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Javier Escalada
Depto. Endocrinología & NutriciónClínica Universidad de Navarra
Pamplona
EFECTOS EXTRAPANCREÁTICOSDE LOS
INHIBIDORES DE DPP-4
. Introducción
. Cardioprotección
. Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección
. Conclusiones
AGENDA
. Introducción
. Cardioprotección
. Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección
. Conclusiones
AGENDA
Pancreaticislets
LungsStomach
Kidney
Heart
CNS
Smallintestine
Largeintestine
GLP-1 R
Bullock et al. Endocrinology 1996
LOS RECEPTORES DE GLP-1 ESTÁN PRESENTES EN DIFERENTES TEJIDOS
GLP-1
GIP
METABOLICCONTROL
BETA CELLPRESERVATION
GLP-1
GLP-1 AGONISTS
DPP 4INHIBITORS
SatietyBody weight
loss
Neuroprotection
Cardiovascularprotection
Glucagonsuppression
Gastricemptying
GlucoseDependent
insulinsecretion
Insulin
Trophic effects
Lipid profileSteatosisInsulinsensitivity
ReplicationNeogenesisApoptosis
Others
BETA CELL
Othersubstrates
?
. Introducción
. Cardioprotección
. Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección
. Conclusiones
AGENDA
7Ravassa et al. Cardiovasc Res 2012
Ussher & Drucker. Endocr Rev 2012
PÉPTIDOS Y DPP-4
Fadini & Avogaro. Vascular Pharmacology 2011
PÉPTIDOS e iDPP-4
Sauvé et al. Diabetes 2010
El ratón KO para DPP4 muestra una ligera reducción del tamaño del infarto y una menor mortalidad tras ligadura coronaria
Sitagliptina reduce el tamaño del IAM medianteun mecanismo PKA-dependiente
Ye et al. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2010
Hocher et al. Int J Cardiol 2012
iDPP4 muestran acciones cardioprotectorastras IAM
Fadini et al. Diabetes Care 2010
Sitagliptina aumenta las células progenitoras endoteliales
iDPP 4 y cardioprotección
n=141 with DM
. Introducción
. Cardioprotección
. Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección
. Conclusiones
AGENDA
Brown. J Am Soc Hypert 2012
Efrectos cardiovasculares del tratamiento incretínico
-0.55-0.71-0.72
0.07
-0.94
-1.78
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
Ch
ang
es i
n b
loo
d p
ress
ure
[m
mH
g]
2.32
3.94
-0.64
-1
0
1
2
3
4
5
Ch
ang
e in
hea
rt r
ate
[bea
ts/m
in]
Liraglutida y SitagliptinaLiraglutida y Sitagliptinareducen la presión arterialreducen la presión arterial
#$
*, p<0.03 vs lira 1.8 mg; #, p=0.0002 vs lira 1.2 mg; $, p<0.0001 vs lira 1.8 mg
26-week intervention in T2DM patientsLiraglutide 1.2 mg/day (n=221); liraglutide 1.8 mg/day (n=218); sitagliptin 100 mg/day (n=219)
Systolic BP Diastolic BP
Liraglutide 1.2 mg/day Liraglutide 1.8 mg/day Sitagliptin 100 mg/day
*
Pratley et al. Lancet 2010
Vildagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2
Matikainen et al. Diabetologia 2006
VLG
Tremblay et al. Diab Obes Metab 2011
Sitagliptina reduce la lipemia postprandial en pacientes con DM2
n=36 DM26 weeks
n=36 DM26 weeks
Xiao et al. Cardiovasc Hematol Ag Med Chem 2013
Mecanismos mediadores del tratamiento incretínicoEfectos sobre el perfil lipídico
LINAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA
Linagliptin
HFD+
3 mg/kg
ChowHFD+
30 mg/kg
HFD+
Vehicle
Kern et al. PLoS ONE 2012
SITAGLIPTINA MEJORA LA ESTEATOSIS HEPÁTICA
Iwasaki et al. Hepato-Gastroenterology 2011
Yilmaz et al. Acta Gastroenterologica Belgica 2012
TNFα
JNK-1IKKβ
NFkB
CRP IL-6
SITAGLIPTIN(n=12)
EXENATIDE(n=12)
12 weeks of treatment
El tratamiento con incretinas tiene efectos antiinflamatorios
Makdissi et al. J Clin Endocrinol Metab 2012Chaudhuri et al. J Clin Endocrinol Metab 2012
Vittone et al. Diabetologia 2012
Sitagliptina reduce el contenido de macrófagos de la placa aterosclerótica y MMP-9
SITAGLIPTINA INHIBE LA AGREGACIÓN PLAQUETARIA
Gupta et al. Platelets 2012
n=50. Sitagliptin 100 mg/day Monotherapy
Scheen. Nat Rev Cardiol 2013
iDPP4 Y PROTECCIÓN CARDIOVASCULAR
Matheeussen et al. Pharmacology & Therapeutics 2012
PROs y CONs de los iDPP4 sobre la protección cardiovascular
Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012
Deacon & Marx. Expert Rev Cardiovasc Ther 2012
. Introducción
. Cardioprotección
. Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección
. Conclusiones
AGENDA
GLP-1 R KO mice
Memory and synaptic plasticity impaired
Role of GLP-1 in neurological diseases?
Alzheimer’sdisease
Parkinson’sdisease Others?
Isik et al. International Conference on Alzheimer’s. 2012
Can Sitagliptin, a GLP-1 inhibitor, improve cognitive function in elderly diabetic patients with Alzheimer’s disease?
. Introducción
. Cardioprotección
. Efectos sobre FRCV
. Neuroprotección
. Conclusiones
AGENDA
GLP-1
GIP
METABOLICCONTROL
BETA CELLPRESERVATION
DPP 4INHIBITORS
Neuroprotection?
Cardiovascularprotection
Glucagonsuppression
GlucoseDependent
insulinsecretion
Insulin
Trophic effectsLipid profileSteatosis
ReplicationNeogenesisApoptosis
GLP-1Other substrates
Others
BETA CELL
GLP-1 RAGONISTS
iDPP-4
Los iDPP-4 tienen un valor añadidoen el tratamiento de la DM2
. Los iDPP-4s muestran propiedades cardioprotectoras frente a la isquemia y la insuficiencia cardíaca independientemente de su efecto sobre la glucemia.
. Los iDPP-4s inducen mejoría de los factores de riesgo cardiovascular, incluyendo presión arterial, agregación plaquetaria y perfil lipídico.
. Los iDPP-4s reducen la esteatosis hepática.
. Los iDPP-4 podrían incluso tener efectos neuroprotectores (datos muy preliminares).
. Estos efectos extrapancreáticos pueden ser determinantes en la individualización del tratamiento antidiabético del paciente con DM2.
. Se necesitan más estudios a largo plazo para establecer el papel de los efectos extrapancreáticos de los iDPP-4 tanto en los pacientes diabéticos, como en los no diabéticos.