Istraživanje i razvoj2013. godina

PLIVA GODIŠNJE

PROIZVEDE

5,5

30

10

milijardi tableta

milijuna injekcija

milijuna tuba krema i masti

Mali je broj kompanija u Hrvatskoj i svijetu koje se mogu pohvaliti dugogodišnjom tradicijom istraživanja i razvoja kakva krasi PLIVU. S istraživanjem i razvojem novih proizvoda PLIVA je započela prije punih 75 godina: prvi organizirani istraživački projekti zabilježeni su 1936. godine kao rezultat suradnje s profesorom Vladimirom Prelogom sa zagrebačkog Sveučilišta, kasnije dobitnikom Nobelove nagrade za kemiju. Tim vrijednih istraživača postigao je tada zavidne znanstvene rezultate u području sulfonamida i razvio proizvodne postupke za više proizvoda, što je PLIVI omogućilo da postane predvodnik suvremene proizvodnje lijekova na ovim prostorima. Od te davne 1936. godine, pa do današnjih dana, Istraživanje i razvoj bilo je i ostalo glavni pokretač razvoja novih proizvoda te primjene novih tehnologija.

Otkriće azitromicina u PLIVINIM laboratorijima značajan je događaj ne samo u povijesti PLIVE već i farmaceutske industrije u cjelini. PLIVA se ovim otkrićem svrstala među malobrojne farmaceutske kompanije koje imaju svoj originalan lijek, a Hrvatska među malobrojne zemlje u svijetu koje imaju originalan lijek.

Svoje dosadašnje uspjehe i status PLIVA u velikoj mjeri zahvaljuje vlastitom istraživanju i razvoju. Objedinjavanjem informacija o razvojnim projektima na globalnoj razini te optimalnim korištenjem znanja i opreme, osiguravaju se preduvjeti za podržavanje poslovnih ciljeva i strategije u godinama koje dolaze.

Zagreb je jedan od najvažnijih istraživačkih i razvojnih centara unutar Teva grupe. Razvojni projekti za cilj imaju razvoj novih putova kemijske sinteze, novih postupaka priprave aktivnih farmaceutskih supstancija i razvoj novih lijekova primjenom raznih tehnologija temeljenim na znanstvenim principima. U 2011. godini na razini Teva

grupe izdvajanja za istraživanje i razvoj iznosila su oko 7 posto, što je gotovo milijarda dolara. Slični postoci odnose se i na PLIVINA ulaganja u istraživanje i razvoj.

Tijekom povijesti kroz PLIVIN je Istraživački institut prošlo više od tisuću znanstvenika od kojih su mnogi u njemu proveli cijeli svoj radni vijek. Nerijetko su postajali sveučilišni profesori ili akademici, među njima je i jedan nobelovac; mnogi su nastavili karijeru na uglednim svjetskim sveučilištima. Duga tradicija suradnje PLIVE sa znanstvenom zajednicom u Hrvatskoj i inozemstvu intenzivna je i danas te se očituje kroz brojne zajedničke projekte s domaćim i svjetskim sveučilištima i znanstvenim institucijama.

Danas u PLIVINOM Istraživanju i razvoju radi dvjestotinjak znanstvenika i istraživača različitih profila, među kojima je četrdesetak magistara i doktora znanosti. Njihov je posao, na razini Teva grupe, razvoj novih proizvoda: aktivnih farmaceutskih supstancija i gotovih lijekova za tržišta cijeloga svijeta.S obzirom da je PLIVA jedina farmaceutska kompanija u Hrvatskoj s vertikalno integriranom proizvodnjom, uloga Istraživanja i razvoja za ukupno poslovanje kompanije od neprocjenjive je važnosti. Rezultati tih aktivnosti su da se godišnje završi dvadesetak projekata za ciljana tržišta EU, SAD-a i Hrvatske.

PLIVA HRVATSKA

POŠTOVANE ČITATELJICE, POŠTOVANI ČITATELJI,

Od 2008. PLIVA posluje u sastavu Teve, jedne od najvećih farmaceutskih kompanija u svijetu, a Zagreb je jedna od strateških proizvodnih lokacija Teva grupe

KLJUČNE GODINE

ZAGREBAČKI ISIS I BUDIMPEŠTANSKI

CHINOIN OSNOVALI SU U KARLOVCU KAŠTEL D.D.,

PRETHODNIKA DANAŠNJE PLIVE. U TVORNICI KAŠTEL

U KARLOVCU POČINJE PROIZVODNJA EKSTRAKATA

IZ DOMAĆEGA BILJA

POČINJU SE PROIZVODITI SLOŽENIJI OBLICI POPUT INJEKCIJA, SIRUPA I TABLETA

PROIZVODNJA SELI NA DANAŠNJU LOKACIJU U ZAGREBU, GDJE SE ZAPOŠLJAVA OKO 60 RADNIKA, OD KOJIH 10 S VISOKOM STRUČNOM SPREMOM

1921. 1923. 1927.

PLIVIN POGON ZA PROIZVODNJU OKSITETRACIKLINA DOBIVA ODOBRENJE AMERIČKE AGENCIJE ZA HRANU I LIJEKOVE (FDA), PRVO U NIZU VIŠE OD 30 TAKVIH ODOBRENJA DOSJEA ZA AKTIVNU SUPSTANCIJU (DMF)

POČINJE PROIZVODNJA U NOVOM POGONU GOTOVIH LIJEKOVA.RADE SE 132 NOVA LIJEKA, OD KOJIH 58 PO IZVORNIM RECEPTURAMA

PATENTIRAN I ZAŠTIĆEN PLIVIN VLASTITI ORIGINALNI MAKROLIDNI ANTIBIOTIK – AZITROMICIN

AZITROMICIN UVEDEN NA TRŽIŠTE POD ZAŠTIĆENIM IMENOM SUMAMED

AZITROMICIN UVEDEN NA TRŽIŠTE SAD-A I ZAPADNE EUROPE POD ZAŠTIĆENIM IMENOM ZITHROMAX – TVRTKE PFIZER

1980.1965. 1988.1971. 1991.

04 STRANICA

/// JUČER,

DANAS, SUTRA

DR. VLADIMIR PRELOG, (DOBITNIK NOBELOVE NAGRADE ZA KEMIJU 1975. GODINE) PRIKLJUČUJE SE KOMPANIJI I ZAPOČINJE ISTRAŽIVANJE U KAŠTELU D.D.

KAŠTEL D.D. POSTAJE JEDAN OD PRVIH PROIZVOĐAČA SULFONAMIDA U SVIJETU. STREPTAZOL JE PATENTNO ZAŠTIĆEN POD BROJEM 13726. OD TADA DO DANAS PLIVA JE PRIJAVILA VIŠE OD 400 PATENATA U VIŠE OD 40 ZEMALJA SVIJETA

STREPTAZOL SE POJAVIO U OBLIKU TABLETA I INJEKCIJA TE JE POSTIGAO GOLEMI TRŽIŠNI USPJEH.

OSNOVAN ISTRAŽIVAČKI INSTITUT PLIVE

ZAPOČELA JE PROIZVODNJA VITAMINA C, PREMA VLASTITOJ PATENTIRANOJ TEHNOLOGIJI

ZAPOČINJE PROIZVODNJA OKSITETRACIKLINA I VITAMINA B6

1935. 1936. 1937.

PLIVA DOBIVA DANAŠNJE IME (DRŽAVNI ZAVOD ZA PROIZVODNJU LIJEKOVA I VAKCINA).U RAZDOBLJU NAKON 1945. JAČA PROIZVODNJA, POVEĆAVA SE BROJ ZAPOSLENIH, OSNIVA SE KONTROLNO-ANALITIČKI SEKTOR

1941. 1952. 1953. 1959.

OTVOREN NOVI ISTRAŽIVAČKI INSTITUT

NOVI INVESTICIJSKI CIKLUS, JEDAN OD NAJVEĆIH U POVIJESTI KOMPANIJE.

U SLJEDEĆIH NEKOLIKO GODINA IZGRADIT ĆE SE NOVI PROIZVODNI POGON ZA PROIZVODNJU AKTIVNIH FARMACEUTSKIH SUPSTANCIJA NA PLIVINOJ PROIZVODNOJ LOKACIJI U SAVSKOM MAROFU, A U TIJEKU JE PROŠIRENJE KAPACITETA ZA PROIZVODNJU SUHIH ORALNIH OBLIKA I PROIZVODNJU INJEKCIJA TE UVOĐENJE NOVIH TEHNOLOGIJA U PROIZVODNJI I OPREMANJU GOTOVIH OBLIKA LIJEKOVA NA LOKACIJI ZAGREB

U OKVIRU PLIVE OSNIVA SE CENTAR FINANCIJSKIH AKTIVNOSTI ZAGREB ZA TEVINE EUROPSKE LOKACIJE

POČINJE PROIZVODNJA U NOVOM POGONU ZA PROIZVODNJU SUHIH ORALNIH OBLIKA

VIŠE REKONSTRUKCIJA POSTOJEĆIH POGONA ZA PROIZVODNJU INJEKCIJA I KREMA

2001. 2001. - 2010. 2002. 2011. 2012.

PLIVA JE POSTALA ČLANICA TEVA GRUPE, JEDNE OD NAJVEĆIH SVJETSKIH FARMACEUTSKIH KOMPANIJA

2008.

S više od 90 godina uspješnog farmaceutskog poslovanja, PLIVA je danas najveća farmaceutska kompanija u Hrvatskoj, i jedna od vodećih u regiji Jugoistočna Europa. Uz to što je s oko 1700 zaposlenih među većim gospodarskim subjektima u Hrvatskoj, PLIVA je i jedan od vodećih izvoznika.

PLIVINO poslovanje obuhvaća proizvodnju gotovih li-

jekova i aktivnih farmaceutskih supstancija, komercijal-

no poslovanje u Hrvatskoj i regiji, te istraživanje i razvoj

generičkih lijekova i aktivnih farmaceutskih supstancija.

Zahvaljujući odobrenjima američke Agencije za hra-

nu i lijekove (FDA), europske Agencije za medicinske

proizvode (EMA), britanske Agencije za lijekove i me-

dicinske proizvode (MHRA) te ostalih relevantnih eu-

ropskih agencija, PLIVA je svrstana među proizvođače

koji ispunjavaju svjetske standarde kvalitete potrebne

za globalno tržište.

Jedan od najsnažnijih izvora PLIVINE konkurentske

snage na tržištu rada su kvalitetni, obrazovani i moti-

virani zaposlenici. Stvarana kolektivno tijekom duljeg

vremena, kompanijska kultura predstavlja osobnost

PLIVE i kao takva je ključan faktor ostvarivanja strateš-

kih ciljeva i uspješnosti te bitan preduvjet bržeg prila-

gođavanja stalnim promjenama. 

PLIVA ima vodeću poziciju na hrvatskom tržištu u seg-

mentu lijekova koji se izdaju na recept: u 2011. godini

na listi Hrvatskog zavoda za zdravstveno osiguranje

nalazi se registrirano gotovo 200 molekula u više od

290 oblika, a u planu su registracije većeg broja novih

proizvoda.

06 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

O PLIVI

07 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

VEĆ 1936 . KAŠTEL PLASIRA NA TRŽIŠTE SULFANILAMID (AKTIVNA LJEKOVITA SUPSTANCIJA BAKTERIOSTATSKOG DJELOVANJA), POD IMENOM STREPTAZOL

U PLIVINOJ preteči, tvrtki Kaštel, ubrzo nakon osnutka

1921. godine, mala skupina zanesenjaka vođena ljubav-

lju prema znanosti započinje s radom na istraživanju

i razvoju novih lijekova. Prvi organizirani istraživački

projekti zabilježeni su 1936. godine kao rezultat surad-

nje s profesorom Vladimirom Prelogom sa zagrebač-

kog Sveučilišta, kasnije dobitnikom Nobelove nagrade

za kemiju. Tim vrijednih istraživača postigao je zavidne

znanstvene rezultate u području sulfonamida i razvio

proizvodne postupke za više proizvoda.

Od 1936. pa do II. svjetskog rata u tom radu sudjeluju

brojni zaposlenici Kaštela, prije svega inženjeri kemi-

je. Kako bi se osposobili ne samo za sintezu, već i za

ispitivanje novih spojeva, odlaze na specijalizaciju u

Beč i Pariz, a nakon njihova povratka u Kaštel osniva

se znanstveni odjel s tri laboratorija: kemijskim, farma-

kološkim i bakteriološkim.

Poslijeratna PLIVA zadržava istraživačko-razvojnu ori-

jentaciju i 1952. godine utemeljuje vlastiti Istraživački

institut gdje su se razvijali vlastiti laboratorijski i teh-

nološki postupci za mnoge farmaceutske proizvode.

Ubrzo počinje proizvodnja sulfonamida druge i treće

generacije, zatim vitamina C, pa vitamina B6, a vrlo

brzo i oksitetraciklina, antibiotika čija se proizvodnja

temelji na biotehnologiji. Nastavljaju se istraživanja u

području metaciklina, beta-laktamskih antibiotika, de-

rivata eritromicina i prijavljuju prvi patenti u tom po-

dručju. Sustavan rad na razvoju postupaka i njihovo

POGLED U PROŠLOSTViše od 90 godina uspješnog farmaceutskog poslovanja

1952. GODINE PLIVAZADRŽAVA ISTRAŽIVAČKO-RAZVOJNU ORIJENTACIJU

I UTEMELJUJE VLASTITI ISTRAŽIVAČKI INSTITUT GDJE

SU SE RAZVIJALI VLASTITI LABORATORIJSKI I TEHNOLOŠKI

POSTUPCI ZA MNOGE FARMACEUTSKE PROIZVODE

08 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

prenošenje u proizvodnju rezultirali su jačanjem PLIVE

koja je vrlo brzo počela izvoziti svoje proizvode na za-

padno, prvenstveno američko tržište.

PRVI INSTITUT OTVOREN JE 1952. GODINE.U Istraživački institut pedesetih se godina uključuju

sve istraživačko-razvojne grupe i laboratoriji koji su

već postojali uz proizvodnju. Novi institut ima anor-

ganski, organski, farmakološki, analitički (kasnije fizi-

kalni), mikrobiološki, kemijsko-tehnološki i farmaceut-

sko-tehnološki odjel.

Područje organske sinteze bilo je okosnica istraživač-

koga rada. U početku je kratkoročni program rada bio

usmjeren na razradu postupaka za proizvodnju već

poznatih unosnih lijekova, dok je dugoročan program

obuhvaćao sintezu novih, biološki aktivnih spojeva od

kojih se očekivalo povoljno ljekovito djelovanje. Radi-

lo se na sulfonamidima te proizvodima koji djeluju na

živčani sustav, posebno barbituratima. Po postupcima

razrađenim u PLIVI u proizvodnju je uveden niz farma-

ceutskih sirovina iz grupe spazmolitika, antihistamini-

ka, hipertonika, diuretika te vitamin C.

Kao prirodni slijed istraživanja ljekovitih supstancija

razvilo se područje istraživanja i razvoja gotovih lije-kova koje uključuje razvoj formulacija, uvođenje novih

tehnologija i pakirnih materijala, primjenu raznorod-

nih analitičkih tehnika, praćenje stabilnosti proizvoda.

Kroz ove laboratorije prošli su gotovo svi lijekovi za

humanu primjenu koji se proizvode u PLIVI.

Područje rada farmakologije stalno se njegovalo, kako

za pretklinička ispitivanja novih aktivnih farmaceutskih

supstancija, uključivo farmakodinamiku i farmakokine-

tiku tako i za toksikologiju. To se osobito odnosi na

antiinfektivni, protuupalni, imunomodulatorni i antidi-

jabetički učinak te bioraspoloživost lijekova.

Zahvaljujući izvrsnim rezultatima i vrijednim dometi-

ma znanstvenoga rada PLIVINIH istraživača, kompa-

nija je prolazila kroz razdoblja sulfonamida, vitamina,

polusintetskih te betalaktamskih antibiotika, a svako

od njih karakteriziraju razrađeni vlastiti postupci i pa-

tenti te velika količina akumuliranoga znanja i iskustva.

OTKRIĆE AZITROMICINATijekom sedamdesetih i osamdesetih godina istraži-

vačke djelatnosti na području kemijskih transformacija

tetraciklina i eritromicina te sinteze novih azalida re-

zultirale su 1981. godine patentnom prijavom za azi-

tromicin. Otkriće novog antibiotika zasluga je autor-

skog tima PLIVINIH znanstvenika Gabrijele Kobrehel,

Gorjane Radobolja-Lazarevski, Zrinke Tamburašev i

Slobodana Đokića. Azitromicin je antibiotik sa širokim

antibakterijskim spektrom djelovanja i izuzetnim svoj-

stvima u liječenju bakterijskih infekcija. Prve polu-in-

dustrijske količine azitromicina proizvedene su 1986.

godine, a iste je godine potpisan i ugovor s američkom

tvrtkom Pfizer o zajedničkom razvoju i komercijaliza-

ciji gotovoga proizvoda diljem svijeta. Proizvodnja

gotovoga lijeka, poznatoga kao Sumamed, započela

je 1988. godine, a prodaja u Sjedinjenim Američkim

Državama, pod imenom Zithromax, 1991. godine. Azi-

tromicin je postao “zlatni standard” za makrolidne

antibiotike, a cijela je klasa spojeva kasnije nazvana

azalidima.

Zahvaljujući azitromicinu PLIVA je postala renomira-

na svjetska kompanija i svrstala se među malobrojne

kompanije u svijetu koje su razvile vlastiti lijek. Za ot-

kriće azitromicina Američko društvo kemičara progla-

silo je PLIVINE znanstvenike Herojima kemije 2000.

09 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

DEVEDESETIH JE NA VRHUNCU INVESTICIJSKI CIKLUS: OTVORENI SU NOVI POGONI ZA PROIZVODNJU AZITROMICINA U SAVSKOM MAROFU I SUHIH ORALNIH OBLIKA LIJEKOVA TE NOVI ISTRAŽIVAČKI INSTITUT

Svoje dosadašnje uspjehe i današnji status, PLIVA u

velikoj mjeri zahvaljuje vlastitom istraživanju i razvoju.

Objedinjavanjem informacija o razvojnim projektima

na globalnoj razini te optimalnim korištenjem znanja

i opreme, osiguravaju se preduvjeti za podržavanje

poslovnih ciljeva i strategije u godinama koje dolaze.

Jasno zacrtani procesi istraživanja i razvoja novih pro-

izvoda te vođenja projekata, fokusiranje na ciljana po-

dručja, korištenje vrhunskih tehnologija i znanstvenih

metoda te sustavna zaštita intelektualnog vlasništva

temeljne su odrednice PLIVINE strategije Istraživanja

i razvoja.

U organizacijskom pogledu, istraživanje i razvoj slije-

di raznolikost i kompleksnost farmaceutske industrije.

Unutar kompanije postoje dvije glavne grane na koji-

ma se temelji proizvodnja: jedna je proizvodnja goto-

vih lijekova (ljekovitih pripravaka) u raznim oblicima:

tablete, kapsule, sirupi, kreme, masti, injekcije i drugo,

a druga grana proizvodnje temelji se na pripravi ak-

tivnih farmaceutskih supstancija. Da se podupru dvije

spomenute grane proizvodnje u PLIVI istraživanje i ra-

zvoj je organizirano također u dvije grane.

010 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

STRATEGIJA ISTRAŽIVANJA I RAZVOJA

U OVOM TRENUTKUVIŠE JE OD STOTINU

PROJEKATA U RAZLIČITIM FAZAMA RAZVOJA

NAMIJENJENIH ZA EUROPSKU UNIJU, SAD, HRVATSKU, REGIJU JUGOISTOČNE

EUROPE, AFRIKU,AZIJU, KANADU ITD.

011 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ GENERIČKIH LIJEKOVA Danas je strategija Istraživanja i razvoja usmjerena na razvoj generičkih lijekova, a Zagreb je jedan od važni-jih istraživačkih centara i centar izvrsnosti unutar Teva grupe. Pri tome je cilj razvoj novih gotovih lijekova primjenom raznih tehnologija temeljenim na znan-stvenim principima struke, te ujedno povećati nivo znanstvene i stručne ekspertize u području primjene novih tehnoloških postupaka u razvoju novog lijeka kao i uvođenje novih analitičkih tehnika za evaluaciju tih lijekova.

U Istraživanju i razvoju na najkvalitetnijoj i najsuvreme-

nijoj opremi radi više od sto i dvadeset visoko educi-

ranih stručnjaka koji rješavaju i najsloženije izazove te

svoja znanja ugrađuju u kvalitetu novih proizvoda. U

ovom trenutku imamo više od stotinu projekata u ra-

zličitim fazama razvoja namijenjenih za Europsku uniju,

SAD, Hrvatsku, regiju Jugoistočne Europe, Afriku, Azi-

ju, Kanadu te zemlje Latinske Amerike. Proizvodi razvi-

jeni u Zagrebu, ovisno o ljekovitom obliku i karakte-

ristikama ugrađene aktivne farmaceutske supstancije,

proizvode se jednako u Zagrebu kao i na drugim loka-

cijama unutar Teva grupe.

U laboratorijima PLIVINOG Istraživanja i razvoja zapo-

činje razvoj generičkih lijekova. Cilj razvoja svakog ge-

neričkog lijeka je osigurati kvalitetan, učinkovit, siguran

i stabilan ljekoviti proizvod, uz poštivanje svih regula-

tornih i marketinških zahtjeva ciljanih tržišta. Naravno,

taj cilj ne bi bio ostvariv bez kvalitetne suradnje s goto-

vo svim odjelima unutar PLIVE, kao i brojnim odjelima

Teva grupe.

Stručnjaci u Istraživanju i razvoju razvijaju različite lje-

kovite oblike od čvrstih, tekućih i polučvrstih, uključu-

AKTIVNO PRAĆENJE I USVAJANJE NOVIH ZNANSTVENIH SPOZNAJA I TEHNOLOGIJA OMOGUĆUJE NAM ANALITIČKU TRANSFORMACIJU PREMA NOVIM TEHNOLOGIJAMA PROIZVODNJE

012 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

jući razne vrste tableta i kapsula do injekcija, infuzija,

otopina i suspenzija, te krema, gelova i masti. Uspje-

šan i složen proces razvoja uključuje razvoj formulacije

(definiranje kvalitativnog i kvantitativnog sastava) te

odabir odgovarajućeg tehnološkog postupka izrade i

prikladnog pakiranja.

Početnu fazu razvoja svakog dozirnog oblika pred-

stavljaju opširna pretformulacijska ispitivanja u kojima

se koriste najnoviji znanstveni principi karakterizacije

aktivne farmaceutske supstancije i gotovoga lijeka.

Provedena ispitivanja predstavljaju bazu za razvoj for-

mulacije – odabir prikladne kvalitete i količine pomoć-

nih supstancija čime se definira sastav formulacije, te

upotrebu najprikladnije tehnologije za izradu dozirnog

oblika.

Pomoćne supstancija kao nosioci različitih i speci-

jaliziranih farmaceutskih funkcija, oblikuju (otapaju,

suspendiraju, ugušćuju, razrjeđuju, emulgiraju, stabili-

ziraju, konzerviraju, boje, aromatiziraju) ljekovitu sup-

stanciju u učinkovit i prikladan dozirni oblik.

Odabir odgovarajuće tehnologije za ugradnju aktivne

farmaceutske supstancije u ljekoviti oblik jedan je od

ključnih čimbenika kvalitetnog proizvoda. Na temelju

karakteristika aktivne farmaceutske supstancije i spe-

cifičnosti pojedinog dozirnog oblika, odabire se naj-

prikladniji tehnološki postupak. U Istraživanju i razvoju

na raspolaganju se nalaze brojne konvencionalne kao i

najnovije tehnologije izrade dozirnih oblika.

Kod razvoja čvrstih dozirnih oblika, uobičajeno ko-

rištene tehnologije su direktno komprimiranje, vlaž-

na i suha granulacija. Postupcima vlažne granulacije

TVARI KOJE IMAJU DJELATNU ULOGU PREDSTAVLJAJU

OKOSNICU ISTRAŽIVANJA I RAZVOJA U FARMACEUTSKOJ INDUSTRIJI PA TAKO I U PLIVI.

013 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

(vlažna granulacija gnječenjem i zračno-vrtložna gra-

nulacija) obrađuju se tehnološki zahtjevne aktivne

farmaceutske supstancije, čime se omogućava daljnja

manipulacija praškastih materijala i njihovo oblikovanje

u tablete i kapsule.

U Istraživanju i razvoju sve se češće susrećemo s izni-

mno osjetljivim aktivnim supstancija koje su uz to i

tehnološki vrlo zahtjevne. U tom slučaju koristi se teh-

nologija suhe granulacije (kompakcija rolanjem i brike-

tiranje), koja podrazumijeva obradu materijala, ali bez

izlaganja vlazi i povećanoj temperaturi, čime se sma-

njuje mogućnost promjene strukture aktivne farmace-

utske supstancije.

Uz obradu tehnološki zahtjevnih praškastih materija-

la, tehnologije granulacije koriste se i za modifikaciju

oslobađanja aktivne supstancije pri izradi vrlo složenih

dozirnih oblika s produljenim i odgođenim oslobađa-

njem aktivne supstancije. Za modifikaciju oslobađanja

aktivne supstancije, formiranjem čvrstih disperzija ko-

risti se novo uvedena tehnologija u Istraživanje i razvoj

generičkih proizvoda - ekstruzija taljenjem.

Kod tekućih dozirnih oblika - oralnih i sterilnih otopina i

suspenzija - koriste se različite tehnologije suspendira-

nja i otapanja. Uz vrlo zahtjevan aseptički postupak, za

pripremu sterilnih ljekovitih oblika koriste se postupci

sterilizacije te tehnologija liofilizacije kojom se omogu-

ćuje oblikovanje osjetljivih aktivnih supstancija u ljeko-

viti oblik za parenteralnu primjenu.

Poseban izazov u razvoju predstavljaju sterilni oblici s

produljenim oslobađanjem te suspenzije pri čijem se

razvoju koristi i jedna od novouvedenih tehnologija -

homogenizacija pod visokim pritiskom.

014 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

Kod razvoja polučvrstih dozirnih oblika koriste se razli-

čiti postupci homogenizacije koji omogućuju suspendi-

ranje, otapanje i emulgiranje jedne ili više aktivnih sup-

stancija u vrlo složenom, višekomponentom sustavu s

ciljem dobivanja homogenih gelova, krema i masti.

Uz definiranje formulacije i tehnologije izrade za kva-

litetu proizvoda vrlo je važan pravilan izbor pakirnog

materijala, na temelju karakteristika aktivne farmace-

utske supstancije (osjetljivost na vlagu, svjetlost, ki-

sik) i specifičnosti dozirnog oblika, pri čemu pakiranje

čuva integritet dozirnog oblika tijekom skladištenja,

distribucije i primjene.

Neizostavan dio razvoja generičkog lijeka predstav-

lja razvoj prikladnih analitičkih metoda. Korištenjem

najsuvremenijih analitičkih tehnika, prati se razvoj

proizvoda, koji započinje karakterizacijom i odabirom

odgovarajućih aktivnih i pomoćnih supstancija, proi-

zvodnja i ispitivanje stabilnosti proizvoda u cilju defi-

niranja roka valjanosti i uvjeta uskladištenja. Analitičke

metode kojima se prati kvaliteta proizvoda obuhvaća-

ju niz analitičkih tehnika prvenstveno iz područja kro-

matografije i spektroskopije kao i velik broj fizikalno-

kemijskih metoda.

Aktivno praćenje i usvajanje novih znanstvenih spo-

znaja i tehnologija omogućuje analitičku transforma-

ciju prema novim tehnologijama proizvodnje aktivne

farmaceutske supstancije i gotovog lijeka te zahtjevi-

ma globalnoga tržišta.

Kompjuterizirani kromatografski sustavi, specifični ana-

litički detektori i tehnike omogućuju brže i bolje pozna-

015 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

vanje sastava lijeka koji uz ugrađenu kvalitetu proizvo-

da (QbD) u konačnici daje konkurentan proizvod.

Za uspjeh cijeloga procesa neophodno je poznavanje

i razumijevanje farmakokinetskih i farmakodinamskih

svojstava ljekovitih supstancija te kemijskih i fizikalnih

kao i biofarmaceutskih svojstva aktivnih farmaceut-

skih supstancija, ali i pomoćnih supstancija koje ulaze

u sastav ljekovitoga proizvoda, uključujući i svojstva

ambalažnih jedinica koje su u kontaktu s proizvodom.

PLIVINI se znanstvenici svakodnevno susreću s izazo-

vima brojnih tehnologija izrade ljekovitoga proizvoda,

a velik prošlogodišnji iskorak predstavljaju nove teh-

nologije oblaganja čestica i maskiranja gorkog okusa

aktivne supstancije, te razvoj mikroemulzije za primje-

nu na koži.

ISTRAŽIVANJE I RAZVOJ AKTIVNIH FARMACEUTSKIH SUPSTANCIJAU istraživanju i razvoju aktivnih farmaceutskih sup-stancija u tijeku je rad na dvadesetak projekata u ra-zličitim fazama, a glavni izazovi su učvrstiti položaj centra izvrsnosti u području izvođenja složenih sin-tetskih putova, katalitičkih pretvorbi, kristalizacije i dobivanja metastabilnih formi čvrstoga stanja, ana-litičke kemije, posebice analize tragova organskih i anorganskih specija (tragova otapala, srodnih spoje-va i raznovrsnih metala) te razvoja procesa temelje-nog na računalnim postupcima i statističkim alatima.

Cilj je skratiti istraživačke i razvojne faze projekata te unaprijediti procese na postojećim proizvodima kako bi oni ostali konkurentni unutar i izvan Teva grupe. Sve te aktivnosti odvijaju se uz kontinuirano uvođe-

016 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

nje novih znanja i tehnologija, podizanje znanstvene i stručne ekspertize u području organske sinteze, ka-talitičkih pretvorbi, analitičke kemije uz naglasak na specifične analitičke tehnike i analizu tragova, fizi-kalne karakterizacije, pronalaska novih i istraživanja postojećih formi čvrstoga stanja, razvoju i uvećanju procesa potpomognutih računalnim postupcima, pri-kupljanju podataka u realnom vremenu, te unapre-đenju postojećih procesa temeljenih na elementima “zelene kemije” i visokih standarda sigurnosti.

Farmaceutska industrija ima vrlo jednostavnu, a s dru-

ge strane vrlo plemenitu ulogu. Pronaći nove lijekove i

osigurati da poznati lijekovi budu dostupniji što širem

krugu ljudi, s ciljem izlječenja bolesti i unaprjeđenja

kvalitete života. Ljekoviti pripravci koji se u tu svrhu

pripremaju i šalju pacijentima, sadrže mnogo sastojka

pri čemu tvari koji imaju djelatnu ulogu predstavljaju

okosnicu istraživanja i razvoja u farmaceutskoj indu-

striji pa tako i u PLIVI. Većina djelatnih tvari po svojem

sastavu organske su molekule te je njihova priprema,

tj. organska sinteza osnova na kojoj se zasniva razvoj

aktivnih farmaceutskih supstancija u PLIVI.

Činjenica da postoji više od 50 milijuna kemijskih spoje-

va te tisuće kemijskih pretvorbi pruža mogućnost da se

određeni kemijski spoj može prirediti na različite nači-

ne. Odabir spojeva (molekula) koji sudjeluju u kemijskih

pretvorbama i način na koji se pretvorbe provode de-

finiraju se sintetskim putem. Premda postoji mnoštvo

načina na koji se djelatna tvar može pripremiti svega je

nekoliko pogodnih za primjenu u industriji.

Odabrani sintetski put se tijekom razvoja nadograđuje

U PLIVI SE PRIDAJE VELIKA VAŽNOST PRIMJENI RAZLIČITIH

KATALIZATORA JER DAJU MOGUĆNOST DA SE ODREĐENE

KEMIJSKE PROMJENE IZVEDU TAKO DA DAJU ŠTO BOLJE

PRINOSE I UZ ŠTO MANJE SRODNIH SPOJEVA.

017 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

i unaprjeđuje razumijevanjem kinetičkih, termodina-

mičkih i tehnološko-procesnih aspekata kako bi u ko-

načnici rezultirao procesom koji se može provesti na

siguran ekonomski i ekološki prihvatljiv način.

Razvoj takvoga procesa nužno zahtijeva interdiscipli-

narni pristup koji uključuje stručnjake iz područja or-

ganske sinteze, kemijske tehnologije i analitičke kemi-

je. Potrebno je odabrati spojeve čijom se kemijskom

pretvorbom u više stupnjeva dobiva željena djelatna

tvar, a da pri tome nastane što manje sporednih spoje-

va. Važno je sagledati i odabrati kemijske pretvorbe da

se utroši što manje energije uz što bolji prinos.

Tijekom ove faze istraživanja i razvoja pokusi se pro-

vode na miligramskoj ili gramskoj skali uz virtualnu

projekciju izvedivosti postupka u industrijskom mjerilu

nerijetko u tonskim količinama. Velik utjecaj na proce-

se tijekom kemijske promjene ima primjena različitih

katalizatora, tj. homogene i heterogene katalize, tvari

koje daju mogućnost da se određene kemijske pro-

mjene izvedu tako da daju što bolje prinose i uz što

manje srodnih spojeva. Svjesni da je ovo područje koje

daje mnoštvo prednosti, u PLIVI ovom području se

pridaje velika važnost.

Do sada je katalitička pretvorba primijenjena na neko-

liko proizvoda unutar proizvodnih pogona što omo-

gućuje da se kataliza koja je istraživana u laboratoriju

uspješno primijeni u industrijskom mjerilu.

Osim same sinteze aktivnih supstancija od velike važ-

nosti su i fizikalno-kemijska svojstva pripravljenih tvari.

Naime, većina spojeva izoliraju se u obliku kristala ili kao

neuređeni (amorfni) sustavi čvrstog stanja postupcima

GLAVNI IZAZOV FARMACEUTSKE INDUSTRIJE JE OD VRLO REAKTIVNIH I PONEKAD OPASNIH SUPSTANCIJA PROIZVESTI SUPSTANCIJE KOJE IMAJU LJEKOVITA SVOJSTVA.

018 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

kristalizacije ili precipitacije. Svojstva čvrstoga stanja

koje proizlaze iz pravilnog unutarnjeg ustroja (kod kri-

stala) ili izostanaka takvog ustroja moraju se u potpuno-

sti istražiti. Kada se prikupe podatci, i uspostave odnosi

između strukture i svojstva, otvara se niz mogućnosti za

ciljane promjene.

Promjene je moguće kontrolirati i usmjeravati tijekom

procesa kristalizacije. Upravo radi toga, razumijevanje

kristalizacije, jednako u temeljnom kao i praktičnom

aspektu, neizostavno je u ovom području. Jednom iz-

dvojena djelatna tvar putem kristalizacije dodatno se

istražuje, a cilj je opisati oblik i veličinu kristala. Cilj je

osmisliti postupak koji će dati kristale jednakih oblika i

istovjetne veličine.

U slučaju da nastaju veliki kristali moguće je dodatno kri-

stale usitniti različitim načinima mljevenja ili mikronizaci-

je. Također, ukoliko je djelatna tvar slabo topiva moguće

je smanjenjem veličine čestica povećati brzinu otapanja

i time utjecati na svojstva ljekovitoga pripravka.

Za osiguravanje kvalitete proizvoda kao i za usmjera-

vanje kemijskih procesa u željenom smjeru, nužna je

izvrsnost u razvoju i primjeni analitičkih metoda koje

omogućavaju praćenje i kontrolu reaktanata, produ-

kata, produkata paralelnih reakcija, kao i spojeva koji

nastaju razgradnjom produkata.

Zahtjevi su do te mjere pooštreni da je sastav dobi-

venih tvari potrebno kontrolirati do nivoa da se spo-

zna sastav u dijelu jedan na deset tisuća, a u nekim

slučajevima i jedan na milijun. U praksi to znači da je

PRIMJENA ZNANSTVENIH ISTRAŽIVANJA U PLIVI NE

PRESTAJE TRENUTKOM KADA SE PROIZVOD IZ ZNANSTVENIH LABORATORIJA TRANSFERIRA

U PROIZVODNJU.

019 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

potrebno poznavati sve spojeve koji mogu nastati tije-

kom procesa priprave ili su produkti raspada.

Nerijetko, to je više od dvadesetak spojeva koje vrijedi

istražiti, a nekoliko od njih i kontrolirati tijekom proce-

sa priprave jer njihova koncentracija izravno govori o

atributima kvalitete dobivenoga proizvoda. Pri tome

potrebno je koristiti niz analitičkih tehnika iz područ-

ja kromatografije, različitih spektroskopija, postupaka

određivanja molekulske strukture, metoda za određi-

vanje fizikalnih konstanti.

Slobodno se može reći da većina novih instrumena-

ta upravo preko farmaceutske industrije pokazuje

mogućnosti i nalazi primjenu i u ostalim područjima.

Upravo radi toga proizvođači instrumenata i opreme

ostvaruju suradnju s istraživačima iz PLIVE i rado daju

svoje proizvode na testiranje i provjeru. U zadnjim eta-

pama istraživanja slijedi potvrđivanje svih relevantnih

parametara koji su ispitivani tijekom razvoja procesa.

Od velikog broja parametara (ponekad se u ispitivanje

uključuje nekoliko desetaka) odabiru se kritični. Ti pa-

rametri tj. njihova varijabilnost ima najviše utjecaja na

atribute kvalitete proizvedene djelatne tvari.

Pored kvalitete proizvoda procesni parametri mora-

ju biti odabrani na način da vođenje procesa unutar

odabranih vrijednosti omogućuje izvedbu procesa u

industrijskim razmjerima. Isto tako važan je element

sagledavanja obrade i recikliranja tvari koja zaostaje

u procesu.

020 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

Cilj je u industrijskom mjerilu primijeniti proces koji je

usklađen s principima zelene kemije. U ovom dijelu

istraživanja i razvoja vrijedi još jednom provjeriti je li

u potpunosti istražen eksperimentalni prostor, u čemu

pomažu metode statističkoga planiranja pokusa te

drugi postupci matematičkoga modeliranja.

U tom segmentu istraživanja sudjeluju znanstvenici

i suradnici koji rade u pilot postrojenjima istraživanja

i razvoja, te se time postiže sinergija kemijskog inže-

njerstva, organske i analitičke kemije te razumijevanja

svojstva materijala korištenjem raznorodnih fizičko-

kemijskih metoda i postupaka.

U prvim fazama rada, u trenutku kada se provode

pokusi pripreme farmaceutski aktivnih supstancija na

miligramskoj fazi, istraživači stvaraju viziju kako će je-

dan dan proces izgledati na tonskoj skali. U ovoj fazi

istraživanja pristup je suprotan, provodi se priprema

u kilogramskim količinama (ponekad i više stotina kila

u jednom pokusu) pri čemu se razumijevanje nastoji

povezati sa svojstvima supstancija na molekularnom

nivou. Važno je naglasiti, u bilo kojem mjerilu se provo-

di kemijska pretvorba i sintetizira supstancija, uvijek na

umu treba imati svojstva molekula koje u tome sudje-

luju. Naravno, svaki segment istraživanja zahtijeva dru-

gačiji pristup i čimbenici koji određuju rezultat mogu

biti drugačiji, ponekad i oprečni.

U tome je ljepota i izazov farmaceutske industrije, od

vrlo reaktivnih i ponekad opasnih supstancija proizve-

sti supstancije koje imaju ljekovita svojstva.

021 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

PLIVA I HRVATSKAZNANSTVENA ZAJEDNICA

PLIVINI znanstvenici doprinose i razvo-

ju hrvatske znanstvene zajednice kroz

sudjelovanje i organizaciju znanstvenih i

stručnih skupova, u radu strukovnih dru-

štava te kroz značajnu publicističku dje-

latnost. Također, dijelom sudjeluju i u or-

ganizaciji i izvođenju sveučilišne nastave

kao gostujući nastavnici i suradnici te kao

mentori diplomskih i doktorskih radova

koji se dijelom izvode u PLIVINIM labo-

ratorijima. Svake godine u istraživačkim

laboratorijima PLIVE u području istraživa-

nja i razvoja aktivnih farmaceutskih sup-

stancija i gotovih lijekova boravi dvade-

setak studenata zagrebačkog Sveučilišta

tijekom izrade stručne prakse.

Brojne skupine učenika i studenata do-

brodošli su gosti u PLIVU gdje za njih po-

stoje prilagođeni programi posjete što im

daje mogućnost da shvate izazove i lje-

potu rada u farmaceutskoj industriji.

Primjena znanstvenih istraživanja u PLIVI ne

prestaje trenutkom kada se proizvod iz znan-

stvenih laboratorija i pilot postrojenja transferi-

ra u proizvodnju. Kroz čitav životni ciklus pro-

izvoda nastoje se primijeniti nova saznanja do

kojih su došli istraživači u PLIVI ili ona koja su

objavljena u znanstvenoj literaturi. Najbolji pri-

mjer koji podupire taj koncept je azitromicin,

molekula koja se proizvodi u PLIVI već više od

dvadeset godina i koja nudi mogućnost stalnog

istraživanja i unapređenja procesa proizvodnje i

primjenu novih tehnologija što se u praksi pro-

vodi u proizvodnji te istraživanju i razvoju dje-

latnih tvari.

022 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

NAGRADA ZA ORGANSKU KEMIJU “DR. VLADIMIR PRELOG”

Kao svojevrstan hommage nobelovcu

dr. Vladimiru Prelogu PLIVA i Hrvatsko

kemijsko društvo utemeljili su još 1996.

godine Nagradu za organsku kemiju “Dr.

Vladimir Prelog”.

Od tada Nagrada se dodjeljuje kao poti-

caj mladim hrvatskim znanstvenicima za

znanstveni rad u području organske kemi-

je. Neposredni povod njezina utemeljenja

bilo je obilježavanje 90. obljetnice rođenja

toga velikana hrvatske znanosti i nobe-

lovca. Ovo je još jedan način kojim PLIVA

iskazuje svoje opredjeljenje prema znan-

stvenoj izvrsnosti i pružanju podrške mla-

dim znanstvenicima u Republici Hrvatskoj.

R&D DANIDani istraživanja i razvoja unutar PLIVE

već se tradicionalno održavaju jednom

godišnje kada PLIVINI istraživači pokazu-

ju sve dosege do kojih su došli, kao i iza-

zovi koji su pred njima u svakodnevnome

radu. Preuzevši koncept znanstvenih kon-

ferencija, pri čemu se svi rezultati mogu

prikazati i diskutirati, u PLIVI je nastao je-

dan jedinstveni način dijeljenja znanja i ši-

renja spoznaja. Nebrojeno puta na znan-

stvenim i stručnim konferencijama koje se

održavaju izvan kompanije sudionik osta-

je uskraćen za detalje koji su povezani s

intelektualnim vlasništvom predavača.

U PLIVINOM konceptu R&D dana istraži-

vači mogu saznati sve pojedinosti i deta-

lje, što omogućava da se stvori potpuna

slika o problemu i rješenju. Nema boljeg

i motivacijom dopunjenog načina učenja

i širenja znanja nego taj u kojem najno-

vije znanstvene dosege, koji su na fronti

znanstvenih spoznaja i novih tehnologija,

iznose kolege i znanstvenici iz PLIVE.

023 STRANICA

/// ISTRAŽIVANJE

I RAZVOJ

Za uspješnost vrlo zahtjevnih i kompleksnih istraživač-

kih i razvojnih aktivnosti koje provodi PLIVA Istraživa-

nje i razvoj od neprocjenjivog značaja su istraživači i

suradnici. Sinergija koja proizlazi iz različitog obrazo-

vanja omogućava stvaranje timova u kojima različiti

pogledi na isti problem dovode do rješenja i najslo-

ženijih problema te je rezultat njihovog rada više od

stotinu molekula i nekoliko stotina gotovih ljekovitih

pripravaka na tržištu.

PLIVA je uvijek gajila i poticala otvorenost i suradnju

između timova unutar vlastite organizacije. Ulaskom u

sastav Teva grupe, PLIVINIM istraživačima otvorile su

se nove prilike za proširenje međunarodne i multikul-

turalne suradnje te mogućnosti učenja i napredovanja

koja se temelje na iskustvu i znanjima istraživača iz ra-

zličitih zemalja.

Pored razmjene znanja, postoji mogućnost i za kori-

štenja različite znanstvene opreme. U takvom okruže-

nju prilika da se testira neka nova tehnologija ostvaruje

se vrlo jednostavno. Pri tome je mobilnost tehnologije

i instrumentacije svakodnevan model rada, a i najbrže

se dolazi do novih spoznaja i primjene određenih rje-

šenja u industrijskoj proizvodnji.

Suradnja sa znanstvenicima i stručnjacima iz znan-

stvenih ustanova u zemlji i inozemstvu važna je spona

u primjeni novih znanja i tehnologija te povezivanju

industrije i znanosti. Primjerice, ističemo PLIVINU su-

radnju sa Sveučilištem u Zagrebu, Institutom Ruđera

Boškovića, Institutom za fiziku, slovenskim Nacional-

nim kemijskim institutom i Farmaceutskim fakultetom,

Institutom Max Planck, Sveučilištem u Cambridgeu,

Sveučilištem u Jeruzalemu te atenskim Sveučilištem.

RAD U MULTINACIONALNIM I MULTIKULTURALNIM TIMOVIMA

PLIVA HRVATSKA d.o.o.Prilaz baruna Filipovića 25

10000 Zagreb, Hrvatska tel.: + 385 1 37 20 000faks: + 385 1 37 20 111

www.pliva.hr