Tehni ka kola 23. Maj, Pan evo Obrazovni profil : Tehni ar za farmaceutsku industrijsku tehnologiju

Maturski prakti ni rad

Tema:

IZRADA TABLETA

Mentor: Dip.Ing.Teh. Vera Anki

U enik: Du an Stoji

Pan evo,2011.

SADR AJ strana

Uvod.3

Podela tableta ..3

Posebni oblici tableta ..4

Sirovine za izradu tablet...6

Izrada granula ..9

Direktna kompresija.9

Postupak izrade tableta po fazama.....16

Zaklju ak .. 22

Literatura... 23

2

UvodTablete (tablettae) su dozirani komprimovani preparati u okruglom, elipsastom, valjkastom i etvrtastom obliku. Mogu biti ravnih ili ispup enih povr ina, o trih ili zaobljenih ivica. Naziv im je potekao od latinske re i tebula(plo ica). Izra uju se od jedne ili vi e lekovitih supstanci, sa ili bez pomo ne supstance. Tablete su jedan od naj e e primenjivanih lekovitih oblika (vi e od 50% preparata su tablet). Pojavile su se polovinom 19. veka da bi poslednjih nekoliko decenija razvile posebne tehnologije, jer su razja njeniji fizi ko hemiski parametri koji uti u na raspolo ivost preparata.

Podela tabletaTablete mogu da se podele na vi e na ina. Prema primeni tablete se mogu deliti na: 1) Peroralne tablete (tabletae perorales) su tablete u u em smislu. Apsorpcija lekovite supstance se de ava u gastrointestinalnom traktu. U peroralnim tabletama pripadaju i efervescentne,vi eslojne (presvu ene) tablete kao izdvojeni preparati. 2) Lingvalete (lingualettae) preparati su lekova koji se putem sluzoko e apsorbuju u usnoj duplji. Primenjuju se stavljanjem pod jezik(sublingvalno) ili prema obrazu(bukalno). Izradjuju se u masi od 0,10 do 0,15g kada se eli zbog mogu e inaktivacije leka izbe i apsorpcija u gastrointestinalnom traktu. Osim nekih izuzetaka ti preparati su izra eni da se sporo raspadaju (od 15 do 45 min.). Steroidi i hormoni se izra uju u ovom obliku. Ponekad se lengvalne tablete izra uju da se brzo raspadaju (2 min.) da bi osigurali trenutno olak anje simptoma bolesti. 3) Oriblete (oriblettae) namenjene su za lokalnu primenu na sluzoko i usta i grla, naj e e kao aktivnu supstancu sadr e dezinficijense a primenjuju se sisanjem. Tablete za sisanje po eljne su za osobe koje imaju pote ko e sa gutanjem celih tableta ili za one koje to jo nisu nau ile (deca). Osim toga time je oblikom omogu eno uzimanje leka na bilo kom mestu tamo i gde je onemogu ena voda.

3

4) Solublete (solublettae) namenjene su za izradu rastvora za spolja nju upotrebu. Rastvaranje solubleta veoma je prikladan na in kojim bolesnik sam sebi mo e da pripremi rastvore za obloge, ispiranje, grgljanje. 5) Implanti (implantablettae) su vrsti parenteralni preparati za subkutanu aplikaciju. Obi no se izra uju bez dodataka pomo nih materija i u asepti nim uslovima, a uvaju se sterilno. Sterilnost preparata se zahteva zbog toga to se hiru kim zahvatom ugra uje u tkivo. Apsorpcija leka iz implanta je spora, jer nije uklju en nikakav ekskreciski organizam, pa je vreme delovanja mnogo du e nego kada se on primeni oralno. Implanti se korite za izradu hormonskih tableta i e e se koristi u veterinarskoj nego u humanoj veterini. 6) Hipodermi ke tablete (injectablettae) koriste se za pripremu parateralnih rastvora. Kao i implanti izra uju se asepti ni i uvaju se sterilno. Pri upotrebi se moraju rastvoriti pod asepti kim uslovima i to u ta noj koli ini sterilne redestilovane vode, a rastvori moraju biti bistri. 7) Vaginalne tablete (vaginalettae) imaju istu namenu kao i vagitorije, uglavnom se primenjuju sa ciljem lokalnog delovanja, ali je mogu e i sistemsko delovanje.

Posebni oblici tabletaEfeverescentne tablete Ve du e vreme u prehranbemoj kao i u farmaceutskoj industriji se koriste reakcije razvijanja ugljen dioksida kada se suva sme a doda vodi. Kombinacija uglavnom alkalnih hidrogen karbonata i organskih kiselina sa vodom daju ume e restvore. Postoje dve osnovne metode za izradu granulata za efeverescentne tablete, vla no i toplo spajanje pre kastih supstanci. U prvoj metodi limunska kisellina se navla i i dodaje se natrijum hidrogenkarbonat koji se pritom spoje, a granule se oblikuju na uobi ajan na in. One se jo vla ne tabletiraju, jer vla na limunska kiselina deluje kao lubrikant, i odmah se su e na teperaturi od 70 do 75 stepeni. Metoda spajanja toplinom (sitrovanje), zbog kristalne vode u supstancijama, zasniva se na omek avanju, delimi nom topljenju i slepljivanju. Toplina i ograni ena koli ina vode tite od irenja efeverescentne reakcije. Formulacija polazi od natrijum hidrogen karbonata i anhidridne limunske kiseline u masenom odnosu 21:16. Koli ina limunske kiseline mo e biti i ve a kako bi se pobolj ali stabilnost i ukus. Za pobolj anje ukusa se esto dodaje i saharin natrijum koji je4

rastvorljiv u vodi. Efeverescentne tablete se mogu pakovati u ambala i sli noj tubama, koja omogu ava dodatnu za titu od atmosferske vlage. Kako se tablete vade, prazan prostor u tubi postaje ve i i sadr i sve vi e vazduha. Kona an odgovor na taj problem je pojedina no pakovanje tableta u aluminijumsku foliju. U ispitivanju tih preparata te i te je na odre ivanju vlage pre pakovanja i testiranje ispravnosti aluminijumske folije.

Vi eslojne tablete Ovi preparati se izra uju komprimovanjem nekoliko razli itih granulata koji se zasebno pune u matericu, jedan iznad drugog, u slojevima kojih mo e biti dva i va e. Vi e slojne tablete se naj e e izra uju kada preparat sadr i inkopatibilne supstance koje se odvajaju inertnim slojem ili ako se eli produ iti u inak pa se doza odr ava u sredini tablete. Osim toga razlog za iradu tih tableta mo e biti za tita leka od spoljnih uticaja ili za tita eluda ne sluzoko e od nepovoljnog uticaja leka. injenica je da ma ine za vi eslojno komprimovanje imaju ve i kapacitet od ma ina za oblaganje tableta kojim se tako e mogu posti i gore navedeni u inci. Ove ma ine rade tako da se najpre oblikuju jezgra koja se elektro mehani ki prenose u ma inu gde se unose u donji deo prvog sloja. Nakon toga se jezgro prekriva gornjim delom prvog sloja i sve se podvrgava kompresija. Kod vi e-slojnog komprimovanja se na jezgru izra enim jednom ma inom mo e komprimovati jedan sloj na drugoj ma ini ili se jezgra komprimuju na jednom vence ma ina i odmah prenosi na drugu gde se stavlja presvlaka. Izrada prvim na inom zahteva dosta vrsta jezgra koja se kasnije relativno slabo povezuju presvlakom. Granulat, iz kojeg se oblikuje omota , naj e e je smesa indiferentnih supstanci saharoze, laktoze i kukuruznog skroba u masenom odnosu 5:4:1. Ona mora biti dobro usitnjena kako bi lako i brzo oblo ila jezgro, mora da se sastoji od finih zrna jer je prostor oko jezgra vrlo mali. Granulat osim toga mora biti i lak, tako da centrifugalni u inak ne pomera jezgro sa centra. Laki granulat dobija se primenom malih koli ine veziva i te nosti za granulaciju. Tu mo e pomo i i primena vo tanih supstanci. Ovojnica bi trebala da bude dvostruko te a od jezgra jednake debljine zbog manjeg pomeranja jezgra iz centra u bilo kom smeru. Oblik igova bi trebao biti isti i za jezgro i za ovojnicu, ako se jezgro u nju ume e.5

Presvu ene tablete Presvu ene tablete razvile su se od dra iranja e erom, jedna od vrlo starih ali najte ih ve tina pri oblikovanju lekova. Presvu ene tablete se druga ije nazivaju i film tablete ili dra eje. Film tablete su preparati presvu eni tankim omota em od samo 5-50m pa njena masa ini od 2 do 5% ukupne mase tableta. Jezgra se mogu prevu i filmovima na dva na ina : u kotlovima za dra iranje ili u uredjajima za vrtlo enje. U oba na ina na jezgro se raspr uje rastvor ili disperzija odre ene supstance koje nakon uklanjanja rastvara a zagrevanjem sistema oko njih stvaraju omota . Da se postigne jednoli nost i postojanost filma, esto je potrebno dodati stabilizator. Filmogene su gastrosolubilne materije-topljive u eluda nom soku ili gastro rezistentnenetopljive u eluda nom soku. One se mogu rastvoriti ili dispergovati u vodi ili organskim rastvara ima. Organski rastvara i imaju prednost zbog ve e brzine su enja. Ako se pri raspr ivanju primenjuju disperzije, i to u vodi, za su enje je potrebno tri puta ve a koli ina toplote u odnose na lekove u organskim rastvara ima. Pritom nedolazi u obzir povi enje temperatura, ve produ no vreme su enja. Od pomo ih materija osim disperzija za stvaranje filma sadr e i omek iva e, korigense, boje i sredstva za poliranje. Dra eje se u zavr noj fazi obrade gotovo uvek presvla e e erom, to prouzrokuje pove anje mase. Ukupna masa sme biti najvi e dvostruka u odnosu na masi jezgra.

Sirovine za izradu tabletaTablete se izradjuju od lekovitih supstanci uz dodatak pomo nih materija, koja su nosioci odre enih funkcija. To su sredstva za dopunjavanje, klizenje, raspadanje, bojenje, pobolj anje ukusa.

Sredstva za dopunjavanje: Kada je koli ina lekovite supstance u tableti vrlo mala, sredstva za dopunjavanje omogu uju izradu tableta prakti ne veli ine kako za komprimovanje, tako i za primenu. Kako ona mogu initi i do 90% ukupne mase tableta, moraju biti fizi ki i hemiski indiferentna i stabilna. Ve ina punioca naj e e su organskog porekla. Laktoza je sredstvo koje se naj e e primenjuje.6

Vezivna sredstva Vezivna sredstva osiguravaju povezivanje finih estice lekovitih supstanca i sredstva za dopunjavanje u ve e aglomerate. One pove avaju mogu nost kohezije estice i pobolj avaju osobine proticanja i kompresibilnosti. Izbor sredstva za vezivanje zavisi od potrebne snage vezivanja i od kompatibilnosti sa ostalim supstancama, posebno sa lekovitom supstancom. Sredstva za raspadanje Sredstva za raspadanje olak avaju dezintegraciju tableta u dodiru sa vodom. Njihova uloga je da se suprodstave u inku sredstva za vezivanje i fizi kim silama prilikom kompresije. Sredstva za klizenje Sredstva za kli enje su uglavnom hidrofobne materije koje pobolj avaju proticanje granulata kako bi proces tabletiranja bio lagan i ujedna en. Ali to su tako e materije koje smanjuju trenje izme u granulata i dodirnih povr ina tabletnog sloja. Boje Boje se dodaju tabletama iz estetskih razloga, mogu nosti nadzora tokom proizvodnje i pomo i u razlikovanju proizvoda. Korigensi ukusa Neki sastojci tableta su slatki, ali bez obzira oni se nekad nalaze u jako malim koli inama ili se uop te ne nalaze u tabletama, pa je potrebno dodati zasla iva . Adsorbensi Adsorbensi su materije koje mogu upiti odre enu koli inu te nosti. Zato se te ne lekovite supstance koje ulaze u sastav tableta adsorbcijom vezuju za takve materije. Ovla iva i i hidrofilizatori Da bi se spre ilo nastajanja takozvanih kapljica tableta, previ e suvim smesama za tabletiranje dodaju se ovla iva i. U te svrhe uglavnom se koriste glicerol, sorbitol i druge supstance koje su hidroskopne.7

Prednosti i nedostaci tableta Kao dozirani lekoviti preparati tablet imaju niz prednosti i nedostataka u odnosu na druge oblike. Prednosti tablet u odnosu na druge lekovite oblike su: Kao pojedina ni oblici doziranja pru aju najve u preciznost u doziranju i najmanje variranje u sadr aju leka Od svih peroralnih oblika doziranja najlak e su i najkompaktnije Cena je najni a u pore enju sa ostalim peroralnim oblicima Transportovanje i pakovanje tableta je u principu najjeftinije Identifikacija proizvoda je najjednostavnija i najjeftinija ako postoji utisnut monogram. Lako se gutaju osim u izuzetnim slu ajevima Mesto i du ina delovanja leka u tableti mo e biti programiran (enterosolubilne ili tablete produ enog dejstva) Pogodnije su za masovnu izradu od drugih peroralnih oblika U tabletama se posti e najbolja hemijska, fizi ka i mikrobiolo ka stabilnost leka

Nedostaci tableta u odnosu na druge oblike: Postoje supstance koje je vrlo te ko komprimovati tako da budu kompaktne, zbog toga to su amorfne prirode ili su voluminozne (male gustine) Lekove koji se slabo kvase, sporo rastvaraju, doze su im prili no visoke ili se resorbuju visoko u GI traktu, je dosta te ko formulisati, u obliku tableta a da se postigne adekvatana ili potpuna raspolo ivost leka Postoje lekovi koji imaju izrazito gorak ukus, neprijatan miris, osetljivi su na oksidaciju ili vlagu u ve em stepenu, pa se stoga zahtevaju prethodnu ili naknadnu obradu enkapsulaciju lekovite supstance ili oblaganje tablete. Iz ovog razloga postoje te ko e u formulaciji i tehnolo ki postupak poskupljuje, pa je u takvom slu ajevima esto kapsula pogodniji i jeftiniji oblik za proizvodnju

8

Izrada granulata (tableta)

Granulati tablete se mogu izra ivati na vi e na ina, to pre svega zavisi od razli itih osobina lekovite supstance, pomo nih materija i to: 1) Direktnim komprimovanjem 2) Suvom granulacijom 3) Vla nom granulacijom 4) Granulacijom vrtlo enjem Usvom radu opisa u izradu: Aspirin - acetilsalicilna kiselina (acidum acetylsaliczlicum)

Aspirin se izra uje postupkom direktne kompresije:Termin direktna kompresija dugo se primenjivao kao naziv za kompresiju jedne lekovite supstance u ma ini, direktno bez granulacije i bez pomo nih materija. Danas direktna kompresija ozna ava proces u kome se tablete komprimuju iz sme e aktiven supstance i pogodnih ekscipijenasa, bez prethodne granulacije.

9

Direktna kompresija se sastoji iz tri faze: Mlevanje lekovitih i pomo nih materijala Me anje sastojaka Komprimovanje u tablete Prve dve faze odvijaju se kori enjem standardne opreme za usitnjavanje i me anje pra kova. ompresija s izvodi u tabletnim presama koje mogu biti modifikovane radi efikasnijeg punjenja matrice tabletnom masom. Pri formulaciji tableta direktnom kompresijom, treba imati u vidu da ako je lek u visokoj dozi i zauzima vi e od 50 % tabletne mase, da verovatno e se javiti problem proto nosti i razli itog punjenja matrice tokom rada. Ako su u upotrebi optimalan punilac-vezivo, sa velikim potencijalom razbla ivanja, udeo leka u tableti pri direktnoj kompresiji mo e i i i do 80-85%. Idealno bi bilo da punilac koji se koristi ima itav niz estica, od manjeg ka ve em stepenu usitnjenosti, kako bi odgovarao to je mogu e vi e veli ini estica leka, to je uslovljava homogeno me anje. Izbor pogodnog miksera je va an u direktnoj kompresiji. On treba da obezbedi dovoljno efikasno me anje, da se dobije homogena sme a, ali ne sme da ima jake sile smicanja koje bi promenile veli inu estica leka ili punioca. Ako je lek prisutan od 5-10% u odnosu na masu tablete ili vi e, homogenost se bez problema mo e posti i u odgovaraju em mikseru. Lekovi u vrlo maloj dozi u procesu me anja mogu se dodati delu sme e pra ka ili celoj sme i u vidu rastvora u nekom isparljivom rastvara u.

ema:

10

Lubrikansi se kao sitan, ili ak mikroniziran pra ak, dodaju ve izme anim preostalim komponentama, a zatim me aju jo 5-10 min. Preterano dugo me anje sme e pre kova za direktnu kompresiju mo e prouzrokovati ponovno odvajanje ili raslojavanje estica. Stoga optimalno vreme me anja treba odrediti za svaku formulaciju, periodi no uzimanjem uzoraka sme e kome se kontroli e jednolikost. Pri izvo enju direktne kompresije treba imati u vidu da ve izme ane vrste estice imaju tendenciju da se odvoje zbog razli ite veli ine, oblika, povr inske rapavosti i gustine. Ovo se javlja ne samo kao posledica predugog me anja, ve i zbog operacija koje slede, kao to su transportovanje do tablet ma ine i za vreme samog tabletiranja. Sastojci aspirina jedne tablete: Sastojci Aspirin Avicel Kukuruzni skrob Koli ina za jednu tabletu 325mg 48mg 32mg % u tablet 80.0% 12.0% 8.0%

Izme ati sve komponente u trajanju od 25 minuta. Ako je potrebno dodaje se i stearinska kiselina kao lubrikans na kraju, me aju i jo 5 minuta. Komprimovati u tablete. Ako ne raspola emo pogodnom sitnom zrnastom sirovinom, a aspirin nije tra ene veli ine nego sitniji, tako e se mogu pripremiti tablete na isti na in, ali sa ve im udelom Avicela. Prednosti direktne kompresije: Najva nija prednost direktne kompresije je to to se smanjenjem broja operacija u procesu izrade tableta skra uje vreme izrade i smanjuje se utro ak rada i energije. Kako je materijal u procesu kra i period vremena, smanjuje se mogu nost unakrsne i kontaminacije uop te i lak e je primeniti propise dobre proizvo a ke prekse (GMP). Prednost koja je najzna ajnija za kvalitet tableta je to to se isklju uje vlaga i toplota koje su neophodne za vla nu granulaciju.

11

-

Kako se ne formiraju granule, po etne aktivne komponente se komprimuju bez ikakvih hemijskih ili fizi kih promena, to bi trebalo da dovede do ve e hemijske i fizi ke stabilnosti. Tablete izra ene direktnom kompresijom obi no se dobro raspadaju i svaka primarna estica leka direktno se osloba a iz tabletne mase i postaje dostupna za rastvaranje. Kao to su pokazali rezultati pri ispitivanju starenja nekih tableta, izgleda da se promene u pogledu brzine rastvaranja leka manje javljaju kod tableta koje su izra ene direktnom kompresijom nego kod granulate.

-

-

Nedostaci i neka ograni enja u primeni direktne kompresije: Lekovite supstance koje treba da se nalaze u visokoj dozi voluminozne su, ili izrazito slabo proto ne, nisu pogodne za direktnu kompresiju. Ekscipijensi za direktnu kompresiju su esto skuplji od onih koji se koriste za vla nu granulaciju. Njihov kvalitet more biti idealan i uvek isti, jer sve varijacije u kvalitetu mogu uticati na process kompresije. Kod direktne kompresije mogu se javiti izvesni problemi prilikom menjanja komponenata, zbog razlike u veli ini ili gustini estica leka, to m e usloviti raslojavanje sme e pra ka po veli ini u levku za punjenje materice. Ne postoji zadovoljavaju a metoda za izradu jednoliko obojenih tablet u tamnijim bojama metodom direktne kompresije.

12

Postupak izrade tableta po fazamaPrva faza Usitnjavanje kompresijom u malim koli inama se mo e izvesti uz pomo pistila i tarionika. Mlinovi sa ivi nim i eonim obrtanjem su ustvari mehanizovane forme tarionika i pistila-tip kompresionog usitnjavanja. U mlinu sa ivi nim obrtanjem, pistil iznad koga se nalazi teg, se pokre e trenjem materijala koji prolazi ispod njega dok tarionik rotira pomo u struje. Mlin sa ivi nim obrtanjem ima deo koji je ekvivalentan pistilu, postavljen je horizontalno i okre e se nasuprot pra kastom materijalu u mlinu, tako da usitnjavanje nastaje pod uticajem kompresije i sile trenja. Druga vrsta kompresionih mlinova koristi dva horizontalna valjka koji rotiraju oko uzdu ne ose. U ovim mlinovima sa valjcima jedan od valjaka se direktno pokre e, dok se drugi rotira usled trenja koje se javlja dok materijal prolazi kroz zastor izmadju njih. Ovja tip mlinova sa valjcima ne treba me ati sa jednim tipom mlinova koji se koriti za masti i u kojima se okre u oba valjka, ali razli itom brzinom tako da usitnjavanje prvenstveno nastupa usled trenja. Druga faza Pra kovi se mogu me ati u me alicama koje imaju cevi ili komore razli itog oblika koje rotiraju postavljene tako da sadr aj u njima proti e zajedno sa cevi dok ona menja ugao u odnosu na osu. Ove me alice me aju pra kove sa minimalnim prenosom energije na pra ak i po principu prevrtanja pra ka. Ure aji koji rotiraju mogu imati razli it oblik. Najvi e su u upotrebi oblik dvostruke kupe i me alice u obliku slova V. Ovi uredjaji zauzimaju dosta veliki prostor. Mogu e je razdvajanje po slojevima pri razli itom granulometriskom sastavu komponenti, i nemaju mogu nost unakrsnog me anja. Da bi se unakrsno me anje pobolj alo mogu se ugraditi mehani ke prepreke u unutra njosti ure aja na pogodnim mestima.13

Slika br. 1

Obi no se pune tako da materijal zauzima oko 50% prostora u utra njosti me alice. Ukoliko se u ovim me alicama eli da izme a mala koli ina leka sa velikom koli inom pomo nih materija a radi se o lako proto nim pra kovima pomo ne materije se ne dodaju od jednom, ve postepenim razbla ivanjem i dodavanjem kao kod triturata. Rotacione me alice (slika br. 1) mogu biti modifikovane da na taj na in da u unutra njosti ure aja postoje i dodatni elementi koji brzo rotiraju, i na taj na in daju ja e sile smicanja koje su za neke procese me anja potrebne. Pogodne su za me anje vrlo sitnih pra kova kod kojih postoji tendencija ka aglomeraciji estica, pa su potrebne ja e sile za razbijanje nastalih agregata, kao i za inkorporiranje lekovitih supstanci u maloj koli ini me utim, zbog ja ih mehani kih sila. Mo e do i i do nepo eljnog usitnjavanja komponenti, naj e e granula, u sme i pra ka, pa se izbor ovakvih me alica vr i u neophodnim slu ajevima. Ponekad i i enje ure aja mo e da bude problem, jer se elementi za me anje u unutra njosti uredjaja moraju ukloniti i o istiti pre me anja neke druge sme e, odnosno pre promene ar e . Tre a faza Danas se u farmaceutckoj industriji za direktno komprimovanje uglavnom koriste rotacione tablet ma ine. Rotacione ma ine imaju vi e kompleta matrica i klipova. Matrica i odgovaraju i par klipova (slika br. 2) nalaze se raspore eni oko specijalnog dela koji se rotira. Svaka pojedina na matrica, sa donjim klipom u najni em polo aju, pri rotaciji, prolazi ispod levka u kome se nalazi material koji se komprimuje, i pri prolasku ispod levka se napuni. Matrica se puni samo na osnovu gravitacije, mada se ponekad protok potpoma e induktorom punjenja. Klipovi tada prolaze ispod rolera za kompresiju koji na njih vr e odre en pritisak. Pritiskom rolera gornji klip se spu ta, a donji klip se di e tako da se pra ak aktivno komprimuje sa obe strane. Kod nekih rotacionih ma ina postoje i roleri za pred kompresiju koji se nalaze pre glavnog rolera tako da se pra ak podvrgava dvostrukoj kompresiji. Slika br.2

14

Pritisak deluje progresivno sa obe strane pa je ista tvrdo a tableta sa obe strane . Ovim ma inama mo e biti postignuta proizvodnja od preko 10000 tableta u minuti, u zavisnosti od oblika tablete, kao to je ovalni ili ugaoni oblik. Ve ina modernih rotacionih ma ina (slika br. 3 i 4) radi automatski pri emu se koristi odre ena sila kompresije zavisno od mase vrstih estica u matrici. Cilj je da se dobiju tablete odre ene te ine koje e varirati u strogo odre enim granicama. Da bi se automatski pratilo variranje mase tableta, polazi se od pretpostavke da ja kompresiona sila direktno proporcionalna masi tableta. Pri proizvodnji tableta rotacionim ma inama velikog kapaciteta, automatizacija je tako izvedena da se dobije serija impulsa strujnog napona kratkog trajanja, a svaki je proporcijonalan masi pojedina ne tablete.

Slika br. 3 Rotaciona tablet ma ina u industriji.

Tako e se mo e odabrati prihvatljiva donja i gornja granica variranja mase i na taj na in izdvojiti impulsi koji se nalaze izvan dozvoljenih granica .

Slika br. 4 ematski prikaz kompresije rotacione tablet ma ine.

15

Pakovanje tabletaBlister pakovanje Blister pakovanje se koristi kao jednodozno pakovanje zbog toga to obezbe uje dobru za titu od uticaja spolja nje sredine i ima zadovoljavaju estetski izgled. Blister pakovanje se sastoji iz upljine za lek naprevljene od transparentnog plasti nog materijala (PVC folije) i aluminijumske folije koja se vari sa zadnje strane blistera. Blister pakovanje se formira tako da se termoplasti ni materijal omek a zagrevanjem i uz pomo kalupa i komprimovanog vazduha formiraju se upljine za tablete. Posle hla enja plasti na traka se vadi iz kalupa i prenosi na ma inu (slika br.5)za pakovanje gde se u svaku ipljinu puni po jedna tableta .

Slika br. 5

Ispitivanje tabletaNakon izrade tablete idu na ispitivanje. Vr i se ispitivanje vi e parametara. Pre nik i debljina tableta Merenje pre nika i debljine tablet vr i se mikrometarskim napravama na samom po etku rada ma ina. Ti parametri su u neposrednoj vezi sa izgledom tablete, jer one moraju biti jednoli nog oblika, veli ine, boje, glatke povr ine i neo te enih ivica. Pre nik je uslovljen njihovom masom. Dok debljina tableta bez obzira na masu mo e varirati zbog razlika u gusto i granulate i upotrebljenog pritiska pri komprimovanju. Variranje debljine tako e uzrokuje neta an broj tableta u ambala i. esto je i u direktnoj vezi sa njenom vrsto om i zbog toga se mo e koristiti kao po etna kontrola vrsto e.16

Variranje mase Variranj se ispituje kod neoblo enih i film tableta. Ako se u njima vr i ispitivanje aktivnih supstanci, onda se ne vr i ispitivanje na variranje mase. U industriji variranje mase se ispituje na svakih 30 -180 minuta tokom proizvodnje. Variranje mase se ispituje na jednom pakovanju od 10 tableta. Svaka tableta se posebno izmeri i onda se ra una prose na masa. Od prose ne mase ra una se procenat variranja mase svake tablet. Jedna tableta sme da ima masu ve u od 10% a nijedna tablet ne sme da ima ve u masu od prose ne mase 20%. (ispitivanje tablet, Farmakopeja)

Aspirin (acidum acetylsaliczlicum) Rezultati ispitivanja variranja mase

Masa tableta 0.59 0.60 0.61 0.60 0.60 0.61 0.60 0.59 0.59 0.60

Prose na masa

Odstupanje -1.67 0 +1.67 0 0 +1.67 0 -1.67 -1.67 0

0.60

Odstupanja su u granicama manjim od 10-20%

17

Ujedna enost sadr aja Ispituje se samo ako su sastojci sme e za granuliranje homogeno raspore eni i ako takvi ostanu sve do kraja komprimovanja. Ispitivanje ujedna enosti sadr aja uglavnom se koristi kod niskodoziranih preparata sa relativno vikokim procentom pomo nih materija.Ujedna enost sadr aja lekovite supstance . Raspadljivost Raspadljivost je pojava dezintegracije tableta. Zbog povezanosti raspadljivosti tableta sa osloba anjem lekovite supstance, postupcima in vitro se poklanja velika pa nja i poku avaju se simulirati uslovi in vitro. Tablete koje se uglavnom sastoje od u vodi rastvorljivih lekovitih supstanci i ekspicijenasa sklonije su rastvaranju nego raspadanju pa se brzina rastvaranja mo e upore ivati sa bio valjano u. Vreme raspadanja tableta koje sadr e nerastvorljive sastojke, malo kad se mogu uporediti sa biolo kom valjano u preparata. Ure aj za ispitivanje raspadljivosti sastoji se od staklenih cevi sa sitima od ner aju eg elika, plasti nih diskova za stavljanje u cevi, posude za uranjanje i mehanizma za pokretanje stalka sa cevima. Upotreba diskova je diskutabilna. Sa njima se dodu e pove ava kontakt kruto na kruto, isto kao i u eludcu, i osigurava uronjavanje tableta u te nost za ispitivanje koje zbog svoje relativne gustine tablete plutaju. Ali ve inom primena diskova smanjuje raspadljivost, a u vodi rastvorljive film oblo ene tablete se lepe za diskove i tako skrivaju vreme potpune raspadljivosti preparata. U aparat se spusti 6 tableta i uklju i se da aparat radi 15 minuta. Kao medijum se koristi voda. Za 15 minuta sve tablete moraju da se raspadnu. Ako se ne desi ispitivanje se ponavlja sa 6 novih uzoraka. Tablete za vakanje se ne ispituju na raspadljivost.

18

vrsto a Pod vrsto om tablete podrazumeva se njena izdr ljivost ili sposobnost da zadr i integritet nakon komprimovanja. Ta mehani ka sposobnost va na je sa stanovi ta otpornosti na udarce i stresove tokom izrade, pakovanja, transporta i upotrebe. U poslednje vreme ustanovljeno je da od vrsto e zavisi i raspadljivost. Nekada je bilo uobi ajno da se vrsto a ispituje tako to se ru no lomi izme u drugog i tre eg prsta a da palac slu i kao upori te. Ako je pra ak bio o tar, smatralo se da je tableta odgovaraju e vrsto e. Zbog subjektivnosti takve procene postala je o ita potreba za ure ajima kojima e se vrsto a tableta meriti otporom prema lomu. Ure aja za odredjivanje vrsto e ima razli itih, od ru inh do aparatnih, a prekti na jedinica je kilogram koji odgovara pritisku koji je potreban da se uspravno u vr ena tableta razlomi.

19

Izgled uredjaja koji se koriste u ispitivanju vrsto e:

20

Friabilnost neoblo enih tableta Friabilnost se smatra boljom merom integriteta od vrsto e. Trenje i udarci su naj e i su uzroci odbacivanje kapica i lomljenja tableta. Sa debljim tabletama se to manje doga a nego sa tankim, pogotovo ako su ve eg pre nika. Ispitivanje friabilnosti provode se tako to se tablete podvrgnu rotaciji, pri emu nastaje trenje i udaranje o ivice ure aja, odnosno me usobno trenje tableta. Rezultati ispitivanja izra avaju se kao procenat gubitka mase tableta zbog abrazije i loma, a zavise od broja okretanja ure aja i vremena rotacije. Brzina rotacije koja se koristi je uglavnom od 25-70 obrtaja u minuti.

ematski prikaz aparata za ispitivanje friabilnosti tableta

Aparat za ispitivanje friabilnosti tableta

21

Odre ivanje sadr aja aspirina Postupak: Izmeri se 10 tableta aspirina i izra una se prose na masa. Jedna tableta, se su i u su nici na 100 stepeni 20 minuta. Nakon su enja, tableta se spra i i izmeri se masa od 0,450 tablete i ova koli ina se prenese u erlemajer i rastvori se u 50 ml etanola. Doda se 0,4 ml rastvora fenoftaleina i titri e se sa rastvorom NaOH do pojave crveno ru i aste boje. Istovremeno se vr i titracija slepe probe. Izra unavanje: Zapremina NaOH koja odgovara koli ini apirina izra unava se iz razlike zapremina NaOH utro enog za titraciju uzorka iz slepe probe.

Zaklju ak

Peroralni na in davanja leka je najva niji za postizanja sistemskog efekta. Smatra se pribli no 90% svih lekova koji treba da proizvedu sistematski efekat se daje peroralnim na inom aplikacije. Od lekova koji se primenjuju peroralno najpo eljniji su vrti oblici iz vi e razloga. Tablete predstavljaju takve lekovite oblike u kojima je lek ta no doziran i zadatak pacijenta je da samo uzme propisanu koli inu u cilju terapije. Iz navedenog se vidi zna aj ovog oblika leka, kao i postupak izrade.

22

Literatura

1. Romana Senjkovi , Osnove oblikovanja lijekova, kolska knjiga, Zagreb, 2003. 2. Milica Jovanovi , Zorica uri , Osnovi industrijske farmacije, Nijansa d.o.o.; Zemun, 2005. 3. Prof. dr Milica Jovanovi , Tablete, Savez studenata Farmaceutckog fakulteta Beograd, Beograd, 1990.

23