькова ИИ. Ожирение: терапевтические подходы к ведению пациентов. Медицинские аспекты

здоровья женщины. 2013;2(65):30–38 (Belovol AN, Knyazkova II. Obesity: therapeutic approaches to patient management. Medical Aspects of Women’s Health. 2013;2(65):30­38). (Russian).

2. Гриневич ВБ, Сас ЕИ. Неалкогольная жировая болезнь печени: клинико­социальные аспекты проблемы. Российские медицинские вести. 2010;15(1):54–62 (Grinevich VB, Sas EI. Non­alcoholic fatty liver disease: clinical and social aspects of the problem. Russian Medical News. 2010;15(1):54­62). (Russian).

3. Єрмоленко НО, Зарунда ОІ, Голик ІВ. Ожиріння – проблема сучасності. Медсестринство. 2016;1:23–26 (Yermolenko NO, Zarunda OI, Golik IV. Obesity is a problem of the present. Nursing. 2016;1:23­26). (Ukrainian).

4. Москаленко ВФ, Грузєва ТС, Галієнко ЛІ. Особливості харчування населення України та їх вплив на здоров’я. Науковий вісник Нац. мед. ун­ту ім. О. О. Богомольця. 2009;3:64–73 (Moskalenko VF, Gruziev TS, Galienko LI. Features of nutrition of the population of Ukraine and their impact on health. Scientific Herald NMU them. O. O. Bohomolets. 2009;3:64­73). (Ukrainian).

5. Павлов ЧС, Кузнецова ЕА, Арсланян МГ, Семенистая МЧ, Глушенков ДВ, Николенко ВН. Неалкогольная жировая болезнь печени: современные концепции этиологии, патогенеза, диагностики, лечения. Медицинский весник Северного Кавказа. 2017;12(2):230–234 (Pavlov ChS, Kuznetsova EA, Arslanian MG, Semenistaya MCH, Glushenkov DV, Nikolenko VN. Non­alcoholic fatty liver disease: modern concepts of etiology, pathogenesis, diagnosis, treatment. Medical Vesnik of the North Caucasus. 2017;12(2):230­234). (Russian). https://doi.org/10.14300/mnnc.2017.12066

6. Хобзей МК, Харченко НВ, Ліщишина ОМ та ін. Уніфікований клінічний протокол «Неалкогольний стеатогепатит». Наказ МОЗ України № 826 від 06.11.2014 р. [Інтернет]. Режим доступу: http://old.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20141106_0826.html (Hobsey MK, Kharchenko NV, Lyshyshyn OM et al. Unified clinical protocol "Nonalcoholic steatohepatitis". Order of the Ministry of Health of Ukraine No. 826 dated 06.11.2014. [Internet]. Available from: http://old.moz.gov.ua/ua/portal/dn_20141106_0826.htm). (Ukrainian).

7. Фадєєнко ГД, Нікіфорова ЯВ. Профілактика прогресування неалкогольної жирової хвороби печінки. Здоров›я України ХХІ сторіччя. 2016;2:51–53 (Fadeenko GD, Nikiforova YaV. Prevention of progression of non­alcoholic fatty liver disease. Health of Ukraine XXI Century. 2016;2:51­53). (Ukrainian).

8. Angulo P. Diagnosing steatohepatitis and predicting liver­related mortality in patients with NAFLD: two distinct concepts. Hepatology. 2011;53(6):1792­1794. https://doi.org/10.1002/hep.24403

9. EASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non­alcoholic fatty liver disease. J Hepatol. 2016;64(6):1388­1402. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2015.11.004

10. Chalasani N, Younossi Z, Lavine JE, Diehl AM, Brunt EM, Cusi K et al. The diagnosis and management of non­alcoholic fatty liver disease: Practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol. 2012;107(6):811­826. https://doi.org/10.1038/ajg.2012.128

11. Khukhlina OS. Antoniv AA, Dudka IV, Dudka TV, Mandryk OE. The state of blood lipid spectrum and the indicators of insulin resistance in patients with non­alchogolic steatohepatitis with obesity and hypertensive disease. World of Medicine and Biology. 2018;2(64):85­88. https://doi.org/10.26724/2079­8334­2018­2­64­85­88

12. Portaluppi F, Touitou Y, Smolensky MH. Ethical and methodological standards for laboratory and medical biological rhythm research. Chronobiol Int. 2008;25(6):999­1016. https://doi.org/10.1080/07420520802544530

13. Schoukens P. The right to access health care: health care according to European social security law instruments. Med Law. 2008;27(3):501­533.

14. Wang Y, Beydoun MA, Liang L, Caballero B, Kumanyika SK. Will all Americans Become Overweight or Obese? Estimating the Progression and Cost of the US Obesity Epidemic, Obesity. 2008:16(10):2323­2330. https://doi.org/10.1038/oby.2008.351

Стаття надійшла до редакції журналу 15.02.2019 р.

Особливості гомеостазу ґлюкози та ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки залежно від ступеня ожиріння

І. Ю. Корнійчук, О. С. Хухліна, В. В. Вівсяник, О. Я. Яцкевич, І. М. Ковальська

Вступ. Кількість хворих із ожирінням невпинно зростає як Україні, так і у світі. Серед ускладнень ожиріння істотне місце посідає неалкогольна жирова хвороба печінки (НАЖХП), яка суттєво знижує якість життя хворих, провокує порушення толерантності до ґлюкози, виникнення й наростання тяжкості печінково­клітинної недостатності.

ЛКВ

32

Мета. Дослідити особливості гомеостазу ґлюкози і ліпідного спектра крові у хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки залежно від ступеня ожиріння.

Матеріали й методи. Обстежено 120 хворих на НАЖХП з коморбідним ожирінням. У 40 з них виявлено неалкогольний стеатоз печінки (НАСП), який у 20 перебігав з коморбідним ожирінням І ступеня (ґрупа 1а), у 20 – з ожирінням ІІ–ІІІ ступенів (ґрупа 1б). Обстежено 80 хворих на неалкогольний стеатогепатит (НАСГ). Усім хворим поставлено фоновий діаґноз ожиріння: 40 – І ступеня (ґрупа 2), 40 – ІІ–ІІІ ступеня (ґрупа 3). Ґрупи хворих на НАСГ своєю чергою поділено на кластери: 2а і 3а – пацієнти із НАСГ з підвищенням ак­тивності АсАТ крові до трьох норм (20 осіб), 2б і 3б – пацієнти, в яких активність АлАТ перевищила верх­ню межу норми більш ніж утричі (р < 0,05). До контрольної ґрупи увійшли 20 практично здорових осіб (ПЗО) відповідних віку і статі.

Результати. Отримані результати свідчать, що у більшості обстежених хворих на НАЖХП з коморбідним ожирінням однією з найбільш метаболічно значимих передумов виникнення є ліпідний дистрес­синдром. Максимальне зростання коефіцієнта дисліпідемії спостерігається у хворих на НАСГ п.а. із ожирінням ІІ–ІІІ ступенів (у 4,4 разу (р < 0,05) порівняно з ПЗО). Високий ступінь сили взаємозв’язку між показниками імунорезистентності (ІР) та вмістом у крові ХС, ТҐ, ЛПНГ вказує на метаболічну залежність виникнення НАЖХП та ІР: між HOMAIR і вмістом у крові ТҐ (r = 0,88, р < 0,05), ХС (r = 0,85, р < 0,05), ЛПНГ (r = 0,89, р < 0,05), ЛПВГ (r = ­0,83, р < 0,05). Це, по­перше, доводить, що ліпідний дистрес­синдром є наслідком і провідним проявом ІР, як основного компонента метаболічного синдрому, по­друге, підтверджує причинно­наслідковий зв’язок із наростанням тяжкості НАЖХП.

Висновки. У хворих на неалкогольну жирову хворобу печінки з коморбідним ожирінням зафіксовано істотне підвищення показників постпрандіальної гіперґлікемії, гіперінсулінемії, ступеня ґлікозилювання гемоґлобіну та інсулінорезистентності (HOMA IR) гіпертріацил ґліцеролемії, гіперхолестеролемії, холестеролу ліпопро теїнів низької густини, а також дефіцит вмісту в крові холестеролу ліпопротеїнів високої густини, що збільшу валися прямо пропорційно до ступеня ожиріння й активності цитолізу і зменшувались зі зростанням сту пеня активності цитолітичного синдрому неалко гольного стеатогепатиту.

Ключові слова: неалкогольна жирова хвороба печінки, неалкогольний стеатогепатит, ожиріння, індекс маси тіла, індекс атероґенності, інсулінорезистентність.

Features of Glucose Homeostasis and Blood Lipid Spectrum in Patients with Nonalcoholic Fatty Liver Disease Depending on the Obesity Degree

I. Korniichuk, O. Khukhlina, V. Vivsyannuk, O. Yatskevych, І. Kovalska

Introduction. The increase of the number of obese patients is growing steadily not only in Ukraine but also in the world. In the economically developed countries, almost 50.0 % of the population are overweight, including 30.0 % ­ obese. Among the able­bodied population of Ukraine, overweight and obesity are detected in almost 30.0 % of cases. Typical for a modern society, sedentary lifestyle, inappropriate nutrition with an increase in the number of refined products, constant psychological stress lead to an increase in the incidence of obesity among people of all ages, especially young people. WHO notes the increase in the amount of children and adolescents with overweight and obesity to 20.0 % in Europe. It has been found that childhood obesity is an important pathogenic component of obesity in adults. Among the complications of obesity, non­alcoholic fatty liver disease, the occurrence of which significantly reduces the life quality of patients, contributes to the development of glucose tolerance disorders, development and progression of hepatic­cellular insufficiency.

The aim of the study. To study the features of glucose homeostasis and blood lipid spectrum in patients with nonalcoholic liver disease depending on the obesity degree.

Materials and methods. After obtaining a written consent for conducting the comprehensive survey in accordance with the principles of the Helsinki Declaration of Human Rights, the Council of Europe Convention on Human Rights and Biomedicine and relevant laws of Ukraine, 120 patients (62 women, 58 men, mean age ­ 42.5 ± 3.4 years) with NAFLD and obesity were screened in a randomized manner with the preliminary stratification by the presence of NAFLD and obesity of І­ІІІ degrees. Among them, 40 patients have non­alcoholic liver steatosis (NALS), of which 20 people have I degree obesity (1a), another 20 patients ­ II­III obesity (1b). 80 patients with non­alcoholic steatohepatitis (NASH) were examined. In all the patients the diagnosis of obesity was established: 40 patients have I degree (2nd group), 40 people ­ II­III degree (3rd group). Groups of patients with NASH, in turn, were divided into clusters: 2a and 3a ­ patients with NASH and the increased AST activity in blood up to 3 times higher than norm (20 people), 2b and 3b – patients, AST activity in which exceeded the upper limit of norm more than in 3 times (p < 0.05). The control group consisted of 20 practically healthy persons (PHPs) of the corresponding age and gender.

Ориґінальні дослідження

Results. The obtained data testify that the lipid distress syndrome in the majority of the examined patients with NAFLD and obesity is one of the most metabolically important prerequisites for the development. The maximum increase of the dyslipidemia coefficient is observed in patients with NASH with the highest increase of AST activity in case of ІІ­ІІІ degree obesity (in 4.4 times (p < 0.05) compared to the PHP. The high degree of correlation between the IR indices and the content of cholesterol, TG, and LDL indicates the metabolic dependence of the development of NAFLD and IR: between HOMA IR and the content of TG in the blood (r = 0.88, p < 0.05), cholesterol (r = 0.85, p <0.05), LDL (r = 0.89, p <0.05), HDL (r = ­0.83, p < 0.05), which proved firstly, that the lipid distress syndrome is the consequence and the leading manifestation of IR as a main component of the metabolic syndrome, and secondly, indicates a causal relationship with the development of NAFLD.

Conclusions. In patients with non­alcoholic fatty liver disease comorbid with the obesity, the significant increase of the levels of postprandial glycemia, insulinemia, hemoglobin glycosylation degree and insulin resistance (HOMA IR), hypertriacylglycerolemia, hypercholesterolemia, cholesterol content in low density lipoproteins, and a lack of cholesterol content in high­density lipoproteins, which increase directly in proportion to the degree of obesity, with the progression of NALS to NASH and the increase of the cytolytic syndrome activity in case of non­alcoholic steatohepatitis.

Keywords: nonalcoholic fatty liver disease, nonalcoholic steatohepatitis, non­alcoholic liver steatosis, obesity, body mass index, atherogenicity index, insulin resistance.

34 © Боровик К. М., Риндіна Н. Г., Кравчун П. Г. та ін., 2019

УДК 616.127–005.8–036.11–056.257–053:616.083.3

К. М. Боровик, Н. Г. Риндіна, П. Г. Кравчун, О. С. Табаченко, О. С. Єрмак, М. Г. РоманюкХарківський національний медичний університет

Ефекти подвійної антитромбоцитарної терапії щодо виникнення повторних серцево-судинних катастроф після перенесеного інфаркту міокарда у хворих із ожирінням

Вступ. Незважаючи на значний проґрес сучасної медицини в методах діаґностики та лікування гостро­го інфаркту міокарда (ГІМ), саме ГІМ з елевацією сеґмента ST (STEMI) досі є основною причиною смертності та інвалідизації працездатного населення в більшості розвинених країн світу [1]. Як відомо, в основі патоґенезу STEMI лежить ерозія або розрив атеросклеротичної бляшки з подальшою адґезією й аґреґацією тромбоцитів, активацією каскаду системи згортання крові та, як наслідок, ішемією міокарда і формуванням некрозу після повної оклюзії вінцевої артерії (ВА) [7]. Швидке відновлення кровоплину в оклюзійному сеґменті ВА завдяки первинному через­шкірному вінцевому втручанню (ЧВВ) запобігає на­ростанню серцевої недостатності, зберігає функцію шлуночків і знижує летальність [3, 4, 10, 13]. Однак дослідження COURAGE показало, що правильно пі­дібране та постійно застосовуване медикаментозне лікування прирівнюється за результативністю до інвазивних методів реперфузії міокарда [13]. Неза­лежно від ЧВВ або тромболізису подвійне антитром­боцитарне лікування (ПАЛ) є основною стратеґією як у гострому періоді STEMI, так і у віддаленому – для вторинної профілактики вірогідних несприятливих кардіоваскулярних подій, і є комбінацією ацетилса­ліцилової кислоти (АСК) й інгібітора P2Y12­рецепторів. Сьогодні, згідно з рекомендаціями Європейського товариства кардіолоґів 2017 р., лікарськими засобами (ЛЗ) вибору є клопідоґрель і тикаґрелор [14].

До появи тикаґрелору «золотим стандартом» ліку­вання хворих на STEMI був клопідоґрель. На відміну від тієнопіридинової ґрупи антитромбоцитарних ЛЗ, до якої належить клопідоґрель, тикаґрелор є активно діючою сполукою, що після всмоктування з ґастро­інтестинального каналу, потрапляючи у кровообіг, безпосередньо, без трансформацій, сполучається з

P2Y12­рецепторами тромбоцитів. Саме ця особливість зумовлює швидку антиаґреґантну дію тикаґрелору [6]. Вибір інгібітора P2Y12­рецепторів у складі ПАЛ, що застосовується для лікування STEMI, є актуальним питанням наукових дискусій.

Мета дослідження. Проаналізувати частоту ви­никнення повторних серцево­судинних подій у хворих із ожирінням після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) впродовж шестимісячного терміну спостережен­ня залежно від комбінації тикаґрелору або клопідо­ґрелю з ацетилсаліциловою кислотою у складі по­двійного антитромбоцитарного лікування.

Матеріали й методи дослідження. До досліджен­ня залучено 75 хворих на STEMI зі супутнім ожирін­ням віком 62,28 ± 1,23 року, які перебували на ліку­ванні в інфарктному відділенні КНП «Міська клінічна лікарня № 27» Харківської міської ради. Хворих поділено на дві ґрупи: у першій – 31 (ліку­вання: комбінація АСК (75,0 мґ ввечері) + тикаґрелор (90,0 мґ двічі на добу, зранку й увечері) у складі ПАЛ), у другій – 44 (лікування: комбінація АСК (75,0 мґ ввечері) + клопідоґрель (75,0 мґ ввечері) у складі ПАЛ). Діаґноз ГІМ поставлено на основі клінічно­анамне­стичних і лабораторно­інструментальних досліджень із використанням критеріїв, рекомендованих Євро­пейським товариством кардіолоґів у 2012 р. та від­повідно до Наказу Міністерства охорони здоров’я № 455 від 02.07.2014 р. «Уніфікований клінічний про­токол екстреної, первинної, вторинної (спеціалізова­ної) і третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на гострий коронарний синдром із елевацією сегмента ST». На­явнiсть ожиріння фіксували згiдно з класифiкацiєю ВООЗ (1997) за індексу маси тіла (IМТ) > 30,0 кґ/м2, який визначали за формулою ІМТ (кґ/м2) = маса тіла/(зріст)2.

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 34-38 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.034

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 35

Критерiями виключення були гострi та хронiчнi запальнi процеси, Q­неґативний ГІМ, дифузнi хво­роби сполучної тканини, онколоґiчнi хвороби, супут­нi хвороби щитоподiбної залози, наявнiсть симпто­матичних гiпертензiй.

Для стратифікації ризику шпитальної та шестимі­сячної летальності застосовували шкалу GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events). Як чин­ники ризику шкала GRACE враховує вік, клас гострої серцевої недостатності за Т. Killip, показники гемо­динаміки (частоту серцевих скорочень і систолічний артеріальний тиск), вміст креатиніну та кардіоспеци­фічних ферментів у крові, наявність порушень про­відності й елевацію сеґмента ST на електрокардіо­ґрамі під час шпиталізації хворого.

Контроль наявності повторних кардіоваскулярних подій здійснювали через шість місяців.

Статистичну обробку отриманих результатів про­водили з використанням пакета статистичних проґрам Microsoft Excel. Отриману інформацію представлено як середнє арифметичне значення та статистичну похибку середнього арифметичного (Ẍ ± Sẍ). Розбiж­ності мiж ґрупами під час розподiлу, близького до нормального, оцінювали за допомогою критерiю Стьюдента. Статистично значущими вважали вiдмiн­ностi за р < 0,05.

Результати дослідження та їх обговорення. Під час спостереження за всіма 75 хворими після пере­несеного ІМ із супутнім ожирінням упродовж шести місяців у 28 (37,56 %) фіксували повторний ІМ та/або нестабільну стенокардію (НС).

Аналіз балів шкали GRACE у когорті хворих із повторними серцево­судинними катастрофами пока­зав, що всі вони увійшли до ґрупи високого ризику. За результатами розподілу хворих згідно з ризиком шестимісячної летальності, 69,30 % хворих увійшли до ґрупи високого ризику (понад 118 балів) (p < 0,05 при порівнянні як із низьким, так і з середнім ступе­нем ризику), 26,70 % хворих на ГІМ із супутнім ожи­рінням увійшли до ґрупи середнього ризику (89–118 балів; p < 0,05 порівняно з низьким ступенем ризику) і лише 4,00 % пацієнтів отримали 88 балів і менше, що зумовило низький ризик шестимісячної смертно­сті й виникнення повторних вінцевих подій за шкалою GRACE (табл. 1).

Таблиця 1Розподіл хворих із гострим інфарктом міокарда та супутнім ожирінням за ступенем ризику шестимісячної летальності

й повторних вінцевих подій за шкалою GRACE

Ступінь ризику за GRACE

Кількість хворих на ГІМ із супутнім ожирінням (n; %)

Високий (>118 балів) 52 (69,30 %) *#Середній (89–118 балів) 20 (26,70 %)*

Низький (≤88 балів) 3 (4,00 %)

Усього 75 (100,00 %)

Примітки: * – p < 0,05 за порівняння з низьким ступенем ризику; # – p < 0,05 за порівняння з середнім ступенем ризику.

З урахуванням того що до ПАЛ увійшли комбіна­ції АСК з тикаґрелором або клопідоґрелем, окремо досліджували виникнення кардіоваскулярних подій у хворих із ожирінням через півроку після перенесе­ного STEMI. У ґрупі хворих, які отримували ПАЛ у комбінації АСК з тикаґрелором, у 11 зафіксовано по­вторний ІМ та/або НС, що становило 14,76 %. У ґру­пі хворих, які отримували ПАЛ у комбінації АСК з клопідоґрелем, повторні серцево­судинні катастрофи виявлено у 17, що становило 22,80 % усіх хворих на ГІМ з елевацією сеґмента ST і супутнім ожирінням (табл. 2).

Таблиця 2Характеристика хворих із гострим інфарктом міокарда та супутнім ожирінням згідно з настанням повторних

вінцевих подій упродовж шести місяців спостереження (n; %)

Повторний ІМ та/або НС через шість місяців після перенесеного ІМ

Перша + друга ґрупи (ПАЛ АСК

+ тикаґрелор і ПАЛ АСК + клопідоґрель

(n = 75))

Перша ґрупа (ПАЛ

АСК + тикаґрелор(n = 31))

Друга ґрупа (ПАЛАСК +

клопідоґрель (n = 44))

28 (37,56 %) 11 (14,76 %)p < 0,05 17 (22,80 %)

Примітка. p < 0,05 – за порівняння з другою ґрупою (ПАЛ АСК + клопідоґрель).

Отже, у ґрупі хворих, лікування яких включало АСК з тикаґрелором у складі ПАЛ, спостерігається менша кількість повторних вінцевих подій, ніж у ґру­пі пацієнтів, що отримували АСК з клопідоґрелем (p < 0,05).

Результати наших досліджень не суперечать опри­людненим у світовій медичній літературі. У дослід­женні ATLANTIC, до якого були залучені пацієнти зі STEMI, виявлено, що між ґрупами, де навантажу­вальну дозу тикаґрелору вперше отримували на до­шпитальному етапі та в стаціонарі, не було достовір­них відмінностей щодо частоти виникнення небажаних серцево­судинних подій із ураженням серцево­судинної системи (ССС), інсульту або екстре­ної реваскуляризації, а також за виникненням кро­вотеч упродовж 30 днів спостереження [9]. Водночас у дослідженні ONSET/OFFSET продемонстровано достовірно більш ранню антиаґреґантну активність і потужність дії тикаґрелору порівняно з клопідоґре­лем, що зумовлено безпосереднім з’єднанням діючої сполуки з P2Y12­рецепторами тромбоцитів [2, 6, 12]. Аналіз ефективності тикаґрелору та клопідоґрелю в дослідженні PLATO показав, що частота подій пер­винної кінцевої точки в ґрупі пацієнтів, які отриму­вали тикаґрелор, порівняно з тими, хто отримував клопідоґрель, була достовірно менша – 9,80 % проти 11,70 %. Вживання тикаґрелору в поєднанні з АСК асоціювали з абсолютним зниженням ризику настан­ня випадків ураження ССС, зокрема, повторного ІМ або гострого порушення мозкового кровообігу на

ЛКВ

36

1,90 % разом із відносним зниженням ризику настан­ня цих подій на 16,00 % порівняно з використанням клопідоґрелю [7].

Висновки. Більшість хворих (69,30 %) з ожирінням після перенесеного інфаркту міокарда увійшли до ґрупи високого ризику шестимісячної летальності за кількістю балів шкали GRACE. У 37,56 % хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST і супутнім ожирінням виникала повторна вінцева подія у вигляді інфаркту міокарда або нестабільної стено­

кардії за наявності високих балів за шкалою GRACE. Когорті хворих із ожирінням після перенесеного ін­фаркту міокарда, що увійшли до ґрупи високого ри­зику за шкалою шестимісячної летальності, доцільно проводити лікування з залученням комбінації ацетил­саліцилової кислоти й тикаґрелору із огляду на ви­разне зменшення ризику виникнення повторних сер­цево­судинних катастроф порівняно з комбінацією ацетилсаліцилової кислоти та клопідоґрелю (p < 0,05).

Список літератури 1. Пархоменко АН, Лутай ЯМ, Иркин ОИ, Белый ДА, Степура АА, Кушнир СП и др. Клинико­анамнестическая

характеристика и течение госпитального периода заболевания у больных молодого возраста с острым коронарным синдромом с элевацией сегмента ST. Український кардіологічний журнал. 2018;4:31–39 (Parkhomenko AN, Lutai YaM, Irkin OI, Belyy DA, Stepura AA, Kushnir SP et al. Clinical­Anamnestic Characteristics and the course of the in­patient Period of the disease in young patients with acute coronary syndrome and ST elevation. Ukr J Cardiol. 2018; 4: 31–39). (Russian). https://doi.org/10.31928/1608­635X­2019.1.3139

2. Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Deftereos S, Sitafidis G, Kanakakis I, Hamilos M et al. In­hospital switching of oral P2Y12 inhibitor treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention: prevalence, predictors and short­term outcome. Am Heart J. 2014;167(1):68­76. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2013.10.010

3. Braunwald E. Clinical efforts to reduce myocardial infarct size – the next step. J Cardiovasc Pharm Ther. 2011;16:349­353. https://doi.org/10.1177/1074248411407637

4. Brodie BR. Aspiration thrombectomy with primary PCI for STEMI: review of the data and current guidelines. J Invasive Cardiol. 2011;22:2B­5B.

5. Guan W, Lu H, Yang K. Choosing between ticagrelor and clopidogrel following percutaneous coronary intervention: A systematic review and Meta­Analysis (2007­2017). Medicine (Baltimore). 2018;97(43):e12978. https://doi.org/10.1097/MD.0000000000012978

6. Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, Tantry US, Gesheff T, Wei C et al. Randomized double­blind assessment of the ON­SET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery dis­ease: the ONSET/OFFSET study. Circulation. 2009;120(25):2577­2585. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA. 109.912550

7. Husted S, James S, Becker RC, Horrow J, Katus H, Storey RF et al. Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes: a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLA­TO) trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5(5):680­688. https://doi.org/10.1161/CIRCOUTCOMES.111.964395

8. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli­Ducci C, Bueno H et al. 2017 ESC Guidelines for the man­agement of acute myocardial infarction in patients presenting with ST segment elevation. Rev Esp Cardiol (Engl Ed). 2017;70(12):1082.

9. Montalescot G, van ‘t Hof AW, Lapostolle F, Silvain J, Lassen JF, Bolognese L et al. Prehospital ticagrelor in ST­segment elevation myocardial infarction. N Engl J Med. 2014;371:1016­1027. https://doi.org/10.1016/j.rec.2017.11.010 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1407024

10. O’Gara PT, Kushner FG, Ascheim DD, Casey DE Jr, Chung MK, de Lemos JA et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;61(4):485­510. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2012.11.018

11. Rafique AM, Nayyar P, Wang TY, Mehran R, Baber U, Berger PB et al. Optimal P2Y12 inhibitor in patients With ST­seg­ment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: A Network Meta­Analysis. JACC Cardiovasc Interv. 2016;9(10):1036­1046. https://doi.org/10.1016/j.jcin.2016.02.013

12. Storey RF, Bliden KP, Patil SB, Karunakaran A, Ecob R, Butler K et al. Incidence of dyspnea and assessment of cardiac and pulmonary function in patients with stable coronary artery disease receiving ticagrelor, clopidogrel, or placebo in the ONSET/OFFSET study. J Am Coll Cardiol. 2010;56(3):185­193. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2010.01.062

13. Windecker S, Kolh P, Alfonso F, Collet JP, Cremer J, Falk V et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascu­larization: the Task Force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio­Thoracic Surgery (EACTS) developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). Eur Heart J. 2014;35(37):2541­2619. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehu278

14. Ibanez B, James S, Agewall S, Antunes MJ, Bucciarelli­Ducci C, Bueno H et al. 2017 ESC Guidelines for the manage­ment of acute myocardial infarction in patients presenting with ST­segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST­segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2018;39(2):119­177. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehx393

Стаття надійшла до редакції журналу 15.02.2019 р.

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 37

Ефекти подвійної антитромбоцитарної терапії щодо виникнення повторних серцево­судинних катастроф після перенесеного інфаркту міокарда

у хворих із ожиріннямК. М. Боровик, Н. Г. Риндіна, П. Г. Кравчун, О. С. Табаченко, О. С. Єрмак, М. Г. Романюк

Вступ. Гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST (STEMI) досі є основною причиною смертно­сті та інвалідизації працездатного населення. Незалежно від проведення первинного черезшкірного вінце­вого втручання або тромболізису, подвійне антитромбоцитарне лікування (ПАЛ) є найкращою терапевтич­ною стратеґією і полягає у застосуванні комбінації ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та інгібітора P2Y12­рецепторів.

Мета. Проаналізувати частоту виникнення повторних серцево­судинних подій у хворих із ожирінням після перенесеного інфаркту міокарда (ІМ) впродовж шестимісячного терміну спостереження залежно від комбінації тикаґрелору або клопідоґрелю з ацетилсаліциловою кислотою у складі подвійного антитромбо­цитарного лікування.

Матеріали й методи. У дослідженні брали участь 75 хворих на STEMI та супутнє ожиріння. Хворих поділено на дві ґрупи: перша – 31 особа, які отримували комбінацію АСК + тикаґрелор, друга – 44, яких лікували комбінацією АСК + клопідоґрель у складі ПАЛ. Для стратифікації ризику шпитальної і шестимі­сячної летальності застосовували шкалу GRACE. Контроль наявності повторних кардіоваскулярних подій здійснювали через шість місяців.

Результати. Під час спостереження за хворими після перенесеного ІМ із супутнім ожирінням упродовж шести місяців у 28 (37,56 %), що входили до ґрупи високого ризику за GRACE (>118 балів), фіксували по­вторний ІМ та/або нестабільну стенокардію. У ґрупі хворих, які отримували ПАЛ у комбінації АСК із тика­ґрелором у 11 (14,76 %) фіксували повторний ІМ та/або нестабільну стенокардію, тоді як у ґрупі хворих, що отримували ПАЛ у комбінації АСК з клопідоґрелем, повторні серцево­судинні катастрофи виявлено у 17 (22,8 %).

Висновки. Більшість хворих (69,30 %) із ожирінням після перенесеного інфаркту міокарда увійшли до ґрупи високого ризику шестимісячної летальності за шкалою GRACE. У 37,56 % хворих на гострий інфаркт міокарда з елевацією сеґмента ST і супутнім ожирінням виникала повторна вінцева подія у вигляді інфарк­ту міокарда або нестабільної стенокардії за наявності високих балів за шкалою GRACE. Когорті хворих з ожирінням після перенесеного інфаркту міокарда, що увійшли до ґрупи високого ризику за шкалою шести­місячної летальності, доцільно проводити лікування з залученням комбінації ацетилсаліцилової кислоти й тикаґрелору із огляду на виразне зменшення ризику виникнення повторних серцево­судинних катастроф порівняно з комбінацією ацетилсаліцилової кислоти і клопідоґрелю (p < 0,05).

Ключові слова: гострий інфаркт міокарда, ожиріння, подвійне антитромбоцитарне лікування, клопідоґрель, тикаґрелор, повторна кардіоваскулярна подія.

The Effects of Dual Antiplatelet Therapy on the Occurrence of Recurrent Cardiovascular Events After Myocardial Infarction in Obese PatientsK. Borovyk, N. Rindina, P. Kravchun, O. Tabachenko, O. Yermak, M. Romanyuk

Introduction. Acute myocardial infarction (AMI) with ST elevation (STEMI) is still the main cause of mortality and invalidisation of able­bodied population. Regardless of the primary percutaneous coronary intervention (PCI) or thrombolysis, dual antiplatelet therapy (DAPT) remains the main therapeutic strategy, both in the acute STEMI period and in the remote, for the secondary prevention of possible adverse cardiovascular events, and it is a combination of acetylsalicylic acid (ASA) and a P2Y12 receptor inhibitor. Today, according to the recommendations of the European Society of Cardiologists in 2017, the drug of choice is clopidogrel and ticagrelor. To date, the issue of the choice of a P2Y12 receptor inhibitor in the DAPT that is used in the treatment of STEMI is an urgent subject of scientific discussion.

The aim of the study. The aim of the study. To analyze the incidence of recurrent cardiovascular events in obese patients after myocardial infarction during a 6 month follow up period, depending on the combination of ticagrelor or clopidogrel with acetylsalicylic acid as part of dual antiplatelet therapy.

Materials and methods. The study involved 75 patients with AMI with ST segment elevation and concomitant obesity. The patients were divided into 2 subgroups: the first included 31 patients who received the combination of ASA + ticaglelor, and the second ­ 44 patients treated with the combination of ASA + clopidogrel in the DAPT. The GRACE scale was used to stratify the risk of hospital and 6­month mortality. Control of the recurrent cardiovascular events presence was carried out after 6 months.

ЛКВ

Criteria for exclusion were acute and chronic inflammatory processes, Q­negative AMI, diffuse connective tissue diseases, oncological diseases, concomitant diseases of the thyroid gland, and the presence of symptomatic hypertension.

Results. While observing patients after MI with concomitant obesity over a period of 6 months, it was found that 28 patients had a recurrent MI and/or unstable angina (UA), which was 37.56 % of all patients. The analysis of GRACE scale scores in a cohort of patients with recurrent cardiovascular events revealed that all patients were included in high risk group (>118 points). In the group of patients who received DAPT with the involvement of ASA and ticagrelor, in 11 people a repeated MI and/or UA were recorded, which was 14.76 %. At the same time, in a group of patients receiving DAPT in a combination of ASA with clopidogrel, re­cardiovascular catastrophes were detected in 17 patients, which was 22.8 % of all patients with STEMI on the background of concomitant obesity (p < 0.05 ­ when compared with the second group (DAPT ASA + clopidogrel)).

Consequently, in the group of patients whose treatment included ASA with ticagrelor in DAPT, re­occurrence of coronary events was observed fewer than in the group of patients receiving ASA with clopidogrel (p < 0.05).

Conclusions. Most patients (69.30 %) with obesity after myocardial infarction were included in the high­risk group of six­month lethality in terms of the number of GRACE scale points. In 37.56 % of patients with acute myocardial infarction with elevation of the ST segment and adjunctive obesity, there was a recurrent coronary event in the form of myocardial infarction or unstable angina in the presence of high GRACE score. A cohort of patients with obesity after myocardial infarction, which is included in the high­risk group on a six­month lethality scale, is recommended a treatment with the combination of acetylsalicylic acid and ticagrelor in view of the marked reduction in the risk of recurrent cardiovascular catastrophes compared with the combination of acetylsalicylic acid and clopidogrel (p < 0.05).

Keywords: acute myocardial infarction, obesity, dual antiplatelet therapy, clopidogrel, ticagrelor, recurrent cardiovascular event.

39© Кебкало А. Б., Грянила В. В., Рейті А. О., Яцик І. М., 2019

УДК 616.61–002.2–073.27–089.819.1–031:611.389

А. Б. Кебкало, В. В. Грянила, А. О. Рейті, І. М. ЯцикНаціональна медична академія післядипломної освіти імені П. Л. Шупика, м. Київ

Оптимізація методу обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу в експерименті

Вступ. Перитонеальний діаліз – зручний і ефективний метод інтракорпоральної детоксикації у хворих на хронічну хворобу нирок [9]. Беззаперечною перева­гою методу є простота, можливість проводити сеанси в домашніх умовах, відносна дешевизна. Проте метод має суттєвий недолік – виснаження транспортних можливостей очеревини, її склерозування. Інфекційні процеси із млявим перебігом значно прискорюють функціональну неспроможність очеревини [3]. Але навіть без інфекційних ускладнень постійний вплив діалізату призводить до склерозу та блокування транспортних можливостей перитонеальної мембрани. Відомо, що в очеревині є місця, в яких секреторно­резорбтивні процеси відбуваються в сотні разів активніше, зокрема, дуґласів і піддіафраґмальний простір, а саме вони несуть основне навантаження у процесі перитонеального діалізу. В науковій літературі описано випадки успішного й тривалого курсу перитонеального діалізу у хворих із виключенням, через спайковий процес, великої площі очеревини [5, 6].

Ми запропонували застосовувати лапароскопічне відмежування (консервацію верхнього поверху очере­вини) за допомогою лапароскопічної пексії великого чіпця до парієтальної очеревини на рівні пупка. Основна проблема в цьому випадку – формування герметичних поверхів очеревини без поєднання між собою [2], чого можна досягти лапароскопічною пексією вели­кого чіпця до парієтальної очеревини на рівні пупка.

Мета дослідження. Експериментально вдосконалити метод фіксації великого чіпця до парієтальної очере­вини для пролонґації процедури перитонеального діалізу.

Матеріали й методи дослідження. Проведено експериментальне дослідження на 60 щурах лінії Wistar. Під час експерименту дотримувались вимог біоетики, які узгоджуються з положеннями Європейської конвенції із захисту хребетних тварин і закону України «Про захист тварин від жорстокого повадження».

Основну ґрупу сформували із 30 щурів, яким верхній та нижній поверхи відмежовували за допомогою запа­те нтованого лапароскопічного зшивача з використан­ням біозварювальних технолоґій (рис. 1).

Ґрупі порівняння (30 щурів) верхній і нижній поверхи відмежовували підшиванням великого чіпця до парієта­льної очеревини неперервним швом поліґліколідною ліґатурою розміром 4­0.

Рис. 1. Відмежування поверхів черевної порожнини біозварювальною методикою.

Усім щурам через окремі контрапертури в спині встановлено два м’яких поліхлорвінілових дренажі у верхній і нижній поверхи черевної порожнини [6]. Через 14 діб щурам вводили в «нижній» дренаж 5,0 мл 0,9% фізіолоґічного розчину, зафарбованого брильянтовим синім. Через «верхній» дренаж вводили 3,0 мл 0,9% фізіолоґічного розчину. Якщо після аспірації виявляли брильянтовий зелений, то герметичності не було. Також оцінювали міцність сформованого рубця, як функціонально, так і гістолоґічно.

Функціональна проба полягала у визначенні та порівнянні тиску рідини, який розгерметизовує поверхи [7, 8]. Для цього в нижній поверх уводили забарвлений розчин, починаючи з 5,0 мл, і поступово додавали по

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 39-44 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.039

ЛКВ

40

0,5 мл із разовою контрольною аспірацією з верхнього поверху.

Порівнювали також час, необхідний для проведення оментопексії, гістолоґічні репаративні властивості очеревини та чіпця на 1­шу, 3­тю, 7­му й 14­ту добу експерименту.

Результати дослідження та їх обговорення. Середня тривалість проведення в експерименті оментоперитонеальної пексії в основній ґрупі становила 19,0 ± 70,0 хв, у ґрупі порівняння – 35,0 ± 14,0 хв. Більша тривалість оментопексії у ґрупі порівняння була зумовлена частим прорізуванням ніжних тканини великого чіпця і парієтальної очеревини ліґатурою, необхідністю накладати додаткові вузлові шви в місцях недостатньої герметизації, тоді як у основній ґрупі з застосуванням біозварювального приладу таких випадків не траплялося. У разі незадовільного з’єднання тканину сальника переміщували на 0,5 см вище або нижче проблемного місця (рис. 2, 3).

Рис. 2. Відмежування поверхів черевної порожнини біозварюванням.

Рис. 3. Відмежування поверхів черевної порожнини ліґатурним методом.

На 1­шу й 3­тю добу кількість лейкоцитів у крові щурів обох ґруп не відрізнялася, однак на 7­му добу в щурів ґрупи порівняння цей показник був нижчим, ніж у основній, а на 14­ту добу показники майже

вирівнялися, однак із незначно вищими показниками в основній ґрупі (рис. 4).

Рис. 4. Кількість лейкоцитів у крові щурів, ґ/л.

Гістолоґічні ознаки: у щурів основної ґрупи чітко візуалізується некротичний струп із активною лейко­цитарною інфільтрацією; у щурів ґрупи порівняння бу ли незначні запальні процеси, лейкоцитарна інфільтра­ція (рис. 5).

Рис. 5. Гістолоґічні ознаки лейкоцитарної інфільтрації.

На 3­тю добу після хірурґічного втручання у щурів основної ґрупи наявні активний фаґоцитоз опікового струпа, багато лейкоцитів і еритроцитів, ознаки проліферації з фібробластами у вогнищі з’єднання, тоді як у щурів ґрупи порівняння навколо ліґатури помітні лейкоцити, помірна кількість макрофаґів, поодинокі еритроцити (рис. 6).

На 7­му добу в основній ґрупі визначалися активні проліфераційні процеси, опіковий струп майже зник, сформувався інфільтративно­проліферативний тяж із вираженою судинною сіткою, множинними фібробластами, водночас у ґрупі порівняння гістолоґічні ознаки були без значних змін, формувалися поодинокі судини (рис. 7).

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 41

Рис. 6. Гістолоґічні ознаки на 3­тю добу експерименту.

Рис. 7. Гістолоґічні ознаки на 7­му добу експерименту.

На 14­ту добу в основній ґрупі наявні зрілі сполучнотканинні елементи поряд із молодими фіброцитами, еластичні волокна та фібробласти.

У ґрупі порівняння спостерігалися слабо виражені ділянки формування сполучної тканини навколо ліґатури (рис. 8).

Отже, у щурів основної ґрупи формується міцне з’єднання чіпця з парієтальною очеревиною, тоді як у щурів ґрупи порівняння з’єднання тримається лише завдяки ліґатурі.

Порівняння герметичності у щурів основної ґру пи показало задовільний результат у 48 випадках (96,0 %), у щурів ґрупи порівняння – у 32 (64,0 %) (рис. 9).

Рис. 8. Гістолоґічні ознаки на 14­ту добу експерименту.

Рис. 9. Герметичність поверхів черевної порожнини у щурів, %.

Порівняння функціональних можливостей з’єднання показало, що в основній ґрупі початкова точка розгерметизації починалася з 7,0 мл, а 100,0 % розгерметизації відбувалося за 11,5 мл. У ґрупі порівняння розгерметизація відбувалася, починаючи з 6,0 мл і в 100,0 % наставала після введення 8,5 мл.

Висновки. Застосування біозварювального приладу дозволяє поліпшити методику обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу і забезпечити формування надійного з’єднання між чіпцем і парієтальною очеревиною, яке на 74,5 % міцніше ніж ліґатурне.

Список літератури 1. Базаев НА, Дорофеева НИ, Гринвальд ВМ, Путря БМ, Жило НМ. Испытания носимого аппарата перитонеального

диализа на животных. Биомедицинская радиоэлектроника. 2018;(6):12–14 (Bazaev NA, Dorofeeva NI, Grinvald’ VM, Putrya BM, Zhilo NA. Animal trials of wearable apparatus for peritoneal dialysis. journal biomedical radioelectronics. 2018;(6):12­14). (Russian).

ЛКВ

42

2. Берещенко ВВ, Ворущенко АВ. Хирургические вмешательства у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Материалы междунар. науч. конф., посвященной 83­летию Курск. гос. мед. ун­та «Университетская наука: взгляд в будущее». (Курск, 2018 Февр 02). Курск, 2018:328–330 (Bereshchenko V.V, Voruschenko A.V. Surgical Interventions in Patients Undergoing Peritoneal Dialysis. V: Materials of international scientific conference devoted to the 83rd anniversary of the Kursk state. med. u­ty "University Science: Look into the Future". (Kursk, 2018 Feb 02). Kursk, 2018:328­330). (Russian).

3. Ватазин АВ, Зулькарнаев АБ, Русанова ЕВ, Будникова НЕ. Возбудители бактериальной и грибковой инфекции в центре трансплантологии и диализа. Анализ динамики за восемнадцать лет (1998–2015). Вестник трансплантологии и искусственных органов. 2016;18(2):56–64 (Vatazin AV, Zulkarnaev AB, Rusanova EV, Budnikova NE. Bacterial and fungal pathogens in the transplantation and dialysis center. analysis for eighteen years (1998–2015). Russian Journal of Transplantology and Artificial Organs. 2016;18(2):56­64). (Russian). https://doi.org/10.15825/1995­1191­2016­2­56­64

4. Гельфанд БР, Проценко ДН, Подачин ПВ и др. Синдром интраабдоминальной гипертензии: метод. рекомендации. Савельева ВС, ред. Новосибирск: Сибирский успех; Партнеры Сибири, 2008. 32 с. (Helfand BR, Protsenko DN, Podachyn PV et al. Syndrome of іntraabdominal hypertension: method. recommendations. Savelyeva VS, editor. Novosi­birsk: Siberian Success; Partners of Siberia, 2008. 32 p.). (Russian).

5. Жура АВ, Третьяк СИ, Хрыщанович ВЯ, Макаревич ЖА. Экспериментальная модель перитонеальных спаек. Экспериментальная хирургия. 2017;25(4):333–339 (Zhura AV, Tretyak SI, Hryischanovich VYa, Makarevich ZhA. An experimental model of peritoneal adhesions. Experimental Surgery. 2017;25(4):333­339). (Russian). https://doi.org/10.18484/2305­0047.2017.4.333

6. Поройский СВ, Поройская АВ, Булычева ОС. Морфометрическая характеристика париетальной и висцеральной брюшины в динамике после нанесения операционной травмы различного объема. Вестник ВолгГМУ. 2014;51(3):102–107 (Poroyskiy SV, Poroyskaya AV, Bulycheva OS. Morphometric characteristics of the parietal and visceral peritoneum in the dynamics after various sizes surgical operation trauma application. Journal of VolgSMU. 2014;51(3):102­107). (Russian).

7. Савицкий ИВ, Чиповяз СВ, Белаш ОВ, Вастянов РС, Знамеровский СГ, Леник РГ и др. Исследование гематологических показателей при экспериментальном перитоните. Клиническая хирургия. 2018;85(6):63–66 (Savytskyi IV, Tshipoviaz SV, Belash ОV, Vastyanov RS, Znamerovskyi SG, Lenik RG et al. Investigation of hematolo gical indices in experimental peritonitis. Klinichna Khirurgiia. 2018;85(6):63­66). (Russian). https://doi.org/10.26779/2522­1396.2018.06.63

8. Bradley SE, Bradley GP. The effect of increased intra­abdominal pressure on renal function in man. J Clin Invest. 1947;26:1010­1022. https://doi.org/10.1172/JCI101867

9. Mehrotra R, Devuyst O, Davies SJ, Johnson DW. The current state of peritoneal dialysis. J Am Soc Nephrol. 2016; 27(11):3238­3252. https://doi.org/10.1681/ASN.2016010112

Стаття надійшла до редакції журналу 07.02.2019 р.

Оптимізація методу обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу в експерименті

А. Б. Кебкало, В. В. Грянила, А. О. Рейті, І. М. Яцик

Вступ. Відомо, що в очеревині є місця, в яких секреторно­резорбтивні процеси відбуваються в сотні разів активніше, зокрема, дуґласів і піддіафраґмальний простір, які несуть основне навантаження в процесі перитонеального діалізу. В науковій літературі описано випадки успішного й тривалого курсу перитонеального діалізу у хворих із виключенням, через спайковий процес, великої площі очеревини. Ми запропонували застосовувати лапароскопічне відмежування (консервацію верхнього поверху очеревини) за допомогою лапароскопічної пексії великого чіпця до парієтальної очеревини на рівні пупка. Основна проблема в цьому випадку – формування герметичних поверхів очеревини без сполучення між собою, чого можна досягти лапароскопічною пексією великого чіпця до парієтальної очеревини на рівні пупка.

Мета. Експериментально вдосконалити метод фіксації великого чіпця до парієтальної очеревини для пролонґації процедури перитонеального діалізу.

Матеріали й методи. Проведено експериментальне дослідження на 60 щурах лінії Wistar. Основна ґрупа (ОҐ) – 30 щурів, яким верхній і нижій поверхи відмежовували за допомогою запатентованого лапароскопічного зшивача з використанням біозварювальних технолоґій. Ґрупа порівняння (ҐП) – 30 щурів, яким верхній і нижній поверхи відмежовували підшиванням великого чіпця до парієтальної очеревини неперервним швом поліґліколідною ліґатурою розміром 4­0. Усім щурам через окремі контрапертури в спині встановлено 2 м’яких поліхлорвінілових дренажі у верхній і нижній поверхи черевної порожнини. Через 14 діб щурам вводили в «нижній» дренаж 5,0 мл 0,9% фізіолоґічного розчину зафарбованого брильянтовим синім. Через «верхній» дренаж вводили 3,0 мл 0,9% фізіолоґічного розчину, якщо після аспірації виявляли брильянтовий зелений, то герметичності не було. Також оцінювали міцність сформованого рубця, як функціонально, так і гістолоґічно. Функціональна проба полягала у визначенні та порівнянні тиску рідини, який розгерметизовує

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 43

поверхи. Для цього в нижній поверх уводили забарвлений розчин, починаючи з 5,0 мл, і поступово додавали по 0,5 мл із разовою контрольною аспірацією з верхнього поверху. Також порівнювали час, який необхідний для проведення оментопексії, гістолоґічні репаративні властивості очеревини і чіпця на 1­шу, 3­тю, 7­му й 14­ту добу експерименту.

Результати. Середня тривалість проведення в експерименті оментоперитонеальної пексії в ОҐ станови­ла 19,0 ± 70,0 хв, а у ҐП – 35,0 ± 14,0 хв. На 1­шу і 3­тю добу кількість лейкоцитів у крові щурів обох ґруп не відрізнялася, однак на 7­му добу в ҐП цей показник був нижчим, ніж в основній, а на 14­ту добу показники майже вирівнялися, однак незначно вищими були показники в ОҐ. Гістолоґічні ознаки: у щурів ОҐ чітко візуалізується некротичний струп з активною лейкоцитарною інфільтрацією; у щурів ҐП були незначні запальні процеси, лейкоцитарна інфільтрація. На 3­тю добу після хірурґічного втручання у щурів ОҐ наявні активний фаґоцитоз опікового струпа, багато лейкоцитів і еритроцитів, ознаки проліферації з фібробластами у вогнищі з’єднання, тоді як у щурів ҐП навколо ліґатури помітні лейкоцити, помірна кількість макрофаґів, поодинокі еритроцити. На 7­му добу в ОҐ визначалися активні проліфераційні процеси, опіковий струп майже зник, сформувався інфільтративно­проліферативний тяж із вираженою судинною сіткою, множинними фібробластами. Водночас у ҐП гістолоґічні ознаки були без значних змін, формувалися поодинокі судини. На 14­ту добу в ОҐ наявні зрілі сполучнотканинні елементи поряд із молодими фіброцитами, еластичні волокна та фібробласти. У ҐП спостерігалися слабо виражені ділянки формування сполучної тканини навколо ліґатури. Отже, у щурів ОҐ формується міцне з’єднання чіпця з парієтальною очеревиною, тоді як у щурів ҐП з’єднання тримається лише завдяки ліґатурі. Порівняння герметичності у щурів ОҐ показало задовільний результат у 48 випадках (96,0 %), у щурів ҐП – у 32 випадках (64,0 %). Порівняння функціональних можливостей з’єднання показало, що в ОҐ початкова точка розгерметизації починалася з 7,0 мл, а 100,0 % розгерметизації відбувалося за 11,5 мл. У ҐП розгерметизація відбувалася, починаючи з 6,0 мл і в 100,0 % наставала після введення 8,5 мл.

Висновки. Застосування біозварювального приладу дозволяє поліпшити методику обмеження черевної порожнини для пролонґації перитонеального діалізу і забезпечити формування надійного з’єднання між чіпцем та парієтальною очеревиною, яке на 74,5 % міцніше ніж ліґатурне.

Ключові слова: перитонеальний діаліз, оментопексія, консервація очеревини.

Optimization of Abdominal Cavity Limitation Method for Prolongation of Peritoneal Dialysis in ExperimentA. Kebkalo, V. Hrianyla, A. Reiti, I. Yatsyk

Introduction. It is known that there are places in the peritoneum where secretory resorption processes occur hundreds of times more actively, in particular Douglas and subdiaphragmatic space, namely, they bear the main burden in the process of peritoneal dialysis. In the available literature, cases of successful and prolonged course of peritoneal dialysis in patients with exclusion, due to the adhesion process, of large peritoneum area are described. We proposed to use the laparoscopic separation (preservation of the upper floor of the peritoneum) with the help of laparoscopic pexia of the large omentum to the parietal peritoneum at the navel level.

The main problem in this case is the formation of hermetic floors of the peritoneum without interconnections, which can be achieved by laparoscopic pexia of the large omentum to the parietal peritoneum at the level of the navel.

The aim of the study. To improve experimentally the method of fixing the large omentum to the parietal peritoneum to prolong the procedure of peritoneal dialysis.

Materials and methods. An experimental study was conducted on 60 Wistar rats. The main group consisted of 30 rats, for which the separation of the upper and lower floors was performed using the patented laparoscopic cross­сutter and bio welding technology. The comparison group was made of 30 rats, for which the separation of the upper and lower floors was carried out by quilting the large omentum to the parietal peritoneum with a continuous seam using a 4­0 polyglycid ligature. All of the rats had two soft polychlorovinyl drainages in the upper and lower abdominal cavity floors through the individual counterparts on the back. After 14 days, 5.0 ml of 0.9% physiological solution painted with "diamond blue" was injected through the "bottom" drainage to the rats. Through the "upper" drainage, 3.0 ml of 0.9% physiological solution was injected and if, after the aspiration, brilliant green was detected, there was no tightness. Also the strength of the formed scar, both functionally and histologically was assessed. The functional test was to determine and compare the pressure of the fluid that depressurizes the floors. To do this, the colored solution, starting with 5.0 ml, and gradually adding of 0.5 ml with a single control aspiration from the upper floor was added to the lower floor. Also during the study, the time taken for omentopexy, the histologic

ЛКВ

reparative properties of the peritoneum and the omentum on the 1st, 3rd, 7th and 14th day of the experiment were compared.

Results. The average duration of the omentoperitoneal pexia experiment in the main group was 19.0 ± 70.0 min, and in the comparison group ­ 35.0 ± 14.0 min. More prolonged duration of omentopexy in the comparison group was due to the frequent erosion of the delicate tissues of the large cap and parietal peritoneum by the ligation, the need for the application of additional nodular seams in the places where insufficient sealing was applied, whereas there was no such cases in the main group when using the bio welding device. In case of unsatisfactory connection the omentum tissue was moved to 0.5 cm above or below the problem area.

For the 1st and 3rd day, the number of leukocytes in the blood of the rats of both groups did not differ, however, on the 7th day in the rats of the comparison group, this value was lower than in the main, and on the 14th day the indices almost equaled, however, it was slightly higher in the main group.

Histologic signs: in the rats of the main group, necrotic scrub with active leukocyte infiltration was clearly visualized. In the rats of the comparison group, the minor inflammatory processes, leukocyte infiltration were present.

On day 3 after the surgical intervention in the rats of the main group ­ active phagocytosis of the burn scrab, many leukocytes and erythrocytes were seen, there were also seen the signs of proliferation with fibroblasts in the center of the compound, whereas in rats of the comparison group around the ligation ­ leukocytes, moderate number of macrophages, isolated red blood cells were visualized.

On the 7th day in the main group, the active proliferation processes were determined, the burn scrab almost disappeared, infiltrative­proliferative strain with a pronounced vascular net, multiple fibroblasts were formed, while in the comparison group, the histological changes were not significant, and only single vessels were formed.

On the 14th day in the main group the mature connective tissue elements along with young fibrocytes, elastic fibers and fibroblasts were observed. In the comparison group there were weakly defined areas of the formation of connective tissue around the ligation.

Consequently, in the rats of the main group, strong connection of the cap with parietal peritoneum was formed, whereas in rats of the comparison group it was maintained only due to the ligation.

Comparison of the tightness in the rats of the main group showed satisfactory results in 48 cases (96.0%), in comparison one ­ in 32 cases (64.0 %).

Comparison of the functional capabilities of the connection showed that in the main group the starting point of the depressurization began at 7.0 ml, and 100.0 % of depressurization occurred at 11.5 ml. In the comparison group, the depressurization occurred starting with 6.0 ml and 100.0 % ­ after conducting of 8.5 ml.

Conclusions. The use of a bio welding device allows improving the abdominal cavity limitation technique for prolonging the peritoneal dialysis and ensuring the formation of the reliable connection between the cap and parietal peritoneum, which is 74.5 % stronger than the ligature.

Keywords: peritoneal dialysis, omentopexy, peritoneal conservation.

© Чуклін С. М., Чуклін С. С., Шершень Г. В., 2019 45

УДК 616.37–002–036.11–085.273:547.995.17

С. М. Чуклін, С. С. Чуклін, Г. В. ШершеньКНП ЛОР «Львівська обласна клінічна лікарня»

Особливості запальних процесів оксидативного і нітрозативного стресу в разі L-орнітин- індукованого гострого панкреатиту

Вступ. У 70,0–80,0 % хворих на гострий панкреа­тит (ГП) спостерігається легкий перебіг, але у 20,0–30,0 % хвороба перебігає тяжко, з істотною смертністю до 30,0–40,0 % [4]. Орґанна недостатність є провідним чинником, що визначає тяжкість і стає основною при­чиною ранньої смертності, тоді як вторинні інфекції, зокрема, інфікований панкреонекроз і сепсис, відпо­відають за пізні смертельні випадки [6].

Патоґенез ГП і досі загадка для вчених. Проте знач­ні досягнення в галузі фундаментальних досліджень в останнє десятиріччя збагатили відомості про пато­фізіолоґічні процеси в разі захворювання на ГП. Ци­токіни [20], вільні радикали оксиґену та нітроґену [3], Ca2+ [21], стрес ендоплазматичного ретикулуму [27], нейтрофіли [18], автофаґія [28], DAMP (pathogen­associated molecular pattern) [12], металопротеїнази [17], адипокіни [15], ядерний фактор NF­κB [14], мо­лекули адгезії [13], мітохондріальна дисфункція [8], ішемія підшлункової залози (ПЗ) [26] були визначені як важливі чинники в патоґенезі ГП та його систем­них ускладнень. Але попри проґрес у розумінні ран­ніх подій за ГП потрібні дослідження для швидкого й точного проґнозування тяжкого перебігу хвороби, а також оптимального лікування. Незамінною підмо­гою у цьому питанні є вивчення патоґенезу ГП в екс­перименті на лабораторних тваринах.

Мета дослідження. Визначити особливості запаль­них процесів, оксидативного і нітрозативного стресу в разі L­орнітин­індукованого гострого панкреатиту.

Матеріали й методи дослідження. Експеримент був проведений на 32 білих щурах лінії Wistar масою 200,0–250,0 ґ відповідно до Європейських рекоменда­цій для роботи з лабораторними тваринами (Guide for the Care and Use of Laboratory Animals). Щурів поділи­ли на дві ґрупи: перша – з індукованим гострим некро­тичним панкреатитом (16 щурів), друга – контрольна (16 інтактних щурів). Гострий панкреатит провокували інтраперитонеальною ін’єкцією L­орнітину (3,0 ґ/кґ)

[22]. У цьому випадку виникав тяжкий панкреатит, що важливо для вивчення ураження віддалених орґанів за цього ураження. Через п’ять діб тварин виводили з експерименту декапітацією під анестезією.

Проводили біохімічне дослідження, а також визна­чали показники запалення, оксидативного і нітроза­тивного стресу в сироватці крові й тканині ПЗ. Вміст у сироватці крові Р­амілази визначали на біохімічно­му аналізаторі Cobas e 411 (Roche Diagnostics Ltd., Швейцарія). Концентрацію H2S визначали за методом A. Svenson [24], використовуючи дипіридилдисульфат (N, N­DPD, Sigma, США). Активність мієлоперокси­дази (МПО) в тканині ПЗ вимірювали за методом P. P. Bradley і співавторів [7]. Для з’ясування актив­ності NO­синтази (Ca2+­залежної і Ca2+­незалежної) застосовували комбінацію класичного методу [23] і сучасну його модифікацію [10], пристосовану для спектрофотометричного вимірювання одного з про­дуктів реакції – L­цитруліну. Активність iNOS визна­чали за методикою, аналоґічною до попередньої з деякими відмінностями: для визначення активності Ca2+­незалежної NOS у інкубаційну суміш замість CaCl2 додавали 2,0 мкмоль ЕДТА. Сумарну активність cNOS (eNOS + nNOS) обчислювали, віднімаючи від сумарної активності NOS активність iNOS. Активність ферментів виражали в наномолях новоутвореного L­цитруліну за 1 хв в розрахунку на 1,0 мґ загально­го білка в пробі.

Статистичне обчислення показників проводили непараметричними методами за допомогою стандарт­них комп’ютерних проґрам (Statistica Version 6, Stat­Soft, Inc.; SPSS Statistics 17.0, IBM) із визначенням середнього арифметичного (М), стандартного відхи­лення (SD). Різницю між незалежними ґрупами об­числювали за H. B. Mann – D. R. Whitney. Різницю вважали істотною за р < 0,05. Проводили також ко­реляційний аналіз C. E. Spearman із обчисленням R, K. Pearson із визначенням коефіцієнта кореляції r.

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 45-50 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.045

ЛКВ

46

Результати дослідження та їх обговорення. Од­ним із проявів запалення є накопичення нейтрофілів у паренхімі орґанів. Міґрація лейкоцитів до вогнища запалення – одна з перших ланок у патоґенезі ГП. Нейтрофіли відрізняються високою рухливістю і чутливістю до різних хемотактичних і активувальних чинників. Саме це забезпечує їм роль наймобільні­ших клітин крові, які передусім потрапляють у вог­нище запалення і залучаються до запальних проце­сів. Нейтрофільну секвестрацію в запалених тканинах можна визначити кількісно, вимірюючи активність тканинної МПО [19]. Мієлопероксидаза є гемопротеїном, який зберігається в азурофільних ґранулах поліморфно­ядерних нейтрофілів і макро­фаґів. Вона каталізує перетворення хлориду та пе­роксиду водню на гіпохлорит і секретується акти­вованими нейтрофілами під час запального стану. Мієлопероксидаза характеризується сильними окиснювальними і прозапальними властивостями. Під час запалення МПО, що виділяється нейтрофі­лами, акумулюється в субендотеліальному матрик­сі зв’язуванням і трансцитозом через судинний ен­дотелій. Оксидаційні реакції, що каталізуються МПО, яка розташована в субендотелії, спричинюють ен­дотеліальну дисфункцію [5].

У разі експериментального ГП у щурів у тканині ПЗ істотно, в середньому в 2,99 разу, зростала актив­ність МПО (Z = ­4,82418, p = 0,000001). Водночас вміст Р­амілази в сироватці крові щурів із ГП збіль­шився на 270,45 % (Z = ­4,82418, p = 0,000001) (див. таблицю).

Показники запалення і нітрозативного стресу в підшлунковій залозі, Р­амілаза і сульфід нітроґену в сироватці крові щурів із L­орнітин­індукованим

гострим панкреатитом (М ± SD)

ПоказникиЩурі

з панкреатитом (n = 16)

Контрольна ґрупа

(n = 16)

МПО, МО/мґ білка 13,23 ± 2,63* 4,43 ± 1,39

P­амілаза, МО/л 6879,96 ± 2596,42* 1857,19 ± 587,69

cNOS, нмоль/хв/мґ білка

372,55 ± 92,98 (n = 11)

378,75 ± 87,06 (n = 11)

iNOS, нмоль/хв/мґ білка

668,74 ± 272,64* (n = 11)

352,07 ± 65,10 (n = 11)

% cNOS 37,38 ± 5,85* (n = 11)

51,78 ± 4,38 (n = 11)

H2S, мкмоль/л 71,71 ± 7,83* 91,98 ± 3,22

Примітка. * – істотність різниці порівняно з контролем (р < 0,001).

Зауважено, що активність МПО у тканині ПЗ щурів вірогідно прямо корелювала з концентрацією Р­амі­лази в сироватці крові (R = 0,586087, p = 0,002616; r = 0,56, p < 0,05) (рис. 1).

Рис. 1. Кореляційна залежність активності мієлопероксидази у тканині підшлункової залози з умістом Р­амілази в сироватці крові у щурів із L­орнітин­індукованим

гострим панкреатитом.

Участь нейтрофілів у запальній відповіді почина­ється зі зростання їх концентрації в ділянці ушкоджен­ня, де відбувається їх адгезія з клітинами ендотелію посткапілярних венул. Здатність активованих нейтро­філів ушкоджувати клітини ґрунтується на двох ме­ханізмах: утворювати активні метаболіти кисню і вивільняти протеолітичні ферменти – еластазу, b­ґлю­коронідазу, катепресин В і МПО. Унаслідок активу­вання нейтрофілів може виникнути оксидативний стрес. Найнебезпечніша складова оксидативного стре­су – утворення активних форм кисню (АФК) (reactive oxygen species, ROS). АФК включають високоактивний гідроксильний радикал (•OH), супероксидний радикал (O2•–), іон гіпохлориту (OCl•–) і пероксид водню (H2O2). ДНК, ліпіди та білки клітин є мішенями окисного ушкодження АФК. Кожний вільний радикал, що утво­рився в орґанізмі, може ініціювати серію ланцюгових реакцій, які відбуваються доти, доки не будуть вида­лені вільні радикали. Крім цього, МПО взаємодіє із тромбоцитами й активує їх набагато сильніше, ніж класичні активатори тромбоцитів [16]. Під дією цьо­го ферменту посилюється експресія Р­селектину на поверхні тромбоцитів і суттєво збільшується форму­вання ними кисневих радикалів.

Незначні ушкодження наявні навіть у нормальних клітинах. АФК, що утворюються як побічні продук­ти нормального клітинного метаболізму (переважно внаслідок невеликого витоку електронів у дихально­му ланцюзі мітохондрій, а також інших реакцій у цитоплазмі), не провокують ушкодження клітини. Проте вміст АФК, що перевищує захисні можливості клітини, викликає серйозні клітинні порушення (на­приклад, виснаження аденозинтрифосфату) і, як на­слідок, руйнування клітини. Залежно від сили стресу клітини можуть загинути в результаті апоптозу, коли внутрішній вміст клітини встигає деґрадувати до не­токсичних продуктів, або в результаті некрозу, коли сила оксидативного стресу занадто велика. За некро­

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 47

зу клітинна мембрана порушується, і вміст клітини вивільняється в навколишнє середовище, ушкоджу­ючи прилеглі клітини і тканини.

Останнім часом з’явилося багато підтверджень тісного взаємозв’язку продукції вільних радикалів кисню та NO [2]. Оксид нітроґену є одним із універ­сальних реґуляторів фізіолоґічних функцій орґанізму з досить широким спектром біолоґічної дії і в опти­мальних концентраціях, звичайно, діє позитивно, зокрема, спроможний пригнічувати каспази, індукцію апоптозу [1].

Проте синтез NO в концентраціях, що перевищують допустимі базові показники, може бути причиною виникнення нітрозативного стресу, зумовленого утво­ренням активних форм нітроґену (АФН), насамперед, пероксинітриту і продукту його деґрадації діоксиду нітроґену. Як один із маркерів нітрозаційного стресу розглядається утворення низькомолекулярних і ви­сокомолекулярних нітрозотіолів, зокрема, продуктів нітрозилювання протеїнів.

Як показали результати досліджень (див. таблицю), у щурів із ГП зростає активність індуцибельного (каль­ційнезалежного) de novo синтезу NO – у 1,9 разу по­рівняно з ґрупою інтактних щурів (Z = ­3,31608, p = 0,000913). Водночас активність кальційзалежної NO­синтази у тканині ПЗ майже не змінювалася. Ві­домо, що іNOS може активувати процеси пероксид­ного окиснення ліпідів. Посилений синтез NO, спри­чинений індукцією іNOS, призводить до непрямого механізму дії NO. Непряма дія NO опосередковуєть­ся через його реактивні форми, які є продуктом реак­ції NО з О2, О2­ або Н2О2, і поєднується з посиленим утворенням реактивних форм кисню [25]. Індуцібель­на NOS, яка представлена NOS­2, з’являється у клі­тинах лише після індукції їх бактеріальними ендо­токсинами і деякими медіаторами запалення. Зокрема, цей процес можуть провокувати цитокіни, зокрема, інтерлейкіни (ІЛ)­1, ІЛ­2, фактор некрозу пухлин (ФНП). У патоґенез пізньої фази запалення робить внесок лише NO, що продукується за допомогою iNOS, ло­калізованої в лейкоцитах. На цій стадії запального процесу NO стимулює синтез і вивільнення проза­пальних цитокінів – ІЛ­1, ІЛ­2, ІЛ­3, ІЛ­6, лейкотріє­нів, хемокінів, які своєю чергою стимулюють міґрацію лейкоцитів у вогнище запалення. іNOS контролює також біосинтез ІЛ­4, ІЛ­10, ІЛ­11 та ІЛ­13, які нале­жать до протизапальних цитокінів [11]. Пролонґована в часі висока концентрація може призвести до пору­шення балансу активності внутрішньоклітинних си­ґнальних шляхів. Активні радикали азоту активують або пригнічують білки іонних каналів, ядерні факто­ри транскрипції, кінази, каспази, металопротеїнази, метилтрансферази, фосфодіестерази.

Частка показника фізіолоґічного конститутивного синтезу NO (окисного метаболізму L­арґініну за від­сотком сNOS) у ПЗ хворих на ГП виразно знизила ­ ся – до 37,38 ± 5,85 % (Z = 3,710073, p = 0,000207) порівняно з практично здоровими щурами (51,78 ± 4,38 %) (див. таблицю).

За результатами експериментальних досліджень, активність МПО у ПЗ істотно прямо корелювала з активністю іNOS (R = 0,625071, p = 0,001868; r = 0,49, p < 0,05) (рис. 2) і зворотно – з часткою сNOS (R = ­0,731225, p = 0,000111; r = ­0,77, p < 0,05) (рис. 3), що свідчить про інтенсифікацію синтезу па­толоґічного NO в разі посилення запального процесу у щурів із ГП.

Рис. 2. Кореляційна залежність активності мієлопероксидази з активністю іNOS у тканині підшлункової залози щурів

із L­орнітин­індукованим гострим панкреатитом.

Рис. 3. Кореляційна залежність активності мієлопероксидази з часткою сNOS у тканині підшлункової залози щурів

із L­орнітин­індукованим гострим панкреатитом.

Водночас майже така ж кореляційна залежність визначена між вмістом Р­амілази в сироватці крові щурів із активністю іNOS (R = 0,704122, p = 0,000255) і часткою сNOS (R = ­0,785432, p = 0,000015) у тканині ПЗ (рис. 4).

ЛКВ

48

Рис. 4. Кореляційна залежність вмісту Р­амілази в сироватці крові з часткою сNOS і активністю іNOS у тканині

підшлункової залози щурів із L­орнітин­індукованим гострим панкреатитом.

Останнім часом увага прикута до H2S – одного з ґазотрансмітерів. Доведена його протизапальна і ци­топротективна роль, включаючи блокування індуци­бельної NOS. Сульфід гідроґену може бути прямим скавенджером OH• радикала або запобігати його продукції. Проте часто звертають увагу і на патоло­ґічний вплив H2S за наявності гострих і хронічних запальних процесів. Сульфід гідроґену має виражені протизапальні властивості. Він пригнічує адгезію лейкоцитів до ендотелію судин і їх міґрацію до су­бендотеліального простору, зменшуючи утворення набряку. H2S також послаблює експресію прозапаль­них медіаторів за допомогою зниження експресії NF­ĸB. Він сприяє відновленню тканин, має судинороз­ширювальну дію, посилює продукцію АТФ [9].

Показник H2S вірогідно зменшувався у щурів із L­орнітин­індукованим панкреатитом до 71,71 ± 7,83 мкмоль/л (у інтактних щурів 91,98 ± 3,22 мкмоль/л) (Z = 4,598048, p = 0,000004) (див. таблицю). За такої умови вміст H2S достовірно зворотно корелював із активністю у тканині ПЗ МПО (R = ­0,645262, p = 0,000005) і iNOS (R = ­0,679286, p = 0,000098), вміс­том Р­амілази в сироватці крові (R = ­0,712917, p = 0,000001) (рис. 5). Зі зменшенням показника H2S у сироватці крові зменшувалася також частка фізіоло­ґічного конститутивного синтезу NO у ПЗ (R = 0,724089, p = 0,000139) (рис. 5).

Рис. 5. Кореляційна залежність концентрації H2S у сироватці крові з часткою сNOS, активністю іNOS і мієлопероксидази

у тканині підшлункової залози і вмістом Р­амілази у сироватці крові щурів із L­орнітин­індукованим

гострим панкреатитом.

Отже, отримані результати свідчать, що з посилен­ням запалення у ПЗ вміст H2S у сироватці крові щурів зменшується. Можливо, у випадку експерименталь­ного ГП H2S має протизапальну дію, а його недостат­ній синтез підсилює патолоґічний процес.

Висновки. Результати експерименту свідчать про вагоме значення у патоґенезі гострого панкреатиту оксидативного і нітрозативного стресу (рис. 6), не­достатності синтезу фізіолоґічних ґазотрансмітерів. Це може бути підґрунтям для вивчення лікарських засобів, які збільшують вміст фізіолоґічного оксиду нітроґену і H2S.

Рис. 6. Роль АФК/АФН в ураженні клітин за гострого панкреатиту.

Кореляції

iNOS % cNOS

Р­амілаза

Кореляції

МПО Р­амілаза iNOS % cNOS

H2S

Активування внутрішньопанкреатичних

ферментів і блокування секреції

Первинне ушкодження

ацинарних клітин

Дисреґуляція внутрішньоклітинного кальцію

Первинна внутрішньоацинарна ґенерація АФК/АФН

Системні ефекти

Ушкодження клітин

Транслокація NF­kB

Активування клітин запалення

Вторинна ґенерація АФК/АФН

Список літератури1. Бондарчук ТІ. Вплив вітамінів С та Е на процеси ліпопероксидації та активність NО­синтазної системи в підшлун­

ковій залозі щурів на тлі адреналін­індукованого стресу. Буковинський медичний вісник. 2014;18(2):14–17 (Bond­archuk T. Influence of vitamins C and E on lipoperoxidation processes and activity of the NO­synthase system in pancreatic gland of rats on the background of adrenalin­induced stress. Bukovinsky Medical Bulletin. 2014;18(2):14­17) (Ukrainian).

2. Яремчук ОЗ. Дослідження концентрації нітрит­аніона та прозапальних цитокінів при гострому експерименталь­ному панкреатиті та за дії модулятора синтезу оксиду азоту. Медична хімія. 2013;15(40):89–95 (Yaremchuk O. Investigation of the concentration of nitrite anion and proinflammatory cytokines in acute experimental pancreatitis and the action of the modulator of nitric oxide synthesis. Medical Chemistry. 2013;15(40):89­95) (Ukrainian).

3. Abogresha NM, Greish SM, Abdelaziz EZ, Khalil WF. Remote effect of kidney ischemia­reperfusion injury on pancre­as: role of oxidative stress and mitochondrial apoptosis. Arch Med Sci. 2016;12(2):252­262. https://doi.org/10.5114/aoms.2015.48130

Ориґінальні дослідження

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 49

4. Agarwal S, George J, Padhan RK, Vadiraja PK, Behera S, Hasan A et al. Reduction in mortality in severe acute pancrea­titis: A time trend analysis over 16 years. Pancreatology. 2016;16(2):194­199. https://doi.org/10.1016/j.pan.2016.01.012

5. Alipour A, Ribalta J, Njo TL, Janssen HW, Birnie E, van Miltenburg AJ et al. Trans­vessel gradient of myeloperoxidase in coronary artery disease. Eur J Clin Invest. 2013;43(9):920­925. https://doi.org/10.1111/eci.12121

6. Banks PA, Bollen TL, Dervenis C, Gooszen HG, Johnson CD, Sarr MG et al. Classification of acute pancreatitis–2012: revision of the Atlanta classification and definitions by international consensus. Gut. 2013;62(1):102­111. https://doi.org/10.1136/gutjnl­2012­302779

7. Bradley PP, Christensen RD, Rothstein G. Cellular and extracellular myeloperoxidase in pyogenic inflammation. Blood. 1982;60(3):618­622.

8. Chakraborty M, Hickey AJ, Petrov MS, Macdonald JR, Thompson N, Newby L et al. Mitochondrial dysfunction in peri­pheral blood mononuclear cells in early experimental and clinical acute pancreatitis. Pancreatology. 2016;16(5):739­747. https://doi.org/10.1016/j.pan.2016.06.659

9. Chan MV, Wallace JL. Hydrogen sulfide­based therapeutics and gastrointestinal diseases: translating physiology to treat­ments. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2013;305(7):G467­73. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00169.2013

10. Chin SY, Pandey KN, Shi SJ, Kobori H, Moreno C, Navar LG. Increased activity and expression of Ca(2+)­dependent NOS in renal cortex of ANG II­infused hypertensive rats. Am J Physiol. 1999;277(5):F797­804. https://doi.org/10.1152/ajprenal.1999.277.5.F797

11. Gotoh T, Mori M. Nitric oxide and endoplasmic reticulum stress. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26(7):1439­1446. https://doi.org/10.1161/01.ATV.0000223900.67024.15

12. Habtezion A. Inflammation in acute and chronic pancreatitis. Curr Opin Gastroenterol. 2015;31(5):395­399. https://doi.org/10.1097/MOG.0000000000000195

13. Han X, Wang Y, Chen H, Zhang J, Xu C, Li J, Li M. Enhancement of ICAM­1 via the JAK2/STAT3 signaling path­way in a rat model of severe acute pancreatitis­associated lung injury. Exp Ther Med. 2016;11(3):788­796. https://doi.org/10.3892/etm.2016.2988

14. Jakkampudi A, Jangala R, Reddy BR, Mitnala S, Nageshwar Reddy D, Talukdar R. NF­κB in acute pancreatitis: Mecha­nisms and therapeutic potential. Pancreatology. 2016;16(4):477­488. https://doi.org/10.1016/j.pan.2016.05.001

15. Jiang CY, Wang W. Resistin aggravates the expression of proinflammatory cytokines in cerulein­stimulated AR42J pan­creatic acinar cells. Mol Med Rep. 2017;15(1):502­506. https://doi.org/10.3892/mmr.2016.6027

16. Kolarova H, Klinke A, Kremserova S, Adam M, Pekarova M, Baldus S et al. Myeloperoxidase induces the priming of platelets. Free Radic Biol Med. 2013;61:357­369. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.014

17. Li H, Liu J, Wang W, Zhang Z, Li D, Lin K et al. Matrix metalloproteinase 9 and vasodilator­stimulated phosphopro­tein related to acute kidney injury in severe acute pancreatitis rats. Dig Dis Sci. 2015;60(12):3647­3655. https://doi.org/10.1007/s10620­015­3820­8

18. Merza M, Hartman H, Rahman M, Hwaiz R, Zhang E, Renström E et al. Neutrophil extracellular traps induce trypsin activation, inflammation, and tissue damage in mice with severe acute pancreatitis. Gastroenterology. 2015;149(7):1920­1931.e8. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2015.08.026

19. Mullane KM, Kraemer R, Smith B. Myeloperoxidase activity as a quantitative assessment of neutrophil infiltration into ischemic myocardium. J Pharmacol Methods. 1985;14(3):157­167. https://doi.org/10.1016/0160­5402(85)90029­4

20. Pendharkar SA, Singh RG, Petrov MS. Cross­talk between innate cytokines and the pancreatic polypeptide family in acute pancreatitis. Cytokine. 2017;90:161­168. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2016.11.014

21. Pérez S, Pereda J, Sabater L, Sastre J. Redox signaling in acute pancreatitis. Redox Biol. 2015;5:1­14. https://doi.org/10.1016/j.redox.2015.01.014

22. Rakonczay Z Jr, Hegyi P, Dósa S, Iványi B, Jármay K, Biczó G et al. A new severe acute necrotizing pancreatitis model induced by L­ornithine in rats. Crit Care Med. 2008;36(7):2117­2127. https://doi.org/10.1097/CCM.0b013e31817d7f5c

23. Salter M, Knowles RG, Moncada S. Widespread tissue distribution, species and changes in activity of Ca2+­dependent and Ca2+­independent nitric oxide syntases. FEBS Lett. 1991;291(1):145­149. https://doi.org/10.1016/0014­5793(91)81123­P

24. Svenson A. А rapid and sensitive spectrophotometric method for determination of hydrogen sulfide with 2,2’­dipyridyl disulfidе. Anal Biochem. 1980;107(1):51­55. https://doi.org/10.1016/0003­2697(80)90490­X

25. Tejero J, Shiva S, Gladwin MT. Sources of vascular nitric oxide and reactive oxygen species and their regulation. Physiol Rev. 2019;99(1):311­379. https://doi.org/10.1152/physrev.00036.2017

26. Tomkötter L, Erbes J, Trepte C, Hinsch A, Dupree A, Bockhorn M et al. The effects of pancreatic microcirculatory dis­turbances on histopathologic tissue damage and the outcome in severe acute pancreatitis. Pancreas. 2016;45(2):248­253. https://doi.org/10.1097/MPA.0000000000000440

27. Wu JS, Li WM, Chen YN, Zhao Q, Chen QF. Endoplasmic reticulum stress is activated in acute pancreatitis. J Dig Dis. 2016;17(5):295­303. https://doi.org/10.1111/1751­2980.12347

28. Zhu H, Huang L, Zhu S, Li X, Li Z, Yu C, Yu X. Regulation of autophagy by systemic admission of microRNA­141 to target HMGB1 in l­arginine­induced acute pancreatitis in vivo. Pancreatology. 2016;16(3):337­346. https://doi.org/10.1016/j.pan.2016.03.004

Стаття надійшла до редакції журналу 02.05.2019 р.

Особливості запальних процесів оксидативного і нітрозативного стресу в разі L­орнітин­індукованого гострого панкреатиту

С. М. Чуклін, С. С. Чуклін, Г. В. Шершень

Вступ. Незважаючи на проґрес у розумінні ранніх подій у разі гострого панкреатиту (ГП), необхідні до­даткові дослідження для швидшого й точного проґнозування тяжкого перебігу хвороби, а також оптималь­ного лікування.

ЛКВ

50

Мета. Визначити особливості запальних процесів, оксидативного і нітрозативного стресу в разі L­орні­тин­індукованого гострого панкреатиту.

Матеріали й методи. Експеримент був проведений на 32 білих щурах лінії Wistar. Щурів поділили на дві ґрупи: перша – з індукованим гострим некротичним панкреатитом (16 щурів), друга – контрольна (16 інтак­тних щурів). Проводили біохімічне дослідження, а також визначали показники запалення, оксидативного і нітрозативного стресу в сироватці крові й тканині підшлункової залози (ПЗ).

Результати. У щурів із експериментальним ГП у тканині ПЗ істотно, в середньому в 2,99 разу, підвищу­валася активність мієлопероксидази (МПО). Активність МПО у тканині ПЗ щурів вірогідно прямо корелю­вала з концентрацією Р­амілази в сироватці крові. У щурів із гострим панкреатитом зростала активність індуцибельного (кальційнезалежного) de novo синтезу NO – у 1,9 разу порівняно з ґрупою інтактних щурів. Водночас активність кальційзалежної NO­синтази у тканині ПЗ майже не змінювалася. За результатами експериментів визначено, що активність МПО у ПЗ істотно прямо корелювала з активністю іNOS і зворот­но – з часткою сNOS. Майже така ж кореляційна залежність визначена між вмістом Р­амілази в сироватці крові щурів із активністю іNOS і часткою сNOS у тканині ПЗ. Показник H2S вірогідно зменшувався у щурів із L­орнітин­індукованим панкреатитом. За такої умови вміст H2S достовірно зворотно корелював з актив­ністю у тканині ПЗ МПО та iNOS, вмістом Р­амілази в сироватці крові. Зі зменшенням показника H2S у сироватці крові зменшувалася і частка фізіолоґічного конститутивного синтезу NO у ПЗ.

Висновки. Отримані результати експерименту свідчать про вагоме значення у патоґенезі гострого пан­креатиту оксидативного і нітрозативного стресу, недостатності синтезу фізіолоґічних ґазотрансмітерів.

Ключові слова: гострий панкреатит, запалення, оксидативний і нітрозативний стрес.

Peculiarities of Inflammation, Oxidative/Nitrosative Stress in L­Ornithine­Induced Acute Pancreatitis

S. Chooklin, S. Chuklin, G. ShershenIntroduction. The pathogenesis of acute pancreatitis (AP) continues to be a mystery to scientists. However, signif­

icant achievements in the field of fundamental research in the last decade have improved the information on patho­physiological processes in the AP. However, despite the progress in understanding early events in AP, additional research is needed to quickly and accurately predict the severe course of the disease, as well as more specific and purposeful treatment. Indispensable help in this issue is to study the pathogenesis of AP in an experiment in laboratory animals.

The aim of the study. Determine the features of inflammatory processes, oxidative and nitrosative stress in L­ornithine­induced acute pancreatitis.

Materials and methods. Experiment was conducted on 32 white rats of the Wistar line. Rats were divided into two groups: 1 ­ with induced acute necrotizing pancreatitis (16 rats), 2 ­ control (16 intact animals). Acute pancre­atitis was caused by intraperitoneal injection of L­ornithine (3 g/kg). They conducted a biochemical study, as well as determination of indicators of inflammation, oxidative/nitrosative stress in blood serum and pancreatic tissue. The statistical calculation of the indicators was carried out using nonparametric methods.

Results. At experimental AP in rats in the tissue of software significantly (an average of 2.99 times) increased activity of myeloperoxidase (MPO). In this case, the level of P­amylase in serum of blood rats with AP increased by 270.45 %. It was noted that the activity of MPO in the rat’s soft tissue was probably correlated with the concentration of P­amylase in serum. In rats with acute pancreatitis, the activity of inducible (calcium­independent) de novo synthesis of NO increased by 1.9 times compared with the group of intact rats (p = 0.000913). At the same time, activity of calcium­dependent NO­synthase in the tissue of software practically did not change. The proportion of physiological constitutive synthesis of NO (oxidic metabolism of L­arginine by percentage of cNOS) in the diet of practically healthy rats was, on average, 51.78 ± 4.38 %, whereas in rats with AP, there was a marked decrease of this indicator ­ up to 37.38 ± 5.85 %. According to the results of experimental data, it was determined that the activity of MPO in the software substantially correlated with the activity of iNOS and inversely with the proportion of cNOS, which indicates an increase in the synthesis of pathological NO in the intensification of the inflammatory process in rats at the AP. At the same time, almost the same correlation is determined between the level of P­amylase in blood serum of rats with activity of iNOS (p = 0.000255) and the share of cNOS (p = 0.000015) in the tissue of the software.

H2S significantly lowered in L­ornithine­induced pancreatitis in rats to 71.71 ± 7.83 mmol/L (in intact rats 91.98 ± 3.22 mmol/L) (p = 0.000004). At the same time, the concentration of H2S significantly correlated inversely with MPO activity in the tissue (p = 0.000005) and iNOS (p = 0.000098), serum P­amylase concentration (p = 0.000001). With the decrease in the level of H2S in serum, the proportion of physiological constitutive synthesis of NO in the software decreased (p = 0.000139).

Conclusions. The obtained results of the experiment indicate a significant importance in the pathogenesis of AP oxidative and nitrosative stress, lack of synthesis of physiological gasotransmitters.

Keywords: acute pancreatitis, inflammation, oxidative/nitrosative stress.

© Чемес В. В. , Абрагамович О. О., Абрагамович У. О., Циганик Л. В., Гута С. І., 2019 51

УДК 616.72–002.77–07:(546.41+546.18)–07–08

В. В. Чемес, О. О. Абрагамович, У. О. Абрагамович, Л. В. Циганик, С. І. ГутаЛьвівський національний медичний університет імені Данила Галицького

Особливості кальцієво-фосфорного обміну й стану кісток у хворих на ревматоїдний артрит: патоґенез, діаґностика та принципи диференційованого лікування

Вступ. Pевматичні хвороби належать до найбільш поширених у світі. Поширеність ревматоїдного артри­ту (РА) в Північній Європі та Північній Америці ста­новить 0,5–1,0 %, і очікується, що вона зростатиме зі збільшенням віку [31, 32]. Зокрема, у 2017 р. на РА у Львівській області захворіли 8132 особи, тобто майже 4 особи на 1000 населення. Жінки хворіють на РА у 2–4 рази частіше ніж чоловіки, у співвідношенні 3:1 [32]. РА переважно уражає людей працездатного віку, пік хвороби для жінок становить 41 рік, а для чоловіків – 45 років [2]. Кожен із чотирьох жителів Європейсь­кого Союзу досягне 65 років до 2030 р. [37]. РА є ве­ликим економічним навантаженням для суспільства [25, 37, 50]. Розвинуті країни світу щороку витрачають на лікування хворих з РА близько 39 млрд доларів [73]. Левова частка цих коштів призначена для лікування коморбідних уражень, спричинених РА. Значна поши­реність ревматичних хвороб, невпинне зростання за­хворюваності, ураження осіб працездатного віку, піз­ня діаґностика, не завжди ефективне лікування та велика економічна шкода, що її завдають ці хвороби та їх ускладнення, ставлять перед медициною пробле­ми, які вимагають швидкого розв’язання.

Мета дослідження. Зробити огляд літератури та опис клінічного випадку з метою з’ясувати особливості патоґенезу, діаґностику та принципи диференційова­ного лікування кальцієво­фосфорного обміну й стану кісток у хворих на ревматоїдний артрит.

Матеріали й методи дослідження. Використано контент­аналіз, метод системного і порівняльного аналізу, бібліосемантичний метод вивчення актуаль­них наукових досліджень особливостей кальцієво­фос­форного обміну й стану кісток у хворих на РА, па­тоґенезу, методів діаґностики, принципів ди ференційованого лікування. Пошук джерел здійснено в наукометрич­них медичних базах інформації: PubMed­NCBI, Medline,

CochraneLibrary, EMBASE, ResearchGate за ключо­вими словами: РА, остеопороз, денситометрія, каль­цій, фосфор, вітамін D, паратироїдний гормон, дено­сумаб. Проаналізовано 81 джерелo анґлійською та українською мовами. Відібрано джерела, в яких ви­світлено патоґенез, методи діаґностики з доведеною високою чутливістю і специфічністю, принципи ліку­вання. Описано клінічний випадок (історія хвороби № 24887).

Результати дослідження.Огляд літератури. РА – хронічне автоімунне за­

хворювання невідомої етіолоґії, яке уражає суглоби, призводить до ранньої інвалідизації працездатного населення, характеризується системними ураження­ми, ранньою смертю і великими соціально­економіч­ними витратами [6, 27].

Незважаючи на те що перші повідомлення про випадки РА описані серед північноамериканських племен у 1500 р. до н. е., етіолоґія досі не повністю вивчена [6].

Науковці виокремлюють декілька чинників ризику виникнення РА, одним із яких є ґенетична схильність [39]. Відомо, що ризик виникнення РА утричі вищий у осіб, у яких РА спостерігався у родичів першої лінії, і що ґенетична схильність однаково впливає на ви­никнення РА як у чоловіків, так і у жінок [24, 39].

Багато чинників навколишнього середовища, а саме – куріння, професійні шкідливості, є триґерами в осіб, схильних до виникнення РА [3, 8]. Серед перелічених вище чинників куріння має найбільшу доказову базу, оскільки провокує утворення цитрулінових білків. Нещодавно з’ясовано, що ризик виникнення РА зро­стає більш ніж удвічі після 20 пачко­років незалежно від статі [62].

Значна кількість досліджень присвячена зв’язку між виникненням РА та пародонтиту. J. Schmikler зі

ISSN 2306-4269. Lviv Clinical Bulletin. 2019, 1(25): 51-62 https://doi.org/10.25040/lkv2019.01.051

ЛКВ

52

співавторами [56] підтвердили зв’язок між виникнен­ням РА та наявністю Porphyromonas Gingivalis у ротовій порожнині. Дослідження показали, що у хворих на РА з­поміж інших мікроорґанізмів є висока поши­реність антитіл IgG до Toxoplasma gondii [21]. Зво­ротну кореляцію виявлено між високими титрами антитіл IgG до вірусу М.Е. Епштейна – І. Барр та парвавірусу B19 і ризиком виникнення серопозитив­ного РА [60].

Патоґенез РА є наслідком взаємодії між ґенетич­ними чинниками та чинниками навколишнього сере­довища, що зумовлюють активацію вроджених і адаптивних процесів у імунній системі. Це своєю чергою призводить до розладів імунної толерантності, активації Т і В лімфоцитів та ненормальної продукції запальних цитокінів. Каскад реакцій завершується виникненням синовіїту з подальшим субхондральним руйнуванням кісткової тканини.

РА уражає не тільки суглоби та кістки. Він може уражати також шкіру, легені, очі, серцево­судинну систему. Глибше розуміння патоґенетичних шляхів, що є в основі РА, дасть змогу отримати більш адек­ватне та безпечне лікування, поліпшити діаґностику на ранніх стадіях і отримати контроль над активністю захворювання [13].

Для найбільш проґностично сприятливого ліку­вання РА, звичайно ж, дуже важлива рання діаґно­стика. Завдяки виявленню симптомів упродовж 12 тижнів (оптимальне «терапевтичне вікно») уражаєть­ся менше суглобів, можна досягти ремісії без вико­ристання базових протиревматичних препаратів, що модифікують перебіг хвороби, disease­modifying anti­rheumatic drugs (DMARDs) [16, 46].

Упродовж перших 5–6 років після появи ознак за­хворювання без належного лікування у половини хворих на РА настає інвалідність, а отже, погіршуєть­ся якість життя людини, частково або повністю втра­чається працездатність [3]. Оптимальне лікування РА дасть змогу уникнути обмеження функцій суглобів, частої шпиталізації, знизити фінансові витрати на реабілітацію.

Суттєвий неґативний вплив на стан хворого на РА, незалежно від активності та перебігу основного за­хворювання, мають коморбідні ураження [20, 48]. Недостатнє лікування супутніх хвороб є значною проблемою у хворих на РА [19], оскільки вони отри­мують недостатньо аґресивне лікування РА [51]. Кож­на додаткова супутня хвороба знижує ймовірність ремісії на 28,00 % [52].

Одним із найчастіших коморбідних уражень у хво­рих на РА є остеопороз (ОП), який трапляється у них значно частіше, ніж у загальній популяції [18, 30, 61]. ОП у хворих на РА належить до вторинних метаболіч­них остеопатій, що виникають унаслідок імуноопо­середкованих порушень ремоделювання кісткової тканини, з переважанням резорбції, що призводить до зниження мінеральної щільності кісткової ткани­ни (МЩКТ) і збільшення ризику переломів. Виник­нення ОП у хворих на РА є одним із найважчих усклад­

нень РА, що погіршує перебіг і проґноз захворювання [73]. Близько 50,00 % жінок і 20,00 % чоловіків страждають від переломів, спричинених наявністю ОП [61]. У загальній популяції Європи зафіксовано 620 тис. переломів шийки стегнової кіст­ки й стільки ж компресійних переломів хребта [37, 50]. Переломи шийки стегнової кістки і компресійних переломів у хворих на РА фіксують удвічі частіше, ніж у здорових людей такого ж віку [30]. У результаті численних досліджень виявлено, що у 25,60 % жінок віком 50–59 років, які хворіють на РА, ОП визначаєть­ся у поперековому відділі хребта, у 30,80 % – на рівні шийки стегнової кістки, у 33,40 % – у кістках перед­пліччя [38]. Виникнення остеопенії та ОП тісно асо­ційоване з активністю, тривалістю РА та іншими загальними чинниками ризику, такими як вік, низький індекс маси тіла (<18,0), рання менопауза, низька фі­зична активність, куріння, вживання алкоголю, дефі­цит вітаміну D, недостатнє споживання кальцію, вживання ґлюкокортикостероїдів (ҐК) і схильність до падіння [42].

Остеокластоґенез реґулюється головним чином за допомогою двох цитокінів: ліґанд рецептора­актива­тора ядерного фактора каппа – Receptor activator of nuclear factor kappa­B ligand (RANKL) і остеопротеґе­рину – оsteoprotegerin (OPG) [55]. RANKL – ґліко­протеїн, який зумовлює дозрівання остеобластів (ОБ) і належить до суперродини лігандів фактора некрозу пухлини – tumor necrosis factor (TNF) [64]. У разі підвищення експресії RANKL посилюється резорбція і втрачається кісткова тканина. Рецептор­активатор ядерного фактора каппа­β – receptor activator of nuclear factor kappa­B (RANK) – специфічний рецептор, розта­шований на поверхні мембрани ОБ. Збільшення вмі­сту RANKL і його взаємодія з RANK призводить до трансформацій у попередників остеокластів (OK), що перетворюються на преостеокласти, а відтак – на зрілі ОК та здійснюють резорбцію кісткової тканини. Під час цього процесу одночасно гальмується апоп­тоз зрілих ОК [65]. Відкриття цитокінової системи RANK / RANKL / OPG дало можливість краще зро­зуміти патоґенез ОП [62]. Ця система реґулює остео­кластоґенез і бере участь у реґуляції процесів кістко­вої резорбції.

Проведено дослідження на мишах, яким уводили RANKL, і вже до кінця першої доби у них виникала гіперкальціємія, а до кінця третьої спостерігалася втрата кісткової маси. Ефект RANKL реґулюється ОPG, який теж є членом суперродини TNF. ОРG се­кретується у багатьох орґанах (кістки, шкіра, печінка, шлунок, кишки, легені, нирки, плацента). У кістковій тканини ОРG синтезується ОБ і є рецептором­пасткою для RANKL [62, 65].

У результаті взаємодії ОРG­RANKL у кістковій тканині блокується диференціювання ОК з їх попе­редників і, таким чином, гальмується кісткова резор­бція. Велика кількість цитокінів, гормонів і лікарсь­ких засобів можуть мати стимулювальний або інгібувальний ефект на RANKL чи ОРG. Наприклад,

Огляд літератури, опис клінічних випадків

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 53

паратироїдний гормон (ПТГ), інтерлейкін­11 і про­стаґландини можуть індукувати експресію RANKL на поверхні незрілих ОБ. ҐК і ПТГ посилюють синтез RANKL і знижують синтез ОРG. Вітамін D3 посилює продукцію RANKL, а естроґени стимулюють синтез ОРG [55, 62, 65].

Численні дослідження на тваринах підтвердили, що гіперекспресія ґена ОРG у мишей викликала збіль­шення кісткової маси та характеризувалася зниженням кількості й активності ОК, тоді як «виключення» ґена ОРG призводило до зниження МЩКТ, збільшення кількості ОК та підвищувало ризик виникнення спон­танних переломів. Ці дослідження доводять, що функ­ція OPG полягає у «виключенні» RANKL [45, 62].

У більшості загальнодоступних досліджень вис­ловлюється припущення, що співвідношення RANKL і OPG є важливою ланкою кісткової резорбції. Тепер очевидно, що підтримка взаємозв’язку між RANKL і OPG є важливою умовою збереження балансу між резорбцією і формуванням кісткової тканини. Баланс цих двох процесів, відповідний вміст RANKL і OPG у кістковій тканині визначають головні детермінанти маси та сили кістки [45, 62].

Упродовж останніх років щораз частіше розгляда­ють роль імунної системи в патоґенезі ОП [49]. Де­які вчені вважають, що імунна система відіграє важ­ливу роль у етіолоґії кісткових хвороб, адже порушує рівновагу між ОБ, які беруть участь у формуванні кістки, та ОК, які відповідають за резорбцію кістки [29].

Упродовж останніх років проведено багато дослід­жень, які продемонстрували спільність між кістковою та імунною системами. По­перше, ОБ походять із тих самих мієлоїдних клітин­попередників, що й макро­фаги та мієлоїдні дендритні клітини. По­друге, OБ мають такі ж життєві цикли, як і дендритні клітини, що реґулюються різними цитокінами та медіаторами запалення [13].

Під час автоімунного захворювання механізми, які уражають кістку, є складними та різноманітними, оскільки вони варіюють від прямого ураження кіст­ки та хряща імунними клітинами до непрямих на­слідків порушень системного контролю ремоделю­вання кісток [13]. Сьогодні проводиться багато досліджень, для того щоб відокремити роль запаль­ного процесу в патоґенезі виникнення ураження кісткової тканини, що спостерігається за наявності ОП. Медіатори запалення є важливими реґуляторами кісткового гомеостазу [34].

Під час хронічного запалення порушується баланс між формуванням і резорбцією кістки, що своєю чер­гою призводить до ОП та збільшує ризик виникнен­ня переломів [14]. Це відбувається за участі RANKL­про­дукувальних імунних клітин (нейтрофілів, моноцитів, дендритних клітин і Т­лімфоцитів), які індукують диференціювання ОБ [4, 62]. Також відомо, що ці клітини провокують синтез різних прозапальних ци­токінів, а саме – інтерлейкін lα (IЛ­lα) і β (IЛ­lβ), TNF­α, інтерлейкін 11 (ІЛ­11), інтерлейкін 17 (ІЛ­17) і ко­

лонієстимулювальний фактор макрофаґів – macrophage colony­stimulating factor (M­CSF), які реґулюють до­зрівання, проліферацію і диференціацію остеокластів. У хворих на РА ці цитокіни продукуються синовіаль­ними тканинами.

Вплив запального процесу на кісткову тканину був проілюстрований різними дослідженнями на тваринах. У дослідженнях на мишах, що мали PA, виявлено прозапальні цитокіни ІЛ­1β, TNF­α та інтерлейкін 6 (ІЛ­6), що запускають активатор транскрипції З – signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) в ОБ і фібробластах [45]. Активація STAT3 викликає екс­пресію RANKL [45]. Ключова роль RANKL у патоґе­незі ОП підтверджується дослідженням, у якому про­вели ґенетичне видалення RANKL або його рецептора RANK на тваринах, і виявили що їх відсут­ність захищає від втрати кісткової тканини [7, 45]. Спостереження підтвердили вплив запального про­цесу на ОП і кореляцію між продукцією ІЛ­1, ІЛ­6 і TNF­α моноцитами периферійної крові та резорбцією кісток [45].

На думку J. Sokolov і D. Pisetsky [61], наявність автоантитіл відіграє важливу роль у виникненні па­толоґічної втрати кісткової тканини. Автоантитіла, такі як ревматоїдний фактор (РФ) та антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду – anti­cyclic citrullinated peptide (anti­CCP), є чинниками ризику виникнення ОП [61], і позитивний РФ трапляється приблизно у 50,00–90,00 % хворих на РА [33].

Проведено велику кількість досліджень, за резуль­татами яких можна припустити, що ОП є ґенетично детермінованим захворюванням [42].

Часто ОП діаґностується після переломів, що є вже пізнім проявом захворювання і наслідком повільного та безсимптомного ураження кісток. Найчастіше пе­реломи локалізуються у ділянці шийки стегнової кістки, нижній третині передпліччя, хребті [57]. Для ОП характерні також біль у кістках, у грудному та поперековому відділах хребта, зменшення зросту, втрата зубів, крихкість нігтів.

Лабораторні методи діаґностики дають змогу ви­ключити вторинні причини захворювання і точно діаґностувати хворобу. До них відносять оцінку гор­монів щитоподібної і паращитоподібної залози, а також тестостерону. Ще одним чинником виникнен­ня ОП є зменшення вмісту маґнію у крові [74].

Біохімічні маркери обміну кісткової тканини визна­чають як у крові, так і в сечі. У кількох дослідженнях показано, що у жінок у постменопаузальному періоді вміст маркерів, які характеризують обмінні процеси в кістці, в сироватці крові та їх екскреція із сечею корелюють із ризиком виникнення переломів. Інші дослідження демонструють, що вміст біохімічних маркерів метаболізму кісткової тканини у жінок, які перебувають у постменопаузі, більший, ніж у жінок, які перебувають у пременопаузальному періоді, та ризик виникнення переломів хребців і переломів ший­ки стегнової кістки збільшується удвічі незалежно від віку й середніх значень МЩКТ [3].

ЛКВ

54

Маркери кісткового метаболізму поділяються на маркери резорбції та маркери формування кісткової тканини. До маркерів, які відповідають за процеси формування кісткової тканини, відносять остеокаль­цин, кісткову лужну фосфатазу, N­термінальний про­пептид колаґену І типу – Procollagen type I N propeptide (PІNP), С­термінальний пропептид колаґену І типу – Procollagen type I C­terminal propeptide (P1CP). Ос­теокальцин є чутливим маркером стану кісткової тканини і відображає метаболічну активність ОБ кі­сткової тканини, оскільки змінюється завдяки синте­зу, а не вивільняється під час резорбції кістки [9]. Остеокальцин вказує на швидкість ремоделювання кісткової тканини [28]. P1NP, P1СP синтезуються у шкірі, рогівці, судинах, хрящовій тканині та інших орґанах, проте найбільшим джерелом їх синтезу є кістка.

До маркерів резорбції кісткової тканини відносять С­телепептид колаґену І типу – beta­C­terminal telopeptide (β­СТх, β­СrossLaps). Його концентрацію досліджують у сироватці крові та сечі, оскільки він не проходить метаболізму в печінці та нирках і в незміненому ви­гляді виділяється нирками. Для діаґностики ОП цей маркер є високоспецифічним, оскільки його вміст швидко збільшується у разі захворювань, які викли­кають резорбцію кістки та впродовж кількох тижнів швидко зменшується після проведення антирезорб­тивного лікування [6]. Наприклад, ефективність ан­тирезорбтивного лікування за допомогою показника β­crossLaps можна оцінити через 3–6 місяців [3].

Маркери кісткового метаболізму використовують як засіб моніторинґу лікування ОП [16, 47]. Хоча не доведено, які саме маркери брати й які інтервали мо­ніторинґу застосовувати.

Вітамін D впливає на структурно­функціональний стан кісткової тканини. За гіповітамінозу вітаміну D виникає гіпокальціємія, внаслідок чого збільшується вміст паратгормону в сироватці крові, тобто настає вторинний гіперпаратироз. Останній стимулює ре­зорбцію кісткової тканини та вивільнення кальцію з кісткового депо. Вторинний гіперпаратироз стає при­чиною остеопенії і остеопорозу. Згідно з сучасними міжнародними рекомендаціями (M. Holick та ін., 2011), дефіцит вітаміну D визначається, якщо показник 25(OH) вітаміну D менше 20,00 нґ/мл (50,00 нмоль/л), недостатність вітаміну D – вміст 25(OH) вітаміну D становить 21,00–29,00 нґ/мл (50,10–74,90 нмоль/л), норма – вміст 25(ОН) вітаміну D більше 75,00 нмоль/л. Епідеміолоґічні дослідження, проведені професором В. В. Поворознюком (2012), показали, що лише 4,60 % жителів України мають 25 (ОН) вітаміну D в межах норми, у 13,60 % відзначено його недостатність, а у 81,80 % – дефіцит вітаміну D. Із огляду на вплив вітаміну D на МЩКТ особливо актуальним є його дослідження у сироватці хворих на ОП.

Паратироїдний гормон (ПТГ) – гормон, який ре­гулює вміст кальцію і фосфору в крові. Він впливає на процеси резорбції кісткової тканини та сприяє вивільненню кальцію і фосфору з кістки, а також

збільшує реабсорбцію кальцію і пригнічує реабсор­бцію фосфатів у дистальних відділах канальців неф­рону, активує α1­гідроксилазу, посилює синтез каль­цитріолу та абсорбцію кальцію і фосфору з кишки.

Не слід забувати про визначення таких рутинних показників, як вміст кальцію і фосфору в сироватці крові. Оскільки гіперкальціємія є характерною озна­кою первинного або третинного гіперпаратирозу, злоякісних пухлин, інтоксикації деякими ліками (пре­паратами вітаміну D, літію, тіазидними діуретиками), а гіпофосфатемія виникає за дефіциту вітаміну D, гіперпаратирозу, при спадковій гіпофосфатемії, син­дромі Фанконі, паранеопластичній остеомаляції, у разі зловживання алкоголем, респіраторного алкало­зу, тяжких опіків, лікування діабетичного кетоацидо­зу. Гіперфосфатемія виникає за гіпопаратирозу, гіпервітамінозу D, мієломної хвороби.

До інструментальних методів діаґностики належить ультразвукова денситометрія, яку вперше розробили C. M. Langton і співавтори у 1984 р. Вони запропо­нували використовувати широкосмугове ослаблення ультразвукової хвилі – broadband ultrasound attenuation (BUA) п’яткової кістки, оскільки вважали його по­тенційним індикатором переломів стегнової кістки. Зміст обстеження базується на тому, що швидкість ультразвукової хвилі залежить від щільності, еластич­ності й структури тканини, через яку вона проходить. BUA залежить від структури кістки, а саме – кількості й товщини кісткових трабекул. Метод ультразвукової денситометрії дозволяє отримати інформацію щодо швидкості ультразвукових коливань, що є основою для висновку. Це обстеження можна проводити в ділянці променевої кістки, п’яткової кістки, фаланґ пальців і великогомілкової кістки.

Основні переваги цього методу – неінвазивність, висока точність, безпечність і швидкість проведення та отримання результатів одразу після завершення обстеження. Тому УЗ­денситометрію можна викори­стовувати як скринінґовий метод для діаґностики стану кісткової тканини у хворих на РА [3]. Висока специфічність і чутливість ультразвукової денсито­метрії пoрівняно з двоенерґетичною рентґенівською абсорбціометрією – Dual X­ray absorptometry (DXA) як скринінґового методу діаґностики ОП доведена в дослідженні У. О. Абрагамович [1].

Часто для діаґностики ОП використовують рентґе­ностеоденситометрію кисті, яка ґрунтується на за­стосуванні рентґеноґрафії периферійних кісток ске­лета, метакарпальних кісток і комп’ютерної денситометрії рентґеноґрам. До основних переваг цього методу належать доступність і швидкість об­стеження, адже нескладне обладнання можна вста­новити у будь­якій клініці з рентґенкабінетом [1].

«Золотим стандартом» діаґностики ОП сьогодні є DXA. Обстеження виконують на рівні поперекового відділу хребта, у ділянці променевої кістки та шийки стегнової кістки [72].

Отримані показники, що вказують на стандартне відхилення від піка МЩКТ, називаються T­score.

Огляд літератури, опис клінічних випадків

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 55

Стандартне відхилення від середнього значення МЩКТ для віку пацієнта називається Z­score. Відповідно до рекомендацій Міжнародного Товариства клінічної денситометрії (МТКД), T­score використовується для чоловіків віком 50 років і більше та для жінок у період постменопаузи, тоді як Z­score – для чоловіків до 50 років і жінок у пременопаузі.

Метод DXA досить зручний, оскільки дає мож­ливість визначити МЩКТ як усього скелета, так і окремих його відділів, а саме тих, що мають найвищий ризик виникнення переломів. МЩКТ оцінюють у відділі, що сканується. Для виявлення деформацій тіл хребців використовують латеральні зображення хребта, що дає можливість діаґностувати переломи тіл хребців у тому випадку, якщо значення Т­показ­ника не відповідає значенням ОП. DXA має менше опромінення, ніж звичайне рентгенолоґічне обсте­ження. Метод чутливий і специфічний, за його допо­могою визначають до 90,00 % переломів. Завдяки високому рівню безпеки цей метод набув широкого застосування у світовій клінічній практиці [1, 3].

Оскільки DXA вимірює лише МЩКТ, це інколи є дуже серйозним обмеженням, адже результати дослі­дження не вказують на зміни у структурі кістки, а це має не менш важливе значення за оцінки стійкості кісток до переломів.

У деяких випадках, навіть за наявності компре­сійного перелому хребта внаслідок ОП, показники МЩКТ можуть бути в нормі або хибно свідчити про наявність остеопенії, що, звичайно, не відповідає клінічному стану хворого [72].

За рекомендаціями МТКД, для діаґностики ОП у хворих на РА віком від 30 до 50 років потрібно про­водити DXA на рівні поперекового відділу хребта. Не слід очікувати, що остеопорозні зміни у пацієнтів молодого віку спостерігатимуться у ділянці шийки стегнової кістки, адже відомо, що втрата МЩКТ у ділянці стегнової кістки починається в осіб віком 65 років. Слід пам’ятати, що хворим на РА не рекомен­дується проводити оцінку МЩКТ у ділянці дисталь­ного кінця променевої кістки. Цей результат буде характеризуватися надмірним проявом ОП внаслідок РА і спричиненим ним запальним процесом, що зу­мовлює локальну втрату МЩКТ [7].

Часто переломи хребців є безболісними і вчасно не діаґностуються. Лише близько 30,00 % цих видів переломів супроводжується больовим синдромом. У таких випадках біль у грудній клітці та поперековому відділі хребта помилково ідентифікують як запален­ня нервових корінців. У осіб, в анамнезі яких був один такий перелом, ризик переломів збільшується у 5–7 разів [2, 30].

Численні дослідження підтверджують значне збіль­шення ризику переломів у хворих на РА порівняно зі здоровими особами такого ж віку [30].

У клінічному дослідженні у дослідній (191 хвора на РА у період постменопаузи) та контрольній (713 пацієнток у період постменопаузи) ґрупах (у обох ґрупах пацієнтки були у віковій ґрупі 45–65 років)

оцінювали кількість компресійних переломів на ос­нові рентґенівських знімків. Виявлено, що у хворих на РА компресійні переломи спостерігалися вдвічі частіше, ніж у контрольній ґрупі. Такі дослідження підтверджують важливість оцінки стану МЩКТ по­перекового відділу хребта [30].

За допомогою DXA не можна діаґностувати ком­пресійні переломи в поперековому відділі хребта [59].

Один із альтернативних методів оцінки МЩКТ – кількісна комп’ютерна томоґрафія (ККТ). ККT є більш точним методом вимірювання МЩКТ, ніж DXA [40]. Одна з переваг цього дослідження – можливість от­римати тривимірне зображення. Найбільшою пере­вагою ККT є можливість відображення кісткової структури та виконання диференціювання між кор­тикальними і трабекулярними кістками [40]. Завдяки цьому можна оцінити об’єм МЩКТ у поперековому відділі хребта навіть у хворих зі значними деґенера­тивними ураженнями в цій ділянці. Результати ККT можуть бути оцінені за допомогою визначення об’є­му МЩКТ лише на прикладі трабекулярної кістки, у якій процеси формування відбуваються швидше, ніж у кортикальній кістці [40].

Недостатня диференціація кісткової тканини під час DXA зумовлює маскування ОП і хибне збільшен­ня МЩКТ, спричинене деґенеративними змінами, вимагає значних інтервалів між обстеженнями, щоб показати зміни величин МЩКТ.

Головним обмеженням щодо кількості проведених ККТ є велика доза рентґенівського випромінювання. У середньому вона становить 2500,00–3000,00 мкЗв, а в DXA – приблизно 13,00 мкЗв [41], що робить DXA рутинним методом обстеження і часто використову­ється для контролю лікування.

Найважливіше завдання лікування ОП – мінімалі­зація ризику виникнення переломів у хворих на РА і поліпшення якості життя.

Упродовж останніх років лікарськими засобами вибору для лікування ОП є бісфосфонати. Основ­на дія бісфосфонатів полягає у збільшенні МЩКТ та нормалізації обмінних процесів у кістках. Біс­фосфонати ефективні у разі лікування постмено­паузального ОП та ОП, індукованого ҐК. Резуль­тати досліджень показують, що близько 50,00 % остео порозних переломів можна запобігти, вико­ристовуючи бісфосфонати [38, 44, 59]. Однак у клінічних дослідженнях доведена ефективність цієї ґрупи лікарських засобів лише за умов трива­лого їх застосування [9, 50].

Ще одним лікарським засобом вибору для лікуван­ня ОП є ПТГ, який захищає ОБ від апоптозу і підви­щує їх активність [69, 70, 71]. Використання ПТГ досліджували у жінок з РА у постменопаузальному періоді, які вживали ҐК та естроґени. У цій популяції щоденне лікування терипаратидом збільшило МЩКТ хребта й меншою мірою МЩКТ стегнової кістки. Введення ПТГ сприяє початковому збільшенню ут­ворення кісткової тканини з поступовим збільшенням резорбції кісткової тканини.

ЛКВ

56

У 2007 р. проведено багатоцентрове, рандомізова­не, контрольоване дослідження для порівняння ефек­тів терипаратиду та алендронової кислоти у пацієнтів, які отримували тривале лікування ҐКС із високим ризиком виникнення переломів. У цьому досліджен­ні оцінювали МЩКТ у поперековому відділі хребта [43, 44]. Результати дослідження показали, що тери­паратид був більш ефективний, ніж алендронова кис­лота, а також те, що він викликав такі незначні по­бічні ефекти, як місцева реакція у місці введення, біль голови, що свідчить про високий рівень безпеки.

Нещодавно завершилася фаза клінічних випробу­вань ще одного лікарського засібу – абалопаратиду. Його функція полягає в селективній активації рецеп­тора паратироїдного гормону І типу [35]. Досліджен­ня показало вищу ефективність препарату порівняно з плацебо й терипаратидом у профілактиці нових остеопорозних переломів хребців, а також виникнен­ня гіперкальціємії [43].

У рутинну практику давно увійшло призначення препаратів кальцію та вітаміну D3, які розглядають­ся як базове лікування ОП. Проте не слід забувати, що цих лікарських засобів недостатньо, щоб запобіг­ти втраті кісткової маси у хворих із високим ризиком виникнення переломів [17, 23].

Часто пацієнтам, які вживають ҐК для лікування основної хвороби, рекомендують вітамін D та препа­рати кальцію, що запобігають втраті кісткової маси й відновлюють уміст кальцію в сироватці крові [23]. Вітамін D збільшує поглинання киснем кальцію та його реабсорбцію в дистальних канальцях нирки, внаслідок чого збільшується вміст кальцію в сиро­ватці крові. У дворічному рандомізованому дослід­женні хворі на РА, що отримували преднізолон (се­редня доза становила 5,60 мґ/добу), про демонстрували зменшення МЩКТ на 0,90 % на рік у поперековому відділі хребта і в шийці стегнової кістки [23]. Пацієн­ти, що були рандомізовані додатково і вживали каль­цій (1000,00 мґ/добу) та вітамін D (500,00 МО/день), мали щорічний приріст МЩКТ на 0,72 % у хребті й на 0,85 % у шийці стегнової кістки [10, 23]. Зазначмо, що пацієнти, які отримують ҐКС, можуть виявляти резистентність до вітаміну D. Отже, хворі мають от­римувати достатню кількість вітаміну D для підтри­мання концентрації вмісту 25­гідроксивітаміну D істотно більшого, ніж мінімальний, нормальний вміст 30,00 нґ/мл. Багато експертів рекомендують підтри­мувати концентрацію 25­гідроксивітаміну D >40,00 нґ/мл або 110,00 нмоль/л [10, 11, 23]. Кількість вітаміну D для досягнення цієї мети часто становить 1000,00–2000,00 МО щодня або еквівалентне щотижневе до­зування.

Одні дослідники ставлять під сумнів ефективність лікарських засобів, які містять кальцій, інші вважають що препарату вітаміну D цілком досить [15, 29, 54], ще інші – що призначення препаратів кальцію не­значно збільшує МЩКТ, але цього недостатньо, щоб запобігти переломам [53, 63]. Деякі вчені вважають, що препарати кальцію не слід реґулярно використо­

вувати, бо побоюються неґативного їх впливу на нир­ки, шлунково­кишковий канал та серцево­судинну систему [15, 54]. Імовірно, настав час переглянути рекомендації щодо доцільності призначення препаратів кальцію [57].

О. В. Синенький досліджував виявлення дефіциту вітаміну D у хворих на РА. До схеми базового про­тиревматичного лікування він додавав індивідуальне цільове лікування дефіциту вітаміну D з метою зни­ження больового синдрому [4].

Інший клас лікарських засобів, які застосовуються для лікування ОП, представлений селективними мо­дуляторами естроґенних рецепторів, але з 2012 р. цю ґрупу перестало рекомендувати Європейське аґентство з лікарських засобів для лікування ОП через підви­щений ризик виникнення онколоґічних захворювань за умов тривалого застосування [26].

В останні роки часто використовують стронцію ранелат, який має антирезорбтивну та анаболічну дію щодо кісткової тканини, завдяки чому вважається препаратом із подвійним ефектом, хоча до кінця ме­ханізм його дії не вивчено [12].

Ще одним препаратом вибору для лікування ОП є деносумаб. У дослідженнях [22, 58, 64, 75] порівню­вали монотерапію деносумабом та ефективність ком­бінації з препаратами вітаміну D і кальцієм. За ре­зультатами досліджень, вміст кальцію в сироватці знижувався лише в ґрупі хворих, яких лікували де­носумабом. Після додавання до лікувального ком­плексу вітаміну D і кальцію відсоткові зміни у МЩКТ значно зростали. Багато вчених [59] рекомендують комбінацію деносумабу та вітаміну D у хворих із первинним ОП, які мають високий ризик виникнен­ня перелому в ділянці шийки стегнової кістки.

На стадії досліджень перебувають інгібітори янус­ кінази, які використовуються для лікування РА. За­раз проводиться багато досліджень, які демонстру­ють, що селективні інгібітори Jakl і Jak2, такі як барицитиніб, філготиніб, гальмують остеокластоґе­нез, пригнічуючи експресію RANKL в остеобластах. У хворих на РА барицитиніб блокує наростання рентгенолоґічних змін захворювання [66, 67], але механізм дії, за допомогою якого барицитиніб запо­бігає руйнуванню кісток за наявності артриту, ще до кінця не вивчено.

Незважаючи на те що відомо багато ґруп лікарських засобів для лікування ОП, у практичній медицині виникають значні труднощі щодо вибору ґрупи пре­паратів, тривалості лікування, правильності переве­дення пацієнта з одного лікарського засобу на інший, добору дозування. Особливо це актуально для хворих із важким ОП та високим ризиком виникнення пере­ломів, що впродовж багатьох років уживали препа­рати для лікування ОП. Крім цього, низький комплаєнс призводить до зниження ефективності протиостео­порозних препаратів, чим значно зменшує очікуваний ефект від лікування. Тому триває пошук нових схем лікування, нових лікарських засобів, що дасть змогу оптимізувати профілактику та лікування ОП.

Огляд літератури, опис клінічних випадків

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 57

Опис клінічного випадку. Пацієнтка Г.І., 1974 р. народження, звернулася зі скаргами на виражений біль у поперековому відділі хребта, що посилюється під час рухів, періодичний ниючий біль у дрібних суглобах кистей і стіп, променево­зап’ясткових, пле­чових суглобах, у грудному та поперековому відділах хребта, який посилюється під час фізичного наван­таження, періодичне припухання дрібних суглобів кистей, відчуття ранкової скутості до 1 год, періодич­не відчуття серцебиття, почервоніння очей, затерпан­ня пальців рук та ніг, набрякання нижніх кінцівок, виражену загальну слабкість.

Із анамнезу хвороби: вважає себе хворою від черв­ня 2013 р., відколи вперше відчула міґруючий біль помірної інтенсивності у суглобах. Звернулася за медичною допомогою до ревматолоґа за місцем про­живання. Запідозрено РА і призначено диклоберл, дексаметазон, нейрорубін. Лікування не дало пози­тивного ефекту. Хвору ушпиталено в ревматолоґічний відділ ЛОКЛ, де поставлено діаґноз «Ревматоїдний артрит». Після лікування (медрол 24,00 мґ, сульфа­салазин 2,00 ґ/добу) стан поліпшився. Через 6 місяців пацієнтка самостійно перестала вживати сульфаса­лазин і зменшила добову дозу ҐКС до 8,00 мґ/добу, після чого стан погіршився. Упродовж останніх двох місяців з’явився біль у поперековому відділі хребта. Лікувалась у невропатолоґів, ортопеда з незначним поліпшенням стану. Біль у поперековому відділі хреб­та значно посилився впродовж останніх трьох днів. Через погіршення стану була ушпиталена в ревмато­лоґічний відділ ЛОКЛ.

Із анамнезу життя: перенесені захворювання у ди­тинстві – вітряна віспа, краснуха, часті загострення хронічного тонзиліту. Туберкульоз, венеричні хворо­би, вірусні гепатити, малярію, цукровий діабет, інші хронічні хвороби, травми заперечує. Не курить, алко­голем не зловживає. Спадковість : у матері – рак під­шлункової залози, у батька – рак легень. Інші захво­рювання: 1982 р. – апендектомія, 2010 р. – тироїдектомія.

Об’єктивне обстеження: загальний стан − середньої важкості. Маса тіла – 63,00 кґ. Зріст – 163,00 см. Індекс маси тіла – 24,00 %. S­подібний сколіоз шийно­груд­ного відділу хребта. Конституція – нормостенічна. Слизові оболонки – блідо­рожеві, вологі чисті. Шкір­ні покриви – блідо­рожеві, вологі; трофічна виразка передньої поверхні лівої гомілки. Набряки параорбі­тальних ділянок. Лімфатичні вузли – доступні для пальпації, не збільшені, не болючі. Пастозність ниж­ніх кінцівок, більше справа. Орґани дихання: частота дихання (ЧД) – 19 за 1 хв; перкуторно – ясний леге­невий звук; аускультативно – дихання везикулярне над усією поверхнею легень. Орґани серцево­судин­ної системи: частота серцевих скорочень (ЧСС) – 76 за 1 хв; пульс – 76 за 1 хв, середнього наповнення, напруження – задовільне; дефіцит пульсу – немає; пальпаторно: верхівковий поштовх локалізований у V міжребер’ї по lin. med.­clav. sin., помірно резис­тентний; аускультативно: тони серця ритмічні, чисті, звучні, артеріальний тиск (АТ) зліва – 120/80 мм рт.

ст., справа – 120/80 мм рт. ст. Орґани системи трав­лення: язик вологий, обкладений білим нашаруванням; живіт – овальної форми, післяопераційний рубець (апендектомія); під час поверхневої пальпації м’який, не болючий; глибока пальпація: кишка еластична, не болюча; нижній край печінки – +1,0 см виступає з­під краю реберної дуги, не болючий, заокруглений; се­лезінка не пальпується; розміри печінки за М. Г. Кур­ловим: 9,00–8,00–7,00 см; аускультативно: вислухо­вуються перистальтичні шуми. Орґани сечовидільної системи: під час огляду ділянка нирок не змінена; пальпаторно – нирки не пальпуються, с­м Ф. І. Пастер­нацького: зліва «+», справа «+»; дизуричних проявів немає. Кістково­суглобова система: дефіґурація дріб­них суглобів кистей і стіп; активні й пасивні рухи різко обмежені у всіх відділах хребта; незначно об­межені у суглобах кистей; сила кистей значно зни­жена; тонус скелетних м’язів збережений; хода по­рушена (через біль у хребті). Ендокринна система: екзофтальм, на передній поверхні шиї післяопера­ційний рубець (тироїдектомія).

Пацієнтці проведено лабораторні та інструмен­тальні обстеження: 1) загальний аналіз крові – лей­коцитоз (лейк. /WBC/ – 16,10/17,90•109/л), нормо­хромна анемія (еритроцити – 3,55/3,63•1012/л, гемоґлобін – 115,00/118,00 ґ/л), лімфопенія – лімфоцити (10,00/14,00 %), ШОЕ (16,00/17,00 мм/год.); 2) загальний аналіз сечі – б/о; 3) біохімічний аналіз крові – РФ – 68,10 (N < 14,0 ОД/л), холестерин – 5,80 ммоль/л (N < 5,20 ммоль/л), β­ліпопротеїди – 70,00 (N 35,00–55,00 ммоль/л), йонізований кальцій – 1,06 ммоль/л (N 1,15–1,27 ммоль/л), кальцій загальний – 1,70 ммоль/л (N 2,12–2,52 ммоль/л); фосфор у сироватці крові – 1,09 ммоль/л (N 0,87–1,45 ммоль/л); β­сrossLaps – 0,27 нґ/мл (N 0,57 нґ/мл); P1NP – 20,20 нґ/мл (N 15,00–59,00 нґ/мл); остеокальцин – 14,75 нґ/мл (N 11,0–43,0 нґ/мл); паратгормон – 3,97 пґ/мл (N 15,00–65,00 пґ/мл); вміст вітаміну Д 57,19 нґ/мл (N 30,00–100,00 нґ/мл). 4) біохімічний аналіз сечі: кальцій у сечі – 4,54 ммоль/24 год (N 1,00–8,80 ммоль/24 год); фосфор у сечі – 32,76 ммоль/24 год (N 12,0–42,0 ммоль/24 год); креатинін у сечі – 15,47 ммоль/24 год (N 5,30–13,30 ммоль/24 год). 5) імунолоґічний аналіз – підвищення антинуклеарних антитіл – 1:100 (N < 1:100), підвищення рівня anti­CCР >500,00 Од/мл (N 0­17 од/мл); 6) аналіз крові на вірус імунодефіциту людини, маркери гепатитів В і С, RW – неґативний результат.

Серед відхилень у результатах інструментальних досліджень: 1) Rtg­ґрафія шийно­грудного відділу хребта – поширені остеопорозні зміни, випрямлення шийного лордозу, сходиноподібна деформація на рів­ні С6­С7­Th1, S­подібний сколіоз шийно­грудного відділу хребта І­ІІ стадії, зниження висоти міжхреб­цевих дисків С4–С6, звуження відповідних міжхре­бцевих отворів, с/х склероз, плоскісні вдавлення с/х пластин, кутові, крайові, апікальні остеофіти. Висно­вок: р­ознаки міжхребцевого остеохондрозу шийно­го та грудного відділів хребта;

ЛКВ

58

2) Rtg­ґрафія колінних суглобів – на Rtg­ґрамі ко­лінних суглобів (правий) визначаються звуження суглобової щілини, субхондральний склероз, реґіо­нальний ОП, по медіальному контуру в/гомілкової кістки визначається загострення (шипоподібної фор­ми) кісткової структури. Висновок: ознаки остеоар­трозу І­ІІ ступеня;

3) на Rtg ­ґрамі грудного відділу хребта (у двох проекціях) тіла Th3–Th8 ротовані, Th7 клиновид­но звужений допереду на 1/3 висоти хребця, що підкреслює гіперкіфоз грудного відділу хребта від фізіолоґічного; міжхребцеві проміжки Th3 до Th11 звужені, замикаючі пластини ущільнені, по­верхні тіл загострені. З переходом на попереко­во­крижовий відділ хребта спостерігається ви­прямлення фізіолоґічного лордозу і зміщення тіла L5 дозаду від S1; усі міжхребцеві проміжки у грудному та поперековому відділах хребта зву­жені (максимально L4–L5, L5–S1) із субхондраль­ним остеосклерозом і незначним загостренням передніх поверхонь тіл хребців. Висновок: остео­хондроз грудного і поперекового відділів хребта. Rtg­ґрафія кистей – звуження суглобових щілин, субхондральний склероз, епіфізарний остеопороз; деформація справа в ділянці міжфалангових суг­лобів І­ІІ ступ. Висновок: ознаки поліостеоартро­зоартриту ІІ­ІІІ ступ.;

4) МРТ хребта – деґенеративні зміни хребта; МР­ознаки ОП; свіжий компресійний перелом тіла хребця L1, тіл Th10, Th11, Th12; перенесені ком­пресійні переломи з незначним зниженням висоти тіл хребців Th5, Th7, Th9; остеохондроз шийного та грудного відділів хребта; протрузії дисків С3–С4б С4–С5б С5–С6; артроз реберно­хребцевих зчленувань; деґенеративні зміни ілеосакральних зчленувань; незначне збільшення розмірів спин­номозкових ґанґліїв поперекового відділу хребта. Вимагає клінічної кореляції, імовірність перене­сеного ґанґліоніту;

5) спіроґрама: порушення вентиляційної здатності легень за рестриктивним типом І ступ., незначне змен­шення бронхіальної прохідності за рестриктивним типом І ступ.;

6) DЕXA – передпліччя – норма (T­score (­0,40), Z­score (0,30)), поперековий відділ хребта – ос­теопенія (T­score ( ­1,20), Z­score (­0,90)), права стегнова кістка – остеопенія (T­score (­0,50), Z­score (­0,30));

7) ультра звукова денситометрія (BQI – 73,90; T­Score –1,70; Z­Score –1,30; T­коефіцієнт – 70,40 %; Z­ко­ефіцієнт – 74,60 %);

8) рентґеностеоденситометрія з визначення індек­сів Е. Barnett — В. Nordin (T­Score –2,04; Z­Score –1,37; T­коефіцієнт 71,10 %; Z­коефіцієнт 78,53 %).

Пацієнтка також отримала консультації невропа­толоґа – торако­люмбальґія на ґрунті деґенератив­них змін грудного, поперекового відділів хребта, деформація тіл Th5, Th7 хребців з ознаками ком­пресії зі стійким больовим синдромом; ортопеда

– свіжі компресійні злами тіл L1, Th10–11, Th12, несвіжі переломи Th5, Th7, Th9, остеохондроз; су­динного хірурґа – лімфостаз обох нижніх кінцівок; гінеколоґа – вузлова лейоміома матки; офтальмо­лоґа – ендокринна офтальмопатія, анґіопатія сітків­ки; кардіолоґа – артеріальна гіпертензія: ІІ стадія (гіпертензивна анґіопатія сітківки), І ступ., ризик ІІ, СН 0­І; ЛОРа – хронічний тонзиліт; хірурґа – пупкова вправлювана кила; ендокринолоґа – після­операційний гіпотироз (важка форма), медикамен­тозний гіперкортицизм.

На основі скарг пацієнтки, інформації з анам­незу, результатів об’єктивного обстеження, лабо­раторних та інструментальних досліджень по­ставлено клінічний діаґноз: «Ревматоїдний артрит: серопозитивний (РФ­, anti­MCV, anti­CCP­positiv); поліартрит (із ураженням дрібних суглобів кистей, променево­зап’ясткових, плечових, колінних суг­лобів, рентґенстадія ІІ­ІІІ, функціональна недо­статність суглобів ІІ ступ.); активна фаза (актив­ність І­ІІ ступ.); ускладнений: остеопорозом змішаного ґенезу – основне захворювання + ме­дикаментозний із компресійними переломами тіл L1, Th10–11, Th12, консолідованими переломами Th5, Th7, Th9 та вираженим больовим синдромом; артеріальною гіпертензією: змішаного ґенезу (ме­дикаментозна + ендокринна): ІІ стадія (гіпертен­зивна анґіопатія сітківки), І ступ., ризик ІІ, СН 0­І (зі збереженою систолічною функцією лівого шлуночка ФВ 63,00 %), І ФК за NYHA.

Гіпотироз: післяопераційний (тироїдектомія з приводу дифузно­токсичного зоба в 2010 р.): важ­кого ступеня; у стадії медикаментозної компенсації; ускладнений: метаболічно­ендокринною міокардіо­патією, дисметаболічною полінейропатією кінцівок, двобічним екзофтальмом.

Остеохондроз хребта: шийного, грудного та попе­рекового відділів; ІІІ стадія (з протрузією дисків С3–С4, С4–С5, С5–С6); S­подібний сколіоз шийно­груд­ного відділу хребта І­ІІ ступ.

Лімфостаз обох нижніх кінцівок. Вправлювана пупкова кила. Вузлова лейоміома матки. Хронічний тонзиліт. Стан після апендектомії (1982 р.). Функціо­нальний клас терапевтичного хворого ІІІ».

Проблема ОП у хворих на РА вимагає подальшого вивчення особливостей патоґенетичних механізмів і методів ранньої діаґностики, що дасть змогу обґрун­тувати нові схеми ефективного диференційованого лікування цієї катеґорії хворих.

Висновки. Огляд сучасної літератури та опис клінічного випадку свідчать про те, що хворим на ревматоїдний артрит притаманні суттєві порушен­ня кальцієво­фосфорного обміну з ураженням кісток, проте інформації про патоґенетичні механізми, оптимальні методи діаґностики остеопорозу та його лікування недостатньо, а часто вона суперечлива, що є підставою для проведення досліджень за цим напрямом.

Огляд літератури, опис клінічних випадків

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 59

Список літератури1. Абрагамович УО, Абрагамович ОО, Циганик ЛВ, Синенький ОВ, Гута СІ. Порівняльна оцінка мінеральної

щільності кісткової тканини за результатами ультразвукової денситометрії, рентґеностеоденситометрії та двохе­нерґетичної рентґенівської абсорбціометрії у хворих на системний червоний вовчак. Львівський клінічний віс­ник. 2017;1(17):32–37 (Abrahamovych UО, Abrahamovych OО, Tsyhanyk LV, Synenkyi OV, Guta SI. Сomparative evaluation of bone mineral density based upon the results of ultrasound osteodensitometry, X­ray osteodensitometry, and dual­energy X­ray absorptiometry tests in premenopausal women with systemic lupus erythematosus. Lviv Clinical Bulletin. 2017;1(17):32­37). (Ukrainian). https://doi.org/10.25040/lkv2017.01.032

2. Ногас АО. Ревматоїдний артрит – сучасний стан проблеми. Матеріали конференції «Фізичне виховання, спорт і культура здоров’я у сучасному суспільстві»: зб. наук. пр. Східноєвропейського нац. ун­ту ім. Лесі Українки. Луцьк, 2013;1(21):298–302 (Nogas AO. Rheumatoid arthritis ­ current state of the problem. Materials of the conference "Physical education, sports and health culture in modern society": collection of scientific works of Lesya Ukrainka Eastern European National University. Lutsk, 2013;1(21):298­302). (Ukrainian).

3. Поворознюк ВВ, Балацька НІ. Роль маркерів ремоделювання кісткової тканини у діагностиці системного осте­опорозу. Мистецтво лікування. 2013;2–3(98–99):12–14 (Povoroznyuk VV, Balacka NI. The role of markers of bone remodeling in diagnosing systemic osteoporosis. Art of Treatment. 2013;2­3(98­99):12­14). (Ukrainan)

4. Синенький ОВ. Вплив дефіциту вітаміну D на перебіг ревматоїдного артриту і шляхи його корекції. Львівський клінічний вісник. 2017;4(20):15–24 (Synenkyi OV. The infuence of vitamin d defciency on the rheumatoid arthritis activity and the ways of its corrections. Lviv Clinical Bulletin. 2017;4(20):15­24). (Ukrainan). https://doi.org/10.25040/lkv2017.04.015

5. Шимон ВМ, Стойка ВВ, Шерегій АА, Лемко ІІ, Кубаш ВІ. Ужгородський національний університет. Біохімічні маркери стану кісткової тканини у хворих із переломами вертлюгової ділянки стегнової кістки на фоні тиреотокси­козу. Клінічна та експериментальна патологія. 2017;16(2):179–185 (Shimon VM, Stoyka VV, Sheremy AA, Lemko II, Kubash VI. Uzhgorod National University. Biochemical markers of bone tissue in patients with subtrochanteric femoral fracture and thyrotoxicosis. Clinical and Experimental Pathology. 2017;16(2):179­185). (Ukrainan)

6. Alam J, Jantan I, Bukhari SNA. Rheumatoid arthritis: Recent advances on its etiology, role of cytokines and pharmacotherapy. Biomed Pharmacother. 2017;92:615­633. https://doi.org/10.1016/j.biopha.2017.05.055

7. Alves CH, Farrell E, Vis M, Colin EM, Lubberts E. Animal models of bone loss in inflammatory arthritis: from cy­tokines in the bench to novel treatments for bone loss in the bedside­a comprehensive review. Clin Rev Allergy Immunol. 2016;51(1):27­47. https://doi.org/10.1007/s12016­015­8522­7

8. Bolland MJ, Leung W, Tai V, Bastin S, Gamble GD, Grey A et al. Calcium intake and risk of fracture: systematic review. BMJ. 2015;351:h4580. https://doi.org/10.1136/bmj.h4580

9. Bone HG, Chapurlat R, Brandi ML, Brown JP, Czerwinski E, Krieg MA et al. The effect of three or six years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the FREEDOM extension. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(11):4483–4492. https://doi.org/10.1210/jc.2013­1597

10. Bragazzi N, Watad A, Neumann S, Simon M, Brown S, Abu Much A et al. Vitamin D and rheumatoid arthritis: an ongoing mystery. Curr Opin Rheumatol. 2017;29(4):378­388. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000397

11. Bellan M, Sainaghi P, Pirisi M. Role of Vitamin D in Rheumatoid Arthritis. Adv Exp Med Biol. 2017;996:155­168. doi: 10.1007/978­3­319­56017­5_13. https://doi.org/10.1007/978­3­319­56017­5_13

12. Burch J, Rice S, Yang H, Neilson A, Stirk L, Francis R et al. Systematic review of the use of bone turnover markers for monitoring the response to osteoporosis treatment: the secondary prevention of fractures, and primary prevention of fractures in highrisk groups. Health Technol Assess. 2014;18(11):1­180. https://doi.org/10.3310/hta18110

13. Calabresi E, Petrelli F, Bonifacio A, Puxeddu I, Alunno A. One year in review 2018: pathogenesis of rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2018;36(2):175­184.

14. Cavalier E, Bergmann P, Bruyere O, Delanaye P, Durnez A, Devogelaer JP et al. The role of biochemical of bone turnover markers in osteoporosis and metabolic bone disease: a consensus paper of the Belgian bone Osteoporos Int. 2016;27(7):2181­2195. https://doi.org/10.1007/s00198­016­3561­3

15. Cesareo R, Iozzino M, D’Onofrio L, Terrinoni I, Maddaloni E, Casini A et al. Effectiveness and safety of calcium and vitamin D treatment for postmenopausal osteoporosis. Minerva Endocrinol. 2015;40(3):231­237.

16. Cho SK, Kim D, Won S, Lee J, Choi CB, Choe JY et al. Factors associated with time to diagnosis from symptom onset in patients with early rheumatoid arthritis. Korean J Intern Med. 2017. Available from: http://kjim.org/journal/view.php?­doi=10.3904/kjim.2017.113. https://doi.org/10.3904/kjim.2017.113

17. Cross M, Smith E, Hoy D, Carmona L, Wolfe F, Vos T, Williams B et al. The global burden of rheumatoid arthritis: estimates from the global burden of disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014;73(7):1316­1322. https://doi.org/10.1136/annrheumdis­2013­204627

18. Di Munno О, Ferro F. The effect of biologic agents on bone homeostasis in chronic inflammatory rheumatic diseases.Clin Exp Rheumatol. 2018 Nov 19.

19. Dougados M, Soubrier M, Antunez A, Balint P, Balsa A, Buch MH et al. Prevalence of comorbidities in rheumatoid arthritis and evaluation of their monitoring: results of an international, cross­sectional study (COMORA). Ann Rheum Dis. 2014;73:62­68. https://doi.org/10.1136/annrheumdis­2013­204223

20. Dougados M, Soubrier M, Perrodeau E, Gossec L, Fayet F, Gilson M et al. Impact of a nurse­led programme on comorbidity management and impact of a patient self­assessment of disease activity on the management of rheumatoid arthritis: results of a prospective, multicentre, randomised, controlled trial (COMEDRA). Ann Rheum Dis. 2015;74(9):1725­1733. https://doi.org/10.1136/annrheumdis­2013­204733

21. El­Henawy AA, Hafez EAR, Nabih N, Shalaby NM, Mashaly M. Anti­Toxoplasma antibodies in Egyptian rheumatoid arthritis patients. Rheumatol Int. 2017;37(5):785­790. https://doi.org/10.1007/s00296­017­3703­8

22. Farooki A, Fornier M, Boland P. Atypical femur fractures associated with use of bisphosphonates and denosumab. Ann Oncol. 2015;26(4):819­820. https://doi.org/10.1093/annonc/mdv014

23. Fautrel B, Verstappen SM, Boonen A. Economic consequences and potential benefits. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25:607­624. https://doi.org/10.1016/j.berh.2011.10.001

ЛКВ

60

24. Frisell T, Holmqvist M, Källberg H, Klareskog L, Alfredsson L, Askling J. Familial risks and heritability of rheumatoid arthritis: role of rheumatoid factor/anti­citrullinated protein antibody status, number and type of affected relatives, sex, and age. Arthritis Rheum. 2013;65:2773­2782. https://doi.org/10.1002/art.38097

25. Gavan S, Harrison M, Iglesias C, Barton A, Manca A, Payne K. Economics of stratified medicine in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep. 2014;16:468. https://doi.org/10.1007/s11926­014­0468­x

26. Gullick NJ, Scott DL. Co­morbidities in established rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2011;25:469­483. https://doi.org/10.1016/j.berh.2011.10.009

27. Guo Q, Wang Y, Xu D, Nossent J, Pavlos NJ, Xu J. Rheumatoid arthritis: pathological mechanisms and modern pharmacologic therapies. Bone Res. 2018;6:15. https://doi.org/10.1038/s41413­018­0016­9

28. Hamdi RA. Evaluation of Serum Osteocalcin level in Iraqi Postmenopausal women with primary osteoporosis. J Fac Med Baghdad. 2013;55(2):166­169.

29. Harvey NC, Biver E, Kaufman JM, Bauer J, Branco J, Brandi ML et al. The role of calcium supplementation in healthy musculoskeletal ageing : an expert consensus meeting of the European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis, Osteoarthritis and Musculoskeletal Diseases (ESCEO) and the International Foundation for Osteoporosis (IOF). Osteoporosis international: a journal established as result of cooperation between the European Foundation for Osteoporosis and the National Osteoporosis Foundation of the USA. 2016. https://doi.org/10.1007/s00198­016­3773­6

30. Hoes JN, Bultink IE, Lems WF. Management of osteoporosis in rheumatoid arthritis patients. Expert Opin Pharmacother. 2015;16(4):559­571. https://doi.org/10.1517/14656566.2015.997709

31. Humphreys J, Verstappen S, Hyrich K, Chipping J, Marshall T, Symmons D. The incidence of rheumatoid arthritis in the UK: comparisons using the 2010 ACR/EULAR classification criteria and the 1987 ACR classification criteria. Results from the Norfolk Arthritis Register. Ann Rheum Dis. 2013; 72 (8):1315–20. https://doi.org/10.1136/annrheumdis­2012­201960 PMID: 22945499; PubMed Central PMCID: PMCPMC3711368. https://doi.org/10.1136/annrheumdis­2012­201960

32. Hunter T, Boytsov N, Zhang X, Schroeder K, Michaud K, Araujo A. Prevalence of rheumatoid arthritis in the United States adult population in healthcare claims databases, 2004–2014. Rheumatol Int. 2017; 37(9):1551­1557. https://doi.org/10.1007/s00296­017­3726­1

33. Ingegnoli F, Castelli R, Gualtierotti R. Rheumatoid factors: clinical applications. Dis Markers. 2013;35(6):727­734. https://doi.org/10.1155/2013/726598

34. Iseme RA, Mcevoy M, Kelly B, Agnew L, Walker FR, Attia J. Is osteoporosis an autoimmune mediated disorder? Bone Rep. 2017;7:121­131. https://doi.org/10.1016/j.bonr.2017.10.003

35. Isogai Y, Takao­Kawabata R, Takakura A, Sugimoto E, Nakazono O, Ikegaki I et al. Early effects of single and low­frequency repeated administration of teriparatide, hPTH(1­34), on bone formation and resorption in ovariectomized rats. Calcif Tissue Int. 2015;97(4):412­420. https://doi.org/10.1007/s00223­015­0026­1

36. Jagtap VR, Ganu JV, Nagane NS. BMD and serum intact osteocalcin in postmenopausal osteoporosis women. Ind J Clin Biochem. 2013;26(1):70­73. https://doi.org/10.1007/s12291­010­0074­2

37. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2013;24:23­57. https://doi.org/10.1007/s00198­012­2074­y

38. Katsarelis H, Shah NP, Dhariwal DK, Pazianas M. Infection and medication­related osteonecrosis of the jaw. J Dent Res. 2015;94(4):534–539. https://doi.org/10.1177/0022034515572021

39. Kuo CF, Grainge MJ, Valdes AM, See LC, Yu KH, Shaw SWS et al. Familial aggregation of rheumatoid arthritis and co­aggregation of autoimmune diseases in affected families: a nationwide population­based study. Rheumatology. 2017;56:928­933. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kew500

40. Li N, Li XM, Xu L, Sun WJ, Cheng XG, Tian W. Comparison of QCT and DXA: Osteoporosis Detection Rates in Postmenopausal Women. Int J Endocrinol. 2013;2013:895474. https://doi.org/10.1155/2013/895474

41. Link TM, Lang T. Axial QCT: Clinical Applications and New Developments. J Clin Densitom. 2014;17:438­448. https://doi.org/10.1016/j.jocd.2014.04.119

42. Luo Y, Hu Z, Hao J, Jiang W, Shen J, Zhao J. Significant associations between the A163G and G1181C polymorphisms of the osteoprotegerin gene and risk of osteoporosis, especially in postmenopausal women: a meta­analysis. Genetic testing and molecular biomarkers. 2014;18(3):211­219. https://doi.org/10.1089/gtmb.2013.0420

43. Miller PD, Hattersley G, Riis BJ, Williams GC, Lau E, Russo LA et al. Effect of abaloparatide vs placebo on new vertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: a randomized clinical trial. JAMA. 2016;316(7):722­733. https://doi.org/10.1001/jama.2016.11136

44. Miller PD, Pannacciulli N, Brown JP, Czerwinski E, Nedergaard BS, Bolognese MA et al. Denosumab or zoledronic acid in postmenopausal women with osteoporosis previously treated with oral bisphosphonates. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(8):3163­3170. https://doi.org/10.1210/jc.2016­1801

45. Mori T, Miyamoto T, Yoshida H, Asakawa M, Kawasumi M. IL­1β and TNFα­initiated IL­6­STAT3 pathway is critical in mediating inflammatory cytokines and RANKL expression in inflammatory arthritis. Int Immunol. 2011;23(11):701­712. https://doi.org/10.1093/intimm/dxr077

46. Moura CS, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Lacaille D, Wang Y, Boire G et al. Early medication use in new­onset rheumatoid arthritis may delay joint replacement: results of a large population­based study. Arthritis Res Ther. 2015;17:197. https://doi.org/10.1186/s13075­015­0713­3

47. Naylor KE, Jacques RM, Paggiosi M, Gossiel F, Peel NF, McCloskey EV et al. Response of bone turnover markers to three oral bisphosphonate therapies in postmenopausal osteoporosis: the TRIO study. Osteoporos Int. 2016;27(1):21­31. https://doi.org/10.1007/s00198­015­3145­7

48. Norton S, Koduri G, Nikiphorou E, Dixey J, Williams P, Young A. A study of baseline prevalence and cumulative incidence of comorbidity and extra­articular manifestations in RA and their impact on outcome. Rheumatology (Oxford). 2013;52(1):99­110. https://doi.org/10.1093/rheumatology/kes262

49. Pietschmann P, Mechtcheriakova D, Meshcheryakova A, Föger­Samwald U, Ellinger I. Immunology of osteoporosis: a mini­review. Gerontology. 2016;62(2):128­137. https://doi.org/10.1159/000431091

Огляд літератури, опис клінічних випадків

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2019, 1(25) 61

50. Project Europe 2030. http://espas.eu/orbis/sites/default/files/generated/ document/en/Project%20Europe%202030.pdf. Accessed 30 December 2015.

51. Radner H. Multimorbidity in rheumatic conditions. Wien Klin Wochenschr. 2016;128(21­22):786­790. https://doi.org/10.1007/s00508­016­1090­x

52. Ranganath VK, Maranian P, Elashoff DA, Woodworth T, Khanna D, Hahn T et al. Comorbidities are associated with poorer outcomes in community patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2013;52(10):1809­1817. https://doi.org/10.1093/rheumatology/ket224

53. Reid IR, Bristow SM, Bolland MJ. Calcium supplements: benefits and risks. J Intern Med. 2015;278(4):354­368. https://doi.org/10.1111/joim.12394

54. Reid IR. Should we prescribe calcium supplements for osteoporosis prevention? J Bone Metabol. 2014;21(1):21­28. https://doi.org/10.11005/jbm.2014.21.1.21

55. Ruyssen­Witrand A, Degboé Y, Cantagrel A, Nigon D, Lukas C, Scaramuzzino S et al. Association between RANK, RANKL and OPG polymorphisms with ACPA and erosions in rheumatoid arthritis: results from a meta­analysis involving three French cohorts. RMD Open.2016 Sep 8;2(2):e000226. doi: 10.1136/rmdopen­2015­000226. eCollection 2016. https://doi.org/10.1136/rmdopen­2015­000226

56. Schmickler J, Rupprecht A, Patschan S, Patschan D, Müller GA, Haak R et al. Cross­Sectional Evaluation of Periodontal Status and Microbiologic and Rheumatoid Parameters in a Large Cohort of Patients With Rheumatoid Arthritis. J Perio­dontol. 2017;88(4):368­379. https://doi.org/10.1902/jop.2016.160355

57. Schweser KM, Crist BD. Osteoporosis: a discussion on the past 5 years. Curr Rev Musculoskelet Med. 2017;10(2):265­274. https://doi.org/10.1007/s12178­017­9410­y

58. Shane E, Burr D, Abrahamsen B, Adler RA, Brown TD, Cheung AM et al. Atypical subtrochanteric and diaphyseal femoral fractures: second report of a task force of the American Society for Bone and Mineral Research. J Bone Minl Res. 2014;29(1):1­23. https://doi.org/10.1002/jbmr.1998

59. Sheedy KC, Camara MI, Camacho PM. Comparison of the efficacy, adverse effects, and cost of zoledronic acid and denosumab in the treatment of osteoporosis. Endocr Pract. 2015;21(3):275­279. https://doi.org/10.4158/EP14106.OR

60. Sherina N, Hreggvidsdottir HS, Bengtsson C, Hansson M, Israelsson L, Alfredsson L et al. Low levels of antibodies against common viruses associate with anti­citrullinated protein antibody­positive rheumatoid arthritis; implications for disease aetiology. Arthritis Res Ther. 2017;19(1):219. https://doi.org/10.1186/s13075­017­1423­9

61. Sokolove J., Pisetsky D. Bone loss, pain and inflammation: three faces of ACPA in RA pathogenesis. Ann. Rheum. Dis. Published Online First. 2016. https://doi.org/10.1136/annrheumdis­2015­208308

62. Svendsen AJ, Junker P, Houen G, Kyvik KO, Nielsen C, Skytthe A et al. Incidence of Chronic Persistent Rheumatoid Arthritis and the Impact of Smoking: A Historical Twin Cohort Study. Arthritis Care Res (Hoboken). 2017;69(5):616­624.. https://doi.org/10.1002/acr.22987

63. Tai V, Leung W, Grey A, Reid IR, Bolland MJ. Calcium intake and bone mineral density: systematic review and meta­analysis. BMJ. 2015;351:h4183. https://doi.org/10.1136/bmj.h4183

64.Tanaka Y, Ohira T. Mechanisms and therapeutic targets for bone damage in rheumatoid arthritis, in particular the RANK­RANKL system. Curr Opin Pharmacol. 2018;40:110­119. https://doi.org/10.1016/j.coph.2018.03.006

65. Tanaka S, Tanaka Y, Ishiguro N, Yamanaka H, Takeuchi T. RANKL: A therapeutic target for bone destruction in rheuma­toid arthritis. Mod Rheumatol. 2018;28(1):9­16. https://doi.org/10.1080/14397595.2017.1369491

66.Taylor P, Keystone E, van der Heijde D, Weinblatt M, Del Carmen Morales L, Reyes Gonzaga J et al. Baricitinib versus Placebo or Adalimumab in Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2017;376(7):652­662. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1608345

67. Taylor P, Abdul Azeez M, Kiriakidis S. Filgotinib for the treatment of rheumatoid arthritis. Expert Opin Investig Drugs. 2017;26(10):1181­1187. https://doi.org/10.1080/13543784.2017.1372422

68. Tenne M, McGuigan F, Besjakov J, Gerdhem P, Åkesson K. Degenerative changes at the lumbar spine­implications for bone mineral density measurement in elderly women. Osteoporos Int. 2013;24(4):1419­1428. https://doi.org/10.1007/s00198­012­2048­0

69. Tsai JN, Uihlein AV, Burnett­Bowie SA, Neer RM, Zhu Y, Derrico N et al. Comparative effects of teriparatide, denosumab, and combination therapy on peripheral compartmental bone density, microarchitecture, and estimated strength: the DATA­HRpQCT study. J Bone Miner Res. 2015;30(1):39­45. https://doi.org/10.1002/jbmr.2315

70. Tsai JN, Uihlein AV, Burnett­Bowie SM, Neer RM, Derrico NP, Lee H et al. Effects of two years of teriparatide, denosumab, or both on bone microarchitecture and strength (DATA­HRpQCT study). J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(5):2023­2030. https://doi.org/10.1210/jc.2016­1160

71. Tsai JN, Uihlein AV, Lee H, Kumbhani R, Siwila­Sackman E, McKay EA et al. Teriparatide and denosumab, alone or combined, in women with postmenopausal osteoporosis: the DATA study randomised trial. Lancet. 2013;382(9886):50­56. https://doi.org/10.1016/S0140­6736(13)60856­9

72. Węgierska M, Dura M, Blumfield E, Żuchowski P, Waszczak M, Jeka S. Osteoporosis diagnostics in patients with rheumatoid arthritis. Reumatologia. 2016;54(1):29­34. https://doi.org/10.5114/reum.2016.58759

73. Whittington M, McQueen R, Ollendorf D, Chapman R, Kumar V, Synnott P et al. Assessing the Value of Sarilumab Monotherapy for Adults with Moderately to Severely Active Rheumatoid Arthritis: A Cost­Effectiveness Analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2019;25(1):80­87. https://doi.org/10.18553/jmcp.2019.25.1.080

74. Zheng J, Mao X, Ling J, He Q, Quan J, Jiang H. Association between serum level of magnesium and postmenopausal osteoporosis: a meta­analysis. Biol Trace Elem Res. 2014;159(1­3):8­14. https://doi.org/10.1007/s12011­014­9961­3

75. Zhou Z, Chen C, Zhang J, Ji X, Liu L, Zhang G et al. Safety of denosumab in postmenopausal women with osteoporosis or lw bone mineral density: a meta­analysis. Int J Clin Exp Pathol. 2014;7(5):2113­2122.

Стаття надійшла до редакції журналу 16.03.2018 р.

ЛКВ

62

Особливості кальцієво­фосфорного обміну й стану кісток у хворих на ревматоїдний артрит: патоґенез, діаґностика та принципи диференційованого лікування

В. В. Чемес, О. О. Абрагамович, У. О. Абрагамович, Л. В. Циганик, С. І. ГутаВступ. Значна поширеність ревматоїдного артриту (РА), невпинне зростання захворюваності, ураження осіб

працездатного віку, пізня діаґностика, не завжди ефективне лікування та велика економічна шкода, що її завдають захворювання та його ускладнення, ставлять перед медициною проблеми, які вимагають подальшого вивчення.

Мета. Зробити огляд літератури та опис клінічного випадку, присвячених з’ясуванню особливостей па­тоґенезу, діаґностики та принципів диференційованого лікування кальцієво­фосфорного обміну й стану кісток у хворих на ревматоїдний артрит.

Матеріали й методи. Використано контент­аналіз, метод системного й порівняльного аналізу, бібліосе­мантичний метод вивчення актуальних наукових досліджень особливостей кальцієво­фосфорного обміну й стану кісток у хворих на РА, патоґенезу, методів діаґностики та принципів диференційованого лікування. Пошук джерел здійснено в наукометричних медичних базах інформації: PubMed­NCBI, Medline, CochraneLibrary, EMBASE, ResearchGate за ключовими словами: РА, остеопороз, RANK/RANKL/OPG, денситометрія, P1NP, кальцій, фосфор, вітамін D, партироїдний гормон. Проаналізовано 75 джерел анґлійською та українською мовами. Відібрано джерела, в яких висвітлено патоґенез, методи діаґностики з доведеною високою чутливі­стю і специфічністю, принципи лікування. Описано клінічний випадок.

Результати. РА та його ускладнення, яким найчастіше є порушення кальцієво­фосфорного обміну, призво­дить до ранньої інвалідизації осіб переважно працездатного віку через виникнення переломів. Клінічні оз­наки остеопорозу у хворих на РА часто є неспецифічними,а діаґностика невчасною. Тому питання ранньої діаґностики та принципів лікування не втрачає актуальності.

Висновки. Огляд сучасної літератури та опис клінічного випадку свідчать про те, що хворим на ревмато­їдний артрит притаманні суттєві порушення кальцієво­фосфорного обміну з ураженням кісток, проте інфор­мації про патоґенетичні механізми, оптимальні методи діаґностики остеопорозу та його лікування недостат­ньо, а часто вона суперечлива, що є підставою для проведення досліджень за цим напрямом.

Ключові слова: РА, остеопороз, RANK/RANKL/OPG, денситометрія, P1NP, кальцій, фосфор, вітамін D, партироїдний гормон.

Peculiarities of Calcium­Phosphorus Metabolism and Bone State in Patients with Rheumatoid Arthritis: Pathogenesis, Diagnosis and Principles

of Differential Treatment (Literature Review and Clinical Case Description)V. Chemes, O. Abrahamovych, U. Abrahamovych, L. Tsyhanyk, S. Guta

Introduction. Significant prevalence of rheumatoid arthritis (RA), an unceasing increase in morbidity, affliction of working age population, late diagnosis, not always effective treatment and large economic damage due to this disease and its complications, are the actual problems in medical field and should be further explored.

The aim of the study. To make the review of the literature and the description of the clinical case devoted to finding out the features of pathogenesis, diagnosis and principles of differentiated treatment of calcium­phosphorus metabolism and bone state in patients with RA.

Materials and methods. The content analysis, the method of system and comparative analysis, the bibliosemantic method of studying the actual scientific research of the features of calcium­phosphorus metabolism and the state of bones in patients with RA, pathogenesis, diagnostic methods and principles of differentiated treatment were used. The search for the sources was carried out in the scientific­medical databases: PubMed­NCBI, Medline, CochraneLibrary, EMBASE, ResearchGate by keywords: RA, osteoporosis, RANK / RANKL / OPG, densitometry, P1NP, calcium, phosphorus, vitamin D, parthyroid hormone. In total, 75 sources in English and Ukrainian have been analyzed. The selected sources highlight the pathogenesis, diagnostic methods with proven high sensitivity and specificity, treatment principles. In addition, the clinical case is described.

Results. RA and its complications, which are mostly the result of calcium phosphorus exchange disorders, lead to early disability of people of working age, due to the occurrence of fractures. Clinical signs of osteoporosis in patients with RA are often non specific and diagnosed untimely. Therefore, the issue of early diagnosis and treatment principles is still relevant.

Conclusions. The overview of modern literature and the description of the clinical case suggest that patients with rheumatoid arthritis exhibit the significant disturbances in calcium­phosphorous metabolism with bone defeat, but the information on pathogenetic mechanisms, optimal methods for diagnosis of osteoporosis and its treatment are insufficient, and sometimes contradictory. That is why there is a need to continue the research in this direction.

Keywords: RA, osteoporosis, RANK / RANKL / OPG, densitometry, P1NP, calcium, phosphorus, vitamin D, parathyroid hormone.

ISSN 2306-4269. Lviv Сlinical Bulletin. 2018, 4(24) 63

ЛКВ

ВИМОГИ ДО СТАТЕЙ

I. Загальні вимоги1. До друку приймаються завершені наукові статті, що раніше не публікувалися, за всіма напрямами клінічної

медицини та фармації, описи клінічних випадків з практики, лекції, огляди літератури, рецензії, короткі повідомлення тощо, які не перебувають на розгляді до друку в інших редакціях.

2. Мова: українська, анґлійська, німецька, російська.3. У наукових статтях мусить бути (див.: Бюлетень ВАК України. – 2003. – No 1. – С. 2):

3.1. Формулювання проблеми в загальному вигляді та її зв’язок із важливими науковими чи практичними завданнями;

3.2. Аналіз останніх досліджень і публікацій, у яких започатковано розв’язання поставленої проблеми; виділення не розв’язаних раніше частин загальної проблеми, яким присвячується стаття;

3.3. Вказання мети статті та завдань;3.4. Виклад основного матеріалу дослідження з повним обґрунтуванням отриманих наукових результатів;3.5. Висновки і перспективи подальших досліджень у цьому напрямі.

ІІ. Вимоги до написання та оформлення статей1. У заголовку статті:

1.1. Назва рубрики, для якої призначається стаття;1.2. Індекс УДК (у лівому верхньому куті);1.3. Назва статті (коротка, конкретна, без абревіатур);1.4. Ініціали та прізвище автора (­ів), місце праці. Якщо автори працюють у різних закладах − персоніфікувати

їх позначками 1, 2, 3…;1.5. Фотоґрафія (електронна, кольорова, на білому тлі, з роздільною здатністю 500 dpi) першого автора, якщо

тільки два автори − дві фотоґрафії.2. Вимоги до написання тексту статті:

2.1. Ориґінальна стаття має містити виділені півжирним шрифтом такі розділи: 1) вступ (актуальність проблеми); 2) мета дослідження; 3) матеріали й методи дослідження (із вказанням способу (­ів) статистичного опрацювання матеріалу); 4) результати досліження та їх обговорення; 5) висновки; 6) список літератури;

2.2. Усі позначення мір, одиниці фізичних величин подавати за Міжнародною системою одиниць (СІ), терміни – за Міжнародною анатомічною та гістолоґічною номенклатурами, назви хвороб – за МКХ Х перегляду, назви фармаколоґічних лікарських засобів (ЛЗ) – з малої літери за діючою речовиною відповідно до Державної Фармакопеї (ХХІ);

2.3. В експериментальних фраґментах дослідження вказати про дотримання «Правил проведення робіт з використанням експериментальних тварин»;

2.4. Якщо є клінічні роботи, вказати, чи відповідала методика їх проведення Гельсінкській декларації 1975 р. та її перегляду 1983 р. і погоджена з Етичною комісією;

2.5. Текст друкувати на стандартному аркуші (формат А4 210,0 х 297,0 мм) у редакторі Microsoft Word, шрифтом Times New Roman Cyr, кеґль 14, інтерліньяж 1,5 інтервалу; поля – верхнє, нижнє, праве, ліве – 2,0 см;

2.6. За умови частого вживання назви хвороби, орґана або методу після першого їх написання доцільно утворити абревіатуру;

2.7. Не використовувати примусовий і ручний перенос слів. Обов’язкова нумерація сторінок. Посилання на використану літературу в тексті позначати цифрою у квадратних дужках, у разі зазначення конкретних сторінок у цитованому виданні вказувати, що це саме номери сторінок, а не номер позиції в списку літератури, наприклад: [1, с. 20];

2.8. Таблиці подаються безпосередньо в тексті після абзаців, де на них уміщено посилання. Кожна таблиця має мати заголовок мовою роботи (без абревіатур), який потрібно писати в окремому рядку по центру над таблицею. Над заголовком також у окремому рядку праворуч пишеться слово «Таблиця» та її порядковий номер (арабськими цифрами). Примітки й виноски до таблиць потрібно друкувати під ними;

2.9. Усі ілюстративні матеріали (фотоґрафії, малюнки, креслення, діаґрами, ґрафіки тощо) позначаються як «рис.», уміщуються в тексті після посилання на них та нумеруються за порядком їхнього згадування у статті. Фотоґрафії пацієнтів уміщуються з їхньої письмової згоди. Хімічні та математичні формули вдруковувати або вписувати. Структурні формули оформляти як рисунки. Підписи мають бути набрані окремо від рисунка, вміщені безпосередньо під ним і починатися зі слова «Рис.» та його порядкового номера (арабськими цифрами). Розмір кеґля тексту на ілюстраціях – не більше 8, на звороті ілюстрації простим м’яким олівцем вказати: порядковий номер розміщення в тексті, прізвище першого автора, назву роботи, позначки «верх», «низ». Якщо рисунок чи таблиця не можуть бути вставлені в текст, на полях рукопису вручну навпроти місця їх бажаного розташування ставиться квадратик з номером таблиці чи рисунка.

3. Список використаної літератури за алфавітом − спочатку літературні джерела кирилицею, з дослівним їх перекладом на анґлійську мову (перекладену назву взяти у круглі дужки), а потім латиницею в ориґіналі (оформляти за ванкувер стиль (vancouver style)).

Див. «Міжнародні правила цитування та посилання в наукових роботах: методичні рекомендації / автори­укладачі: О. Боженко, Ю. Корян, М. Федорець; редколегія: В. С. Пашкова, О. В. Воскобойнікова­Гузєва, Я. Є. Сошинська, О. М. Бруй; Науково­технічна бібліотека ім. Г. І. Денисенка Національного технічного університету України «Київський політехнічний інститут імені Ігоря Сікорського»; Українська бібліотечна асоціація. – Київ: УБА, 2016. – 117 с.

ЛКВ

64

Скорочення слів і словосполучень наводити за стандартами «Скорочення слів і словосполучень на іноземних європейських мовах у бібліоґрафічному описі друкованих творів» (ГОСТ 7.11–78 та 7.12–77), а також за ДСТУ 3582–97 «Скорочення слів в українській мові в бібліоґрафічному описі»). У списку літератури ориґінальних праць (за останніх п’ять–вісім років) – до 15 джерел, в оглядах – до 50 джерел (50,0 % не менш ніж п’ятирічної давності). Кожне джерело починати з окремого рядка. Посилання на бібліоґрафічні джерела (номер) у тексті подавати у квадратних дужках. За вірогідність списку літератури відповідає автор.

4. Анотації писати структуровані, з вказанням актуальності (вступу), мети, матеріалу й методів дослідження, результатів дослідження, висновків, ключових слів. Якщо стаття українською мовою, то короткі (до 1,0 стор.; 29−30 рядків, до 1 500 знаків) резюме українською та російською мовами; а також розширене (до 2,0 стор.; 58−60 рядків до 3 000 знаків) анґлійською чи німецькою мовами; якщо російською – короткі резюме російською та українською мовами (до 1,0 стор.; 29−30 рядків, до 1 500 знаків), а також розширене (до 2,0 стор.; 58−60 рядків, до 3 000 знаків) анґлійською чи німецькою мовами; якщо статті анґлійською чи німецькою мовами – коротке резюме анґлійською чи німецькою мовами (до 1,0 стор.; 29−30 рядків, до 1 500 знаків), а також розширене (до 2,0 стор.; 58−60 рядків, до 3 000 знаків) російською та українською мовою.

4.1. Ключові слова (від 3 до 10 слів чи словосполучень мовами анотацій).5. Обсяг ориґінальної статті 10−20 стор., оглядової, проблемної – до 30 стор., коротких повідомлень – 7−10 стор.

Більші за обсягом статті приймаються до розгляду лише на підставі рішення редколеґії.6. Статті, надіслані до друку українською, російською та німецькою мовами, після остаточного редагування

потрібно перекласти анґлійською мовою для online публікації на сайті часопису. 7. У кінці статті подають інформацію щодо конфлікту інтересів (наприклад, роботу виконано за підтримки

компанії N) та участі кожного автора у написанні статті (концепція і дизайн дослідження; збір матеріалу; обробка матеріалу; статистична обробка даних; написання тексту; редагування тощо.

8. Вказувати адреси, номери телефонів, e­mail усіх авторів, а також, за наявності, постійний цифровий ідентифікатор ORCID ID.

ІІІ. Вимоги до порядку подання статті до редакції1. Лист­клопотання з підписом керівника.2. Два примірники авторського ориґіналу тесту статті (формат А4 з одного боку аркуша). Другий примірник

власноруч підписаний автором (­ми) з візою керівника установи, в якій її виконано, на право публікування. Додати ксерокопії авторських свідоцтв, патентів, посвідчень на рацпропозиції, які згадуються в рукописі.

3. Електронний варіант (на маґнітному носії або надісланий e­mail). Один без переносів текстовий файл на CD­R або DVD­R (зі швидкістю запису мін. 4х) повинен мати формат Microsoft Word 2003. Назву файла вказувати латинськими літерами відповідно до прізвища першого автора і зазначити на обкладинці диска. Якщо є ґрафічний файл на диску, то ілюстрації, фотоґрафії подавати окремими файлами у форматі TIFF, JPЕG, CDR із роздільною здатністю зображення не менш ніж 500 dpi, формули – в форматі Microsoft Equation, ґрафіки та діаґрами за допомогою Microsoft Graph та Exсel. Рисунки (ескізи, діаґрами, ґрафіки, схеми, креслення, карти тощо) у чорно­білому варіанті або у відтінках сірого, за потреби – кольорові; тло – біле, без рамки.

4. Висновок Експертної комісії про можливість публікування (згідно з «Положенням про порядок підготовки матеріалів, призначених для відкритого публікування», Київ, 1992).

5. Відомості про автора(­ів) на окремому аркуші (та в файлі після статті на магнітному носії, який потрібно продублювати в каталозі COPY): прізвище, повні ім’я, по батькові, науковий ступінь і звання, професійна посада, адреса, телефон, факс, e­mail, за наявності – постійний цифровий ідентифікатор ORCID ID.

До уваги авторів1. Статті, що не відповідають викладеним вище вимогам, редакція не приймає, ориґінали, не прийняті до

опублікування, авторам не повертаються.2. Усі статті рецензуються інкоґніто експертами за науковими напрямами. Редакція залишає за собою право на їх

наукове і літературне редаґування. За потреби праця може бути повернена авторам для доопрацювання.3. Автор(­и) несе (­уть) повну відповідальність за зміст і вірогідність публікації, а рекламодавці – за зміст реклами.4. Гонорар авторам не виплачується, після публікації всі авторські права належать редакції, без її дозволу

передрук робіт заборонено.5. Публiкацiї матерiалiв у журналi платні: одна сторінка в форматі А4 (29 рядків з інтервалом 1,5) – 4,0$ США за

курсом НБУ + 4,0 $ США (за курсом НБУ) за індекс DOI статті, отриманий через Crossref. Оплата здiйснюється пiсля рецензування, про що авторiв повiдомляють додатково. Кошти перераховуються згідно з виставленим рахунком.

Матеріали до редакції можуть надходити:1. Надсиланням поштою на адресу: редакцiя журналу «Львівський клінічний вісник», І поверх терапевтичної

клініки ЛОКЛ, вул. Некрасова, 4, м. Львів, 79010, Україна.2. Пересиланням e­mail на адресу: «lkvisnyk@gmail.com».3. Передаванням відповідальному секретареві доц. Абрагамович Уляні Орестівні в офіс «ЛКВ» за адресою:

редакцiя журналу «Львівський клінічний вісник», І поверх терапевтичної клініки ЛОКЛ, вул. Некрасова, 4, м. Львів 79010, Україна.