Inhibidores ECA

Frmacos que actan a nivel del eje Renina-Angiotensina

Enzima Convertidora de Angiotensina

Eje Renina-Angiotensina

-El sistema renina-angiotensina es un sistema complejo, que participa en la regulacin del volumen sanguneo, el balance electroltico, y por tanto, en la presin arterial. -En el sistema participan dos enzimas. La renina y la Enzima Convertidora de Angiotensia (ECA), cuyo propsito es la formacin de angiotensina II a partir de un precursor endgeno (angiotensingeno). -La angiotensina es un potente vasoconstrictor que afecta la resistencia vascular perifrica, la funcin renal y la cardiaca.

-El aparato yuxtaglomerular del nefrn est compuesto por clulas granulares de la arteriola aferente, la mcula densa del tbulo distal y clulas intersticiales. -El aparato yuxtaglomerular es el controlador por retroalimentacin del volumen de lquido, y por lo tanto, la tasa de filtracin glomerular. -Las clulas granulares contienen grnulos de secrecin de renina (una proteasa). Ante un estmulo (disminucin de NaCl o disminucin del volumen), la renina sale a la luz de las arteriolas y acta sobre el angiotensingeno. -El angiotensingeno, es una protena globular de 60 kDa que es biosintetizada continuamente por el hgado. Tiene una porcin terminal con un grupo amino que es donde acta la renina.

-La porcin terminal (cortada) es un pptido de 10 aminocidos llamado angiotensina I. -La angiotensina I es sustrato de otra enzima, la Enzima Convertidora de Angiotensina (ECA), que se encuentra predominantemente en pulmn, rin y cerebro. -La ECA corta dos aminocidos de la angiotensina I formando as la angiotensina II.

-La angiotensina II es un octapptido que tiene diversos efectos fisiolgicos, presentando dos funciones principales.

1. Fuerte vasoconstrictor del msculo liso. 2. Estimulacin de la secrecin de aldosterona (corteza

adrenal).

Eje Renina-Angiotensina Angiotensingeno

Angiotensina I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Angiotensina II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AT1

Renina

ECA

RENINA: -Enzima de 38 kDa. -Se genera en aparato yuxtaglomerular, ante estmulos como:

Disminucin de la perfusin renal. Cambios de volumen o composicin de liq. Tubular. Estimulacin simptica. Aumento de secrecin de aldosterona.

Efectos de angiotensina En general los efectos de angiotensina se orientan a aumentar la presin arterial.

Angiotensina II

Aumenta contractibilidad cardiaca (intropo positivo)

Vasoconstriccin Aumento de RVP

Retencin renal de Na (tbulo proximal)

Aumento de aldosterona

Aumento de liberacin de adrenalina

Efectos de angiotensina II: central, renal, vascular y cardiaco

Posibilidades farmacolgicas

Inhibe la formacin de un potente vasodilatador

Posibilidades farmacolgicas

Inhibidores de la liberacin y activacin de la renina.

Inhibidores de la enzima convertidora

Antagonistas de la angiotensina II

Enzima Convertidora de Angiotensina -La ECA es una enzima que hidroliza la angiotensina I (decapptido), formando la angiotensina II (octapptido). -La ECA adems participa en la conversin de bradiquinina en fragmentos inactivos (no es una enzima muy especfica). -La ECA es una glicoprotena de transmembrana de clulas endoteliales principalmente de pulmn. -Como es una protena de transmembrana fue difcil conocer su secuencia de aminocidos y recin en la dcada del 90 se conoci cabalmente su secuencia. -Sin embargo, los estudios de la ECA comenzaron en la dcada del 70 con otra enzima metaloproteasa llamada carboxipeptidasa A (monopeptidasa). -Cuando se observ que la enzima requiere un grupo aninico que coordine Zn2+ , un anillo aromtico y un grupo carboxlico que interaccione con aminocidos catinicos de la carboxipeptidasa A, se diseo el primer inhibidor de la enzima. Una vez conocidos los inhibidores de la carboxipeptidasa A, se consider que era una enzima monopeptidasa, extrapolando los estudios a la ECA (enzima dipeptidasa).

Estrategia: -Se disearon inhibidores de la ECA (iECA) con un largo mayor que los inhibidores de la carboxipeptidasa. -Para establecer el largo requerido para inhibir la ECA, se estudi el dipptido His-Leu, que es precisamente el que escinde la ECA (hidrlsis de subunidad peptdica terminal de angiotendingeno His-Leu).

Otros efectos de la ECA

Bradiquinina Fragmentos Inactivos

iECA

(-)

Liberacin de Prostaglandinas Vasodilatacin

ECA

Aumenta los niveles de bradiquinina (tos seca).

La ECA no slo genera un potente vasoconstrictor, sino que adems inhibe a un potente vasodilatador.

Angiotensingeno

Angiotensina I

Angiotensina II

ECA (kinasa II)

Bradiquinina

Quininas inactivas

Calidina

Quiningeno

(+) (+)

Vasodilatacin y natriuresis

Dolor

Biosntesis de

prostaglandinas

Aumento de la permeabilidad

vascular

(+)

(+)

(+)

(+)

Figura: Representacin esquemtica de las vas de bradiquinina y su relacin con la ECA y el eje renina-angiotensina.

NN

H

HN COO

N

N

H

HN

OOC

NH

COO Zn

HN

NH

O

O

O

O

H NH

NH2

NH

H2N

HN

O

OH

H

OOC NH

His-196

Glu-72

His-69

Glu-270

Arg-145

Tyr-248

Angiotensina I

2+

-

-

-

-

-

Enzima Convertidora de Angiotensina

ECA

NHN

O

O

O

His---Ile---Tyr---Val---Arg---Asp

ECA

Angiotensina I

Angiotensina II

La enzima ECA no reconoce el residuo de Pro, de modo que no sigue cortando el pptido.

-

-

Phe

His

Leu

Pro

Pro

Phe

N

HN

O

NH

O

N

HN

HN

OO

O

CH3

CH3

His---Ile---Tyr---Val---Arg---Asp

Frmacos inhibidores de la Enzima Convertidora de Angiotensina (iECA)

Angiotensingeno

Angiotensina I H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-COOH

Angiotensina II H2N-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-COOH

AT1

Renina

ECA

Factores que deben considerarse para que un frmaco inhiba a la ECA

-Se debe conocer y/o estimar la longitud adecuada. Por ello se tom como patrn el largo del dipptido que corta la ECA (His-Leu). As, por ejemplo, enalapril tiene un largo similar a His-Leu.

Importante: De esta forma se comenzaron a disear frmacos que simulan la porcin dipeptdica His-Leu y con los grupos indicados para favorecer la interaccin con el sitio cataltico de la Enzima Convertidora de Angiotensina.

-En 1965 Ferreira, report que el veneno de Bothrops jararaca (serpiente) tena factores que potenciaban los efectos de la bradiquinina. -Posteriormente se demostr que el veneno posee pptidos que eran capaces de inhibir la ECA. -Teniendo en cuenta estos hallazgos y los estudios de la carboxipeptidasa se comenzaron a desarrollar frmacos que disminuyeran la presin arterial por inhibicin de la ECA.

Por qu la ECA no hidroliza a la angiotensina II

La ECA no reconoce la porcin con el aminocido Prolina Entonces, parece ser una buena alternativa incluir en los frmacos inhibidores de la ECA un anillo tetrahidropirrlico o similar.

Interacciones dentro del sitio activo de la ECA

1) Porcin catinica (Arginina) que interactuara con un grupo carboxilato. 2) Zn2+ que puede polarizar un grupo carbonilo de una funcin amida para hacerla

ms susceptible a la hidrlisis.

Requisitos estructurales para que una molcula inhiba a la ECA

1)Largo similar a un di o tri-pptido (His-Leu + Pro). 2)Anillo tetrahidropirrlico (pirrolidina) o similar. 3)Grupo aninico (carboxilato) que pueda interaccionar con una porcin terminal catinica de la ECA. 4)Grupo que interaccione con el Zn2+ de la ECA. Grupo inico como carboxilato, tiol o fosfonilo. 5)Grupos que permitan interacciones tipo puente de hidrgeno como N-H o C=O.

La ECA es una enzima estereoselectiva, por lo que los frmacos iECA deben mantener la estereoqumica de la serie L de aminocidos (serie presente en la naturaleza).

Structure Activity Relationship of ACE inhibitors

(CH2)n

N

O

X

Ring

HS CH2 CH

COOHHN

P

OH

OA) B) C)

Zn2+ Binding group

a.-The N-ring must contain a carboxylic acid to mimic the C-terminal carboxylate of ACE substrates. b.-Large hydrophobic heterocyclic rings in the N ring increase potency and alter pharmacokinetic parameters. c.-Groups A,B, or C can serve as Zinc binding groups. d.-Sulfhydryl group shows superior binding to Zinc (Phe in carboxylate and posphinic acid side chain compensates for sulfhydryl group). e.- Sulfhydryl-containing compounds produce high incidence of skin rash and taste disturbances. f.- Sulfhydryl-containing compounds can form disulfides which may shorten duration of action. g.-Binding to Zinc through either a carboxylate or phosphinate mimics the peptide hydrolisis transition state. h.-Esterification of the carboxylate or phosphinate produces an orally bioavailable prodrug. i.-X is usually methyl to mimic the side chain of alanine. Within the dicarboxylate series, when X equals n-butylamine (lysine side chain) this produces a compound which is orally active without being a prodrug. j.-Optimum activity occurs when stereochemistry of inhibitor is consistent with L-amino acid stereochemi