Jornadas de Endocrinología de Zona Norte Desafíos en el Laboratorio de Endocrinología Dr. Gustavo Maccallini 21 de Agosto de 2014

Jornadas de Endocrinología de Zona Norte

Desafíos en el Laboratorio de Endocrinología

Dr. Gustavo Maccallini

21 de Agosto de 2014


• Evolución de las mediciones hormonales

• Características de los métodos utilizados en endocrinología

• Interferencias - Limitaciones

• Variabilidad de resultados

• Desarrollo de métodos competitivos

• Desarrollo de métodos no competitivos que utilizan Acs. Monoclonales. Mejoramiento en especificidad

• Incorporación de señales no radiactivas de alta actividad específica. Aumento de sensibilidad

• Introducción de sistemas automáticos de procesamiento

Evolución de las Mediciones Hormonales

• Marca Radioactiva: RIA/IRMA

• Marca Enzimática: EIA/ELISA

• Marca Fluorescente: FIA/IFMA

• Marca Quimioluminiscente QLIA/ICMA

Sistemas de Medición

Métodos de Medición

Hormonas Proteicas: Métodos no competitivos

Hormonas Esteroideas: Métodos competitivos



• Características de los métodos

Sensibilidad

Especificidad

Diferencia entre métodos • Interferencias - Limitaciones


• Sensibilidad: Mínima concentración medible

• Especificidad: Reconocimiento de la molécula a medir.

Métodos de Medición de Hormonas

TSHAc. Captura

Señal

Ac. SeñalFase sólida

Ensayos Inmunométricos Sistemas IMA

• 1º Generación : 1 - 2 uUI/ml.

• 2º Generación : 0.1 - 0.2 uUI/ml.

• 3º Generación: 0.01 - 0.02 uUI/ml.

Métodos de Medición de TSH

HipotiroidismoRango de Referencia de T4L Hipertiroidismo

Indetectable

Rango de Referencia de

TSH

1000

100

10

1.0

0.1

0.01

TSH

mUI/L

4

0.4

0.7 1.8 ng/dl

Relación entre TSH y T4L

T4L

Spencer, JCEM 70: 453, 1990




Sensibilidad

Especificidad



Reacción Cruzada en la Medición de 17 OH P4

• 17 OH Pregnenolona Sulfato 2.00 %

• 17 OH Pregnenolona 0.79 %

• Progesterona 0.39 %

• 11 Desoxicortisol 0.28 %

17 OH Progesterona Suero (ng/ml)

17 OH Progesterona Post Ext (ng/ml)

Mayor de 10 2,6

22 3,1

Mayor de 10 2,2

8,0 3,5

Reacción Cruzada en 17 OH Progesterona en Recién Nacidos

Extracción con Eter Etílico

Reacción Cruzada en la Medición de Cortisol

• Aldosterona 0.01 %• Cortisona 0.6 %• 11Desoxicortisol 0.25 %• 21 Desoxicortisona 0.04 %• Dexametasona 0.53 %• Prednisolona 46 %• Prednisona 3.1 %• Progesterona 0.15 %




Sensibilidad

Especificidad



Log de la Concentración de Estradiol (pg/ml)

10,1 100010 100

Mujeres que reciben terapia con gonadotrofinas

(Rep. Asist)Mu

Desafíos Técnicos en la Medición de Estradiol

Rosner W, JCEM 2013, doi:10.1210, 1-12


10,1 100010 100


(Rep. Asist)Mu

Mujeres PremenopáusicasMu

Rosner W, JCEM 2013, doi:10.1210, 1-12



10,1 100010 100


(Rep. Asist)Mu


Mujeres Postmenopáusicas/HombresMu

Rosner W, JCEM 2013, doi:10.1210, 1-12



10,1 100010 100


(Rep. Asist)Mu



Niños Prepuberales/Púberesu

Rosner W, JCEM 2013, doi:10.1210, 1-12



10,1 100010 100


(Rep. Asist)Mu



Niños Prepuberales/Púberesu

LC/MS-MS Inmun. Directo 2° Gen

Inmunoensayo Directo 1° Gen

Rosner W, JCEM 2013, doi:10.1210, 1-12


MS-MS con Mayor vol . Inmun. Indir.




Sensibilidad

Especificidad



Evaluación de 16 métodos para la medición de TSH

Thienpont L, Clin Chem 56:6; 902-911, 2010

TSHAc. Captura

Señal


Medición de TSH en Suero

Los fabricantes desarrollan ensayos con diferentes Acs Monoclonales

La especificidad de los mismos determinan qué isoformas son detectadas en suero

Preparación internacional (IRP 80/558) obtenida de hipófisis humanas

Thi





Programas de Armonización

Armonización OrganizaciónTSH IFCC

T4 Libre IFCCT4 Total IFCC

PTH IFCCInsulina IFCC/ADA

LH IFCCHormona de Crecimiento

IFCC

IGF-1 IFCC

Programas de Estandarización

Estandarización Organización

Estradiol Endocrine Society/CDC

Testosterona Endocrine Society/CDC

Vitamina D CDC

Hemoglobina Glicosilada

NGSP/IFCC

Porqué es importante Estandarizar/Armonizar métodos

• Seguridad del paciente

• Guías Clínicas

• Confianza del paciente

• Registros electrónicos de resultados




• Interferencias - Limitaciones


Interferencia Analítica (IFCC)

Error sistemático de la medición, causado

por un componente de la muestra, que

por sí mismo no produce una señal en el

sistema de medición

Tipo de Error

Características Causas Posibles Formas de Minimizar la ocurrencia

Endógenos

Esporádicos

Dependientes de muestras de

pacientes

Difíciles de identificar

Componentes normales en exceso

Alteraciones en calidad de proteínas

Sustancias que reaccionan en forma cruzada

Anticuerpos anti analitos, anti reactivos, isoformas

atípicas

Efecto de altas concentraciones

Procedimientos estandarizados para

muestras hemolizadas, lipémicas

Conocimiento de características del

ensayo

Protocolos para evaluar interferencias posibles

Protocolos establecidos para analitos más

vulnerables

Tipo de Error

Características Causas Posibles Formas de Minimizar la ocurrencia

Exógenos

Asociados a cambios en

Sesgo

Imprecisión aumentada

Incorrecta calibración, calibración vencida.

Incorrecta reconstitución de calibradores.

Variación lote a lote de reactivos

Pipeteo incorrecto, falla de detección de burbujas,

lavado inadecuado

Procedimientos de control de calidad

Control de calidad interno y externo

Minimizando el riesgo de interferencia Puntos clave

• Sustancias presentes en muestras de pacientes pueden interferir en inmunoensayos. Falsos resultados elevados o disminuidos

• Interferencias endógenas pueden poner en riesgo el cuidado del paciente, resultados falsos

a) No son detectados en general por procedimientos de control de calidad del laboratorio

b) Son reproducibles dentro del sistema de análisis

c) Puede dar resultados posibles

d) Son relativamente raros

Minimizando el riesgo de interferencia Puntos clave

• La industria diagnóstica ha introducido estrategias robustas para reducir los interferentes

• Los laboratorios deben incluir a la robustez en la selección de plataformas analíticas

¿Cuándo sospechamos Interferencia ?

• Cuando existe discordancia entre resultados

de Laboratorio

• Cuando existe discordancia entre resultados y

datos clínicos de los pacientes

• Reacción cruzada

• Autoanticuerpos

• Anticuerpos Heterófilos/HAMA

• Factor Reumatoideo

Interferencias en los Inmunoensayos


• Autoanticuerpos




Interferencias por Auto Anticuerpos

Anticuerpos Anti Hormonas Tiroideas

• La prevalencia en la población general varía en función del método utilizado para su detección ( Interferencia ~ 2 %)

• Aumenta la prevalencia en enfermedad tiroidea autoinmune

• La frecuencia de detección es mayor para T4 que T3

• La concentración fluctúa en el tiempo

• La interferencia genera resultados falsamente elevados

Després N, Clin Chem 1998; 44: 440-454


• T4 total : 15,7 ug/dl (5,5-12,5) Quimio DPC

• TSH : 2,47 uUI/ml (0,5-5) “ “

• AFM : 1/400 (hasta1/400) Aglutinación

Datos Clínicos

• Mujer. 52 años. Diabética tipo II

• Antecedentes de tratamiento por hipotiroidismo

• Sin tratamiento en los últimos 10 años

• Clínicamente eutiroidea

• Medicación: metformina


• T3 : 124 ng/dl (70-200) Quimio DPC

• T4 total : 14,8 ug/dl (5,5-12,5) “ “

• T4 libre : > 6 ng/dl (0,8-1,9) Análogo 1 paso

• TRH/TSH : 1,9/ 17,2 / 15,2 uUI/ml


• T4 libre (análogo de 1 paso) : > 6 ng/dl (0,8-1,9)

• T4 Libre (eq. de diálisis) : 1,3 ng /dl (0,8-2,7)

• Inmunoprecipitación con PEG-25% : 45 % (hasta 5%)

• Diagnóstico: Anticuerpos Anti T4


• T4 Libre Centaur : Mayor de 12 ng/dl (Un paso)

• TSH Centaur: 4,52 µUI/ml

• T4 Libre Architect : 1,13 ng/dl (Dos pasos)

• T4 Libre Centaur – 2º Muestra: 9,0 ng/dl

Principio de Medición de T4 L: Método Análogo Un Paso

Separación y Contéo

+

Hormona Tiroidea

Libre

Anticuerpo Policlonal unido a fase sólida

Proteína Transp.

Análogo marcado

1° Paso

Principio: T4L 2 Pasos

Lavado

2° Paso

Interferencias. Anticuerpos Anti Rhutenio?

Instrum. TSH T4 Total Cortisol

Lab # 1Cobas

0,56 24,4 30,3

Lab # 2Cobas

0,48 24,9T4 L: 1,8

28,2

Lab # 3Vitros

0,57 10,2 17,2

Interferencias por Auto Anticuerpos

Medición de Tiroglobulina

• La medición de Tg es usada en el seguimiento de pacientes tratados por Cáncer diferenciado de tiroides

• La presencia de Anticuerpos Anti Tg (~ 25 %) interfiere en la medición de Tg, limitando su utilidad en la evaluación de recurrencia

• Resultados falsamente disminuidos en inmunométricos)

Pacini F, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: S492-6 Spencer C, JCEM 2004; 3702-4

TgHumanTgAb Tg

Bound Tg Free Tg

RIAMETHODS

IMAMETHODS

TgAb Effects on Serum Tg Measurement

25%

73%

Tg RIA (ng/ml)

10 100 1,00020.5 1

TgAb Positive Sera (n= 222)

10

100

1,000

Tg RIA (ng/ml)

TgIMA

ng/ml

TgAb Negative Sera (n= 211)

46%

10 100 1,000

Undetectable

2

2

48%0.51

1

10

100

1,000

2

0.51

Undetectable

Serum Tg Correlations by RIA vs IMA Methods

TgIMA

ng/ml

Spencer et al. Thyroid 9: 435, 1999

Anticuerpos Anti Tiroglobulina en CDT

Spencer C, JCEM 96:3615-27, 2011

Medición de Anticuerpos Anti Tiroglobulina

Instrumento Sensib. Valor de Ref.

Architect 0,3 Hasta 4,1

Cobas 10,0 Hasta 115

Immulite 10,0 Hasta 40

Medición de Tiroglobulina por LC-MS/MS

Kushnir M, Clin Chem 2013; 59:6, 1-9

Kushnir M, Clin Chem 2013; 59:6, 1-9

Interferencias Isoformas Atípicas

Hormonas Proteicas-Ig G

Prolactina - - - - PEG

TSH

PTH

• Baja Reactividad

• Mediana Reactividad

• Alta Reactividad

Métodos Utilizados para Prolactina Reconocimiento de Macroprolactina


• Autoanticuerpos




Anticuerpos Heterófilos/HAMA

• Son Anticuerpos del isotipo Ig G humanos que reaccionan contra las Inmunoglobulinas de animal presentes en los reactivos

• Interfieren en ensayos inmunométricos de diferentes analitos

• Frecuencia variable : 0.2 - 1.5 %

Anticuerpos Heterófilos ¿Cómo se originan?

• Son anticuerpos humanos de baja afinidad, producidos previo a la exposición antigénica

• Reaccionan con los reactivos de los ensayos

• Ocasionan resultados generalmente elevados en ensayos inmunométricos

Anticuerpos Heterófilos - HAMA ¿Cómo se originan?

• Anticuerpos humanos anti ratón

• A través de inmunización por exposición con animales

• En pacientes que reciben infusión de Anticuerpos monoclonales con fines diagnósticos o terapéuticos

TSHAc. Captura

Señal


Ensayos Inmunométricos Sistemas IMA

Ac. Captura

Señal


Ac. Heterófilo

Interferencia por Anticuerpos HeterófilosEstrategias para eliminar la interferencia

Fabricantes :

• Agregado de suero no inmune de origen animal en el reactivo

• Preparación de Anticuerpos quiméricos humano/animal

En el Laboratorio:

• Preincubación del suero con suero no inmune animal

• Re análisis cambiando marca de reactivo

Interferencia por Anticuerpos Heterófilos en la medición de TSH

Método 1 Método 2 Método 3

0.81 (<0.1) <0.1 0.08

1.2 (< 0.1) <0.1 0.04

1.8 (0.63) 0.78 0.64

2.4 (< 0.1) < 0.1 0.1

9.2 (1.1) 0.98 2.07(0.63)

Nisbet JA, Clin Chem 1986; 32: 201-2

Interferencia por Anticuerpos Heterófilos en la medición de TSH Acción de Ig G ratón

Ig G agregada (ug/l)

TSH (mUI/L)

0 8.7 0.61 2.7 1.25 1.6 2.50 0.9 5.0 0.4

20.0 < 0.05

Nisbet JA, Clin Chem 1986; 32: 201-2


• Autoanticuerpos




Factor Reumatoideo

• Son Anticuerpos del isotipo Ig M, con especificidad al fragmento Fc de Ig G humana

• Exhibe unión no específica a los Acs de los reactivos, actuando sobre Fc de los mismos

• Alta prevalencia en Artritis Reumatoidea (70 %), y en otras enfs. Autoinmunes

• La interferencia genera usualmente resultados

falsamente elevados

Métodos para evaluar Interferencias en el Laboratorio

• Repetir el análisis con un inmunoensayo alternativo que utilice anticuerpos de diferente especies

• Realizar la medición antes y después del agregado de reactivo bloqueante

• Isoformas atípicas (Prolactina), uso de PEG

• Realizar diluciones de la muestra y evaluar linealidad




• Interferencias – Limitaciones

Efecto Hook

Situaciones clínicas poco frecuentes• Variabilidad de resultados

Efecto Hook – Altas concentraciones

Muy altas concentraciones pueden saturar los reactivos empleados y arrojar resultados Falsamente disminuidos en métodos inmunométricos

Estrategias metodológicas de dos pasos pueden reducir la ocurrencia

Reconocer esta posibilidad, es necesario para poder realizar diluciones seriadas ante resultados falsamente bajos

Efecto Hook – Altas concentraciones

Resultados Falsamente disminuidos

Condiciones Clínicas Poco Frecuentes

• Alteración en el transporte de Hormonas tiroideas:

Alteraciones Congénitas de TBG

Alteraciones adquiridas de TBG

Hipertiroxinemia Disalbuminémica Familiar

Aumento de Afinidad de Transtiretina

• Cambios en la actividad biológica de TSH

Hipotiroidismo central – Actividad biológica

reducida

TBG Elevada

Esteroides Sexuales

Drogas

Enfermedad

Congénito

Afinidad:Albúmina -FDH TTR

NTI Desnutr.

TBG Disminuida Albúmina/TTR

Embarazo

Estrógenos

• Embarazo

• Anticonceptivos orales

Andrógenos

Esteroides anabólicos

5 Fluorouracilo

Heroína/Metadona

Clofibrate

Acido Nicotínico

Perfenacina

Glucocorticoides

L- Asparaginasa

Enfermedad grave - NTI

Síndrome Nefrótico

Desnutrición

Acromegalia

Síndrome de Cushing

Hipertirodismo

Exceso Deficiencia

Hepatitis aguda/crónica

Insuficiencia suprarrenal

SIDA

Porfiria intermitente aguda

Hipotiroidismo

Bartelena, Horm Res 45: 142 -7, 1996

Déficit completo Paciente

T3 Total

ng/dl

T4 Total

ug/dl

T4 L ng/dl

TSH

UI/ml

TBG mg/l

1

62

2.2

1.2

0.7

1.0

2

50

2.1

1.5

1.7

1.0

3

35

1.1

1.0

1.1

1.0

4

2.5

0.95

1.54

< 1.0

Paciente

T3 Total

ng/dl

T4 Total

ug/dl

T4 Libre

ng/dl

TSH

UI/ml

TBG mg/l

1

66 4.0 1.3 0.87 4.7

2

44 3.4 1.2 4.0 2.6

3

94 3.7 1.0 0.51 3.3

4

39 3.6 0.90 0.80 12.0

5

74 2.6 0.96 2.69 3.6

6

83 3.7 1.20 3.11 3.0

7

4.0 0.85 0.51 7.6

8

89 4.7 0.75 3.72 11.4

9

86 4.4 0.95 1.58 9.7

10

67 4.6 1.2 1.2 6.6

Deficiencia Parcial

Exceso Congénito

PacienteT3 Total

ng/dlT4 Total

ug/dlT4Lng/dl

TSHUI/ml

TBGmg/l

1 14.0 1.1 3.0 76

2 238 13.6 1.0 11.6 68

3 310 19.5 1.2 3.66 89

4 289 13.6 1.3 4.3 68

Complete Thyroxine-Binding Globulin deficiency, due to a novel p.A64D mutation,

associated with increased affinity in Transthyretin (p.A109T mutation) in an

hypothyroid patient ( ITC2010-1135)

Sklate R, Maccallini G, Olcese M, Agüero M, Sánchez M, González Sarmiento R, Targovnik H,

Niepomniszcze H, Rivolta C

• A 52-year-old man was referred to us for the management of his hypothyroidism post thyroidectomy, 30 years earlier.

• He had a sister and nieces who were hypothyroid.

• He was treated with 150 μg/day of L-T4 and was asymptomatic.

Results with Elecsys and Clinical statusL-T4 Doses

150 μg/d

Clinicalstatus

Euthyroid

TSH (μIU/ml) 0.32

FT4 (ng/dl)(nr: 0.8-1.7)

3.21

T3 (ng/dl)(nr: 80-200)

66


150 μg/d Stopped

Clinicalstatus

Euthyroid Hypothyroid

TSH (μIU/ml) 0.32 >100

FT4 (ng/dl)(nr: 0.8-1.7)

3.21 <0.1

T3 (ng/dl)(nr: 80-200)

66 <20

Results with Elecsys and Clinical status

L-T4 Doses

150 μg/d Stopped 125 μg/d

Clinicalstatus

Euthyroid Hypothyroid Euthyroid

TSH (μIU/ml) 0.32 >100 3.37

FT4 (ng/dl)(nr: 0.8-1.7)

3.21 <0.1 3.05

T3 (ng/dl)(nr: 80-200)

66 <20

Results with Elecsys and Clinical status

L-T4 Doses

150 μg/d Stopped 125 μg/d 88 μg/d

Clinicalstatus

Euthyroid Hypothyroid Euthyroid Hypothyroid

TSH (μIU/ml) 0.32 >100 3.37 43

FT4 (ng/dl)(nr: 0.8-1.7)

3.21 <0.1 3.05 1.55

T3 (ng/dl)(nr: 80-200)

66 <20


150 μg/d Stopped 125 μg/d 88 μg/d

Clinicalstatus

Euthyroid Hypothyroid Euthyroid Hypothyroid

TSH (μIU/ml) 0.32 >100 3.37 43

FT4 (ng/dl)(nr: 0.8-1.7)

3.21 <0.1 3.05 1.55

T3 (ng/dl)(nr: 80-200)

66 <20

Inappropriate TSH secretion:

Resistance to Thyroid Hormoneor

TSH Secreting Pituitary Adenoma(Normal Pituitary MRI)

TBG was < 3 mg/l (17-27 mg/l)

Anti T4-Antibodies

Discordance between TSH and FT4Patient euthyroid under L-T4 125 μg/d

FT4(ng/dl)

One step Two step

Elecsys Immulite Architect

TSH(μIU/ml)

3.37 3.19

FT4(ng/dl)

3.05(0.8-1.7)

4.36(0.8-1.9)

0.8(0.7-1.48)

FT3(pg/dl)

1.42(1.5-4.1)

Total T4(μg/dl)

4.51(4.9-11.7)

Total T3(ng/dl)

61

T4-binding protein radioelectrophoresis

Two abnormalities in binding proteins with opposite effects

TBG geneNovel mutation c.251C>A (p.A64D)

Hemizygous

Wild-type allele Mutant alleleGCC GAC

Ala (64) Asp (64)

TTR genec.385G>A (p.A109T)

Heterozygous

Wild-type allele Mutant allele GCC ACC

Ala (109) Thr (109)

ConclusionsThe combination of two different alterations in binding proteins, with opposite effects, was the cause of the discordance between thyroid function test results and clinical outcome in a male patient without thyroid gland and a previous history of hyperthyroidism.

Taking into account that a brother had also no detectable TBG and a sister had low TBG level, these familiar findings lead us to diagnose an inherited complete TBG deficiency.

This is the first time that simultaneous mutations in these T4-binding proteins are reported in the literature. Moreover, one of them is a novel mutation in the TBG gene producing a lack of this protein.



+

Hormona Tiroidea

Libre


Proteína Transp.

Análogo marcado



+

Hormona Tiroidea

Libre


Proteína Transp.

Análogo marcado

VariantesAlbúminaTranstiretina

1° Paso

Principio de Medición de T4L por Método de 2 Pasos

Lavado

2° Paso

1° Paso

Principio de Medición de T4L por Método de 2 Pasos

Lavado

2° Paso

VariantesAlbúminaTranstiretina


• Alteración en el transporte de Hormonas tiroideas:

Alteraciones Congénitas de TBG

Alteraciones adquiridas de TBG

Hipertiroxinemia Disalbuminémica Familiar

Aumento de Afinidad de Transtiretina

• Cambios en la actividad biológica de TSH

Hipotiroidismo central – Actividad biológica

reducida




• Interferencias – Limitaciones


Valor verdadero

Variabilidad Pre-analítica (estimada como irrelevante)

Variabilidad Biológica Intrínseca (una constante)

Variabilidad analítica (imprecisión analítica total)

Resultado de la muestra

VARIABILIDAD TOTAL

Bias Analítico

Variabilidad Analítica (imprecisión analítica total)

+ ERROR TOTALBias Analítico =

Composición de un resultado de laboratorio

Tipos de Errores en la Medición

Tamaño del error Tamaño del error0

Valor Verdader

o

Desvío sistemático

Desempeño analítico estable

Incremento en error aleatorio

0

2

4

6

8

10

12

14

CV

% M

ensu

al

Nivel 1

Nivel 2

Nivel 3

Req. V.B. Deseable

Control de Calidad Interno para TSH-Imprecisión.

Variabilidad Biológica

TSH T4 Libre Tiroglobulina

Las determinaciones tiroideas tienen estrecha variabilidad intra-individual con respecto a valores de referencia

Valores de Referencia poblacionales

Variabilidad individual (un año)

Sujetos individuales Sujetos individualesSujetos individuales

Jensen CCLM 45:1058, 2007Andersen JCEM 87:1068, 2002

Variabilidad Biológica y Valores de Referencia

Las determinaciones de la función tiroidea tienen una Variabilidad intra-individual baja en relación a la

Variabilidad inter-individual

Indice de Individualidad Bajo

Valores de Referencia específicos por paciente

• Reporte de Resultados – Intervalos de Referencia adecuados – Evaluación inicial

• Para monitoreo de resultados. Cambios y Respuesta a tratamientos – (Indices de Individualidad bajos)

Mínimo cambio significativo VRC = 1.96 . √2 . √(CVI 2 + CVA 2)

CvI = Variabilidad biológica Intraindividual CVA = Variabilidad Analítica

Mínima diferencia entre dos resultados sucesivos en un individuo que puede ser considerado para reflejar un cambio real

Informe de Laboratorio - Resultados

Informe de Laboratorio - Resultados

* Cambio si > VRC = 1.96 . √2 . √(CVI 2 + CVA 2)

*Este resultado difiere significativamente del valor previo

Fraser CG, Crit Rev Clin Lab Sci 1989; 27: 409-37

Paciente - Médico

TratamientoInapropiado

TratamientoApropiado

ResultadoIncorrecto

Laboratorio

ResultadoCorrecto


• Cambios en el transporte de HT.

• Hipot. Central • Resistencia a HT

Interferencias• Autoanticuerpos• Alteración Proteínas• Anticuerpos

Heterófilos/HAMA/FR• Reacción cruzada

Limitaciones Efecto Hook

Control a Cargo del Lab

Control Preánalìtico, Analìtico y Post Analìtico

Desafíos en el Laboratorio Endocrinológico

Muchas gracias por su atención.

Documents

Jornadas de Endocrinología de Zona Norte Desafíos en el Laboratorio de Endocrinología Dr. Gustavo Maccallini 21 de Agosto de 2014