Điều Trị Nhiễm Khuẩn Gram âm Đa Kháng Thuốc:

Những tiếp cận mới

Treatment of Multi Drug Resistant Gram negative:

New approaches

BV Tâm Đức 5-6/10/2019

PGS.TS. Trân Quang Binh

Đề kháng Kháng Sinh

(Antimicrobial Resistance - AMR)

Vấn đề toàn thế giới với những hậu quả

nghiêm trọng về lâm sàng và kinh tế

Tăng bệnh suất và tử suất

Nằm viện kéo dài

Tăng chi phí điều trị

Các KS hiệu quả không có sẵn để điều trị

những bệnh nhân nặng trong tương lai theo

IDSA

MDROs - “ESCAPE”

IDSA = Infectious Diseases Society of America.

Adapted from Barlow G, Nathwani D. Postgrad Med J. 2005;81:680–692; Cunha BA. P&T. 2003;28:524–527; Infectious Diseases Society of America (IDSA).

Available at http://www.idsociety.org/badbugsnodrugs.html. Accessed August 2007; Cosgrove SE, et al. Arch Intern Med. 2002;162:185–190.

Nhiễm khuẩn bệnh viện với MDR GNB:

ưu tiên xác định theo CDC/WHO

ESKAPE pathogens: Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, and Enterobacter spp[3]

CDC: Drug-Resistant Gram-Negative Bacterial

Infection Threats[1]

Threat

Level Infection

Urgent Carbapenem-resistant

Enterobacteriaceae* (CRE)

Serious

ESBL-producing Enterobacteriaceae

Multidrug-resistant Acinetobacter

Multidrug-resistant Pseudomonas

aeruginosa

*Includes Escherichia coli, Klebsiella spp.

WHO: Gram-Negative Bacteria on Priority

Pathogens List for R&D of New Antibiotics[2]

Priority

Level Infection

Critical

Carbapenem-resistant,

ESBL-producing

Enterobacteriaceae

Carbapenem-resistant

Acinetobacter baumannii

Carbapenem-resistant

Pseudomonas aeruginosa

Carbapenems thường là điều trị hiệu quả sau cùng

cho MDR Enterobacteriaceae

Exner M, et al. GMS Hyg Infect Control. 2017;12:Doc05.

Wild-type Gram-negative bacteria

Broad-spectrum antibiotics

(eg, ampicillin)

Extended-spectrum β-lactamase

(ESBL)–producing bacteria

(eg, AmpC, CTX-M; class A/C)

β-lactamase–producing bacteria

(eg, TEM, SHV; class A)

β-lactamase inhibitors,

cephalosporins

Carbapenems

Carbapenemase-producing/

carbapenem-resistant bacteria (Xem bảng)

Polymyxins, các KS mới ?

The “Big 5” Carbapenemases

Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC)

Imipenemase metallo-β-lactamase (IMP)

New Delhi metallo-β-lactamase (NDM)

Verona integron-encoded metallo-β-lactamase

(VIM)

Oxacillin carbapenemases (OXA-48)

Quan niệm về đề kháng Carbapenem của GNB

Carbapenemase producing Non-carbapenemase producing

Class A eg, KPC

Class B (metallo-b-lactamases) eg, NDM, VIM

Class D eg, OXA-48

High-level resistance Low-level resistance

b-lactamases

↑Efflux ↓Permeability

Multifactorial

Carbapenem-resistant Gram-negative bacteria

Nhiễm MDR GNB liên quan đến tăng tỉ lệ tử vong

Phân tích của 9 NC đánh giá TV của NK Enterobacteriaceae kháng carbapenem vs nhạy cảm

thấy tăng nguy cơ tử vong với CRE (N = 985; RR: 2.05; 95% CI: 1.56-2.69)[2]

Các NC thường ghi nhận tỉ lệ TV 30% hoặc lớn hơn trên BN nhiễm CRE[2-4]

1. CDC. Antibiotic Resistance Threats. 2013. 2. Falagas ME, et al. Emerg Infect Dis. 2014;20:1170-1175.

3. Connolly LE, et al. ASM 2017. 4. Patel TS, et al. J Clin Microbiol. 2015;53:201-205.

Infection Estimated Annual Deaths, n

CRE 610

ESBL-producing Enterobacteriaceae 1700

MDR Acinetobacter 500

MDR P aeruginosa 440

CDC Mortality Estimates, 2013[1]

GIẢI PHÁP NÀO CHO ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN

GRAM ÂM ĐA KHÁNG (MDR GNB)?

1. Ngăn ngừa nhiễm khuẩn và ngăn ngừa sự lây lan của VK kháng thuốc

(Thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn)

2. Giám sát, theo dõi vi khuẩn kháng thuốc

3. AMS: cải thiện việc sử dụng thuốc KS.

4. Nghiên cứu phát triển KS mới và phát triển các XN chẩn đoán mới phát

hiện VK kháng thuốc

7

Giải pháp cốt lõi để chống nhiễm khuẩn MDR GNB

Tiếp cận mới (new approaches)

Các xét nghiệm chẩn đoán nhanh

tác nhân gây bệnh.

Cá thể hóa trị liệu NK đa kháng

Tối ưu hóa KS điều trị

Y học chinh xác (Precision Medicine) và

Mục tiêu điều trị kháng sinh

Mục tiêu Rx:

Kê đơn KS đúng với các tác nhân gây bệnh cho BN và tránh tổn hại phụ cận

Y học chinh xác:

Rx KS thích hợp Rx theo kinh nghiệm Xác định nhanh tác nhân gây

bệnh (Rapid Identification Pathogen)

Xác định tiềm năng Susceptible (“S”) v. MIC

Tối ưu sớm Rx Đúng thuốc (“S”) & tăng cường tiếp xúc biểu đồ dược

lực vs. TD thuốc Rx (TDM)

Tối ưu sớm Rx Xác định các men kháng thuốc (Enzymology)

Các test chẩn đoán nhanh Có thể xác định VK trong ngày N1 giúp đạt tối ưu hiệu quả điều trị so với các

phương pháp qui ước; 1-3 ngày trong một vài NC [1,2]

Liên quan đến giảm TV và giảm thời gian nằm viện và chi phí điều trị, đặc biệt khi

kết hợp với quản lý kháng sinh hiệu quả

Nhiều xét nghiệm đã được FDA chấp thuận và làm rõ : MALDI-TOF, DNA

microarray, NGS, FISH-based và PCR-based assays

Kết quả phân loại Gene rất hữu ích nhưng cần theo dõi với dữ liệu về độ nhạy cảm

của kháng sinh để tránh điều trị sai

Sự hiện diện hoặc vắng mặt của gene không luôn luôn tương đương với kháng

thuốc hoặc nhạy cảm [3]

Các test chẩn đoán nhanh không có nghĩa thay thế các phương pháp kinh điển

mà chỉ bổ sung thêm

1. Bauer KA, et al. Clin Infect Dis. 2014;59:S134-S145. 2. Pogue JM, et al. Clin Microbiol Infect. 2015;21:302-312. 3. Evans S, et al. IDWeek 2016. Abstract 2050.

Sử dụng và biện luận mCIM Test mCIM Test [Modified Carbapenem Inactivation Method] trên cơ sở của thủy phân

(hydrolysis), có thể dùng để phát hiện sự hiện diện hay vắng mặt của carbapenemases

Lợi ich

• Thực hiện được ở hâu hết các labs

• Chi phi thuốc thử thấp

Nguồn tiềm năng cho các trường hợp kết quả mơ hồ hoặc sai

• Thực hiện, qui trình xét nghiệm nhiều bước

• 24h, cần ủ qua đêm

• Biện luận chủ quan thấp [zone vs. color]

• mCIM không thể phân biệt giữa các loại carbapenemases

• Nhạy cảm tốt với Ambler class A, B, D của Enterobacteriaceae

• Độ nhạy kém với carbapenemases của Acinetobacter

• Kết quả phải được thông báo ngay đến các BS lâm sàng và đơn vị kiểm soát NK

Các xét nghiệm phân tử cho Carbapenemase Test Name/

MFG

Mẫu chấp nhận Lợi điểm chinh Bất lợi

FilmArray®

BCID Panel

Biofire Dx

Cấy Máu Tại Mỹ, phát hiện hâu hết tỷ lệ

toàn bộ CP – KPC

Panel gồm 27 mục tiêu cho phần

lớn các nguyên nhân thường gặp

của NK huyết

Không phát hiện được NDM, VIM,

OXA-48, IMP

Không đem lại chi phí hiệu quả

trong phát hiện carbapenemase và

dùng thường qui

Giới hạn số mẫu đưa vào

Verigene®

System

Nanospher,

Inc.

Cấy Máu Panel đầy đù phát hiện hâu hết

carbapenemases thường gặp và

CTX-M ESBL

Giới hạn số mẫu đưa vào

Không đem lại chi phí hiệu quả

trong dùng thường qui

Xpert®

CarbaR

Cepheid, Inc.

Các phân lập kháng

thuốc cấy từ máu,

nước tiểu, đàm, que

ngoáy trực tràng,

quanh trực tràng

Direct Phát hiện trực

tiếp từ những que ngoáy

trực tràng, quanh trực

tràng

Nhanh – Cho kết quả sau 48 phút

Panel gồm – 91 gene mục tiêu cho

các VK sinh carbapenemase, ghi

nhận như 5 họ gene - KPC, NDM,

VIM, IMP, OXA-48

Chi phí cao hơn cấy / các phương

pháp kiểu hình.

Đặc hiệu cho carbapenemases

Không phát hiện được ESBLs

http://jac.oxfordjournals.org/content/early/2014/03/26/jac.dku083.full.pdf

For In Vitro Diagnostic Use

Cá thể hóa trị liệu NK đa kháng: Tối ưu PK/PD

Tối ưu liều để hiệu quả KS tối ưu liên quan đến PD profiles, ví dụ:

KS phụ thuộc nồng độ (eg, aminoglycosides): mục tiêu đạt nồng độ tối đa với Cmax/MIC

or AUC0-24/MIC là thông số chính của PD

KS phụ thuộc thời gian (eg, carbapenems, β-lactams): mục tiêu đat thời gian tiếp xúc tối

đa với f T>MIC là thông số chính của PD

TD nồng độ các thuốc đặc biệt giúp duy trì mức an toàn và hiệu quả [1]

Các chiến lược đặc biệt:

Truyền kéo dài: có thể xem xét để đạt hiệu quả tối đa với các thuốc phụ thuộc thời gian,

đặc biệt với các β-lactams, khi có MIC cao

Theo dõi thuốc điều trị (TDM): đánh giá nồng độ KS với kết quả là chỉnh liều đạt được

nồng độ mục tiêu ổn định; có thể dùng để kiểm soát PK kháng sinh thay đổi và có thể có

ích để tối đa hiệu quả, phòng ngừa độc tính do tăng cao tiếp xúc với thuốc (vd, TDM

được khuyến cáo cho plazomicin ở BN có CrCl 15 to < 90 mL/min để duy trì nồng độ

trũng huyết tương đặc hiệu

Roberts JA, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012;73:27-36. Lal A, et al. Infect Chemother. 2016;48:81-90. Plazomicin [package insert]. June 2018.

Tối ưu kết quả kháng sinh ở BN nhiễm MDR-GNB

Dự đoán thay đổi về biểu đồ dược động (i.e., ↑CL, ↑Vd)

Phenotypic profile (biết MIC) Tối ưu PD

Liều dung nạp cao

Thay đổi cách truyền (i.e., kéo dài hoặc liên tục)

TD nồng độ thuốc điều trị nếu được (Therapeutic drug monitoring)

Genotypic profile Y học chính xác

Khác biệt về enzyme Điều trị xác định

Do có khác biệt về nguồn gốc & phức tạp của vật chủ / kháng thuốc

Có thể cần các cách điều trị mới với các phác đồ phối hợp

Lựa chọn kháng sinh kinh nghiệm cho bệnh nhân nặng:

những điêm cân cân nhắc

Điều trị phối hợp kháng sinh

Lợi điểm

Đạt được đích tối ưu PK/PD liên quan, phổ kháng khuẩn rộng hơn

Đạt tối đa hiệu quả trị liệu, cải thiện kết quả Rx đặc biệt trên BN nặng do

chọn thuốc có tác dụng hiệp đồng.

Giảm tiềm năng xuất hiện kháng thuốc

Giảm độc tính

Bất lợi

Phổ kháng khuẩn rộng có thể tạo VK kháng thuốc (không chỉ ở ký chủ

mà còn ở vi sinh vật)

Tăng nguy cơ bội nhiễm

Tăng tương tác thuốc (độc tính)

Tăng chi phí điều trị

ERS/ESICM 2017

Tránh dùng đơn trị liệu Colistin 1,2

Tính thấm nhập vào phổi kém Aerosol

Rx phối hợp 3*

Colistin 9MU load, 4.5MU q12-8 [Algorithmic Dosing4,5]

+

Meropenem 2g q8 Prolonged Inf (3hr)

+

Tigecycline 200mg load, 100mg q12 *aminoglycosides, fosfomycin

1Daikos GL et al. Antimicrob Agents Chemother 2014;58: 2322; 2Qureshi ZA et al. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:2108-13; 3Management of KPC-producing Klebsiella pneumoniae infections. Bassetti M, et al. Clin Microbiol Infect. 2018 Feb;24(2):133-144; 4Nation RL et al. Clin Infect Dis. 2016;62:552-558; 5Nation RL et al. Clin Infect Dis. 2017;64(5):565-571

Điều trị Enterobacteriaceae kháng Carbapenem (CRE)

β-lactam / β-lactamase Inhibitors mới điều trị

Enterobacteriaceae sinh Carbapenemase (CPE)

β-lactam kết hợp với các chất ức chế mới

Ceftazidime - Avibactam [KPC, OXA]

Meropenem - Vaborbactam [KPC]

Imipenem - Relebactam [KPC]

Aztreonam - Avibactam [MBL]

Cefepime - VNRX-5113 [KPC, OXA, MBL]

Cefepime - Zidebactam [KPC, OXA , MBL]

Meropenem - Nacubactam [KPC, MBL] KPC: K. pneumoniae carbapenemase; OXA: oxacillinase; MBL: metallo-β-lactamase

Except Ceftazidime-Avibactam, referenced combinations are not licensed by EMA [status: Phase II or III, preregistration]

Avery LM & Nicolau DP. Expert Opinion on Investigational Drugs 2018 Apr;27(4):325-338

*Ceftazidim/avibactam has not been launched and approved in Viet Nam

Regimen MoA Indications In Vitro Activity Against* Key Safety Considerations

Ceftolozane/ tazobactam[1]

Cephalosporin/ β-lactamase

inhibitor

cIAI with metronidazole cUTI including

pyelonephritis

E: TEM, SHV, CTX-M, OXA P: AmpC, OprD loss, upreg.

efflux pumps

Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to ≤ 50 mL/min

Ceftazidime/ avibactam[2]

Cephalosporin/ β-lactamase

inhibitor

cIAI with metronidazole cUTI including

pyelonephritis HABP/VABP

E: KPCs, TEM, SHV, CTX-M, AmpC, certain OXA

P: AmpC, OprD loss

Decreased efficacy if baseline CrCl 30 to ≤ 50 mL/min

CNS reactions may occur

Meropenem/ vaborbactam[3]

Carbapenem/ β-lactamase

inhibitor

cUTI including pyelonephritis by Enterobacteriaceae

E: KPC, SME, TEM, SHV, CTX-M, CMY, ACT

CNS reactions may occur

Những KS điều trị GNB và phác đồ được chấp

thuận gân đây

1. Ceftolozane/tazobactam [package insert]. November 2016. 2. Ceftazidime/avibactam [package insert]. February 2018. 3. Meropenem/vaborbactam [package insert]. April 2018.

*E, Enterobacteriaceae; P, P aeruginosa.

Ceftazidime/Avibactam: Hiệu quả chinh và dữ liệu an

toàn từ những NC Phase III

CRACKLE prospective, observational cohort study (N = 137): in patients with CRE, treatment with ceftazidime/avibactam

associated with decreased all-cause, 30-day hospital mortality vs colistin (9% vs 32%, respectively; P = .001)[5]

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

RECLAIM 1 and 2[1]

Plus metronidazole cIAI RCT; N = 1066

Meropenem Noninferior for clinical cure rates at TOC Similar safety profiles between

arms

RECAPTURE 1 and 2[2]

cUTI/AP RCT; N = 1033

Doripenem Noninferior for symptomatic resolution at Day

5† and symptomatic resolution/ microbiological eradication at TOC

Similar safety profiles between arms

REPRISE[3]

cIAI or cUTI* RCT; N = 333

BAT Similar clinical cure rates at TOC Similar safety profiles between

arms; GI disorders reported in > 10%

REPROVE[4]

Nosocomial pneumonia RCT; N = 879

Meropenem Noninferior for clinical cure rates at TOC Similar safety profiles between

arms

*Due to ceftazidime-resistant Gram-negative pathogens. †Treatment period.

Ceftolozane/Tazobactam: Hiệu quả chinh và dữ liệu

an toàn từ những NC Phase III

1. Wagenlehner FM, et al. Lancet. 2015;385:1949-1956. 2. Solomkin J, et al. Clin Infect Dis. 2015;60:1462-1471.

Study Comparator Key Efficacy Key Safety

ASPECT-cUTI[1]

cUTI or AP RCT; N = 1083

Levofloxacin Noninferior for composite cure* Similar safety profiles

between arms

ASPECT-cIAI[2]

Plus metronidazole cIAI RCT; N = 541

Meropenem Noninferior for clinical cure at TOC Similar safety profiles

between arms

*Microbiological eradication and clinical cure 5-9 days after treatment.

Meropenem/Vaborbactam: Hiệu quả chinh và dữ liệu

an toàn từ những NC Phase III

1. Kaye KS, et al. JAMA. 2018;319:788-799. 2. Kaye KS, et al. IDWeek 2017. Abstract 1862.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

TANGO I[1]

cUTI or AP RCT; N = 545

Piperacillin/ tazobactam

Noninferior for overall success* at end of IV period

Similar safety profiles between arms

TANGO II[2]

CRE OL RCT; N = 43

BAT

HABP/VABP and bacteremia: numerically decreased Day 28 all-cause mortality

cUTI/AP: numerically increased overall success* rate at EOT (Day 7-14) but not TOC

cIAI: clinical cure in 1/1 patients (vs 0/2 patients with comparator)

Exploratory risk-benefit analyses: reduced failure-nephrotoxicity and mortality-nephrotoxicity vs BAT

Numerically reduced rates of Cr increases ≥ 0.5 mg/dL

*Clinical cure plus microbial eradication at end of IV treatment in microbiologic mITT.

Eravacycline: Hiệu quả chinh và dữ liệu an toàn từ

những NC Phase III

1. Solomkin J, et al. JAMA Surg. 2017;152:224-232. 2. Tsai L, et al. ECCMID 2018. Abstract O0421. Abstract data only. 3. Tsai L, et al. ASM Microbe 2016. Abstract 264.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

IGNITE1[1]

cIAI RCT; N = 541

Ertapenem Noninferior for clinical cure at TOC

More TEAEs with eravacycline (41.9% vs 28.0%); TEAE profiles similar except nausea and phlebitis more common with eravacycline

Number of severe TEAEs similar for both groups

IGNITE4[2]

cIAI RCT; N = 500

Meropenem Noninferior for clinical cure at TOC More TEAEs with eravacycline

(37.2% vs 30.9%); no SAEs

IGNITE2 and 3 phase III trials: eravacycline therapy in cUTI failed to show noninferiority to levofloxacin or ertapenem, respectively[3]

Plazomicin: Hiệu quả chinh và dữ liệu an toàn từ

những NC Phase III

1. Cloutier D, et al. ASM Microbe 2017. 2. Connolly LE, et al. ASM Microbe 2017. 3. Van Wart SA, et al. IDWeek 2016. Abstract 1974.

Study Comparator Key Efficacy vs Comparator Key Safety

EPIC[1]

cUTI or AP RCT; N = 609

Meropenem* Noninferior for composite cure rate* at

Day 5†; significantly higher composite cure rate at TOC (81.7% vs 70.1%)

No AEs in > 3% of patients for either group

Numerically higher rate of elevated serum creatinine at any time on study with plazomicin (7% vs 4%)

CARE[2]

Plus meropenem or tigecycline

BSI or HABP/ VABP and CRE

RCT; N = 39‡

Colistin + meropenem or

tigecycline

Reduced Day 28 all-cause mortality or significant complications (23.5% vs 50.0%)•

Rates of SAEs, DR SAEs, AEs related to renal function numerically higher with colistin

*Microbiological eradication and clinical cure. †All pts received 4-7 days IV therapy after which they could receive optional oral therapy totaling 7-10 days of therapy. ‡Cohort 1 data described; in nonrandomized cohort 2, patients with BSI, HABP/VABP, or cUTI/AP and CRE received open-label plazomicin + adjunctive therapy (N = 30). •Difference, % (90% CI): 26.5 (-0.7 to 51.2).

In CARE, therapeutic drug monitoring (TDM) used to maintain steady-state concentrations (AUC0-24) within target range[3]

CÁC KHÁNG SINH MỚI ĐANG NGHIÊN CỨU

Agent/Regimen MoA Reported in Vitro Activity Against CRE

Aztreonam/avibactam Monobactam/β-lactamase inhibitor Yes[1]

Cefiderocol Novel siderophore cephalosporin Yes[2,3]

Imipenem/cilastatin/ relebactam

Relebactam: novel class A and C β-lactamase inhibitor

Yes[4]

Các kháng sinh và phác đồ đang được nghiên cứu ở

Phase III

Kết Luận:

Nhiễm khuẩn VK đa kháng (MDRO) ngày càng tăng, đặc biệt MDR

GNB đề kháng Carbapenem của P. aeruginosa, A. baumanii và

Enterobacteriaceae đã xuất hiện trên toàn thế giới, là thách thức

lớn trong Rx nhiễm khuẩn MDRO.

Cải thiện chẩn đoán, sử dụng KS, phối hợp kháng sinh một cách

hợp lý để đạt được hiệu quả tối ưu, đặc biệt với các KS mới để

đảm bảo có thể sử dụng lâu dài các KS này.

Nghiên cứu phát triển các kháng sinh mới là cần thiết , mang tính

quyết định, chuẩn bị cho Rx trong tương lai.

Thực hành Kiểm soát nhiễm khuẩn đóng vai trò lớn trong giảm

nguy cơ NK, giảm sử dụng KS và xuất hiện VK kháng thuốc