Jahe (Zingiber officinale) mengurangi akutkemoterapi-induksi mual: a URCC CCOPStudi dari 576 pasien

Tujuan Meskipun meluasnya penggunaan antiemetik, mual terus dilaporkan oleh lebih dari 70% dari pasien yang menerima kemoterapi. Metode Dalam buta ganda, percobaan multicenter ini, kami secara acak ditugaskan 744 pasien kanker untuk empat lengan: 1)plasebo, 2) 0,5 g jahe, 3) 1,0 g jahe, atau 4) 1,5 g jahe. Terjadinya mual dan tingkat keparahan dinilai pada awal sebuahsiklus dan dua siklus berikut selama pasien mengambil obat studi mereka ditugaskan. Semua pasien menerima 5-HT3 antagonis reseptor antiemetik pada Hari 1 dari semua siklus. Pasien mengambil tiga kapsul jahe (250 mg) atau plasebo dua kali sehari selama 6 hari mulai 3 hari sebelum hari pertama kemoterapi. Pasien melaporkan keparahan mual pada skala Peringkat 7-titik ("1" = "Tidak sama sekali Mual "dan" 7 "=" Sangat mual ") untuk Days 1-4 setiap siklus. Hasil utama adalah untuk menentukan dosis dan khasiat jahe untuk mengurangi keparahan kemoterapi-induksi mual pada Hari 1 dari kemoterapi. Hasil Sebanyak 576 pasien dilibatkan dalam analisis akhir (91% perempuan, usia rata-rata = 53). Model campuran analisis menunjukkan bahwa semua dosis jahe secara signifikan mengurangi keparahan mual akut dibandingkan dengan plasebo pada hari 1 dari kemoterapi (p = 0,003). Penurunan terbesar di mual Intensitas terjadi dengan 0,5 g dan 1,0 g jahe (p = 0,017 dan p = 0,036, masing-masing). Mual antisipatif adalah kunci faktor mual akibat kemoterapi akut (p <0,0001). Kesimpulan suplementasi jahe dengan dosis harian 0,5 g- 1,0 g secara signifikan membantu dalam pengurangan tingkat keparahan akut kemoterapi-induksi mual pada pasien kanker dewasa

Kata kunci Kemoterapi. Kanker. Mual. jahe

PengantarMeskipun meluasnya penggunaan antagonis reseptor 5-HT3 antiemetik, ondansetron (Zofran®), granistron (Kytril®), dan dolasetron mesylate (Anzemet®), postchemotherapymual dan muntah terus dilaporkan oleh lebih dari 70% pasien [12, 15]. Penelitian juga menunjukkan bahwa antagonis reseptor 5-HT3 secara klinis lebih efektif terhadap emesis daripada mereka melawan mual [1, 11, 13, 14]. Secara umum, masih ada ruang untuk perbaikan dalam kontrol mual yang berhubungan dengan kemoterapi untuk kanker. Kemoterapi-induced mual (CIN) dapat dikategorikan menjadi tiga jenis mual. Mual antisipatif terjadi sebelum dimulainya kemoterapi dalam mengantisipasipengobatan dan berkembang di 8-20% dari pasien [8, 22]. Mual akut terjadi dalam 24 jam pasca-kemoterapi, sedangkan tertunda mual terjadi setelah 24 jam dan sampai 5 haripasca-kemoterapi. Mayoritas pasien melaporkan paling mual pada Hari 1 dari kemoterapi dankurang cenderung memiliki mual parah pada hari berikutnya jika mereka tidak mengalaminya pada Hari 1 [21]. Baru-baru ini, Schwartzberg dkk. menunjukkan bahwa pasien yangpengalaman mual dan muntah dari awal mereka siklus kemoterapi kemoterapi emetogenik rendah adalah 3,1 kali lebih mungkin mengalami mual dan muntah di siklus kemoterapi berikutnya dibandingkan dengan seorang pasien yang tidak mengalami mual dan muntahdengan mereka awal siklus kemoterapi [30]. Tingkat ini sebanding dengan tingkat 3,8 dan 3,7 untuk pasien menerima kemoterapi sedang atau sangat emetogenik [30] .Oleh karena itu, dapat disimpulkan bahwa pasien yang mengalami mual dan muntah pada siklus kemoterapiakan lebih mungkin mengalami mual dan muntah di siklus kemoterapi berikutnya terlepas dari jenis kemoterapi (yaitu, rendah, sedang atau sangat emetogenik). Jahe, rempah-rempah

kuno, yang terutama dikenal untuk perannya sebagai agen penyedap makanan di Asia dan Resep India [31]. Selama lebih dari 2.500 tahun, dikeringkan rimpang aromatik (batang bawah tanah) dari jahe (Zingiber officinale, Roscoe), telah digunakan untuk mengobati pencernaan gangguan, serta nyeri sendi dan otot. Jahe terdaftar sebagai makanan di FDA "umumnya dianggap aman" daftar. Studi penelitian telah menunjukkan efektivitas jahe ini terhadap mual yang berhubungan dengan mabuk, kehamilan, dan operasi [2, 3, 10, 23, 34]. Uji klinis sebelumnya menunjukkan bahwa jahe mungkin efektif terhadap CIN, tetapi kekurangan desain, jumlah kecil, dan kurangnya dosefinding studi, membatasi kekuasaan mereka dan generalisasi [17, 19, 24, 32, 35]. Kami melakukan acak, double-blind, terkontrol plasebo, dosis-menemukan uji klinis untuk menentukan jika jahe lebih efektif daripada plasebo dalam mengendalikan akut CIN pada pasien kanker yang menerima reseptor 5-HT3 antiemetik antagonis.

MetodePasien dan desain studi

Pasien yang memenuhi syarat adalah ≥18 tahun, mampu memahami Inggris, memiliki diagnosis kanker, mungkin telah menerima ≥1 siklus kemoterapi, dan dijadwalkan untuk setidaknya tiga siklus kemoterapi tambahan. Kemoterapi harus memiliki diberikan tanpa terapi radiasi bersamaan atau interferon dan tanpa direncanakan gangguan dengan terapi radiasi atau operasi. Semua pasien harus mengalami mual dari setiap keparahan dalam siklus kemoterapi sebelum studi pendaftaran, serta dijadwalkan menerima 5-HT3 antagonis reseptor (misalnya, Zofran®, Kytril®, Navoban®, atau Anzemet®) ditambah dexamathasone sama sekali siklus kemoterapi. Pasien tidak pada coumadin atau heparin untuk terapi antikoagulan, tidak memiliki gangguan perdarahan, dan memiliki jumlah trombosit> 100.000 / ml sebelum siklus dasar. Penelitian ini adalah fase II / III, acak, double-blind, uji klinis terkontrol plasebo dilakukan di 23 pribadi kelompok praktik onkologi yang didanai oleh National CancerKomunitas Program Clinical Oncology Institute (CCOP) dan berafiliasi dengan University of Rochester Kanker Pusat CCOP Basis Penelitian. Tujuan utama dari penelitian adalah untuk menentukan apakah suplementasi jahe berkurang akut CIN (yaitu, mual pada Hari 1) pada pasien yang menerima standar 5-HT3 antiemetik antagonis reseptor ditambah deksametason.Badan review institusional dari Universitas dari Rochester dan setiap situs yang berpartisipasi menyetujui protokol. Izin tertulis diperoleh dari setiap pasien. Penelitian ini terdaftar pada ClinicalTrials.gov, # NCT00040742. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan situs CCOP. Dalam setiap situs, nomor acak meja yang dihasilkan komputer dengan blok ukuran delapan digunakan untuk menetapkan secara acak pasien ke salah satu empat kelompok pengobatan 0,5 g, 1,0 g, dan 1,5 g (plasebo, jahe). Pengacakan pasien ditugaskan untuk empat senjata di rasio 1: 1: 1: 1.

Obat penelitian

Jahe dan plasebo kapsul yang diproduksi oleh Aphios Corporation di Woburn, MA. Kapsul jahe berisi ekstrak cair yang dimurnikan dari jahe (Z.officinale) dengan terkonsentrasi 8,5 mg gingerol gabungan, zingerone, dan konten shogoal, setara dengan 250 mg jahe, dalam minyak zaitun extra virgin mengandung lainnya eksipien untuk meningkatkan pelarutan dan meningkatkan bioavailabilitas. Kapsul plasebo terdiri dari hanya tambahan minyak zaitun yang mengandung tingkat yang lebih tinggi dari eksipien di Untuk mencocokkan berat kapsul

jahe. Kedua jahe dan plasebo produk yang dikemas dalam dua ukuran "0", putih, buram, keras kapsul gelatin dengan topi nitrogen. Ganda enkapsulasi dan nitrogen topi bertopeng perbedaan dalam bau atau warna antara dua produk. Kapsul yang dikemas dalam kemasan blister mengandung enam kapsul (jahe atau plasebo) dan dikelompokkan menjadi pagi dan sore dosis (3 kapsul masing-masing). Isi dari kemasan blister untuk setiap kelompok penelitian yang lengan 1 (plasebo) = 3 kapsul plasebo dua kali sehari; lengan 2

(0,5 g sehari jahe dosis) = 2 kapsul plasebo dan 1 jahe

kapsul dua kali sehari; lengan 3 (1,0 g sehari jahe dosis) = 1

kapsul plasebo dan 2 kapsul jahe dua kali sehari; lengan 4

(1,5 g sehari jahe dosis) = 3 kapsul jahe dua kali sehari

Prosedur

Hari-hari sekitar setiap infus kemoterapi yang

diidentifikasi untuk tujuan studi sebagai berikut: Hari ke -1 -3

yang sebelum kemoterapi, Hari 1 adalah hari

infus kemoterapi, dan Hari 2-4 yang postchemotherapy.

Semua pasien menerima 5-HT3 antiemetik ditambah

dexamathasone pada Hari 1 dari semua siklus kemoterapi. Semua

pasien mengambil obat studi dua kali sehari selama 6 hari,

mulai 3 hari sebelum kemoterapi mulai untuk belajar

siklus 2 dan 3. Kepatuhan diukur dengan jumlah pil di

akhir setiap siklus penelitian. Mual dan muntah yang

diukur dengan menggunakan dimodifikasi empat hari laporan pasien diary

dikembangkan oleh Burish [5] dan Carey [6] dan digunakan oleh kami di

uji klinis sebelumnya yang besar [13, 14, 26, 28]. Pasien

melaporkan keparahan mual empat kali setiap hari

(pagi, siang, sore, dan malam) selama tiga fourday

periode (Hari 1-4) selama setiap siklus (baseline,

studi siklus 2 dan studi siklus 3) menggunakan 7-titik

skala rating semantik berlabuh oleh "1" = "Tidak sama sekali

Mual "dan oleh" 7 "=" Sangat mual. "Anti-mual

penggunaan obat dan jumlah muntah episode

juga dicatat. Sebuah 13-item Gejala Persediaan digunakan

untuk menilai potensi efek samping jahe, serta antisipatif

mual, pada skala 11-point berlabuh oleh 0 ("Tidak Hadir")

dan 10 ("Sebagai Bad As You Can Imagine") [7, 29]. The

Gejala Persediaan selesai sekali selama baseline

siklus (yaitu, Hari 4) dan tiga kali selama siklus studi 2 dan

3 (yaitu, sebelum memulai obat studi (Day -4), sebelum

Hari 1 dari kemoterapi (yaitu, hari -1), dan setelah selesai

obat studi (Day 4)). Mual antisipatif adalah

dianalisis dengan menggunakan item mual pada Gejala Persediaan

selesai sebelum kemoterapi (yaitu, Hari -1). Kualitas

hidup dinilai menggunakan Pengkajian Fungsional 27-item

Penyakit kronis Terapi Jenderal (FACIT-G) pada awal

dan tindak lanjut penilaian (yaitu, Hari 4).

Analisis statistik

Semua uji statistik dilakukan pada dua ekor 5%

tingkat signifikansi dan data dianalisis pada "intentto-

mengobati "dasar. Keparahan mual akut diukur sebagai

rata-rata dan maksimum sore dan malam Hari 1

tanggapan. Untuk menganalisis tingkat keparahan mual akut

akurat, kita harus memastikan bahwa pasien menerima kemoterapi

sebelum rating keparahan mual mereka pada Hari 1 di

empat hari buku harian. Kami dikecualikan pagi dan sore tanggapan mual pada Hari 1 karena itu tidak mungkin bahwaPasien akan menerima kemoterapi sebelum salah satu dari

Peringkat kali ini. Keparahan mual tertunda diukursebagai rata-rata dan maksimum semua nilai untuk Days 2dan 3. Tahap keparahan mual tindak lanjut diukursebagai rata-rata dan maksimum tanggapan untuk Hari 4.Keparahan mual rata (NAV) diindikasikan sebagai primaryHasil pengukuran dalam protokol, tetapi mual maksimumkeparahan (NMX) (yaitu mual yang paling buruk) dianggaplebih relevan dari sudut pasien pandang. CampurModel analisis dan Tipe 3 tes dari efek tetap menggunakanKenward-Roger derajat prosedur kebebasan [16] yangdigunakan untuk meneliti perubahan dari baseline Nav dan NMXpada Hari 1. efek tetap dalam model yang Dose, Siklusdan Dosis * Siklus interaksi dan efek randomterdiri dari subjek-subjek dan dalam-subjek variasi.Di bawah nilai-nilai yang hilang-di-acak asumsi, hilangseharusnya tidak menimbulkan bias yang besar menggunakan metode inianalisis; Namun kami memeriksa ini dengan beberapa imputasi(beberapa imputasi oleh persamaan dirantai, MICE [33]) danperubahan dalam hasil yang kecil. Kontras digunakanuntuk memperkirakan dan menguji ukuran efek plasebo dibandingkan jahepada dosis apapun. Perbedaan rata-rata antara setiap dosis jahedan plasebo juga diperkirakan dan diuji menggunakanProsedur Tukey-Kramer untuk beberapa perbandingan. Miripanalisis yang digunakan untuk menguji sekunder hasil inimual tertunda, kualitas hidup, dan muntah. Memeriksaefek mual antisipatif, pra-kemoterapimual gejala barang persediaan Rata ditambahkan sebagaikovariat dalam model campuran di atas. Perhitungan yangdilakukan dengan SAS Versi 9.2 (PROC CAMPURAN) dan RVersi 2.9.1 (MICE paket versi 1.21).

hasil

karakteristik pasien

Dari Juni 2002 sampai Desember 2008, total 744 kanker

pasien yang terdaftar dan acak ke dalam salah satu dari empat

kelompok pengobatan (Gambar. 1). Dari 744 pasien ini, 662

menyelesaikan langkah-langkah dasar sebelum penelitian

obat yang diberikan. Dari 662 pasien yang

menyelesaikan siklus awal, 562 (85%) menyelesaikan studi

siklus 2 (yaitu, siklus pertama pengobatan studi) dan 471 (71%)

menyelesaikan studi siklus 3 (yaitu, siklus kedua penelitian

obat). Analisis yang dilaporkan dilakukan

pada 576 (87%) pasien yang memberikan data dievaluasi di

baik studi siklus 2 atau 3. Karakteristik dasar yang

setara di kelompok perlakuan (Tabel 1). Mayoritas

pasien berkulit putih (91%), perempuan (93%) dengan rata-rata

usia 53 tahun dan jenis yang paling umum kanker yang

payudara (74%), gastrointestinal (8%), dan paru-paru (6%) kanker.

DiskusiMual adalah gejala yang rumit untuk penelitian dan efektifmemperlakukan karena merupakan subjektif dan tidak dapat diamatiFenomena [4]. Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa dirasakankerentanan dan harapan, serta usia, yangfaktor risiko penting untuk keparahan mual [27]. Dalam hal ini besar,uji klinis multisite, jahe mengurangi keparahan akutmual pada pasien kanker yang menerima kemoterapi. Salah satu kunciFitur dari penelitian ini adalah pelaksanaan enam hariTentu saja jahe 3 hari sebelum dimulainya kemoterapi, sebuahpendekatan mirip dengan administrasi jahe dipencegahan mabuk [10, 23]. Meskipun kamiTujuan utama adalah untuk mengurangi CIN akut, enam-hariTentu saja jahe atau plasebo memungkinkan kita untuk mengevaluasiantisipatif dan tertunda CIN. Data kami menunjukkan bahwamual antisipatif kontribusi untuk laporan akutmual. Fenomena ini oleh Roscoe dkk. [27]. Thepenulis melaporkan bahwa kemungkinan pasien kanker melaporkanmual dari kemoterapi adalah 2,85 kali lebih besar dipasien yang mengatakan mereka rentan terhadap mual dibandingkankepada orang lain yang menyatakan mereka tidak rentan [27].Kita hanya bisa berspekulasi bahwa mekanisme yangjahe meredakan mual adalah melalui kombinasi antiinflamasidan kegiatan anti-spasmodik. Antiemetik saatobat-obatan, seperti 5-HT3, yang antagonis reseptoruntuk neurotransmitter tertentu dalam saluran pencernaan[12]. Demikian juga, jahe dapat mengikat reseptor 5-HT3 untuk meningkatkanEfek antiemetik dan dapat meningkatkan enzim detoksifikasiuntuk melawan kerusakan oksidatif pada jaringan [9]. Kami berspekulasibahwa jahe mulai 3 hari sebelum dimulainya kemoterapimungkin prima usus untuk respon anti-mualmelalui 5-HT3 receptor mengikat dan induksi detoksifikasienzim. Selanjutnya, mekanisme berbasis reseptor

aksi bisa menjelaskan mengapa dosis jahe yang lebih rendahlebih efektif daripada dosis tertinggi. Secara hipotesis, sebuahjahe dosis tertentu (yaitu, 1,0 g) dapat menjenuhkan reseptorrender dosis yang lebih tinggi tidak efektif. Serupa dengan temuan kami,Lien et al. diterbitkan bahwa 1,0 g dosis jahe lebihefektif terhadap penyakit gerakan dari 2,0 g dosis [18].Kekuatan utama dari penelitian ini meliputi sampel yang besarukuran, pengobatan double-buta, dan evaluasi tigajenis CIN. Dua kelemahan utama studi tersebut, yangharus dikontrol dalam studi masa depan, tidakmengendalikan rejimen kemoterapi (yaitu, tinggi dibandingkanrejimen emetogenik rendah) atau tingkat keparahan mualsebelum pendaftaran. Penelitian terbaru menunjukkan bahwapasien lebih mungkin untuk mengalami CINV dari selanjutnyasiklus kemoterapi jika CINV dialami selamaawal atau sebelumnya siklus, terlepas dari kemoterapirejimen (yaitu, rendah, sedang atau sangat emetogenik) [30].Studi kami tidak mengumpulkan informasi pada jenisrejimen kemoterapi karena kami hanya mendaftarkan pasienyang melaporkan mual dari siklus kemoterapi sebelumnya.Desain penelitian ini memungkinkan penyelidikan kehadiranmual muntah tanpa. Insiden rendah emesis adalahdiharapkan sejak 5-HT3 antiemetik antagonis reseptor [20]telah dipakai. Namun, kami tidak mengharapkan Nav dan NMXkeparahan pada awal menjadi pasien mempertimbangkan rendah dilaporkanmual selama siklus kemoterapi sebelumnya. Keterbatasanpenelitian hasil meliputi efek ukuran kecil untuk mualkeparahan dan kurangnya efek pada tertunda mual dankualitas hidup. Efek ukuran untuk tingkat keparahan mual mungkin memilikimenjadi lebih besar jika penelitian hanya terdaftar pasien dengansedang sampai mual dengan kemoterapi sebelumpendaftaran. Selain itu, data kami menunjukkan bahwa pasien