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IWOP
Interaktiver Workshop Orion Pharma
12. Mai 2012 Bremen
Moderne Therapie in den ersten Krankheitsjahren
und bei Wearing-Off
Heinz Reichmann
Universitätsklinikum Carl Gustav Carusder Technischen Universität Dresden
Klinik und Poliklinik für NeurologieDresden
Therapieziele der Ersteinstellung
- Rascher Wirkungseintritt- Gute Response- Gute Akutverträglichkeit- Leichte Handhabbarkeit- Beeinflussung der Krankheitsprogression?
• Therapie von motorischen, autonomen, kognitiven und kommunikativen sowie psychiatrischen Symptomen
• Erhalt der Selbstständigkeit in den Aktivitäten des alltäglichen Lebens, sozialen Kompetenz und Berufsfähigkeit
• Verhinderung von Pflegebedürftigkeit
• Vermeidung sekundärer Begleiterkrankungen
Erhalt/Wiedergewinnen von Lebensqualität
Therapieziele
(DGN-Leitlinien adaptiert; Stand 2008)
Alternative Therapiemöglichkeiten bei selektierten Patienten: Amantadin Monotherapie bei Patienten mit geringer Behinderung, MAO-B-Hemmer Add-on bei unzureichendem Effekt der Dopaminergika
>70 J. „sonst gesund“
initialL-Dopa
später L-Dopa (COMT–Hemmer)
< 70 J. „sonst gesund“
InitialMAO-B-Hemmer oder/und
Dopamin-Agonist
späterL-Dopa (COMT-Hemmer)
Therapie-Algorithmus
Multimorb. Pat. jeden Alters
initialL-Dopa
später L-Dopa (COMT–Hemmer)
TEMPO-Studie: Design
RandomisierungZeitpunkt des verzögerten
Behandlungsbeginns Endbesuch
Rasagilin 1 mg/die Rasagilin 1 mg/die
Rasagilin 2 mg/die Rasagilin 2 mg/die
Placebo
Doppelblinde plazebokontrollierte
Phase: 6 Monate
Doppelblinde aktive
Behandlungsphase: 6 MonateParkinson Study Group. Arch Neurol. 2004
TEMPO: UPDRS nach 1 Jahr
8 14
20
26 32 42
52-1-2
0
45
123
Verzögerter Einsatz von Azilect
Verbesserung
Verä
nder
ung
vom
Aus
gang
swer
t
Azilect 1 mg (n=122)
Placebo(n=130)
Azilect 2 mgverzögert
Azilect 2 mg(n=119)
UPDR
S
Verschlechterung
Parkinson Study Group. Arch Neurol. 2004
ADAGIO – Studiendesign
0 24 54 60 66 72-4 4 36 48Woche
36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, Placebo-
kontrollierte Phase
12 42
Placebo
Rasagilin 1 mg/Tag
Rasagilin 2 mg/Tag
Rasagilin 1 mg/TagDe novo IPS-
Patienten ohne
Therapie
Randomisierung 1:1:1:1
Rasagilin 2 mg/Tag
Olanow et al. Mov Disord 2008. DOI: 10.1002/mds.22218
36 Wochen (9 Monate) doppelblinde, aktive Behandlungsphase
ACTE cohort;n=number of patients
24
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
36 42 48 54 60 66 72
Mea
n UP
DRS
chan
ge fr
om b
asel
ine
Wor
seni
ngIm
prov
emen
t
Week
Delayed-start (placebo–rasagiline 2 mg/day)Early-start (rasagiline 2 mg/day)
Delayed (n)
Early (n) 249 249 249 235 249 249 241 238 232 229 258 257 258 253 256 256 251 246 235 237
12
Olanow et al. N Engl J Med 2009; 361: 1268
ADAGIO – Ergebnisse für Rasagilin 2 mg/Tag
Typische Nebenwirkungen der Dopaminergika
• Häufiger unter L-Dopa Dyskinesien
• Häufiger unter Agonisten Übelkeit / Erbrechenorthostatische DysregulationBeinödemedopaminerg induzierte PsychoseHypersexualität/Spielsuchtvermehrte Tagesmüdigkeit„Schlafattacken“
• Ergot-Agonisten spezifisch Raynaud-SyndromFibrosen?
DA-AgonistenRetardierte Freisetzung
• Ropinirol• Ropinirol 24-Stunden-Retard und
Ropinirol mit sofortiger Freisetzung bei Patienten mit Morbus Parkinson: eine randomisierte DB-Nichtunterlegenheits-Studie. F. Stocchi et al. (2008) Curr Med Res Opin:2883-95
• Ropinirol 24-Stunden-Retard: Randomisierte, kontrollierte Studie bei fortgeschrittenem Morbus Parkinson. R. Pahwa et al (2007) Neurology 68: 1108-15
• Pramipexol
• Pramipexol ist wirksam bei Morbus Parkinson im Frühstadium. W. Poewe et al.
MDS-Kongress Paris 6/2009- Wirksamkeit und Sicherheit
Plazebo, n=137PPX-ER, n=117PPX-IR, n=131
-12
-10
-8
-6
-4
-2
0
Durc
hsch
nittl
iche
Verä
nder
ung
des U
PDRS
II +
III
Rascol et al. NEJM 2000; 342: 1484-1491
REAL-PET-Studie: Dyskinesie-Raten nach 5 Jahren
0510
15
2520
30
35
4540
Dyskinesien %
L-Dopa L-Dopa + Ropinirol
Ropinirol
Vergleich Rotigotin vs. Ropinirol vs. PlaceboAbsolute Veränderung UPDRS II + III von Baseline
Giladi et al. 2007
UPDR
S III
+III
Verä
nder
unge
n in
den
Sco
res
(Mea
n)
Plazebo (n=117)2,000,00
- 2,00- 4,00- 6,00- 8,00
- 10,00- 12,00- 14,00
Visit: BL 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17
Titration
Erhaltungsphase
Rotigotin (n=213) < 8 mg/24h
Ropinirol (n=227) durchschnittlich 8 mg/24h
PROUD (delayed start Pramipexol)
-5
UPDR
S-To
tal V
erän
deru
ng v
on B
asel
ine
Vers
chle
chte
rung
Verb
esse
rung
-3
-2
-1
0
1
2
3
4
5
12 24 36 42 48 54 60 66 72
WocheDelayed start (n=200)(Plazebo–Pramipexol 1.5 mg/Tag)Early start (n=210)(Pramipexol 1.5 mg/Tag
6
-4
Adjustierte Mittelwertveränderung (95% CI) in UPDRS-Total von Baseline
Verhaltensstörungen bei M. Parkinson
• Spielsucht (Molina et al. 2000) Internetspiele Automatenspiele TV-Shows Kasino
• Hypersexualität (Vogel et al. 1983)
Libidosteigerung Gesteigerte sex. Aktivität Sex. Aggressivität
• Punding Stereotype, irrationale
motorische Handlungen
• Hyperphagie (Nirenberg et al. 2005)
• Exzessives Shopping (Maja et al. 2003)
• Andere Sport Internetsurfen
Impulskontrollstörungen beim IPS Prävalenz
Weintraub et al. 2006• ICS-Prävalenz 6,6 %
Voon et al. 2006 • ICS-Prävalenz
total 6,1% DA-agonist 13,7%
Normalkollektiv 0,4-1%
einfügen!
Punding
- Komplexes, stereotypes, nicht zielorientiertes Verhalten
- Erstmals bei Amphetamin-Abhängigen beschrieben (Teilweise) assoziiert mit DDS und ICD- Intensive, langdauernd wiederholte Beschäftigungen- Fast ausschließlich mit ON assoziiert; sehr häufig gleichzeitig Dyskinesien - Demenz nicht typisch- Häufigkeit unklar, Berichte zwischen 1,4 und 14 %
Friedman 1994, Evans 2004, Evans 2005
Progredienz des M. Parkinson
Honey-moon-Periode
Motorische KomplikationenResistenteSymptome
KognitiverAbbau
Prä-klinisch Wearing-off On-Off
3 5-10 10-20 Jahre-5? 0 3-5
Häufigkeit von Dyskinesien und Wearing-off
Dyskinesien
Wearing-off
†
% Patienten
DATATOP1
18 Monate(n=352)
ELLDOPA (L-Dopa 600 mg/Tag)2
6 Monate(n=91)
0 10 20 30 40 50 60
50%
30%
30%
17%
1PSG. Ann Neurol 19962Fahn et al. N Eng J Med 2002
Nicht-motorische Symptome
BlutdruckanstiegSchweißausbrüche
Harndrang„Off-dose-Bradyphrenie“
Off-dose-DepressionPanik-AttackenOff-Dystonien (Atemnot)
Off-Symptome
Der neue Wearing-off Fragebogen (WOQ-9)
Stacy MA et al. Parkinsonism Relat Disord 2008; 14: 205-12
Plasmakonzentration
TherapeutischesFenster
Zeit
Cmax
L-Dopa/DDCI
tmax
L-Dopa/DDCI
tmax
L-Dopa
BHSBHS
COMT
DDC
3-OMD
L-Dopa
Dopamin
COMT
DC
3-OMD
L-Dopa
Dopamin
GehirnGehirnPeripheriePeripherie
BHSBHS
COMT
DDC
3-OMD
L-Dopa
Dopamin
COMT
DC
3-OMD
L-Dopa
Dopamin
GehirnGehirnPeripheriePeripherie
BHSBHS
COMT
DDC
3-OMD
L-Dopa
Dopamin
COMT
DC
3-OMD
L-Dopa
Dopamin
GehirnGehirnPeripheriePeripherieWirkdauer von L-Dopa/DDCI
Wirkdauer von Stalevo®
Optimierte L-Dopa-Pharmakokinetik unterL-Dopa/Carbidopa/Entacapon
Cmax
L-Dopa
L-Dopa-Plasmaspiegel im Tagesverlauf
Ingman K et al. 2010
Es empfiehlt sich, die erste Stalevodosis morgens um 25 mg höher
als die folgenden zu dosieren
Therapieempfehlung
Wirksamkeit von L-Dopa/DDCI/Entacapon bei Patienten mit Wearing-off
Rinne et al. Neurology 1998;51(5):1309-1314
2,0
1,5
1,0
0,5
0
-1,5
p < 0,001 p < 0,001
B 2 4 8 16 24Zeit (Wochen) Absetzen
L-Dopa/DDCI/EntacaponL-Dopa/DDCI und Placebo
Früher vs. später Beginn mit L-Dopa/DDCI/Entacapon
über 5 JahreL-Dopa/DDCI/EntacaponL-Dopa/DDCI und Placebo
Nissinen H et al. Eur J Neurol 2009
SENSE-Studie: Direkte Umstellung von herkömmlichem
Levodopa auf Stalevo®
LB = Levodopa/Benserazid; LC = Levodopa/Carbidopa;LCE = Levodopa/Carbidopa/Entacapon; ADL = Aktivitäten des täglichen Lebens;UPDRS = Unified Parkinson’s Disease Rating Scale
Verb
esse
rung
LB auf LCE LC auf LCE
UPDR
S-III
-Wer
te (M
otor
ik)
0
5
10
15
20
25
30 p < 0,0001p < 0,0001
LB zu Studienbeginn
Stalevo® in Woche 6
LC zu Studienbeginn
LB auf LCE LC auf LCE
UPDR
S-II-
Wer
te (A
DL)
0
5
10
15
20
p < 0,0001p < 0,0001
Eggert K, et al. J Neural Transm 2010
Stalevo® (L-Dopa/Carbidopa/Entacapon)
Praktische Dosierungsanleitungen für Stalevo®
• In der EU beträgt die maximal empfohlene Tagesdosis 7 Tabletten für Stalevo® 200 und 10 Tabletten für die anderen Dosisstärken
• Pro Dosierungsintervall soll nur 1 Stalevo® -Tablette eingenommen werden
• Einzeldosierungen von Comtess® / Tasmar ® und Stalevo® sollen nicht zusammen eingenommen werden
• Stalevo®-Tabletten sollen nicht geteilt werden
Motorische Residualproblemebei optimierter Stimulation / Medikation
• Sprechstörungen- Hypophonie, Dysarthrie, Dysprosodie
• Gleichgewichtsstörungen- Retropulsion im pull-test, Gangunsicherheit, Sturzneigung
• Komplexe Gangstörungen- Startverzögerung, Wendehemmung, Freezing
• Haltungsstörungen- Camptocormia, Antecollis (v.a. b. MSA)
LSVT® – das Prinzip der Methode
Verbesserung derVerständlichkeit
alleinüber die Erhöhung der
Lautstärke
Alternativ könnte hier die Kasuistik 20
eingefügt werden
IWOP
Interaktiver Workshop Orion Pharma
12. Mai 2012 Bremen