José Ramón Ramírez Díaz_Tesis_2013

TESIS DOCTORAL

“SÍNTESIS SOSTENIBLE DE NUEVOS DERIVADOS DE TRIAZINA. ESTUDIO DE SUS PROPIEDADES

ÓPTICAS”

Departamento de Química Inorgánica, Orgánica y Bioquímica

UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

José Ramón Ramírez Díaz

2013

ÍNDICE Capítulo 1: Introducción general: química sostenible, radiación microondas y

triazinas.

1. Introducción general…………………………………………………… 7

1.1.Química sostenible……………………………………………….…. 7

1.1.1. Desarrollo sostenible y química sostenible…………………… 9

1.1.2. Química sostenible y radiación microondas…………………. 10

1.2.La radiación microondas…………………………………………… 11

1.2.1. Calefacción microondas……………………………………… 12

1.2.1.1.Rotación dipolar…………………………………………..

1.2.1.2.Conducción iónica…………………………………………

1.2.2. Propiedades dieléctricas………………………………………. 14

1.2.3. Radiación microondas frente a calefacción clásica…………… 16

1.2.4. Equipamiento microondas…………………………………….. 19

1.2.4.1.Generador………………………………………………….

1.2.4.2.Guía de onda……………………………………………….

1.2.4.3.Aplicador…………………………………………………..

1.2.4.3.1. Equipos microondas multimodo……………………

1.2.4.3.2. Equipos microondas monomodo…………………..

1.2.5. Aplicación de microondas en síntesis química………………... 23

1.2.6. Efectos térmicos de la radiación microondas…………………. 24

1.2.7. Efectos no térmicos de la radiación microondas……………… 26

1.3. Importancia de las 1,3,5-triazinas…………………………………. 28

1.3.1. Fármacos……………………………………………………… 28

1.3.2. Herbicidas……………………………………………………... 30

1.3.3. Química supramolecular………………………………………. 31

1.3.3.1.Coordinación a metales……………………………………

1.3.3.2.Enlaces de hidrógeno………………………………………

1.3.3.3.Apilamiento……………………………………………….

1.3.4. Dispositivos optoelectrónicos…………………………………. 37

1.3.4.1.OLEDs……………………………………………………

1.3.4.2.Óptica no lineal…………………………………………….

1.3.4.3.Células solares……………………………………………..

1.3.5. Ciencia de los materiales……………………………………… 41

1.3.5.1.Cristales líquidos………………………………………….

1.3.5.2.Catalizadores………………………………………………

1.3.5.3.Nanotecnología…………………………………………….

1.3.5.4.Otras aplicaciones………………………………………….

Capítulo 2: Síntesis de nuevos derivados de 1,3,5-triazina con sistemas aromáticos.

Estudio de sus propiedades ópticas.

2. Síntesis de nuevos derivados de 1,3,5-triazina con sistemas aromáticos.

Estudio de sus propiedades ópticas……………………………………. 49

2.1. Objetivos……………………………………………………………. 49

2.2. Antecedentes bibliográficos……………………………………….. 50

2.3. Resultados obtenidos y discusión…………………………………. 57

2.3.1. Triazinas con 2,5-dimetoxianilina…………….………….….. 57

2.3.1.1. Síntesis…………………………………………………..

2.3.1.2. Determinación estructural……………………………….

2.3.1.3. Estudio de las propiedades ópticas……………………..

2.3.1.3.1. Espectroscopia UV-visible………………………

2.3.1.3.2. Fluorescencia…………………………………….

2.3.1.3.3. Excitación………………………………………..

2.3.1.3.4. Influencia del disolvente………………………..

2.3.1.3.5. Estudios de agregación………………………….

2.3.2. Derivados de triazina con 1,5-diaminonaftaleno……………. 76

2.3.2.1. Síntesis………………………………………………….

2.3.2.2. Determinación estructural………………………………

2.3.2.3. Estudio de las propiedades ópticas…………………….

2.3.2.3.1. Espectroscopia UV-visible……………………..

2.3.2.3.2. Fluorescencia…………………………………..

2.3.2.3.3. Excitación………………………………………

2.3.2.3.4. Influencia del disolvente……………………….

2.3.2.3.5. Estudios de agregación…………………………

2.4. Parte experimental…………………………………………………. 101

2.4.1. Equipamiento………………………………………………… 101

2.4.2. Síntesis de monotriazinas con 2,5-dimetoxianilina………….. 104

2.4.3. Síntesis de derivados de triazina con 1,5-diaminonaftaleno…. 108

2.5. Conclusiones………………………………………………………... 113

Capítulo 3: Síntesis de nuevos derivados de triazinilglicina. Estudio de sus

propiedades ópticas y en química supramolecular.

3. Síntesis de nuevos derivados de triazinilglicina. Estudio de sus

propiedades ópticas y en química supramolecular………..………….. 117

3.1. Objetivos……………………………………………………………. 117

3.2. Introducción………………………………………………………... 119

3.2.1. Cationes metálicos…………………………………………… 119

3.2.1.1. Zinc………………………………………………………

3.2.1.1.1. Fuentes dietéticas de zinc………………………..

3.2.1.1.2. Ingesta dietética recomendada de zinc…………..

3.2.1.1.3. Déficit de zinc……………………………………

3.2.1.1.4. Toxicidad del zinc……………………………….

3.2.1.2. Mercurio…………………………………………………

3.2.2. Sensores…………………………………………………….... 125

3.3. Antecedentes bibliográficos……………………………………….. 129

3.3.1. Detección de iones metálicos………………………………... 129

3.4. Discusión de resultados……………………………………………. 133

3.4.1. N,N’-bisaril-1,3,5-triazina-2,4,6-triaminas………………….. 133

3.4.1.1. Síntesis………………………………………………

3.4.1.1.1. Ruta 1: Sintetizar derivados amino protegidos con un

grupo lábil…….


3.4.1.3. Ruta 2: Introducción del grupo amino en primer lugar…

3.4.2. N-triazinilglicinas…………………………………………… 140

3.4.2.1. Síntesis………………………………………………….


3.4.2.3. Estudios de 1H-RMN para el derivado de pirazol……..

3.4.2.4. Estudios de difracción de Rayos-X…………………....

3.4.2.5. Estudio de las propiedades ópticas…………………….

3.4.2.6. Estudios con iones metálicos……………………………

3.4.2.6.1. Sonda de mercurio……………………………….

3.4.2.6.2. Ensayos en células………………………………..

3.4.2.6.3. Estudios con zinc…………………………………

3.4.3. Reacciones con nanoestructuras de carbono…………………. 177

3.5. Parte experimental…………………………………………………. 180

3.5.1. Equipamiento……………………………………………….... 180

3.5.2. Síntesis de aminotriazinas con 2,4-dimetoxibencilamina……. 180

3.5.3. Síntesis de 6-aminotriazinas-2,4-disustituidas……………….. 184

3.5.4. Síntesis general de derivados de N-triazinilglicina…………... 186

3.5.5. Experimentos de UV y fluorescencia……………………..…. 192

3.6. Conclusiones………………………………………………………... 195

4. Bibliografía……………………………………………………………… 199

5. Anexos………………………………………………………………….... 209

5.1. 12 principios de la Química Sostenible…………………………… 209

5.2. Espectros……………………………………………………………. 211

5.3. Tablas……………………………………………………………….. 281

1. Introducción general 7

1. INTRODUCCIÓN GENERAL.

1.1. QUÍMICA SOSTENIBLE.

La química está viviendo una época difícil. Mientras la sociedad sigue

demandando mayores cantidades de productos cada vez más sofisticados, también

observa a las industrias que manufacturan estos productos con un grado creciente de

sospecha y temor.

El rango de productos químicos en la sociedad de hoy es enorme, y estos

productos realizan una contribución a la calidad de nuestras vidas que no tiene precio.

En medicina, el diseño y la manufactura de productos farmacéuticos nos han capacitado

para curar enfermedades que han devastado a la humanidad a lo largo de la historia. Los

productos de protección de las cosechas y los abonos nos han permitido incrementar

nuestra producción de comida en gran medida. Es particularmente revelador mencionar

que, aunque el siglo XX vio un crecimiento de la población mundial desde 1600 a 6000

millones de personas, también se ha visto un incremento en la esperanza de vida de

aproximadamente un 60 %.1

La química ha jugado, y continúa jugando, un papel fundamental en casi todos

los aspectos de la sociedad moderna y, como las enormes poblaciones de China, India y

otras naciones emergentes demandan los niveles occidentales de asistencia sanitaria,

comida, abrigo, transporte y bienes de consumo, las demandas de las industrias de

productos químicos crecerán.

El desarrollo satisfactorio de la industria química casi ha tenido una relación

inversa con la percepción que la gente ha tenido de ella. Hay estudios que revelan que

hace 10 años en Europa no había ninguna nación en la que la mayoría de la población

tuviese una opinión favorable hacia la industria química. La interpretación más

favorable de esos datos es que en algunos de los mayores núcleos de manufactura de

productos químicos (como Alemania), hubo más gente que aportó puntos de vista

positivos que negativos para la fabricación de productos químicos pero, para la mayoría

1 R. Breslau, Chemistry Today and Tomorrow. Awareness Chemical Society, Washington, 1997

1.1. Química sostenible 8

de países, la relación de opiniones desfavorables frente a las favorables era

alarmantemente alta (Suecia, 2’8; Francia, 2’2; España, 1’5; Bélgica, 1’3).

Debemos preguntarnos entonces por qué la química no tiene una buena imagen.

La opinión pública es voluble y sujeta a la incomprensión y la confusión, reforzadas

frecuentemente por los medios de comunicación. La industria farmacéutica, por

ejemplo, está altamente considerada por el público a pesar del hecho de que representa

una gran parte, que además va en aumento, de las industrias químicas. La “química” no

causa la misma reacción hostil que los “productos químicos”, porque estos últimos son

los que la gente asocia con los desastres, vertidos y aditivos no deseados a sus

alimentos, bebidas o bienes de consumo. Es revelador notificar un cambio en el nombre

de la asociación comercial de las industrias químicas líder en EEUU, desde Asociación

Americana de Fabricantes de Productos Químicos hasta Consejo Americano de la

Química. En efecto, un punto de vista cínico podría ser que podemos resolver nuestros

problemas de la noche a la mañana reinventándonos como “diseñadores moleculares”.2

¿Qué necesitamos para cambiar esta mala imagen? Aunque los primeros trabajos

para fabricar los productos químicos de una manera más sostenible iban encaminados

mayoritariamente a reducir el impacto que los procesos tenían sobre el medio, en el

futuro será necesaria una visión más amplia. De forma exagerada, podemos escribir una

receta con los pasos que se seguían en el siglo pasado para realizar un proceso químico:

a) Parta de una materia prima basada en el petróleo.

b) Disuélvala en un disolvente.

c) Añada un reactivo.

d) Reacción para formar un intermedio químico.

e) Repita los pasos del 2 al 4 hasta obtener el producto final; deseche todos los

residuos y reactivos gastados; recicle el disolvente cuando sea viable

económicamente.

f) Transporte el producto por todo el mundo, frecuentemente para un

almacenamiento prolongado.

g) Libere el producto en el ecosistema sin evaluar sus efectos a largo plazo.

2 J. Clark, D. Macquarrie, Handbook of Green Chemistry & Technology, Blackwell Science, 2008


El procedimiento para el futuro debe ser muy diferente:

a) Diseñe la molécula para que tenga el mínimo impacto en el medio ambiente

(tiempo de residencia bajo, biodegradable)

b) Fabrique a partir de una materia prima renovable (por ejemplo, carbohidratos).

c) Use un catalizador de vida larga.

d) No use disolvente o, en caso de usarlo, que sea benigno y reciclable totalmente.

e) Use el menor número de pasos posible en la síntesis.

f) Fabrique el producto cuando se requiera y lo más cerca posible de donde se

requiera.

El escenario se debe aplicar no sólo en química, sino también en transporte, en

legislación y, de forma más crítica, en la educación. Las nuevas generaciones de

químicos deben estar entrenadas para pensar en los factores medioambientales, sociales

y económicos de los procesos de fabricación de productos químicos.

1.1.1. DESARROLLO SOSTENIBLE Y QUÍMICA

SOSTENIBLE

En el contexto moderno, los términos “desarrollo sostenible” y “química

sostenible” han existido durante los últimos 25 años. La discusión sobre la

sostenibilidad empezó, esencialmente, cuando en 1987 la Comisión de Desarrollo y

Medio Ambiente de la ONU (conocida como la Comisión Bruntland) notificó que el

desarrollo económico podría conducir a un deterioro, y no a una mejora, de la calidad de

vida de la población.3 Esto nos llevó hasta la comúnmente aceptada definición de

“desarrollo sostenible” como:

“Desarrollo que afronta las necesidades del presente sin comprometer la

capacidad de las generaciones futuras de afrontar sus necesidades”.

3 World Commision of Environment and Development. Our Common Future. Oxford University Press. Oxford. 1987

1.1. Química sostenible 10

Esta definición es intencionadamente muy amplia, cubriendo todos los aspectos

de la sociedad. El desarrollo sostenible tiene una particular relevancia en las industrias

basadas en la química porque está interesado en evitar la contaminación y el uso

temerario de los recursos naturales. En esencia, se está reconociendo como la búsqueda

de los principios y metas de la química sostenible.

El movimiento de la química sostenible empezó en los primeros años de la

década de 1990 promovido por la Agencia de Protección Medioambiental de Estados

Unidos (EPA)4 como un medio para incentivar a la industria y al mundo académico a

usar la química como prevención de la contaminación. Más específicamente, la misión

de la química sostenible era:

“Promocionar tecnologías químicas innovadoras que reducen o eliminan el uso

o generación de sustancias químicas peligrosas en el diseño, manufactura y uso de

productos químicos”.

En conjunción con la Sociedad Americana de Química (ACS),5 la EPA

desarrolló la química sostenible en 12 principios,6 que se pueden ver en el anexo I, en

los que se puede resumir el espíritu de este concepto.

1.1.2. QUÍMICA SOSTENIBLE Y RADIACIÓN MICROONDAS

Las técnicas de síntesis no convencionales pueden ser consideradas como

métodos sostenibles. Dentro de éstas cabe destacar la síntesis asistida por microondas.

Esta técnica repercute positivamente, sobre todo, en el sexto principio de la

química sostenible (disminuir el consumo energético). Indirectamente también influye

en otros principios, como la reducción y el uso de sustancias auxiliares (sobre todo en

las reacciones en las que combinamos la radiación microondas con la ausencia de

disolvente).

4 Environmental Protection Agency. 5 American Chemical Society. 6 P. T. Anastas, J. C. Warner. Green Chemistry. Theory and Practice. Oxford University Press. 1998.


1.2. LA RADIACIÓN MICROONDAS La radiación microondas7 es una alternativa a la calefacción clásica como

método de introducir energía en las reacciones químicas, aprovechando la capacidad de

algunos compuestos de transformar la energía electromagnética en calor.

Identificamos como radiación microondas a las ondas electromagnéticas

comprendidas en el espectro entre longitudes de onda de 1 cm a 1 m, correspondiendo

con frecuencias desde 30 GHz a 300 MHz (figura 1.1). Debido a que los radares y otros

sistemas de telecomunicaciones utilizan frecuencias ubicadas en la zona de las

microondas, para evitar interferencias existen acuerdos internacionales que regulan el

uso de estas frecuencias. Las frecuencias de uso industrial, científico y médico (ISM)

están reguladas en 5’8 GHz, 2’45 GHz (12’2 cm) y 900 MHz (33’3 cm) para la

calefacción dieléctrica microondas. Los hornos domésticos y los reactores microondas

con fines químicos generalmente operan a 2’45 GHz, por lo que la mayor parte de la

literatura sobre este tema está basada en equipos que trabajan a esta frecuencia.

Figura 1.1. Espectro electromagnético.

Podemos relacionar energía (E), longitud de onda (λ) y frecuencia (ν) de la

radiación mediante la siguiente ecuación, donde c es la velocidad de la luz:

E = h · ν = h · c / λ

7 Microwaves in Organic Synthesis, ed. A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012.

12 1.2. La radiación microondas

La energía de un fotón de microondas en esta región de frecuencias del espectro

es de 0’0016 eV, la cual es muy baja para romper enlaces químicos. Por lo tanto, las

microondas no pueden “inducir” reacciones químicas por absorción directa de energía

electromagnética, al contrario de lo que ocurre con la radiación visible y ultravioleta.8

El uso del microondas está permitiendo reescribir muchas reacciones clásicas

con un gran ahorro térmico y mejora del rendimiento. Debido a sus beneficios

medioambientales, la síntesis asistida por microondas es un método que está cobrando

importancia últimamente. Estos hechos se ponen de manifiesto con el aumento de

publicaciones en estos últimos años, acompañado con la aparición de una

instrumentación más moderna.9

1.2.1. CALEFACCIÓN MICROONDAS

El uso del microondas como forma de calefacción tiene numerosos atractivos en

química debido a que, al contrario que la calefacción clásica, la velocidad de

calefacción depende de la naturaleza de las moléculas, en particular de las propiedades

dieléctricas, por lo que puede considerarse como una calefacción selectiva.

Las microondas son ondas electromagnéticas compuestas por una componente

eléctrica y otra magnética. En la mayor parte de los casos es la componente eléctrica de

la radiación microondas la principal responsable de la interacción onda-materia, aunque

en algunos casos la interacción magnética puede ser relevante, como en presencia de

óxidos de metales de transición.7

Existen dos mecanismos principales para llevar a cabo la calefacción con

microondas: rotación dipolar y conducción iónica. Ambos mecanismos requieren un 8 a) D. Stuerga, Microwaves in Organic Synthesis, Ed.: A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012. b) M. D. P. Mingos Microwave-Asssisted Organic Synthesis, Eds.: P. Lidström, J. P. Tierney, Blackwell, Oxford, 2005. 9 a) A. de la Hoz, A. Díaz-Ortiz, A. Moreno, Curr. Org. Chem., 2004, 8, 903. b) C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 2004, 43, 6250. c) M. Nüchter, B. Ondrushka, W. Bonrath, A. Gum, Green Chem., 2004, 6, 128. d) D. Bogdal, A. Loupy, Org. Proc. Res. & Dev., 2008, 12, 710. e) C. O. Kappe, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 1127. f) V. Polshettiwar, R. Varma, Chem. Soc. Rev., 2008, 37, 1546. g) C. O. Kappe, A. Stadler, D. Dallinger, Microwaves in Organic and Medicinal Chemistry, 2nd Ed. Wiley-VCH, Weinheim, 2012. 7 Microwaves in Organic Synthesis, ed. A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012, pág. 30.


acoplamiento efectivo entre los componentes del material y la oscilación rápida de la

componente eléctrica de la radiación microondas.

1.2.1.1. Rotación dipolar: Las moléculas con momento dipolar permanente o inducido, bajo la influencia

de un campo eléctrico externo, tienden a alinear su momento dipolar con éste (figura

1.2). A la frecuencia de microondas, el campo cambia de dirección unas 4’9 x 109 veces

por segundo, frecuencia que se sitúa entre los extremos anteriormente citados. Como el

campo aplicado oscila, los dipolos tienden a alinearse con éste dando tiempo a los

dipolos para alinearse con el campo, pero no para seguir su alternancia.

Dipolos en ausencia de campo

eléctrico

Dipolos en presencia de campo

eléctrico

Figura 1.2. Dipolos en disolución sin y con campo eléctrico.

Así, se genera una diferencia de fase entre el dipolo y la orientación del campo.

Esta diferencia de fase causa que la energía se pierda en forma de calor por fricciones y

colisiones moleculares y por pérdidas dieléctricas, dando lugar a la calefacción

dieléctrica por el mecanismo de rotación dipolar. La cantidad de calor generada es

directamente proporcional a la capacidad de los dipolos de alinearse con el campo

aplicado. Si los dipolos no tienen tiempo de alinearse o se alinean demasiado rápido, la

muestra no se calienta.

Los gases no pueden calentarse mediante irradiación microondas, debido a que

las distancias entre las moléculas en rotación son demasiado grandes, aparte de no

poseer momentos dipolares adecuados para las pérdidas dieléctricas. Además, los

sólidos cristalinos son prácticamente transparentes a la radiación microondas, debido a

la escasa movilidad de las moléculas que forman la red cristalina, en contraste con la

movilidad de las moléculas en el seno de un líquido.


1.2.1.2. Conducción iónica: Otro mecanismo importante de calefacción con microondas es la conducción

iónica. Durante la aplicación del campo magnético oscilante, las partículas cargadas

disueltas (iones) en una muestra oscilan de un lado a otro, provocando colisiones con

los átomos o moléculas vecinas. Estas colisiones causan agitación o movimiento,

produciendo calor. De este modo, si calentamos dos muestras que contienen la misma

cantidad de agua desionizada y agua mineral, respectivamente, con radiación

microondas a una potencia y a un tiempo fijo, el agua mineral se calentará más rápido

debido a su contenido en iones.

Los efectos de la conducción iónica son especialmente importantes cuando se

trabaja con líquidos iónicos en microondas. En este caso, el mecanismo de conducción

iónica es mucho más fuerte que el de rotación dipolar en cuanto a lo que a generación

de calor se refiere. Asimismo, el mecanismo de conducción iónica permite explicar el

hecho de que algunos metales cuyo momento dipolar es nulo, se calientan efectivamente

con microondas.

1.2.2. PROPIEDADES DIELÉCTRICAS Es útil cuantificar la capacidad de transformar la radiación microondas en calor.

Esta magnitud física se denomina factor de disipación (tan δ). Valores altos de este

parámetro indican una fácil susceptibilidad a la radiación microondas. Este factor se

define como el cociente entre la pérdida dieléctrica (ε’’), que indica la eficiencia con la

que la radiación electromagnética se transforma en calor y la constante dieléctrica (ε’),

que describe la polarizabilidad de la molécula en un campo eléctrico. Además, esta

relación (ε’’/ ε’) describe la diferencia de fase entre el campo eléctrico y la polarización

del material.

��

��

La frecuencia y la temperatura son parámetros que influyen en el factor de

disipación y en la polarización del material. En la tabla 1.1 se muestran algunas


sustancias con sus correspondientes valores del factor de disipación (con ν = 3 GHz y T

= 298 K):

Tabla 1.1. Factor de disipación (tan δ) de diferentes sustancias.

Material ε’ ε’’ tan δ x 104

Hielo 32’7 0’0288 9

Agua 76’7 12’0419 1570

NaCl 0’1 M 75’5 18’12 2400

Metanol 23’9 15’296 6400

Etanol 6’5 1’625 2500

CCl4 2’2 0’00088 4

Heptano 1’9 0’00019 1

Otro factor importante para describir el proceso de calefacción es la penetración

de la onda en el material (PD)10. Se considera por convenio como penetración de la

onda a la profundidad del sistema a la cual la onda disminuye su intensidad a un 37 %

de su valor inicial.

La frecuencia a la que operan los reactores microondas comerciales (2450 MHz)

proporciona una penetración de la onda de únicamente unos pocos centímetros,

dependiendo de las propiedades dieléctricas específicas del sistema, según la siguiente

ecuación:

� �

� �

√�′

�′′

Una mayor frecuencia implica una mayor energía, pero una menor longitud de

onda. Teniendo en cuenta este razonamiento, y viendo la ecuación anterior, podemos

deducir que si una mayor frecuencia implica una mayor energía, pero una menor

longitud de onda, disminuye la penetración de la misma, lo que llevaría a un

calentamiento superficial y no de todo el volumen de la muestra, cosa que no es

interesante. Por tanto, debemos llegar a un compromiso entre la energía de la radiación

y la penetración de la misma en el material. En la tabla 1.2 se muestran algunos valores

de PD para diferentes sustancias:

10 Penetration Depth.


Tabla 1.2. Factor de penetración (PD) para diferentes sustancias.

Sustancia PD (2’45 GHz)

Agua (25 ºC) 1’4 cm

Agua (95 ºC) 5’7 cm

Hielo (-12 ºC) 11 m

Cuarzo (25 ºC) 160 m

Teflón (25 ºC) 9’2 m

Sustancias con un factor de penetración muy grande, como el cuarzo son

prácticamente transparentes a la radiación microondas.

1.2.3. RADIACIÓN MICROONDAS FRENTE A CALEFACCIÓN CLÁSICA

Tradicionalmente, la síntesis orgánica se ha llevado a cabo mediante calefacción

por conducción mediante una fuente externa de calor. Existen diferencias apreciables

entre la calefacción dieléctrica con microondas y la calefacción clásica. A continuación

expondremos algunas de las más importantes:

� Una de las grandes ventajas de la irradiación con microondas es que la

distribución de la temperatura en el volumen de la muestra es más homogéneo

que en calefacción clásica, como puede verse en la figura 1.3, en la cual se

muestra claramente que en la calefacción clásica (a la izquierda) se calienta en

primer lugar la superficie del recipiente que contiene la mezcla de reacción,

transmitiéndose el calor por conducción y convección, mientras que en la

calefacción por microondas se calienta el contenido del matraz en primer

término, ocurriendo la transmisión del calor mediante pérdidas dieléctricas.


Figura 1.3. Diferencias de mecanismo entre calefacción clásica y microondas.

� Las velocidades de calefacción que proporciona la irradiación con microondas

pueden ser mucho mayores que las obtenidas mediante calefacción clásica, y a

menudo no pueden ser reproducibles con este tipo de calefacción. Este hecho

permite una notable reducción de los tiempos de reacción, lo que evita la

descomposición térmica de los productos o reactivos sensibles. La figura 1.4 es

ilustrativa acerca de la diferencia en el perfil térmico de las reacciones activadas

mediante calefacción clásica y las reacciones activadas por microondas tras un

minuto de calentamiento:

Figura 1.4. Perfiles de temperatura tras un minuto de reacción.

Este efecto es particularmente importante en:

La temperatura en la superficie es mucho mayor.

La energía se transmite por corrientes de convección.

El recipiente no se calienta. La temperatura en el interior es mayor.

La energía se transmite por pérdidas dieléctricas.

Calefacción conductiva Calefacción con microondas


• La preparación de fármacos marcados con isótopos que tienen una vida

media corta,11 como por ejemplo: 122I, t1/2 = 36 min.

• Química combinatoria, ya que permite la preparación de un mayor número

de productos en un tiempo más corto.12

• Catálisis,13 donde tiempos de reacción cortos pueden evitar la

descomposición del catalizador y aumentar su eficacia.

� La calefacción dieléctrica con microondas es más selectiva que la calefacción

convencional, ya que depende de las propiedades del material. Compuestos

polares se calientan muy eficazmente, mientras que los compuestos apolares no

se calientan apreciablemente. Por el contrario en calefacción convencional la

calefacción depende casi exclusivamente de la temperatura que fijemos en el

sistema de calefacción. En la tabla 1.3 podemos ver la diferencia entre la

velocidad de la calefacción convencional, con un baño de silicona, y la

calefacción con microondas, comparando las temperaturas que alcanzan una

serie de disolventes tras un minuto de calentamiento.

Tabla 1.3. Temperaturas que alcanzan distintos disolventes tras un minuto de calefacción.

Disolvente T (ºC) 1 min

T Eb (ºC) Baño MO

Agua 39 81 100

CCl4 38 28 77

DMF 43 131 153

Etanol 66 78 78

� El proceso de ebullición de los disolventes es tanto termodinámico como

cinético. Los disolventes pueden sobrecalentarse con microondas por encima de

su punto de ebullición antes de que se produzca la misma.14 De esta manera

pueden conseguirse condiciones no reproducibles mediante calefacción

convencional.

11 N. Elander, J.R. Jones, S. Y. Lu and S. Stone-Elander, Chem. Soc. Rev, 2000, 29, 239. 12 H. E. Blackwell, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 1251. 13 N. F. Kaiser, U. Bremberg, M. Larhed, C. Moberg and A. Hallberg. Angew. Chem. Int. Ed, 2000, 39, 3595. 14 D. R. Baghurst, D. M. P. Mingos, J. Chem Soc., Chem. Commun., 1992, 674.


� En muestras sólidas, la transferencia de energía es más lenta, por lo que es más

fácil la existencia de puntos calientes (véase apartado 1.2.6).7

� Analizando el consumo de energía de las reacciones, se ve que el balance

energético es favorable a las reacciones inducidas por radiación microondas, en

comparación con la manta calefactora o el baño de aceite, que es el menos eficaz

en este sentido, como puede verse en la figura 1.5. Este hecho es especialmente

relevante si tenemos en cuenta que nos encontramos en una época de escasez de

recursos y crisis económica.

Figura 1.5. Comparativa de consumo energético de diferentes sistemas de calefacción.

1.2.4. EQUIPAMIENTO MICROONDAS Los reactores microondas diseñados para síntesis química son similares a

cualquier otro equipo de microondas. Sus partes básicas son un generador de

microondas, un espacio físico donde la muestra absorbe la radiación microondas

(aplicador) y un sistema de conducción de la radiación microondas desde el generador

hasta el aplicador, llamado guía de onda. Para controlar las reacciones, también es

necesario un sistema de monitorización que controle potencia, temperatura y presión en

el reactor.

1.2.4.1. Generador: El generador es el componente que se encarga de suministrar a las muestras la

energía electromagnética. Existen numerosos tipos de generadores, si bien el más usado 7 Microwaves in Organic Synthesis, ed. A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012, pág. 43, 249-256.


es el magnetrón. Consiste en un sistema de alto vacío donde un cátodo separado de un

ánodo es calentado por un alto voltaje, alrededor de 4 kV, en presencia de un fuerte

campo magnético axial. El ánodo consta de un número par de cavidades, normalmente

ocho, cada una de las cuales se comporta como un circuito regulado con un final abierto

como una capacitancia. Cada cavidad actúa como un oscilador eléctrico que resuena a

una frecuencia específica. Los electrones emitidos por el cátodo se dirigen hacia el

ánodo acelerados por la diferencia de potencial entre ambos. La trayectoria que siguen

estos electrones hacia el ánodo es en forma de espirales, debido a la presencia del fuerte

campo magnético. En la figura 1.6 podemos ver una representación de un magnetrón:

Figura 1.6. Esquema de un magnetrón.

La eficiencia de un magnetrón es del 60 % o menor. La pérdida de rendimiento

se produce en forma de calor, por lo que es necesario un sistema de refrigeración por

aire frío que evite un excesivo calentamiento.

1.2.4.2. Guía de onda: Es el canal responsable de transportar las ondas desde el generador hasta el

aplicador. Sus dimensiones están ligadas a la frecuencia que transporta.

1.2.4.3. Aplicador: Es un sistema diseñado para asegurar la transferencia de energía desde el

magnetrón hasta la muestra. Existen dos tipos de aplicadores: multimodo y monomodo.


1.2.4.3.1. Equipos microondas multimodo:

El horno microondas consiste en un generador de microondas, circuitos de

control de potencia y una cavidad para la muestra. La cavidad es de acero inoxidable

que refleja la radiación, que no sólo evita que escape la radiación fuera del horno sino

que cuando las microondas entran en la cavidad se reflejan repetidamente sobre la

muestra donde son absorbidas en cada paso. En general la cavidad es muy grande en

relación a la muestra y a la longitud de onda de la radiación. Con o sin muestra dentro

del horno, las microondas que entran dentro de la cavidad se reflejan en las paredes

dando una forma compleja de ondas estáticas. Este hecho es un problema importante

cuando se usan hornos domésticos. Sin embargo, en sistemas multimodo diseñados para

síntesis química se emplean dos magnetrones y una pirámide difusora, que minimiza la

heterogeneidad del campo. Estos sistemas multimodo son sistemas pulsados, es decir,

trabajan siempre a la máxima potencia y el control del sistema se lleva a cabo

conectando y desconectando el magnetrón. En la figura 1.7 se muestra un esquema de

un equipo microondas multimodo:

Figura 1.7. Esquema de un equipo microondas multimodo.

1.2.4.3.2. Equipos microondas monomodo o focalizados:

En un reactor monomodo la radiación se enfoca a la muestra a través de una

guía de ondas, que tiene una anchura del orden de la longitud de onda, lo que permite

enfocar la onda al material, aumentando la eficacia de la radiación. Por otra parte, la

posibilidad de controlar la potencia de irradiación y la temperatura, haciendo que ésta


sea constante, y el hecho de que la distribución de la energía sea uniforme, hace que los

resultados sean más reproducibles.

En el horno monomodo la cavidad es muy reducida, adaptada al matraz donde se

coloca la muestra, y la radiación está focalizada hacia la cavidad lo que no solo hace

que la radiación sea más intensa sino que también sea más homogénea en toda la

cavidad. Asimismo se trata de un sistema abierto, lo que permite adaptar equipamiento

de laboratorio convencional. A continuación se muestra un esquema de una cavidad

monomodo (figura 1.8):

Figura 1.8. Esquema de un equipo microondas monomodo.

En la tabla 1.4 mostramos a modo de resumen las diferencias entre los equipos

multimodo y monomodo. La elección de un modelo u otro depende de la aplicación

deseada.

Tabla 1.4. Multimodo vs Monomodo.

Cavidad multimodo Cavidad monomodo

Cavidad grande Cavidad compacta

Trabajo a gran escala (5-1000 mL) Trabajo a pequeña escala (0’5-50 mL)

Facilidad de escalado Escalado por flujo continuo

Síntesis paralela Eficacia por automatización

Campo no homogéneo Campo altamente homogéneo

Baja densidad de potencia Alta densidad de potencia

Alta potencia de salida Menor potencia de salida

Problemas a pequeña escala Gran escala necesita tiempos largos


1.2.5. APLICACIÓN DE MICROONDAS EN SÍNTESIS QUÍMICA

A pesar de que la aplicación de las microondas en química orgánica surgió años

después que en otras áreas de la química, el uso de las microondas en esta área de la

química emergió de forma exitosa y con un desarrollo vertiginoso desde 1986,15 siendo

actualmente el área donde se producen resultados más relevantes empleando esta

tecnología.

Se ha visto que la calefacción mediante radiación microondas otorga algunas

ventajas importantes sobre la calefacción clásica, lo que la hace muy útil en numerosas

reacciones de química orgánica. La síntesis orgánica asistida por microondas (MAOS –

Microwave Assisted Organic Synthesis-) presenta unas ventajas positivas desde el punto

de vista de la química sostenible, como:

o Aceleración de reacciones y disminución de los tiempos de reacción.

Las reacciones llevadas a cabo bajo radiación microondas tienen lugar en un

tiempo menor que las que se realizan en las mismas condiciones bajo calefacción

clásica. Esta notable reducción de tiempos de reacción evita la descomposición térmica

de productos o reactivos sensibles y permite la obtención de rendimientos más altos en

condiciones de reacción más suaves.

o Mejora de los rendimientos de reacción y disminución de los productos

secundarios.

Las reacciones bajo radiación microondas suelen llevarse a cabo a temperaturas

relativamente altas, comparando con experimentos similares realizados bajo calefacción

clásica. Este hecho implica varias consecuencias, además de un aumento de velocidad

de reacción. Las reacciones bajo microondas se llevan a cabo en condiciones

controladas y optimizadas, lo que hace que el mecanismo de reacción esté bastante

controlado. Esto conlleva la formación de menos productos secundarios, lo que hace las

15 a) R. Gedye, F. Smith, K. Westaway, H. Ali, L. Baldisera, L. Laberge, J. Rousell, Tetrahedron Let.., 1986, 27, 279. b) R. J. Giguere, T. L. Bray, S. M. Duncan, G. Majetich, Tetrahedron Let.., 1986, 27, 4945.


reacciones más limpias. Además, los rendimientos de reacción en algunos casos sufren

aumentos espectaculares.

o Reacciones que sólo tienen lugar bajo irradiación microondas.

Existen numerosos ejemplos en la literatura en los que la radiación microondas

modifica la quimio y regioselectividad de las reacciones.7

1.2.6. EFECTOS TÉRMICOS DE LA RADIACIÓN MICROONDAS

Los efectos térmicos observados bajo irradiación microondas son consecuencia

de una transferencia de calor inversa, las inhomogeneidades del campo microondas en

las muestras y una absorción selectiva de la radiación por parte de las moléculas

polares. Estos efectos pueden usarse para hacer los procesos más eficientes o para

modificar la selectividad de las reacciones.

� Sobrecalentamiento:

Podemos explotar en la práctica el sobrecalentamiento de compuestos polares.

Este efecto fue determinado por Mingos en líquidos polares bajo irradiación microondas

(figura 1.9).14 El sobrecalentamiento se situaba entre 13 y 26 ºC sobre la temperatura de

ebullición, y se debe principalmente al incremento de absorción de la radiación

conforme aumenta la temperatura. También la transferencia de calor inversa contribuye

a este sobrecalentamiento. Este efecto puede explicar el incremento en la velocidad de

las reacciones orgánicas y organometálicas, es difícilmente reproducible mediante

calefacción clásica y se puede usar para mejorar la eficiencia y los rendimientos de

algunos procesos.

7 Microwaves in Organic Synthesis, ed. A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012. 14 D. R. Baghurst, D. M. P. Mingos, J. Chem Soc., Chem. Commun., 1992, 674.


Figura 1.9. Sobrecalentamiento observado para etanol.

� Puntos calientes:

Varios autores han postulado la existencia de puntos calientes en muestras

irradiadas con microondas. Este efecto térmico procede de la inhomogeneidad del

campo electromagnético aplicado, y tiene como resultado que la temperatura en

determinadas zonas sea mucho mayor que la temperatura macroscópica de la muestra.

Así, las condiciones de reacción globales (macroscópicas) no son representativas de las

condiciones de reacción (microscópicas), como muestra la figura 1.10. 7

Figura 1.10. a) Fotografía de la superficie de una mezcla de reacción, llevada a cabo bajo radiación microondas. b) Termovisión de la superficie de la mezcla de reacción.

7 Microwaves in Organic Synthesis, ed. A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012, págs. 249-256.

a) b) P1 P1

P1

P2

P2

P3

P3

Etanol


� Calefacción selectiva:

Las propiedades dieléctricas de las microondas pueden proporcionar una

calefacción selectiva de unos componentes de la reacción en presencia de otros. Cuando

la velocidad de reacción es lo suficientemente rápida para que la transferencia de calor

por mecanismos convencionales sea casi irrelevante en el futuro de la reacción, pueden

observarse diferencias apreciables entre la calefacción clásica y la calefacción bajo

radiación microondas. Esta calefacción puede usarse para calentar selectivamente

disolventes, algún reactivo o el catalizador.

1.2.7. EFECTOS NO TÉRMICOS DE LA RADIACIÓN MICROONDAS

Como hemos dicho anteriormente, la radiación microondas es capaz de mejorar

el rendimiento e incluso modificar la selectividad de algunas reacciones. Hay autores

que postulan la existencia de efectos no térmicos, denominados efecto microondas,16

debidos a la capacidad altamente polarizante del campo que, junto con su influencia en

procesos de movilidad y difusión de las moléculas, hace que aumente la probabilidad de

choques efectivos. Estos efectos no térmicos también provienen de las interacciones del

campo electromagnético y el material, de forma similar a lo que ocurre con los efectos

térmicos. Como consecuencia, ambos efectos aparecerán de forma simultánea y no es

fácil separarlos.

Mientras que los efectos térmicos están ampliamente aceptados y probados, los

efectos no térmicos son objeto de gran controversia entre la comunidad científica.

Existen trabajos que defienden su existencia y otros, entre los que destacan los de

Kappe, que la rechazan, resaltando la importancia de un buen sistema de agitación y

precisión en la medida de la temperatura a la hora de razonar los efectos de la radiación

microondas.17

16 a) A. de la Hoz, A. Díaz-Ortiz, A. Moreno, Chem. Soc. Rev., 2005, 34, 164. b) A. de la Hoz, A. Díaz-Ortiz, A. Moreno, J. Microwave Power Electromagn. Energy, 2007, 41, 44. c) B. Pchelka, A. Loupy, A. Petit, Tetrahedron, 2006, 62, 10968. 17 M. A. Herrero, J. M. Kremsner, C. O. Kappe, J. Org. Chem., 2008, 73, 36.


Uno de los últimos trabajos de Kappe tenía como objetivo separar los efectos

térmicos de los no térmicos en la radiación microondas18. Su idea consistió en realizar

diferentes reacciones en matraces de SiC (que absorben muy eficazmente la radiación

microondas) y en matraces de vidrio Pyrex (transparentes a la radiación microondas).

De esta forma, en los matraces de SiC sólo tendremos efectos térmicos de la radiación,

mientras que en los de vidrio Pyrex se observarían tanto los efectos térmicos como los

no térmicos. Se vio que los resultados en ambos matraces eran comparables, de lo que

se deduce que en las reacciones que probó Kappe no se observan efectos no térmicos.

Ahora bien, un detalle importante de estas reacciones es que todas se realizaron a alta

temperatura y, en estas condiciones, los efectos térmicos son mucho más importantes

que los efectos no térmicos.

Los efectos del tipo de disolvente, volumen, material del recipiente, velocidad de

agitación en la distribución del campo eléctrico, densidad de la potencia y velocidad de

calentamiento son una serie de fenómenos que deberían considerarse antes de diseñar

unas conclusiones sobre efectos térmicos y no térmicos. De hecho, hay numerosas

situaciones en las que las observaciones experimentales son frecuentemente

malinterpretadas como “efecto microondas”.

18 D. Obermayer, B. Gutmann, C. O. Kappe, Angew. Chem. Int. Ed., 2009, 48, 44, 8321

28 1.3. Importancia de las 1,3,5-triazinas

1.3. IMPORTANCIA DE LAS 1,3,5-TRIAZINAS: Los compuestos derivados de 1,3,5-triazina (figura 1.11) han despertado un gran

interés para la comunidad científica, debido a sus interesantes propiedades.19 Así, estos

derivados han encontrado aplicaciones en múltiples campos, describiéndose a

continuación algunas de las más importantes.

Figura 1.11. Anillo de 1,3,5-triazina.

1.3.1. FÁRMACOS Si nos fijamos en la estructura del anillo de 1,3,5-triazina, observamos bastante

similitud con la que presentan compuestos tan importantes para la vida como son las

bases nitrogenadas, en especial las bases pirimidínicas (figura 1.12), que forman parte

de los nucleótidos, que son el monómero constituyente de ADN y ARN.

Figura 1.12. Bases pirimidínicas.

Viendo este hecho, no nos debería extrañar que se haya observado actividad

citotóxica en algunos derivados de 1,3,5-triazina,20 que puede aprovecharse para el

tratamiento de enfermedades, como el cáncer. En esta línea, Peterson y colaboradores21

han logrado sintetizar una serie de derivados de triazina y bencimidazol que han

mostrado actividad inhibidora del crecimiento de células cancerígenas (figura 1.13):

19 R. Banerjee, D. R. Brown, E. Weerapana, SynLet., 2013, 24, 1599-1605. 20 S. Kumar, H. R. Bhat, M. K. Kumawat, U. P. Singh, New J. Chem., 2013, 37, 581-584 y referencias allí citadas. 21 E. A. Peterson, P. S. Andrews, X. Be, A. A. Boezio, T. L. Bush, A. C. Cheng, J. R. Coats, A. E. ColLet.i, K. W. Copeland, M. DuPont, R. Graceffa, B. Grubinska, J.-C. Harmange, J. L. Kim, E. L. Mullady, P. Olivieri, L. B. Schenkel, M. K. Stanton, Y. Teffera, D. A. Whittington, T. Cai, D. S. La, Bioorg. Med. Chem. Let.., 2011, 21, 2064-2070.


Figura 1.13. Derivado de 1,3,5-triazina anticancerígeno.

Además del cáncer, también pueden ser tratadas otras enfermedades con

triazinas que presentan actividad citotóxica. De entre estas enfermedades cabe destacar

la malaria, que actualmente es una de las enfermedades parasitarias más devastadoras en

los países con menor desarrollo. Se estima que cada año se ven afectadas por esta

enfermedad más de 300 millones de personas en África, Asia y Sudamérica, muriendo

entre 1 y 3 millones. Los causantes de la enfermedad son protozoos parásitos del género

Plasmodium, siendo el Plasmodium falciparum la especie causante de la mitad de todos

los casos clínicos. Se han probado numerosos compuestos para luchar contra los

parásitos de la malaria, algunos de los cuales han tenido éxito, como la cloroquina. El

principal problema de estos compuestos es que los protozoos van desarrollando

resistencia y se hacen necesarios tratamientos alternativos. En esta línea, se han

sintetizado 4-aminoquinolintriazinas,22 como la que se muestra en la figura 1.14, que

han mostrado actividad antimalárica.

Figura 1.14. Derivado de 1,3,5-triazina antimalárico.

Otro uso de los derivados de 1,3,5-triazina es como filtros UV en productos

antisolares, que se incluye en este apartado porque en Estados Unidos los ingredientes

22 a) S. Manohar, S. I. Khan, D. S. Rawat, Bioorg. Med. Chem. Let.., 2010, 322. b) H. R. Bhat, U. P. Singh, P. Gahtori, S. K. Ghosh, K. Gogoi, A. Prakash, R. K. Singhm, New J. Chem., 2013, 37, 2654-2662.


activos de estas cremas se consideran como fármacos.23 Se sabe que la radiación UV es

responsable de una amplia variedad de efectos agudos y crónicos en la piel, tanto

positivos (como la síntesis de vitamina D) como negativos, como eritemas (efecto

agudo) o cáncer de piel (efecto a largo plazo). Existen patentes24 en las que se describe

la actividad como protector solar de compuestos basados en el anillo de 1,3,5-triazina,

con la estructura general que se muestra en la figura 1.15.

Figura 1.15. Estructura general del principio activo en cremas solares.

1.3.2. HERBICIDAS

Las triazinas fueron introducidas como herbicidas en 1954.25 El primer producto

ensayado, la clorazina, se utilizó con éxito en la destrucción de la vegetación

espontánea que crece en cultivos de algodón, tomate, maíz, cebollas, patatas o

zanahorias. Posteriormente, se han introducido otras triazinas con marcado carácter

herbicida; entre ellas conviene señalar la Simazina, ya que su uso estaba muy extendido

en los olivares españoles,26 la Atrazina y la Propazina, mostrándose las estructuras de

estos y otros herbicidas basados en el anillo de triazina en la figura 1.16.

La actividad más importante de las triazinas es la destrucción de plantas en los

primeros estados de desarrollo, de diez a quince días después de la germinación de las

semillas, interfiriendo en el proceso de absorción de CO2 y formación de almidón.

Estos herbicidas destruyen una amplia gama de hierbas tanto anuales como perennes;

entre ellas podemos destacar el abrojo grande, la ortiga, la verdolaga, la amapola o el

trébol. También se utilizan para el control selectivo de algas y malas hierbas submarinas

en estanques, acuarios, fuentes y torres de recirculación de agua.

23 S. Nikolić, C. M. Keck, C. Anselmi, R. H. Müller, Int. J. Pharm., 2011, 414, 276-284. 24 http://www.espatentes.com/pdf/2188883_t3.pdf 25 M. J. Higuera Camacho, Tesis Doctoral, 2003, pp 7-19. Universidad de Córdoba. 26 A. I. Cañero, L. Cox, S. Redondo-Gómez, E. Mateos-Naranjo, M. C. Hermosín, J. Cornejo, J. Agric. Food Chem., 2011, 59, 5528-5534.


Herbicida X R1 R2

Atrazina Cl -CH2-CH3 -CH-(CH3)2

Cianazina Cl -CH2-CH3 -C(CH3)2-CN

Propazina Cl -CH-(CH3)2 -CH-(CH3)2

Simazina Cl -CH2-CH3 -CH2-CH3

Figura 1.16. Estructuras de herbicidas basados en el anillo de 1,3,5-triazina.

A pesar de la efectividad de estos herbicidas, la eliminación de éstos del medio

ambiente constituye un problema. Por ello, existe una cantidad ingente de trabajos de

investigación cuyo objetivo es la eliminación de los residuos de herbicidas basados en el

anillo de 1,3,5-triazina, recogiéndose algunos de ellos en una revisión de Krutz y

colaboradores.27

1.3.3. QUÍMICA SUPRAMOLECULAR

Las interacciones no covalentes juegan un papel importante en la determinación

de la estructura y las propiedades de los agregados moleculares, que son primordiales en

química, biología y ciencia de los materiales. Por este motivo, Mooibroek y Gamez28

nos hablan de la importancia del anillo de 1,3,5-triazina como tectón en química

supramolecular. Destacan que este anillo puede intervenir en todas las interacciones

intermoleculares descubiertas hasta la fecha, como puede verse en la figura 1.17,

mencionando posteriormente algunas de ellas.

27 L. J. Krutz, D. L. Shaner, M. A. Weaver, R. M. T. Webb, R. M. Zablotowicz, K. N. Reddy, Y. Huang, S. J. Thomson, Pest. Manag. Sci., 2010, 66, 461-481. 28 T. J. Mooibroek, P. Gamez, Inorg. Chim. Acta, 360, 2007, 381.


Figura 1.17. Resumen de las interacciones supramoleculares en las que puede intervenir el anillo de 1,3,5-triazina.

1.3.3.1. Coordinación a metales: Los átomos de nitrógeno del anillo de triazina son nitrógenos de tipo piridínico,

por lo que tienen un par de electrones libre, con el que son susceptibles de coordinar con

metales. Therrien29 describe numerosos ejemplos de complejos basados en

piridiltriazinas (figura 1.18).

Figura 1.18. Isómeros simétricos de derivados de 2,4,6-tri(piridil)-1,3,5-triazina.

A pesar de las similitudes entre los derivados de 2,4,6-tri(piridil)-1,3,5-triazina,

la posición del nitrógeno de la piridina es importante para el modo de coordinación de

los metales. Así, en el caso de 2,4,6-tri(pirid-2-il)-1,3,5-triazina (figura 1.18 a), tenemos

la posibilidad de obtener complejos mono, di o trinucleares, dependiendo de la forma en 29 B. Therrien, J. Organomet. Chem., 2011, 696, 637-651.


la que este ligando se coordine con los átomos metálicos. Es interesante reseñar que,

tras la coordinación del primer átomo metálico, pueden empezar a aparecer

interacciones estéricas que condicionen la entrada de los siguientes átomos metálicos

(figura 1.19).

Figura 1.19. Impedimentos estéricos a la entrada de un segundo átomo metálico tras la coordinación del primero.

En el caso de los isómeros b y c observamos diferentes estructuras, debido a que

no existe la posibilidad de tener un ligando coordinado por tres puntos al átomo

metálico. Algunos ejemplos de este tipo de coordinación se muestran en la figura 1.20.

Figura 1.20. Ejemplos de complejos de derivados de 2,4,6-tri(piridil)-1,3,5-triazina con Cu (izquierda) y Mn (derecha).

Por otro lado, Beller y colaboradores30 han descrito un complejo de 1,3,5-

triazina con iridio (figura 1.21) que puede funcionar como fotosensibilizador en la

reacción de reducción del agua a hidrógeno catalizada por luz solar.

30 F. Gärtner, D. Cozzula, S. Losse, A. Boddien, G. Anilkumar, H. Junge, T. Schulz, N. Marquet, A. Spannenberg, S: Gladiali, M. Beller, Chem. Eur. J., 2011, 17, 6998-7006.


Figura 1.21. Complejo de iridio que funciona como fotosensibilizador.

1.3.3.2. Enlaces de hidrógeno:

La capacidad de los derivados de 1,3,5-triazina para formar supramoléculas

mediante enlaces de hidrógeno está ampliamente descrita en la bibliografía,31 así como

su capacidad para formar estructuras de tipo roseta (figura 1.22).32

Figura 1.22. Estructura de tipo roseta.

La formación de un triple enlace de hidrógeno entre timina y melamina (1,3,5-

triaminotriazina), permitió a Huang y colaboradores33 desarrollar un nuevo método de

detección de melamina en productos lácteos, usando politimina estabilizada con

nanopartículas de oro. Este procedimiento, altamente sensible y selectivo, permite

detectar la adulteración con melamina de los productos lácteos, evitando intoxicaciones

31 a) P. Gamez, J. Reedijk, Eur. J. Inorg. Chem., 2006, 29; b) R. Wang, C. Pellerin, O. Lebel, J. Mater. Chem., 2009,

19, 2747; c) F. Vera, J. Barberá, P. Romero, J. L. Serrano, M. B. Ros, T. Sierra, Angew. Chem. Int. Ed., 2010, 49, 4910; d) J. Barber, L. Puig, P. Romero, J. L. Serrano, T. Sierra, J. Am. Chem. Soc., 2005, 127 (1), 458; e) A. Delori, E. Suresh, V. R. Pedireddi, Chem. Eur. J., 2008, 14, 6967; f) T. Seki, S. Yagai, T. Karatsu, A. Kitamura, J. Org. Chem., 2008, 73 (9), 3328; g) S. Yagai, S. Kubota, K. Unoike, T. Karatsu, A. Kitamura, Chem. Commun., 2008, 4466. 32 G. M. Whitesides, J. P. Mathias, C. T. Seto, Science, 1991, 254, 1312. 33 W. J. Qi, D. Wu, J. Ling, C. Z. Huang, Chem. Commun., 2010, 46, 4893.


(figura 1.23).

Por otro lado, es interesante destacar los cálculos realizados por Wuest y

Rochefort,34 los cuales revelan que las aminotriazinas tienen una fuerte afinidad por el

grafito y sugieren que parte de la fuerza conductora para la adsorción es una interacción

atractiva específica entre los grupos NR2 con la superficie. Estas interacciones

distorsionan la capacidad formadora de enlaces de hidrógeno de estos compuestos.

Figura 1.23. Esquema del procedimiento de detección de melamina en derivados lácteos.

1.3.3.3. Apilamiento:

El apilamiento, en el plano vertical, a través de “interacciones π-π” y la

extensión en el plano horizontal a través de enlaces de hidrógeno son los dos tipos de

interacciones que prevalecen en los ensamblajes moleculares. Estas interacciones juegan

un papel importante en el empaquetamiento de cristales que contienen partes

aromáticas, estabilizando las grandes estructuras helicoidales tridimensionales de ADN

y ARN, en química supramolecular y en procesos de reconocimiento intermolecular,

entre otros. A continuación se muestran algunos ejemplos donde puede apreciarse la

existencia de estas interacciones.

34 J. D. Wuest, A. Rochefort, Chem. Commun., 2010, 46, 2923.


Mishra y colaboradores35 han realizado un estudio computacional sobre este tipo

de interacciones para los anillos de 1,3,5-triazina, mostrando en la figura 1.24 un

resumen de sus experiencias.

Figura 1.24. Interacciones de apilamiento en 1,3,5-triazina.

Hisamatsu y Aihara36 sintetizaron pinzas moleculares con 2,4,6-trifenil-1,3,5-

triazinas como espaciadores que exhiben dimerización a través de interacciones π-π

stacking en estado sólido. Estas especies diméricas forman redes supramoleculares

altamente organizadas, como se aprecia en la figura 1.25.

Figura 1.25. Estructura por rayos X del dímero (a) y de la disposición molecular (b).

Kawamichi y colaboradores37 han logrado construir una red cristalina basada en

35 B. K. Mishra, J. S. Arey, N. Sathyamurthy, J. Phys. Chem. A, 2010, 114, 9606-9616. 36 Y. Hisamatsu, H. Aihara, Chem. Commun., 2010, 46, 4902. 37 T. Kawamichi, T. Haneda, M. Kawano, M. Fujita, Nature, 2009, 461, 633.


una triazina, una amina e iones de cinc, que actúan como nodos (figura 1.26). Los

autores llevaron a cabo la reacción de formación de una base de Schiff dentro de la red

cristalina a baja temperatura (esquema 1.1). Para ello, primero atraparon el reactivo con

un grupo funcional amina (representado en color verde en la figura 1.26) como

molécula huésped en la red cristalina. Seguidamente, estabilizaron y observaron la

estructura cristalina de un intermedio hemiaminal obtenido al hacer pasar un aldehído a

través del cristal.

Figura 1.26. Red cristalina basada en 1,3,5-triazina.

Esquema 1.1. Reacción de formación de la base de Schiff que tiene lugar en la red cristalina.

1.3.4. DISPOSITIVOS OPTOELECTRÓNICOS Los compuestos basados en el anillo de 1,3,5-triazina han encontrado

aplicaciones en el campo de los dispositivos optoelectrónicos, como es el caso de los

diodos orgánicos emisores de luz (OLEDs), las células solares o en óptica no lineal. A

continuación explicaremos brevemente en qué consiste cada campo y cómo se han

hecho un hueco los compuestos basados en el anillo de 1,3,5-triazina.

1.3.4.1. OLEDs:

Los materiales transportadores de electrones que forman parte de los OLEDs

contienen frecuentemente heterociclos electrodeficientes. Dentro de estos heterociclos


electrodeficientes, se sabe que las triazinas son buenos conductores de electrones, por lo

que se han usado como capas transportadoras de electrones en OLEDs.38,39 Strohriegl y

colaboradores40 proporcionan las triazinas que se muestran en la figura 1.27 como parte

de OLEDs fosforescentes en el azul.

Figura 1.27. Componentes de OLEDs fosforescentes en el azul.

Por otro lado, se ha publicado que la 2,4,6-tris[p-(di-2-piridilaminofenil)]-1,3,5-

triazina (ver figura 1.28) emite en el azul, tanto en disolución como en estado sólido.41

Esta característica se atribuye al hecho de que los grupos amino en posiciones 2, 4 y 6

son donadores, dando lugar a una eficiente transferencia electrónica en el compuesto.

λ = 440 nm; ФF = 0,78

Figura 1.28. 2,4,6-tris[p-(di-2-piridilaminofenil)]-1,3,5-triazina.

38 S. Ren, D. Zeng, H. Zhong, Y. Wang, S. Qian, Q. Fang, J. Phys. Chem. B, 2010, 114, 10374. 39 A. Richard, H. A. Klenklera, A. Tranc, D. Z. Popovic, G. Xu, Org. Elect. 2008, 9, 285. 40 M. M. Rothmann, S. Haneder, E. Da Como, C. Lennartz, C. Schildknetch, P. Strohriegl, Chem. Mater., 2010, 22, 2403. 41 J. Pang, Y. Tao, S. Frieberg, X-P. Yang, M. D’iorio, S. Wang. J. Mater. Chem. 2002, 12, 206.


1.3.4.2. Óptica no lineal:

Los materiales orgánicos muestran respuestas de óptica no lineal grandes y son

de gran interés en el desarrollo de tecnologías fotónicas y optoelectrónicas, debido a su

tiempo de respuesta rápido, gran susceptibilidad no lineal y coste de fabricación

relativamente bajo.

Los compuestos basados en el anillo de 1,3,5-triazina poseen buenas

propiedades ópticas y electrónicas debido a su alta afinidad electrónica y estructura

simétrica. Particularmente, las moléculas octupolares consistentes en un centro de

triazina fuertemente electroatractor y un grupo electrodonador, unido a través de un

puente π-conjugado, como la estructura que se muestra en la figura 1.29, han

demostrado tener buenas propiedades de absorción de dos fotones.42

Figura 1.29. Estructura que experimenta absorción de dos fotones.

42 Y. Jiang, Y. Wang, B. Wang, J. Yang, N. He, S. Qian, J. Hua, Chem. Asian J., 2011, 6, 157-165 y referencias citadas en la nota 1 de este artículo.


Las prometedoras aplicaciones de los materiales orgánicos con absorción de dos

fotones (2PA) en limitadores ópticos, láseres, microfabricación, almacenamiento de

datos ópticos tridimensionales, bioimagen y terapia fotodinámica han atraído una

atención considerable durante los últimos años.42 Estas aplicaciones estimularon la

investigación en relaciones estructura-propiedades.

El reto es cómo sintetizar los materiales con una gran sección de cruce de

absorción de dos fotones. Algunas estrategias de diseño molecular eficientes han

propuesto directrices de cara al desarrollo de materiales con grandes secciones cruzadas

de absorción de dos fotones, incluyendo moléculas de tipo dador-aceptor-dador (D-A-

D), dador-puente π-aceptor (D-π-A), dador-π-dador (D-π-D), macrociclos, dendrímeros,

polímeros y moléculas muy ramificadas. Estos estudios revelan que, extendiendo el

sistema conjugado molecular para transferir carga o incorporar cromóforos

multidipolares o cuadrupolares en una estructura molecular, incrementará el valor de la

sección de un compuesto mientras se mantiene la transparencia lineal sobre un amplio

rango del espectro.43

Los derivados de 1,3,5-triazina han encontrado también aplicación como

limitadores ópticos. Un limitador óptico es un dispositivo óptico que experimenta alta

transmisión hasta una cierta intensidad de entrada, cambiando a baja transmisión a partir

de ese límite. Este comportamiento ofrece sensores y protección de ojos de la radiación

láser en un amplio rango de longitudes de onda, previsto el amplio rango de longitudes

de onda láser existentes.44

1.3.4.3. Células solares: Las células solares sensibilizadas por un colorante (DSSCs)45 han sido

investigadas durante las últimas décadas como la tercera generación de células solares,

debido a su facilidad de fabricación y bajo coste de producción. De hecho, se ha

42 Y. Jiang, Y. Wang, B. Wang, J. Yang, N. He, S. Qian, J. Hua, Chem. Asian J., 2011, 6, 157-165 y referencias citadas en la nota 1 de este artículo. 43 J. Liu, K. Wang, X. Zhang, C. Li, X. You, Tetrahedron, 2013, 69, 190-200. 44 M. A. Özdağ, T. Ceyhan, H. G. Yaglioglu, A. Elmali, Ö. Bekaroğlu, Opt. & Laser Tech., 2011, 992-995 45 Dye Sensitized Solar Cells.


demostrado que los complejos de DSSCs con rutenio presentan altas eficiencias de

conversión fotoeléctrica. Pero, como el rutenio es un metal raro y caro, estos complejos

no son económicamente sostenibles ni competitivos. Por este hecho es importante

investigar en colorantes libres de metales para aplicaciones prácticas en DSSCs.

Recientemente, se ha informado de la existencia de colorantes dador-π-aceptor (D-π-A)

como excelentes fotosensibilizadores para DSSCs, debido a su alto coeficiente de

extinción molar, longitud de onda de absorción modificable, síntesis sencilla y bajo

coste. Dentro de este tipo de compuestos, Liu y colaboradores46 han logrado sintetizar

una serie de sensibilizadores basados en el anillo de 1,3,5-triazina, como el que se

muestra en la figura 1.30.

Figura 1.30. Ejemplo de fotosensibilizador.

1.3.5. CIENCIA DE LOS MATERIALES Los compuestos basados en el anillo de 1,3,5-triazina han encontrado aplicación

en numerosas ramas de la ciencia de los materiales. De entre estas ramas, destacaremos

algunas como cristales líquidos, catalizadores o nanotecnología.

1.3.5.1. Cristales líquidos: Los enlaces de hidrógeno y las interacciones π-π se emplean con frecuencia

como fuerzas conductoras para dar arquitecturas supramoleculares bien definidas. La

melamina y sus derivados (2,4,6-triarilamino-1,3,5-triazinas), que pueden estar

involucrados en ambos tipos de interacciones, han provisto una variedad de

aproximaciones elegantes para diseñar nuevos tipos de materiales suaves. Se ha visto

46 J. Liu, K. Wang, F. Xu, Z. Tang, W. Zheng, J. Zhang, C. Li, T. Yu, X. You, Tetrahedron Let.., 2011, 52, 6492 y referencias citadas.


que las mesofases columnares que forman estos compuestos poseen potenciales

aplicaciones para dispositivos electrónicos, como materiales y sensores químicos

semiconductores y fotoconductores, debido a su alta movilidad transportadora de carga

a lo largo de ejes columnares. Mostramos en la figura 1.31 un ejemplo de estructura de

1,3,5-triazina que forma parte de un cristal líquido, descrito por Cheng y

colaboradores.47

Figura 1.31. Estructura óptica de la mesofase columnar del derivado de 1,3,5-triazina mostrado.

1.3.5.2. Catalizadores: Se ha descrito que algunos derivados de 1,3,5-triazina pueden presentar

actividad catalítica. Por ejemplo, moléculas como el cloruro de cianurilo48 o derivados

de melamina49 pueden actuar como catalizadores.

1.3.5.3. Nanotecnología: Los compuestos derivados de 1,3,5-triazina han encontrado también aplicaciones

interesantes en el campo de la nanotecnología. Así, por ejemplo, Usachov y

colaboradores50 han logrado dopar grafeno con nitrógeno usando una molécula de 1,3,5-

triazina, previamente depositada sobre una superficie de Ni (111). Un esquema

representativo del proceso lo podemos ver en la figura 1.32.

47 a)X. Cheng, J. Jin, Q. Li, X. Dong, Chin. J. Chem., 2010, 28, 1957-1962. b) H. K. Dambal, C. V. Yelamaggad, Tetrahedron Let.., 2012, 53, 186-190. 48 M. Tatina, S. K. Yousuf, D. Mukherjee, Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5357-5360. 49 E. A. Prasetyanto, M. B. Ansari, B.-H. Min, S.-E. Park, Catalysis today, 2010, 252-257. 50 D. Usachov, O. Vilkov, A. Grüneis, D. Haberer, A. Fedorov, V. K. Adamchuk, A. B. Preobrajenski, P. Dudin, A. Barinov, M. Oehzelt, C. Laubschat, D. V. Vyalikh, Nano Let.., 2011, 11, 5401-5407.


Figura 1.32. Grafeno dopado con nitrógeno.

Wuest y Rochefort34 muestran, mediante cálculos teóricos, que el grafeno tiene

gran afinidad por las aminotriazinas, sugieriendo que la fuerza directriz de la adsorción

se debe a una interacción atractiva específica entre la superficie y los grupos NR2.

Aprovechando este conocimiento, Vázquez y colaboradores51 lograron un método eficaz

para exfoliar grafito, obteniendo grafeno de pocas capas, tal como se muestra en la

figura 1.33.

Figura 1.33. Exfoliación de grafito con melamina.

34 J. D. Wuest, A. Rochefort, Chem. Commun., 2010, 46, 2923-2925. 51 V. León, M. Quintana, M. A. Herrero, J. L. G. Fierro, A. de la Hoz, M. Prato, E. Vázquez, Chem. Commun., 2011, 47, 10936-10938.


1.3.5.4. Otras aplicaciones: Además de las aplicaciones anteriormente descritas, los derivados de 1,3,5-

triazina han sido útiles en otros muchos campos, de los que mencionaremos los más

importantes.

Una de estas aplicaciones es como aditivos de lubricantes, donde Xiong y

colaboradores52 han visto que los compuestos que se muestran en la figura 1.34 son

capaces de reducir la fricción.

Figura 1.34. Estructura general de los aditivos.

Otra aplicación interesante consiste en la construcción de materiales de alta

densidad energética, que podrían ser empleadas como explosivos o como fuente de

energía alternativa, en el caso de que fuésemos capaces de liberar esta energía de forma

controlada. Así, Yang y colaboradores53 realizan unos cálculos en los que exponen el

gran potencial como material de alta densidad energética de la 2,4,6-trinitro-1,3,5-

triazina (figura 1.35), cuya síntesis supone un reto que la comunidad científica aún no

ha sido capaz de superar.

Figura 1.35. Estructura de 2,4,6-trinitro-1,3,5-triazina.

52 L. Xiong, Z. He, H. Xu, J. Lu, T. Ren, X. Fu, Lubr. Sci., 2011, 23, 33-40. 53 K. Yang, Y. H. Park, S. G. Cho, H. W. Lee, C. K. Kim, H.-J. Koo, J. Comput. Chem., 2010, 31, 2483-2492.


También podemos encontrar derivados de 1,3,5-triazina que se han empleado en

almacenamiento de gases, principalmente formando parte de macroestructuras

covalentes, como la que se muestra en la figura 1.36.54

Figura 1.36. Polímero empleado en almacenamiento de gases.

54 H. Lim, M. C. Cha, J. Y. Chang, Macromol. Chem. Phys., 2012, 213, 1385-1390.

2. Síntesis de mono y bistriazinas. Estudio de sus propiedades ópticas. 49

2. SÍNTESIS DE MONO Y BISTRIAZINAS. ESTUDIO DE SUS PROPIEDADES ÓPTICAS.

2.1. OBJETIVOS:

Como primer objetivo, nos planteamos la síntesis de nuevos derivados de

aminotriazinas π-conjugadas, que combinan la presencia de sistemas π-dadores y π-

aceptores (esquema 2.1). Los compuestos π-conjugados basados en el anillo de 1,3,5-

triazina se han estudiado como un candidato atractivo en materiales fotoeléctricos

funcionales, debido a las interesantes propiedades estructurales y electrónicas de

fragmento de triazina.

Para ello, se utilizarán condiciones de reacción medioambientalmente benignas,

destacando el uso de la radiación microondas como método de calefacción y la

realización de la reacción sin disolvente. Asimismo, se intentará simplificar el

procedimiento de purificación.

Esquema 2.1. Síntesis de sistemas D-A-D con espaciadores π.

Un segundo objetivo es el estudio de las propiedades ópticas de los compuestos

obtenidos para evaluar sus posibles aplicaciones en dispositivos optoelectrónicos.

Otro objetivo es la ampliación del sistema conjugado, sintetizando bistriazinas

con un espaciador π, buscando mejorar las propiedades ópticas de estos derivados.

50 2.2. Antecedentes bibliográficos

2.2. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS

Debido a la importancia de los compuestos basados en el anillo de 1,3,5-triazina,

hay numerosos grupos de investigación especializados en la síntesis de este tipo de

compuestos. En este trabajo se muestran algunos resultados recientes de síntesis de

derivados de triazina bajo irradiación microondas.

La síntesis de derivados de triazina se ha llevado a cabo, fundamentalmente,

mediante dos estrategias sintéticas claramente diferenciadas: reacciones de ciclación y

reacciones de sustitución nucleófila sobre el cloruro de cianurilo (figura 2.1).

N

N

N

Cl

Cl Cl

N

N

N

Y

X Z

R3 R4

R1

R2

R5

R6

NUCLEÓFILOBASE

1ª sustitución0ºC

3ª sustitución65 ºC

2ª sustitución25 ºC

X, Y, Z= C, N, O, SRn= alquil, aril, alquenil

Figura 2.1. Sustitución nucleófila sobre el cloruro de cianurilo.

En lo que respecta a las reacciones de ciclación, Yadav55 ha realizado reacciones

de ciclocondensación a partir de bases de Schiff derivadas de tiazol y aldehídos

aromáticos en ausencia de disolvente, formando tiazolo-s-triazinas, como podemos ver

en el esquema 2.2.

N

S

Ar1

N

Ar2+ NH4OAc + Ar3CHO

MO, 6-12 min

75-89 %N

S

NH

N

Ar3

Ar2

H

HAr1

Esquema 2.2. Síntesis de tiazolo-s-triazinas.

Otra reacción de ciclación es la que Dandia y colaboradores56 llevaron a cabo

entre formaldehido acuoso y anilinas sustituidas con haluros o grupos trifluorometilo

55 a) L. D. S. Yadav, R. Kapoor, Tetrahedron, 2003, 44, 8951 b)L. D. S. Yadav, S. Yadav, V. K. Rai, Green Chem., 2006, 8, 455. c) L. D. S. Yadav, V. K. Rai, S. Yadav, Let.. Org. Chem., 2007, 4, 47. 56 A. Dandia, K. Arya, M. Sati, P. Sarawgi, J. Fluor. Chem., 2004, 125, 1273.


bajo irradiación microondas, como se muestra en el esquema 2.3. Las hexahidrotriazinas

resultantes presentan propiedades fungicidas.

Esquema 2.3. Hexahidrotriazinas con propiedades fungicidas.

En nuestro grupo de investigación se ha descrito la síntesis de 2,4-diamino-

1,3,5-triazinas-6-sustituidas por reacción de alquil-, aril- y heteronitrilos con

dicianodiamida en presencia de una base y 1 ml de DMSO. El empleo de la radiación

microondas como método de calefacción nos permitió desarrollar un procedimiento

rentable, sencillo, limpio y cuidadoso con el medio ambiente57 (esquemas 2.4 y 2.5).

De hecho, se obtuvo la bistriazina del esquema 2.5 con un 80 % de rendimiento en sólo

10 minutos. Estos derivados han sido utilizados por Manzano y colaboradores58,59 como

tectones en química supramolecular.

Esquema 2.4. Reacción de nitrilos con dicianodiamida.

57 A. Diaz-Ortíz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. de la Hoz, A. Moreno, M. Mateo, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente, New. J. Chem., 2004, 28, 952. 58 B. R. Manzano, F. A. Jalón, M. L. Soriano, M. C. Carrión, M. P. Carranza, K. Mereiter, A. M. Rodríguez, A. de la Hoz, A. Sánchez-Migallón, Inorg. Chem. 2008, 47, 8957. 59 B. R. Manzano, F. A. Jalón, M. L. Soriano, A. M. Rodríguez, A. de la Hoz, A. Sánchez-Migallón, Cryst. Growth Des., 2008, 8, 5, 1585.


+ N

N N

NH2

NH2

CNH2N N

H

NH

CN KOH / DMSO

MO / 10 min

CN

N N

N NH2

NH2

80 %

Esquema 2.5. Reacción de o-dicianobenceno con dicianodiamida.

Años después, este método sería utilizado por Shie y Fang60 para sintetizar

sistemas similares. Otra reacción parecida a la anterior ha sido publicada por Chen y

colaboradores.61 Partiendo de nuevo de dicianodiamida, realizan una reacción de

ciclación con un éster, obteniendo un derivado de triazina.

Por otro lado, en nuestro grupo se han sintetizado 1,3,5-triazinas62 simétricas

mediante ciclotrimerización de nitrilos en ausencia de disolvente y bajo irradiación

microondas en un corto periodo de tiempo, comparado con los largos tiempos de

reacción que requiere la calefacción convencional -más de 24 horas- (esquema 2.6).

O N CNY(OTf)3

N N

NN N

N

OO

O

MO / 1 h

Esquema 2.6. Ciclotrimerización de N-cianomorfolina.

En cuanto a la sustitución nucleófila sobre cloruro de cianurilo, Arya y Dandia63

prepararon mediante esta estrategia compuestos basados en el anillo de triazina, como

se muestra en el esquema 2.7, empleando una zeolita como catalizador ácido.

60 J-J. Shie, J-M. Fang, J. Org. Chem. 2007, 72, 3141. 61 H. Chen, P. Dao, A. Laporte, C. Garbay, Tetrahedron, 2010, 51, 3174. 62 A. Díaz-Ortiz, A. de la Hoz, A. Moreno, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente, Green Chem., 2002, 4, 339. 63 K. Arya, A. Dandia, Bioorg. Med. Chem. Let. 2007, 17, 3298.


Esquema 2.7. Trisustitución de cloruro de cianurilo.

En este mismo sentido, en nuestro laboratorio se han sintetizado triazinas

trisustituidas64 por reacción de aminas con cloruro de cianurilo usando la radiación

microondas en ausencia de disolvente (esquema 2.8). Debemos recordar que la

preparación de las triazinas trisustituidas en condiciones clásicas requiere condiciones

fuertes de reacción, es decir, altas temperaturas y tiempos largos de reacción. Pero si se

usa la radiación microondas, la reacción se lleva a cabo en sólo 10 minutos.

Esquema 2.8. Trisustitución de cloruro de cianurilo.

Además, se ha preparado una triazina soportada sobre un polímero, lo que

amplía su aplicación en química combinatoria (esquema 2.9).

N

N

N

Cl

HN NHMO / 90 w / 10 min

135ºC / DMSO

N NN N

NH2

+

N

N

N

HN NH

N NN N

NH

Esquema 2.9. Síntesis de una triazina soportada.

64 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, A. de la Hoz, A. Jiménez, A. Moreno, S. Moreno, A. Sánchez-Migallón, QSAR Comb. Sci., 2005, 24, 649.


Otra reacción similar de sustitución nucleófila la realizan Kurteva y

colaboradores65 absorbiendo los reactivos en gel de sílice, como se ve en el esquema

2.10.

Esquema 2.10. Sustitución nucleófila sobre una monoclorotriazina.

La reacción de 6-cloro-N,N’-bispirazolil-[1,3,5]-triazina-2,4-diaminas66 con 4-

aminobencilamina bajo irradiación microondas produce bistriazinas en excelentes

rendimientos. El uso de una diamina que contiene grupos amino que presentan

diferentes reactividades permitió llevar a cabo la reacción en dos pasos y dar

selectivamente monotriazinas o bistriazinas que podían tener los sustituyentes iguales o

diferentes (esquema 2.11). Estas bistriazinas nuevas tienen aplicaciones prometedoras

en química supramolecular basada en enlaces de hidrógeno y/o complejación con

metales. La presencia de una unión rígida puede usarse para una preparación eficiente

de polímeros supramoleculares extendidos con propiedades fluorescentes interesantes

mediante complejación con derivados de ácido cianúrico y ácido barbitúrico.67

Siguiendo con esta estrategia, irradiación con microondas, y usando como

puentes derivados de diaminobenceno, se han obtenido una serie de derivados

monoméricos de triazina con excelentes rendimientos. Asimismo, el método nos ha

permitido sintetizar un conjunto de dímeros de 1,3,5-triazina como sistemas A-D-A π-

conjugados (esquema 2.12) que presentan interesantes propiedades fluorescentes.68

65 K. Doktorov, V. B. Kurteva, D. Ivanova, I. Timtcheva, ARKIVOC, 2007, XV, 232. 66 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. de la Hoz, A. Moreno, S. Moreno, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 4451. 67 M. Moral, A. Ruiz Carretero, M. I. López Solera, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Tetrahedron, 2010, 66, 121-127. 68 A. Ruiz Carretero, J. R. Ramírez, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Eur. J. Org. Chem, submitted manuscript.


Esquema 2.11. Síntesis de mono y bistriazinas con puente 4-aminobencilamina.

Esquema 2.12. Síntesis de mono y bistriazinas con fenilendiamina como espaciador.

También se han sintetizado, mediante reacción de isocianato de fenilo con 2,4-

diamino-1,3,5-triazinas un conjunto de 2-amino-4-ureido-1,3,5-triazinas, que se podría

dimerizar en una disposición autocomplementaria de cuatro enlaces de hidrógeno

(figura 2.2), comprendidos de dos dadores (DD) y dos aceptores (AA).

N

NN

N

N

azol

HH

H

ON

H

Ph

N

NN

N

N

azol

HH

H

ON

H

Ph

Figura 2.2. Interacciones supramoleculares en ureidotriazinas.


El comportamiento químico de los grupos amino unidos directamente al anillo

de 1,3,5-triazina se parece más al de las amidas que al de las aminas. La radiación

microondas en ausencia de disolvente permitió lograr la reacción de estas aminas, muy

poco nucleófilas, con isocianato de fenilo, para formar selectivamente mono y bis

ureidotriazinas (esquema 2.13).68

Esquema 2.13. Síntesis de mono y bisureidotriazinas.

68 A. Ruiz Carretero, J. R. Ramírez, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Eur. J. Org. Chem, submitted manuscript.


2.3. RESULTADOS OBTENIDOS Y DISCUSIÓN

2.3.1. TRIAZINAS CON 2,5-DIMETOXIANILINA:

2.3.1.1. Síntesis:

Integrándome en la línea de nuestro grupo de investigación, comencé

modificando los compuestos anteriormente descritos.67,68 Más concretamente, usamos

como nucleófilo una anilina con dos grupos dadores metoxilo para reforzar el sistema

dador y modificar las propiedades ópticas de los compuestos (esquema 2.14).

Esquema 2.14. Esquema general de síntesis.

La obtención de estructuras con disposición D-π-A-D es posible gracias a la

unión del anillo de triazina (π-aceptor) a sustituyentes dadores, a través de espaciadores

π-conjugados.

Es interesante destacar que el compuesto 3a contiene dos anillos de pirazol. Este

heterociclo es muy interesante, ya que aparte de ser un heterociclo π-excedente y, por

tanto, electrodonador, tiene un nitrógeno en posición 2 que posee un par de electrones

libre, que puede coordinarse a metales o tomar parte en enlaces de hidrógeno.

67 M. Moral, A. Ruiz Carretero, M. I. López Solera, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Tetrahedron, 2010, 66, 121-127. 68 A. Ruiz Carretero, J. R. Ramírez, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Eur. J. Org. Chem, submitted manuscript.

58 2.3. Discusión de resultados

Además, se ha llevado a cabo la síntesis de derivados con grupos fuertemente

electrodonadores (metoxilo) y heterociclos alifáticos, como piperidina y morfolina, que

se unen al anillo de triazina mediante un átomo de nitrógeno que posee un par de

electrones libres. Esto permitirá hacer una comparación de las propiedades de los

diversos derivados obtenidos, con distintos grupos dadores.

Para poner a punto el método experimental, se eligió el derivado de o-

pirazolilfenilo (1a), previamente sintetizado en el grupo de investigación (esquema

2.15).66

Esquema 2.15. Obtención de 1a.

Algunos de los resultados obtenidos para la síntesis del derivado 3a se

encuentran recogidos en la tabla 2.1.

66 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. de la Hoz, A. Moreno, S. Moreno, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4451.


Tabla 2.1. Síntesis de 3a.

N

N

N

Cl

NH

NH2

O

O

NH

O

O

CH3

H3CM.O.

3a21 a

NH

NN

NN

N

N

N

NH

NH

NN

NN

Entradaa Tiempo (min) Temperatura (ºC) Disolvente Rto (%)

1 5 150 DMSO -

2 5 150 No 80

3 10 150 No 85

4 15 150 No 90

a) Relación 1a:2 = 1: 2

Todas las pruebas realizadas empleando DMSO dan lugar a mezclas difíciles de

tratar, siendo imposible aislar el producto con un rendimiento aceptable. A modo de

ejemplo se muestran los datos de una de las experiencias con disolvente y su

comparación en las mismas condiciones sin DMSO (entradas 1 vs 2, tabla 2.1). En

ausencia de disolvente se consiguieron los mejores resultados, alcanzando el 90 % de

rendimiento en sólo 15 minutos (entrada 4).

La principal dificultad se encontró a la hora de aislar y purificar el producto de

reacción, para lo cual se realizaron diferentes intentos. Trabajar con derivados de

triazina no es sencillo ya que, debido a la existencia de un elevado número de

heteroátomos, las numerosas interacciones con la fase estacionaria hacen que la

purificación por columna cromatográfica no siempre sea viable. Este hecho deja como

principal recurso la purificación por solubilidad.

En una de las pruebas se adicionó diclorometano (3 ml) al matraz de reacción, y

se observó la aparición de un sólido, lo que hizo suponer que se había limpiado el

producto. Filtrado el sólido, resultó ser la 2,5-dimetoxianilina de partida protonada, de

acuerdo al espectro de 1H-RMN (figura 2.3).


La comparación del espectro de 1H-RMN con el del compuesto 2 sin protonar,

(tabla 2.2) muestra que, como era de esperar, la protonación produce un

desapantallamiento de las señales, a excepción de la del grupo NH, que se intercambia

con el agua del disolvente.

Tabla 2.2. Compuesto 2, efecto de la protonación en 1H-RMN.

Compuesto δδδδ(ppm)

NH OCH3 (2) OCH3 (5) H3 H4 H6

2 4’72 (fina) 3’68 3’60 6’66 6’04 6’24

2-H+ 3’46 (ancha) 3’81 3’70 7’09 6’86 6’99

Figura 2.3. Ampliación del espectro de 1H-RMN (DMSO-d6) de 2 protonado.

Por tanto, se estudió la fase filtrada, viendo por 1H-RMN que en ésta aparece el

producto de reacción, junto con algunas trazas del compuesto 2, tanto en la forma neutra

como en la protonada; por ello, se realizó un percolado en una columna de filtración con

gel de sílice (10 mm de diámetro y 12 mm de altura) usando acetato de etilo como

eluyente, de esta manera el compuesto 2 protonado queda retenido.

De nuevo, el espectro de 1H-RMN revela que el producto de la reacción está

impurificado por trazas de la amina de partida 2 (figura 2.4). Para eliminar esta

impureza (señalada en el espectro con color rojo), se lavó el producto con disoluciones a

diferentes concentraciones de HCl, viendo después de cierta experimentación que la

concentración óptima fue 1M. Para neutralizar el producto, se añaden 5 ml de una


disolución saturada de carbonato sódico. Este procedimiento permitió obtener el

producto puro con los rendimientos que se muestran en la tabla 2.3.

Figura 2.4. 1H-RMN del crudo de reacción.

Una vez puesto a punto el método experimental, se llevó a cabo la síntesis del

resto de los derivados. En todos los casos se alcanzaron rendimientos excelentes en tan

solo 15 minutos y en ausencia de disolvente (tabla 2.3).

Cabe destacar que, con los derivados de piperidina (3d) y morfolina (3e), se

eliminaron las trazas de producto 2 en condiciones más suaves ya que la concentración

de HCl necesaria fue 0,1 M.

Tabla 2.3. Rendimientos de 2,5-dimetoxiaminotriazinas.

R

3

a

b

c

d

e

Rto (%) 90 95 90 85 80

2.3.1.2. Determinación estructural:

Todos los compuestos fueron caracterizados mediante resonancia magnética

nuclear [RMN (1H, 13C, gHSQC, COSY)], espectroscopia de infrarrojo, puntos de

fusión y espectrometría de masas.

2-H+


La asociación inter e intramolecular de los compuestos sintetizados hace que la

rotación de los enlaces Ctriazina-N sea más lenta que la escala de tiempo de la RMN. Por

este motivo, los espectros registrados a 25ºC muestran señales anchas. A temperatura

elevada, se consigue la energía suficiente para que el proceso de rotación de los enlaces

sea rápido en la escala de tiempo de la RMN, lo que nos permite observar las señales

características de estos compuestos. En las figuras 2.5 y 2.6 se muestran ampliaciones

de estos espectros. Los espectros de los diferentes productos se encuentran en el anexo 2

de esta memoria.

Los espectros de 13C presentan señales alrededor de 165 ppm, típicas del anillo

de 1,3,5-triazina. Entre 100 y 160 ppm presentan señales de carbonos correspondientes

a anillos aromáticos, mientras que las señales correspondientes a carbonos alifáticos,

tanto de los grupos metoxi como de los heterociclos alifáticos, aparecen por debajo de

60 ppm.

1.09

0.67

0.59

1.23

1.23

1.30

0.40

1.10

0.57

2.34

1.00

Figura 2.5. Espectro de 1H-RMN de 3a a 25 ºC (DMSO).


1.10

0.57

0.59

1.25

1.28

1.22

0.52

1.52

1.09

1.11

1.00

Figura 2.6. Espectro de 1H-RMN de 3a a 80 ºC (DMSO).

En todos los espectros de protón se observan señales en la región de 9 ppm, que

corresponden a grupos aminos secundarios unidos a la triazina, así como las señales de

los grupos OCH3 entre 3’6 y 3’9 ppm.

En los espectros de infrarrojo se observa la presencia de bandas correspondientes

a la vibración de tensión de enlaces N-H en la zona próxima a 3400 cm-1. También se

distinguen las bandas de vibración de tensión simétrica y asimétrica del grupo OCH3

entre 1000 y 1300 cm-1. En la zona que corresponde a la vibración de tensión de los

enlaces C=C y C=N (entre 1450 y 1600 cm-1) se aprecian bandas intensas difíciles de

asignar.

En los estudios realizados para determinar el punto de fusión de los diferentes

productos, se pudo observar que 3a, 3b y 3c, con sustituyentes aromáticos,

descomponen aproximadamente a 180 ºC mientras que, para 3d y 3e, con heterociclos

alifáticos, la descomposición se produce alrededor de 200 ºC.

En los espectros de masas se observan los picos correspondientes con las masas

moleculares de los productos, aunque en el espectro del compuesto 3a se ha observado


la presencia de un pico correspondiente a 2M + H+, lo que podría ser indicativo de que

el compuesto tiende a agregarse.

2.3.1.3. Estudio de las propiedades ópticas:

2.3.1.3.1. Espectroscopia UV-visible:

El estudio de las propiedades ópticas de los derivados de triazina sintetizados se

llevó a cabo mediante espectroscopia UV-visible y fluorescencia a temperatura

ambiente, siguiendo el protocolo descrito en la parte experimental para las medidas en

disolución de diclorometano. Los espectros de absorción se representan en la figura 2.7.

300 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

Abs

orba

nce

Wavelength (nm)

3a UV

3b UV

3c UV

3d UV

3e UV

Figura 2.7. Espectros UV de los diferentes productos (CH2Cl2, 10-5 M).

Los resultados obtenidos se recogen en la tabla 2.4, y muestran que los máximos

de absorción se encuentran en la región del UV, alrededor de 300 nm. Este hecho, junto

con la alta absortividad molar se atribuye a transiciones π-π*.69

También se puede observar un desplazamiento al rojo en los espectros de los

compuestos que contienen anillos aromáticos (3a, 3b y 3c), respecto de los que

contienen anillos alifáticos (3d y 3e), resultados que están de acuerdo con la existencia

de una mayor conjugación.40 La formación de un puente de hidrógeno intramolecular en

el caso del derivado de o-pirazolilfenilo (3a) podría contribuir a aumentar la planaridad

69 E. Beltrán, J. L. Serrano, T. Sierra, R. Giménez, Org. Let.. 2010, 12, 1404. 40 M. M. Rothmann, S. Haneder, E. Da Como, C. Lennartz, C. Schildknetch, P. Strohriegl, Chem. Mater. 2010, 22, 2403.


de la molécula, aumentando con ello la conjugación y teniendo como última

consecuencia un desplazamiento batocrómico mayor.

Tabla 2.4. Máximos de absorción de los compuestos 3a-e. Compuestoa

λabs (nm) [log ε]

λfluoresc (nm) Desplazamiento de Stokes (cm-1)

ΦF

3a 277 [4’90] 340, 398 6602 0’0011 3b 271 [4’16] 343 7745 0’0007 3c 272 [4’43] 330 6461 0’005 3d 259 [4’544], 305 [4’27] 340, 405 3375 0’003 3e 259 [4’590], 305 [4’37] 340 3375 0’0012

a) Disoluciones 10-5 M en CH2Cl2.

2.3.1.3.2. Fluorescencia:

Se denomina fluorescencia a la emisión de un fotón durante el proceso de

relajación entre el estado excitado (S1) y el estado fundamental (S0) de la molécula.

Puesto que la emisión siempre se da desde el estado S1, las características de la misma

serán independientes de la longitud de onda de excitación. Este espectro de emisión se

situará siempre a longitudes de onda mayores que el espectro de absorción, según la

regla de Stokes. Este hecho se refleja en el espectro de fluorescencia, que se muestra en

la figura 2.8, realizado al compuesto 3a.

El desplazamiento de Stokes70 representa la pérdida de energía que una molécula

sufre desde que es excitada hasta que relaja emitiendo luz. Esta pérdida de energía se

produce frecuentemente de forma térmica y se debe a relajaciones de estados

vibracionales y rotacionales, pero en ocasiones un valor de desplazamiento de Stokes

mayor de 5000 cm-1 indica procesos más complejos de pérdida de energía.71 Así pues,

los valores de Stokes que se observan (tabla 2.4) ponen de manifiesto que sí existe

conjugación en el sistema, pero no llegan a ser lo suficientemente grandes como para

suponer la existencia de un sistema de separación de cargas.

70 El desplazamiento de Stokes se define como la diferencia de energía entre la longitud de onda más intensa en el espectro de absorción y la longitud de onda más intensa en el espectro de emisión. 71 Se considera que valores de Stokes por debajo de 5000 cm-1 corresponden a una pérdida de energía típica de relajaciones rotacionales y vibracionales.


300 400 500 6000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

3a UV 3a Fluorescence

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Intensity (a.u.)

Figura 2.8. Espectros de UV y fluorescencia del derivado de fenilpirazol 3a (CH2Cl2, 10-5 M).

Se puede observar cómo los espectros de fluorescencia de los derivados con

sustituyentes alifáticos, piperidina 3d (figura 2.9) y morfolina 3e (figura 2.10),

obtenidos por irradiación en los diferentes máximos del espectro de absorción, son

similares, es decir, se obtienen espectros análogos independientemente del máximo de

absorción que se excite. Esto se debe a un mecanismo de conversión interna, donde se

produce la relajación de un electrón no enlazante de un nivel n hasta el nivel

fundamental π. Asimismo, los espectros de fluorescencia que se muestran en las figuras

2.9 y 2.10 presentan una banda o un hombro intenso alrededor de 400 nm que

asociamos a la presencia de excímeros en nuestra disolución.


300 400 500 6000,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25 3d UV 3d Fluorescence 259 nm 3d Fluorescence 305 nm

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

2

Intensity (a.u.)

Figura 2.9. Espectros UV y fluorescencia de 3d (CH2Cl2, 10-5 M).

300 400 500 6000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7 3e UV 3e Fluorescence 259 nm 3e Fluorescence 305 nm

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

1

2

3

Intensity (a.u.)

Figura 2.10. Espectros UV y fluorescencia de 3e (CH2Cl2, 10-5 M).

Un excímero es un dímero que se forma en el estado excitado (del inglés excited

dimer). Se forma por colisión entre una molécula excitada y una molécula iónica no

excitada:

1M* + 1M → 1(MM) *

La representación simbólica (MM)* intenta describir que la energía de excitación

se encuentra deslocalizada sobre los dos monómeros. Una vez se relaja la molécula, el


excímero se disocia. La banda correspondiente a un excímero se localiza a longitudes de

onda mayores que la correspondiente al monómero y además nunca exhibe bandas

vibrónicas.72

Se realizó un experimento para determinar si nuestra percepción inicial sobre el

excímero era correcta. Consiste en realizar espectros de fluorescencia de un compuesto

a diferentes concentraciones, debiendo obtener que la banda del excímero es más

intensa para las disoluciones más concentradas mientras que, en las disoluciones más

diluidas, la banda del monómero debe ser más intensa. En nuestro caso, hemos

realizado los experimentos con el derivado de morfolina (figura 2.11) y el de p-

metoxifenilo (figura 2.12) usando concentraciones entre 10-3 y 10-5 M, como se muestra

a continuación.

Estas experiencias nos permiten apreciar de forma clara que realmente tenemos

bandas correspondientes a excímeros ya que, para las disoluciones más diluidas tienen

algo más de intensidad las bandas más próximas a 340 nm (zona de emisión del

monómero excitado), mientras que en la región cercana a 400 nm (zona donde se

registra la emisión del excímero), la banda de la disolución más concentrada es más

intensa, lo que está de acuerdo con la existencia de asociaciones en el estado excitado.

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

3e 10-3 M 3e 10-4 M 3e 10-5 M

Figura 2.11. Espectros de fluorescencia a diferentes concentraciones de 3e en CH2Cl2.

72 B. Valeur, “Molecular fluorescence. Principles and Applications”, Wiley-VCH, Weinheim (Alemania), 2002


300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

3c 10-3 M 3c 10-4 M 3c 10-5 M

Figura 2.12. Espectros de fluorescencia a diferentes concentraciones de 3c en CH2Cl2.

2.3.1.3.3. Excitación:

La variación en la intensidad de fluorescencia en función de la longitud de onda

de excitación (λE) para una longitud de onda fija de emisión (λF) se conoce como

espectro de excitación. Cuando se dan varias especies o una sola especie presente

diferentes formas en el estado fundamental (como, por ejemplo, agregados), el espectro

de absorción y el de excitación no serían superponibles. Debido a esto, la comparación

de estos espectros es útil, ya que nos puede ofrecer información valiosa.

Así pues, en la tabla 2.5 se recogen los datos de los espectros de excitación y de

absorción de los compuestos 3a, 3d y 3e, en la que se muestran las longitudes de onda

correspondientes a los máximos en cada espectro.

Tabla 2.5. Espectros de excitación y de emisión de los compuestos 3a, 3d y 3e.

R λabsorción (nm) λexcitación (nm) Máximos excitación (nm) 3a

277 340 283

398 283

3d

259, 305 340 270, 306

405 283, 339

3e

259, 305 340 271, 304


El espectro de excitación realizado al derivado de morfolina se muestra en la

figura 2.13.

3000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

Inte

nsity

(a.

u.)

3e UV 3e Excitation 340 nm

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

Figura 2.13. Espectros de UV y excitación 3e (CH2Cl2, 10-5 M).

Aunque parece que hay desplazamiento de 271 nm a 259 nm del máximo de la

banda de excitación al de la banda de absorción, el hecho de que el máximo del espectro

de absorción se encuentre en el azul hace que la absorción del disolvente interfiera en la

medida, por lo que es muy difícil comprobar la diferencia entre el espectro de

ultravioleta y el de excitación, la banda a 305 nm que coincide en ambos espectros

parece indicar la ausencia de agregados.

Esta coincidencia también se pone de manifiesto en los espectros de excitación

de los compuestos 3a y 3d (figuras 2.14 y 2.15, respectivamente). Sin embargo, en

ambos casos cabe destacar:

- Por un lado, para el derivado de pirazol 3a, el espectro de excitación es diferente

a 340 nm y a 398 nm. A 340 nm coincide con el espectro de absorción y, por tanto,

indica procesos de absorción y emisión normales. En cambio, a 398 nm el espectro de

excitación no coincide con el de absorción. Esto significa que esta banda (398 nm) es un

excímero.


300 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

Inte

nsity

(a.

u.)

3a UV 3a Excitation 340 nm 3a Excitation 398 nm

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Figura 2.14. Espectros UV y excitación del producto 3a (CH2Cl2, 10-5 M).

- Por otro lado, para el derivado de piperidina 3d tenemos un espectro de

excitación a 405 nm que no es superponible con el espectro de ultravioleta, lo cual nos

indica de nuevo la presencia de agregados moleculares.

300 4000,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25In

tens

ity (

a.u.

) 3d UV 3d Excitation 340 nm 3d Excitation 405 nm

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Figura 2.15. Espectros UV y excitación del producto 3d (CH2Cl2, 10-5 M).

2.3.1.3.4. Influencia del disolvente:

El término “solvatocromismo” se usa para describir el cambio pronunciado en la

posición (y a veces en la intensidad) de una banda de absorción en el espectro UV-

visible al variar la polaridad del medio (disolvente). Un desplazamiento batocrómico de


la banda, corresponde a un solvatocromismo positivo. Un desplazamiento hipsocrómico

de la banda corresponde a un solvatocromismo negativo.73

Por ello, otro estudio realizado consistía en ver la influencia del disolvente en las

propiedades ópticas de nuestros productos. Se eligió el derivado de fenilpirazol, usando

como disolventes de diversa polaridad hexano, diclorometano y metanol. Los resultados

obtenidos se recogen en la tabla 2.6.

Tabla 2.6. Influencia del disolvente para el compuesto 3a

Compuesto Hexano Diclorometano Metanol Máximo de absorción 3a 276 277 272

Máximo de fluorescencia 3a 348 339 398

Se querían hacer también estos experimentos usando disolventes como DMSO o

acetona, pero el “cut-off”74 del DMSO es de 268 nm, demasiado cercano a los máximos

de absorción (en los casos de las estructuras con anillos alifáticos unidos al núcleo de

triazina es incluso superior este “cut-off” al máximo de absorción), mientras que con la

acetona este parámetro es de 330 nm, bastante por encima de nuestro máximo de

absorción, por lo que en este caso no son disolventes adecuados para realizar los

experimentos de absorción UV-visible.75

Los resultados obtenidos nos permiten comentar, en primer lugar, que si hubiese

separación de cargas, se observaría un desplazamiento al rojo de las bandas conforme

aumenta la polaridad del disolvente, y no es nuestro caso.

En segundo lugar, el disolvente puede afectar a la agregación de las moléculas,

tanto por su polaridad como por su participación en enlaces de hidrógeno, hecho que se

reflejaría en variaciones en la banda de excímeros y en la banda de fluorescencia

normal. Esto es lo que se observa en la figura 2.16.

73 A. García, B. Insuasty, M. A. Herranz, R. Martínez-Álvarez, N. Martín, Org. Let.. 2009, 11, 5398. 74 En física teórica, “cut-off” es el valor máximo o mínimo de energía, momento o longitud, que nos indica que los objetos cuyas propiedades físicas queden fuera de esos límites serán ignorados. El “cut-off” en ultravioleta es la máxima energía permitida o la longitud de onda más pequeña permitida. 75 A. P. H. J. Schenning, P. Jonkheijm, E. Peeters, E. W. Meijer, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 409.


300 400 500 6000,0

0,5

1,0

Inte

nsity

(a.u

.)

Wavelength (nm)

DCM Hex MeOH

Figura 2.16. Espectros de fluorescencia de 3a con diferentes disolventes.

2.3.1.3.5. Estudios de agregación:

La capacidad de estos compuestos, inherente a su estructura, para interaccionar a

través de enlaces secundarios, así como la presencia de excímeros, nos ha estimulado a

llevar a cabo estudios de agregación.

En primer lugar, se ha usado el método de encapsulación con Rojo Nilo76 para

determinar la concentración de agregación crítica (CAC en adelante) de estos productos.

Este compuesto, cuya estructura se muestra en la figura 2.17a, presenta una longitud de

onda de fluorescencia que varía dependiendo del medio en el que se encuentre (figura

2.17b).77

Si nuestros productos agregan, dichos agregados provocarían la encapsulación

de la molécula de Rojo Nilo, haciendo que la fluorescencia de la disolución varíe. Esta

variación se debería exclusivamente a la disminución de la concentración de Rojo Nilo

libre, ya que nuestro producto no emite fluorescencia a las longitudes de onda

estudiadas. En este caso, no observamos ningún cambio en la fluorescencia al

76 (a)Y. B. Lim, E. Lee, M. Lee, Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 9011-9014. (b)M. C. A. Stuart, J. C. van de Pas, J. Engberts, J. Phys. Org. Chem. 2005, 18, 929-934. 77 http://en.wikipedia.org/wiki/Nile_red


incrementar la concentración de nuestro producto, lo que nos hace pensar que el Rojo

Nilo no es capaz de introducirse entre los agregados moleculares.

a) b)

Figura 2.17. a) Estructura de la molécula de Rojo Nilo (9-dietilamino-5H-benzo[a]fenoxazin-5-ona). b) Rojo Nilo bajo luz visible y UV en diferentes disolventes. De izquierda a derecha: agua,

metanol, etanol, acetonitrilo, dimetilformamida, acetona, acetato de etilo, diclorometano, hexano, metiltercbutiléter, ciclohexano, tolueno.

Una segunda aproximación es la realización de estudios de DOSY,78 pero las

concentraciones necesarias para ejecutar estas experiencias son superiores a la

solubilidad de nuestros productos.

La tercera aproximación es recurrir a experimentos de Dynamic Light Scattering

(DLS) para estudiar la presencia de agregados. DLS es una técnica que permite medir la

distribución del tamaño de las partículas presentes en una disolución, rindiendo también

el radio hidrodinámico de las mismas. En el caso reflejado en la figura 2.18, el diámetro

hidrodinámico de la población más abundante de partículas sería de 38 nm.

Las gráficas que muestran la distribución del tamaño de las partículas en

disolución de los derivados 3a-e se muestran en el anexo 2. En la tabla 2.7 se recogen

los resultados de los experimentos de DLS realizados a estos derivados, donde

observamos agregación de estas moléculas, con diámetros hidrodinámicos

comprendidos entre 38 y 296 nm.

78 Diffusion Ordered Spectroscopy.


Figura 2.18. Distribución del diámetro hidrodinámico de las especies en una disolución 10-3 M en THF del derivado de piperidina 3d.

Tabla 2.7. Resultados de los experimentos de DLS.

Compuesto Concentración Disolvente ¿Forma

agregados?

Diámetro

hidrodinámico

3a 10-3 M THF Sí 115 nm

3b 10-2 M CH2Cl2 Sí 296 nm

3c 10-3 M CH2Cl2 No --

3d 10-3 M THF Sí 38 nm

3e 10-2 M CH2Cl2 Sí 171 nm

Del conjunto de estas experiencias cabe destacar que, aun a alta dilución (10-5

M) se observan procesos de agregación, donde las moléculas tienden a estar próximas

por interacciones intermoleculares, como enlaces de hidrógeno, lo que hace que, aun a

concentraciones tan bajas, se observen excímeros, o sea, la molécula que absorbe tiene


otra muy cerca para asociarse con ella. Estas agregaciones también se ponen de

manifiesto con el cambio de disolvente (como hemos visto en la sección 2.3.1.3.4) y

con los experimentos de DLS.

Para finalizar, estos compuestos presentan unos rendimientos cuánticos bajos

(tabla 2.4) por lo que no se pueden utilizar para la construcción de OLEDs. Tampoco se

pueden emplear para construir células solares porque presentan muy poca transferencia

de carga. Por ello, reorientamos nuestros objetivos a ampliar el sistema π con la síntesis

de bistriazinas, haciendo las reacciones con anilinas difuncionalizadas, como 1,5-

diaminonaftaleno (figura 2.19).79

Figura 2.19. 1,5-diaminonaftaleno.

2.3.2. DERIVADOS DE TRIAZINA CON 1,5-DIAMINONAFTALENO

2.3.2.1. Síntesis:

Tratando de mejorar los resultados obtenidos en la sección anterior, y

continuando con los métodos de síntesis sostenible desarrollados en nuestro grupo de

investigación, abordamos la obtención de nuevos sistemas de naftilaminotriazina por

reacción de sustitución nucleófila sobre un derivado de monoclorotriazina, que contiene

sustituyentes tanto aromáticos como alifáticos.

Como modificación del trabajo anteriormente descrito,69 se ha usado un puente

que ya presenta propiedades fluorescentes, como es el 1,5-diaminonaftaleno que

además, al estar difuncionalizado, nos permitirá sintetizar mono (5) y bistriazinas (6),

siendo estas últimas nuestro verdadero objetivo ya que, al tener una mayor conjugación,

nos permitirán conseguir mejores propiedades. (Esquema 2.16).

79 M. El-Sedik, N. Almonasy, M. Nepraš, S. Bureš, M. Dvořák, M. Michl, J. Čermak, R. Hrdina, Dyes Pigments, 2012, 92, 1126-1131. 69 A. Ruiz Carretero, J. R. Ramírez, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Eur. J. Org. Chem, submitted manuscript.


Esquema 2.16. Síntesis de mono y bistriazinas con 1,5-diaminonaftaleno.

En esta ocasión, podemos obtener estructuras con disposición D-A-D, gracias a

la unión del anillo de triazina (π-aceptor) con sustituyentes dadores, a través de

espaciadores π-conjugados o, en el caso de las bistriazinas, tendríamos estructuras con

disposición D-A-D-π-D-A-D.

Con la idea de poner a punto un método experimental de síntesis, partimos del

derivado de piperidina (1d), sintetizado en el grupo de investigación66 mediante la

siguiente reacción (esquema 2.17).

N

N

N

Cl

ClCl

+

HN

EtiPr2N

THF [Ar]

1) 0 ºC, 2h

2) TA, 24h

N

N

N

Cl

NN

1d

Esquema 2.17. Síntesis del reactivo 1d.

En primer lugar, exploramos la posibilidad de obtener selectivamente el

derivado 5d. Así, la tabla 2.8 recoge un resumen de las experiencias realizadas.

66 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. de la Hoz, A. Moreno, S. Moreno, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente. Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 4451.


Tabla 2.8. Síntesis de 5d.

Entrada Proporción 1d : 4

Temperatura (ºC)

Tiempo (min)

Disolvente Base 5d Rto. (%)

1 0’5 : 0’5 150 15 DMSO DIPEA --a 2 0’5 : 0’5 170 15 DMSO DIPEA --a 3 0’5 : 0’5 170 45 DMSO DIPEA --a 4 0’5 : 0’5 185 45 DMSO DIPEA --a 5 0’5 : 1 180 15 No No --a 6 0’5 : 1 180 15 No Na2CO3 --b 7 0’5 : 1 180 20 No No --a 8 0’5 : 1’5 180 25 No No 62 %. a. Producto no aislado. b. Producto no aislado. Por CCF se ve mezcla de 5d y 6d.

Como condiciones iniciales de reacción (entrada 1, tabla 2.8) fijamos una

temperatura de 150 ºC y un tiempo de 15 minutos. Como ambos reactivos son sólidos,

usamos DMSO como disolvente y diisopropiletilamina (DIPEA) como base. Se observa

por cromatografía en capa fina (CCF en adelante) que prácticamente no hay reacción,

por lo que en sucesivas experiencias, se aumenta el tiempo o la temperatura (entradas 2

a 4, tabla 2.8), sin lograr obtener resultados positivos.

Viendo que las reacciones con DMSO no son sencillas, decidimos probar un

método sin disolvente. Para ello, debemos tener en cuenta el punto de fusión de nuestros

reactivos. El 1,5-diaminonaftaleno funde a 186-188 ºC80 por lo que, teniendo en cuenta

que las mezclas siempre funden a una temperatura sensiblemente inferior a la del

reactivo puro, se fija como temperatura inicial 180 ºC y un tiempo de 15 minutos

(entrada 5, tabla 2.8), poniendo un exceso de 1,5-diaminonaftaleno para que cumpla la

función de base, además de la de nucleófilo. La reacción sale bastante limpia, según una

cromatografía en capa fina realizada, ya que sólo aparece el producto 5d, trazas del

reactivo 1d y parte de reactivo 4, que se pone en exceso.

80 J. Rodriguez, J. Gonzalo, J. L. Tejedor, J. Org. Chem., 2002 , 67, 22, 7631-7640.


La inclusión de una base adicional en la reacción, como carbonato sódico

(entrada 6, tabla 2.8), condujo a mezclas de productos, probablemente debido a que es

mucho más difícil controlar la temperatura de reacción, por lo que se descartó este

método.

Buscando que la reacción se complete, se incrementó el tiempo de reacción

(entradas 7 y 8, tabla 2.8), logrando el objetivo en el último caso.

Una vez logrado que la reacción se complete, la purificación del producto no es

evidente. Después de múltiples pruebas con diferentes disolventes, al añadir acetona a la

mezcla de reacción, aparece un sólido, que resulta ser parte del producto 4 protonado.

Por tanto, se filtró para eliminar este sólido y se añadieron los equivalentes necesarios

de HCl a la mezcla de reacción para provocar la precipitación del exceso de 4 puesto en

la reacción.

Una vez hecho esto, el siguiente paso consistió en añadir agua a la mezcla,

consiguiendo precipitar selectivamente el producto 5d protonado. Lavando con NaOH

se obtuvo 5d puro con un 62 % de rendimiento.

En la entrada 6 de la tabla 2.8 se observa que un aumento de la temperatura

daba una mezcla de 5d y 6d. Por ello, se llevó a cabo la reacción a mayor temperatura

para obtener directamente el derivado de bistriazina 6d, según se muestra en los datos

recogidos en la tabla 2.9.

Después de la optimización de la reacción, se fijaron como mejores condiciones

200 ºC y ausencia de disolvente, hecho importante desde el punto de vista de la

sostenibilidad.


Tabla 2.9. Síntesis de 6d.

Entrada Proporción 1d : 4: KOH

Temperatura (ºC) Tiempo (min) Disolvente 6d Rto. (%)

1 1 : 0’5 : 1 200 15 No a 2 1 : 0’5 : 1 200 45 No a 3 1’25 : 0’5 : 1 200 45 No a 4 1’25 : 0’5 : 1 200 60 No 67 5 1’1 : 0’5 : 1 200 60 No 72 a. Por CCF se ve mezcla de 5d:6d.

Para empezar esta serie de reacciones, se fijó una temperatura inicial de 200 ºC y

un tiempo de 15 minutos sin disolvente (entrada 1, tabla 2.9), poniendo un equivalente

de KOH. Como observamos que la reacción no termina, es necesario aumentar el

tiempo o la temperatura de reacción. Ya que la temperatura es bastante alta, y en

previsión de que puedan descomponer nuestros productos, se decide mantenerla en 200

ºC y aumentar el tiempo de reacción. De esta manera, la entrada 2 muestra que el

tiempo se ha incrementado hasta los 45 minutos, viendo que tenemos mezcla de los

productos mono (5d) y bis-sustituido (6d), lo que nos indica que es necesario aumentar

la proporción del reactivo 1d (entradas 3 vs 5). Las condiciones óptimas de reacción se

muestran en la entrada 5.

En cuanto a la etapa de purificación del producto, se observó que la solubilidad

de la bistriazina 6d en acetona es baja, mientras que tanto 1d como 5d sí son solubles,

por lo que simplemente se añade acetona al crudo de reacción y se filtra. De esta

manera, obtenemos el derivado de bistriazina con un 72 % de rendimiento.

Al tratar de extender el método sintético a otros derivados de mono y bis triazinil

aminonaftalenos (ver esquema 2.17), nos hemos encontrado serias dificultades en el

método de purificación, y no hemos sido capaces de aislar los productos deseados. Por

ello, cambiamos la estrategia sintética, con el objetivo de obtener dichas bistriazinas. En


esta ocasión, se parte del precursor que se indica en la figura 2.20, descrito por Wei y

colaboradores:81

Figura 2.20. Precursor de las bistriazinas.

Nuestra idea es realizar una sustitución nucleófila sobre los cuatro enlaces C-Cl

que presenta la molécula anterior (esquema 2.18). Así, como nucleófilos elegimos

aminas de diferentes características, como pueden ser la morfolina, la p-anisidina, la p-

nitroanilina o la difenilamina, entre otras. Con ello pretendemos obtener productos con

características diferentes para ver cuál de ellos nos da mejores propiedades.

Esquema 2.18. Síntesis de N,N-bis-(1,3,5-triazin-2-il)-1,5-diaminonaftalenos.

Para poner a punto el método experimental, elegimos el derivado de p-anisidina,

con el objetivo de sintetizar la bistriazina 6c, principalmente porque no hemos sido

capaces de aislarlo por el otro método. Los datos de las experiencias realizadas se

recogen en la tabla 2.10.

81 W. Wei, H-J. Wang, C-Q. Jiang, Spectrochimica Acta Part A, 2008, 70, 362-366.


Tabla 2.10. Síntesis de 6c.

Entrada Proporción 7 : 8b

Temperatura (ºC) Tiempo (min) 6b Rto. (%)

1 0’25 : 2 140 10 50 2 0’25 : 2 140 20 65

Como experiencia inicial (entrada 1, tabla 2.10), se emplean unas condiciones de

temperatura de 140 ºC y un tiempo de 10 minutos, sin disolvente (el punto de fusión de

la p-anisidina, según el catálogo del proveedor, es de entre 56 y 59 ºC, con lo que la

reacción transcurriría en fase fundida. Se utiliza una proporción de los reactivos de 1:8

porque la anilina 8c actuará de nucleófilo y de base, debido a que se desprende HCl en

la reacción. Tras lavar con una disolución de HCl el crudo de reacción, para eliminar los

restos de anilina de partida, observamos dos manchas en la CCF, lo que nos hace pensar

que la reacción no ha acabado. Diferentes experiencias donde se va prolongando el

tiempo de reacción nos permiten completar la misma en sólo 20 minutos (entrada 2,

tabla 2.10). Previamente se había probado temperaturas de alrededor de 160 ºC,

observándose por CCF mezclas de reacción mucho más complejas.

Para purificar el producto, probamos a realizar lavados. En primer lugar, como

ya se ha mencionado anteriormente, se añade una disolución de HCl a los crudos para

eliminar el exceso de anilina que pueda quedarnos. Seguidamente, probamos a añadir

diferentes disolventes a nuestro crudo, tratando de que nos disuelvan sólo las impurezas,

quedándonos nuestro producto como precipitado. En este caso, los disolventes

adecuados resultan ser acetona o diclorometano. Los espectros de RMN nos confirman

que la estructura del sólido obtenido corresponde con la del producto esperado.


A continuación, se extiende esta metodología para las aminas anteriormente

mencionadas. En la tabla 2.11 se recogen las mejores condiciones para cada uno de los

casos.

Tabla 2.11. Resultados obtenidos para la síntesis de bistriazinas.

R Temperatura

(ºC) Tiempo (min)

6 Rto. (%)

6b

140

10

85

6c

140 20 65

6e

120

10

85

6f

200

10

40

6h

150

10

60

Proporción: 7: 8b-h: 0’25 mmol: 2 mmol.






En todos los espectros de 1H se observan señales en la región de 9 ppm, que

corresponden a grupos aminos secundarios unidos a la triazina. Por otro lado, para el

caso de la monotriazina 5d, se puede apreciar la señal del grupo amino libre a un

desplazamiento químico de 5’6 ppm. Los espectros de 1H-RMN de los diferentes

productos se pueden consultar en el anexo 2.

Los espectros de 13C presentan dos señales alrededor de 164 y 165 ppm, típicas

del anillo de triazina, que en algunos casos eran difíciles de ver, debido a su poca

intensidad. Los espectros de 13C-RMN de los diferentes productos se encuentran en el

anexo 2.

En los espectros IR observamos la presencia de bandas correspondientes a la

vibración de tensión de enlaces N-H en la zona próxima a 3400 cm-1. También podemos

apreciar las vibraciones de tensión de los enlaces C=C y C=N entre 1450 y 1600 cm-1,

aunque son bandas intensas difíciles de asignar y una banda en torno a 800 cm-1, que

corresponde con bandas de deformación del anillo de triazina.82

En lo que respecta a los puntos de fusión, por lo general todas las bistriazinas se

mantienen en estado sólido hasta altas temperaturas (unos 300 ºC), lo que da idea de la

alta estabilidad de estos compuestos. Las únicas excepciones son las bistriazinas que

presentan anillos aromáticos sin sustituir ya que, en el caso de la bistriazina 6b, el punto

de fusión se sitúa sobre 160 ºC y, para 6f, en el entorno de 200 ºC. Para la monotriazina

5d tenemos un intervalo de fusión de 182-183 ºC.

Los espectros de masas confirman la existencia del ion molecular M+H+.

2.3.2.3. Estudio de las propiedades ópticas:

2.3.2.3.1. Espectroscopia UV-visible:

El estudio de las propiedades ópticas de los derivados de triazina sintetizados se

llevó a cabo mediante espectroscopia UV-visible y fluorescencia a temperatura

ambiente, siguiendo el protocolo descrito en la parte experimental para las medidas en

82 R. M. Desai, D. K. Dodiya, A. R. Trivedi, V. H. Shah, Med. Chem. Res., 2008, 17, 495-506.


disolución de diclorometano. Los espectros de absorción normalizados se representan

en la figura 2.21.

300 400 500 6000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Abs

orba

ncia

Longitud de onda (nm)

7 -Cl 6d Piperidina 6e Morfolina 6h p-NO

2PhNH

250 300 350 4000,0

0,5

1,0

Abs

orba

ncia


7 -Cl 6b p-OMePhNH 6c PhNH 6f Ph

2N

Figura 2.21. Espectros UV normalizados de las bistriazinas descritas en este trabajo (CH2Cl2, 10-5 M).

Los resultados obtenidos se recogen en la tabla 2.12, y muestran que los

máximos de absorción se encuentran en la región del UV, alrededor de 300 nm. Este

hecho, junto con la alta absortividad molar se atribuye a transiciones π-π*.69

Tomando como referencia el derivado 7 (entrada 7, tabla 2.12), con cuatro

átomos de cloro, la presencia de un grupo nitro, electroatractor, en la estructura del

compuesto provoca un desplazamiento del segundo máximo de absorción a 355 nm,

incrementando también su absorbancia.

Por otro lado, cuando tenemos sustituyentes dadores en sistemas conjugados

(casos de 6b, 6c y 6f) se observa un desplazamiento al rojo de los máximos de menor

longitud de onda,40 si bien este desplazamiento es menor en el caso de 6f, debido a que

esta molécula no es plana (entrada 5, tabla 2.12), como se muestra en la figura 2.22, lo

que le hace perder parte de su conjugación.

69 E. Beltrán, J. L. Serrano, T. Sierra, R. Giménez, Org. Let.. 2010, 12, 1404. 40 M. M. Rothmann, S. Haneder, E. Da Como, C. Lennartz, C. Schildknetch, P. Strohriegl, Chem. Mater. 2010, 22, 2403.


Tabla 2.12

Entrada Compuestoa R λabs (nm) [log ε] 1

6b

269 [5’20], 323 [4’57]

2 6c

272 [5’02]

3 6d

237 [5’01], 336[4’28]

4 6e

236 [5’03], 336 [4’34]

5 6f

244 [4’97], 336 [4’49]

6 6h

238 [4’36], 355 [4’46]

7 7 -Cl 233 [4’60], 311 [4’08] a) Disoluciones 10-5 M en CH2Cl2.

6b

6f

Figura 2.22. Representaciones tridimensionales de las estructuras de los compuestos 6b (superior) y 6f (inferior).


2.3.2.3.2. Fluorescencia:

En primer lugar, compararemos las propiedades fluorescentes de la monotriazina

5d y la bistriazina 6d sintetizadas en este capítulo. Como cabría esperar, el aumento de

la conjugación al pasar de una monotriazina a una bistriazina (tabla 2.13) provoca un

incremento del rendimiento cuántico, que en nuestro caso es de 43 veces. Esta es la

principal razón por la que nos hemos centrado en sintetizar y estudiar dichas

bistriazinas.

Tabla 2.13. Comparación de las propiedades ópticas de la monotriazina 5d y la bistriazina 6d. Compuesto

λabs (nm) [log ε]


ΦF

234 [4’73], 335 [4’05]

428, 400

19553 4673 0’0069

237 [5’00], 336 [4’29]

389

16487, 4054

0’30

A modo de ejemplo, en la figura 2.23 se muestran los espectros de UV y

fluorescencia realizados al compuesto 6c. El resto de las gráficas se pueden ver en el

anexo de esta memoria. En la tabla 2.14 se exponen los resultados obtenidos en estas

experiencias.


300 400 5000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6 UV Fluorescence

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

Intensity (a.u.)

Figura 2.23. Espectros UV y fluorescencia de 6c (CH2Cl2 10-5 M).

Tabla 2.14. Propiedades ópticas de las 1,5-diaminonaftalenobistriazinas 6.

Compuestoa

R λabs (nm) [log ε]


ΦF

6b

269 [5,20], 323 [4,57]

387 11334, 5119

0’87

6c

272 [5,02] 387 10924 0’02

6d

237 [5’00], 336 [4’29]

389 16487, 4054

0’30

6e

236 [5,03], 336 [4,34]

387 16466, 3922

0’61

6f

244 [4,97], 336 [4,49]

375 390

15342, 4120

0’05

6h

238 [4,36], 355 [4,46]

387 16177, 2329

0’02

7 -Cl 233 [4,60], 311 [4,08]

420 19108, 8401

0’0002

De los datos sobre los experimentos de fluorescencia que podemos ver en esta

tabla pueden sacarse varias conclusiones:


1. Los máximos de fluorescencia prácticamente coinciden en todos los casos, salvo

en el compuesto de partida tetraclorado 7, que está más desplazado hacia el rojo.

2. Los compuestos que tienen más de un máximo en UV (todos menos 6c) tienen

sólo un máximo en fluorescencia, lo que quiere decir que los estados excitados a

los que llega la molécula tras la absorción de luz están relacionados mediante

procesos de pérdida de energía no radiativos.

3. Los desplazamientos de Stokes son muy elevados para las bandas de absorción

cuyos máximos se encuentran por debajo de 300 nm lo que podría indicar la

existencia de un sistema de separación de cargas. Por otro lado, en los máximos

de absorción que sobrepasan los 300 nm los desplazamientos de Stokes tienen

valores más bajos.

4. Cabe destacar el elevado rendimiento cuántico de 6b, próximo a 0’9. Este hecho

es importante de cara a una posible aplicación en la fabricación de dispositivos

optoelectrónicos, como OLEDs. Asimismo, el derivado de morfolina 6e alcanza

un valor de 0’61.

5. Los máximos de fluorescencia se encuentran en la zona fronteriza entre el

visible y el ultravioleta.

También hay que destacar de estos espectros de fluorescencia que no se pudo

realizar el estudio a diferentes concentraciones debido a que, al concentrar las

disoluciones, la intensidad de fluorescencia aumenta hasta tal punto que se satura el

espectrofluorímetro. Por ello, no podemos descartar la existencia de excímeros.

2.3.2.3.3. Excitación:

Cuando los espectros de absorción y excitación no son superponibles, es

indicativo de la existencia de varias especies en disolución o que una sola especie

presente diferentes formas en el estado fundamental (como, por ejemplo, agregados). En

la tabla 2.15 se ilustran los datos correspondientes a estas experiencias:


Tabla 2.15. Longitudes de onda de los máximos de cada espectro.

Compuesto R λabs (nm) λfluoresc (nm) Máximos

excitación (nm)

6b

269 323

387 277, 330

6c

272 387 279, 346, 365

6d

237 336

389 249, 340

6e

236 336

387 249, 338

6f

244 336

375 390

276, 337

6h

238 355

387 277, 344

7 -Cl 233 311

420 330

272, 348

En la tabla anterior tenemos diferentes casos, que ilustraremos con los

correspondientes espectros (figuras de 2.24 a 2.26).

En el caso del derivado 6b (figura 2.24) se puede observar que los máximos de

los espectros de excitación y UV aparecen a unas longitudes de onda próximas. La

diferencia que se aprecia en los máximos de longitud de onda inferior a 300 nm puede

explicarse, al menos en parte, por la mayor absorción del disolvente en el espectro de

UV, parámetro que no influye sobre el espectro de excitación.


250 300 350 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 UV Excitacion


Abs

orba

ncia

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

Intensidad (a.u.)

Figura 2.24. UV y excitación de 6b (CH2Cl2, 10-5 M).

En primer lugar, para el derivado clorado de partida 7, se observa que el espectro

de excitación es totalmente diferente al de absorción (figura 2.25), lo que nos da idea de

que existe más de una especie en la disolución. También es el caso de 6h y 6c, cuyos

espectros pueden verse en el anexo 2.

300 4000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

UV Excitation

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

5

10

15

20

Intensity (a.u.)

Figura 2.25. Espectros UV y excitación del compuesto 7 (CH2Cl2, 10-5 M).


250 300 350 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 UV Excitacion


Abs

orba

ncia

0

50

100

150

200

250

300

350

Intensidad (u.a.)

Figura 2.26. UV y excitación de 6d (CH2Cl2, 10-5 M).

En el caso del derivado de piperidina 6d (figura 2.26), aunque parece que hay

desplazamiento de 249 nm a 237 nm del máximo de la banda de excitación al de la

banda de absorción, el hecho de que el máximo del espectro de absorción esté tan

desplazado hacia el azul provoca que la absorción del disolvente interfiera en la medida,

lo que hace muy difícil comprobar la identidad entre el espectro de ultravioleta y el de

excitación. No obstante, la banda pequeña alrededor de 390 nm del espectro de

excitación podría indicar la existencia de agregados, como comprobamos con estudios

posteriores.

2.3.2.3.4. Influencia del disolvente:

Realizamos un experimento de solvatocromismo a nuestros productos,

estudiando la influencia del disolvente en las propiedades ópticas. Se examinan todas

las bistriazinas, eligiendo diferentes tipos de disolvente, como hexano, diclorometano,

acetonitrilo y metanol. Los resultados obtenidos se recogen en la tabla 2.16.

Estos resultados indican la existencia de solvatocromismo, que en este caso sería

positivo (desplazamiento batocrómico), ya que con disolventes más polares el máximo

se desplaza hacia el rojo. De entre todos estos datos, el que más destaca es el

correspondiente a 6c, donde los máximos en hexano no tienen nada que ver con los que

podemos observar en el resto de disolventes (figura 2.27).


Tabla 2.16. Máximos UV en diferentes disolventes.

Compuesto R Hexano DCM CH3CN MeOH

6b

234 343

269 323

269 318

212 268 317

6c

237 342

272 272 214 232 272

6d

234 332

237 336

234 333

233 329

6e

234 347

236 336

232 321

231 320

6f

210 234 343

244 336

239 242 334

6h

232 343

238 355

231 365

230 367

7 -Cl - 233 311

223 298

221 304

200 300 4000,0

0,5

1,0

Abs

orba

nce

Wavelength (nm)

UV Hexane UV DCM UV CH

3CN

UV MeOH

Figura 2.27. Espectros de absorción normalizados de 6c en diferentes disolventes.

Por otro lado, también se estudió la influencia del disolvente en los espectros de

fluorescencia. Los datos obtenidos se muestran en la tabla 2.17.


Tabla 2.17. Máximos de intensidad de fluorescencia con diferentes disolventes.

Compuesto

R Hexano DCM CH3CN MeOH

6b

322 367 382

387 386 385

6c

367 382

387 386 385

6d

367 383

396 386 385

6e

367 382

386 386 387 409

6f

291 367 383

375 390

386 396 412

6h

367 383

387 436

387 385 413

7 -Cl - 420 384 394

Las diferencias existentes en los máximos de emisión con disolventes polares no

son grandes. No se observa una tendencia lo suficientemente clara como para afirmar

que existe un solvatocromismo. En el caso del diclorometano para el derivado 6h

(figura 2.28), que presenta un máximo a 436 nm, muy diferente del resto de espectros,

podemos pensar que esta banda intensa puede corresponder a la existencia de excímeros

en disolución, lo que podría explicar su desplazamiento hacia el rojo. En general, a

longitudes de onda más altas, al aumentar la polaridad del disolvente se produce un

aumento de la intensidad de fluorescencia relativa.

En resumen, aunque en algunos casos el desplazamiento de Stokes es elevado

(tabla 2.14), lo que podría indicar procesos de transferencia de carga, las pruebas de

influencia del disolvente no confirman esta hipótesis.


300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

Fluorescence Hexane Fluorescence DCM Fluorescence CH

3CN

Fluorescence MeOH

Figura 2.28. Estudio de solvatocromismo para el derivado 6h.

2.3.2.3.5. Estudios de agregación:

Como se mencionó en la introducción de esta memoria, los derivados de 1,3,5-

triazina son susceptibles de experimentar interacciones supramoleculares de muy

diversos tipos. Estas interacciones pueden originar la aparición de agregados.

Los datos obtenidos en experiencias anteriores nos motivan a realizar estudios

para comprobar si los productos experimentan agregaciones en disolución. Conviene

destacar que los disolventes elegidos en cada caso van en función de la solubilidad de

los productos y la concentración requerida para cada experiencia.

Se han realizado varios tipos de experimentos:

a) Método de encapsulación con Rojo Nilo.76

b) DLS (Dynamic Light Scattering).

c) DOSY (Difussion Ordered SpectroscopY).

76 (a)Y. B. Lim, E. Lee, M. Lee, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 9011-9014. (b) M. C. A. Stuart, J. C. van de Pas, J. Engberts, J. Phys. Org. Chem. 2005, 18, 929-934.


- Método de encapsulación con Rojo Nilo:

Llevamos a cabo el método de encapsulación con Rojo Nilo. Si nuestras

bistriazinas agregan, dichos agregados provocarían la encapsulación de la molécula de

Rojo Nilo, haciendo que la fluorescencia disminuya.

La bistriazina con sustituyente fenilo 6b se eligió como patrón para comenzar

los estudios de encapsulación con Rojo Nilo. El estudio consiste en realizar medidas de

fluorescencia de disoluciones de nuestro producto a diferentes concentraciones,

adicionando a éstas una concentración constante de Rojo Nilo. En las disoluciones más

diluidas, de concentración inferior a la CAC,83 observamos que la intensidad de

fluorescencia de la disolución es similar a la del blanco mientras que, cuando

alcanzamos la concentración crítica de agregación, observamos que la intensidad de

fluorescencia empieza a disminuir. Esto se debe a que tenemos menor concentración de

Rojo Nilo libre en disolución, ya que ha empezado a intercalarse entre los agregados del

producto. Para que estos experimentos puedan llevarse a cabo, es necesario que nuestros

compuestos no emitan en la zona en la que lo hace la molécula de Rojo Nilo, condición

que se cumple.

Una vez obtenidos los datos, representamos en un gráfico el logaritmo de

concentración de bistriazina respecto de la intensidad de fluorescencia (figura 2.29). En

todos los casos se llevaron a cabo 3 medidas de cada muestra, tomando el valor medio

como dato para la representación.

En la gráfica se observan dos partes bien diferenciadas. En primer lugar, por

debajo de la CAC, tenemos una intensidad de fluorescencia prácticamente constante e

igual a la intensidad de fluorescencia del blanco (disolución patrón de Rojo Nilo). En

segundo lugar, por encima de la CAC observamos cómo, al incrementarse la

concentración de bistriazina, la intensidad de fluorescencia disminuye. Se realiza una

recta de calibrado para cada parte de la gráfica, mediante el método de regresión por

mínimos cuadrados, obteniendo el logaritmo de la CAC como la intersección de las dos

83 CAC (Concentración de agregación crítica).


rectas. El resultado es una concentración de agregación crítica de 1,04x10-5 M para el

compuesto 6b en THF.

Figura 2.29. Representación de –Log [6b] frente a la intensidad de fluorescencia (THF).

En el caso de la bistriazina que tiene anillos de piperidina como sustituyentes

(6d), la concentración de agregación crítica es casi dos órdenes de magnitud menor

(3,75x10-7 M) que en el caso anterior, como podemos ver en la figura 2.30, es decir,

tiene más tendencia a formar agregados que en el caso anterior en THF.

y = 177801x + 544269R² = 0,8757

y = -13984x + 2E+06R² = 0,2225

100E+04

110E+04

120E+04

130E+04

140E+04

150E+04

160E+04

170E+04

3 4 5 6 7 8

Inte

nsid

ad (

u.a.

)

-Log [C]

6b


Figura 2.30. Representación de –Log [6d] frente a la intensidad de fluorescencia (THF).

- DLS:

Se han realizado medidas de dispersión dinámica de la luz sobre la bistriazina

6b. Hemos obtenido la distribución de diámetro hidrodinámico de partículas que se

muestra en la figura 2.31. La medida de DLS nos permite confirmar la existencia de

agregados en la disolución analizada, con un diámetro hidrodinámico de 75 nm para la

población mayoritaria.

Los resultados obtenidos en esta experiencia concuerdan con los vistos para los

ensayos de encapsulación de Rojo Nilo, que nos daba una concentración de agregación

crítica de 1’04x10-5 M, ya que, en este caso, la concentración de producto usada para

llevar a cabo las medidas de DLS (0’8 mM) es mayor que la concentración de

agregación crítica.

y = 100390x + 49705R² = 0,9306

y = 15401x + 595912R² = 0,1721

250000

350000

450000

550000

650000

750000

850000

3 4 5 6 7 8 9

Inte

nsid

ad (

u.a.

)

6d


0 50 100 150 200 250 300 3500

20

40

60

80

100

120

Nor

mal

ized

Cou

nts

Hydrodynamic Diameter (nm)

6b_800 uM_DCM

Figura 2.31. Distribución de radio hidrodinámico de una disolución de 6b a una concentración de 0’8 mM en CH2Cl2.

También se han realizado medidas de DLS para otros derivados. Los datos

obtenidos se representan en la tabla 2.18.

Tabla 2.18. Resultados de los experimentos de DLS.

Compuesto Concentración Disolvente ¿Forma

agregados?

Diámetro

hidrodinámico

10-4 M THF Sí 88 nm






- Medidas de DOSY:

Las medidas DOSY proporcionan información de la distribución de tamaños de

partícula que forman parte de la muestra, basándose en coeficientes de difusión de cada

especie química en disolución. Dichos coeficientes dependen del tamaño y forma de las

moléculas. Por desgracia, la baja solubilidad de las bistriazinas nos ha imposibilitado la

preparación de muestras a las concentraciones requeridas para realizar dichos análisis.


2.4. PARTE EXPERIMENTAL

2.4.1. EQUIPAMIENTO.

Las reacciones se efectuaron en un horno microondas focalizado CEM

DiscoverTM (figura 2.32) con medida y control de la temperatura mediante un lector

infrarrojo. Posee un sistema de medida de presión y un sistema de enfriamiento para el

control de la temperatura. Los distintos parámetros como potencia, temperatura y

tiempo se pueden monitorizar, al igual que modificar mediante el transcurso de la

reacción.

Figura 2.32. Horno microondas focalizado CEM.

Las cromatografías en capa fina se han realizado en cromatofolios de sílica gel

F254 Merk de 0’2 mm de espesor, utilizando para su revelado una lámpara ultravioleta

de 254 nm. Todos los productos de partida comerciales y disolventes se utilizaron sin

previa purificación.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C se han realizado en

un espectrofotómetro Varian Inova-500 (figura 2.33) operando a 499’772 MHz para

protón y 125’423 MHz para carbono-13. Los valores de desplazamiento químico (δ) se

dan en partes por millón (ppm), utilizando tetrametilsilano como referencia interna y el

disolvente indicado en cada caso. Las constantes de acoplamiento J se dan en Hz.

102 2.4. Parte experimental

Figura 2.33. Espectrofotómetro Inova-500.

Los espectros de infrarrojo se realizaron en un espectrofotómetro de infrarrojos

de transformada de Fourier FT-IR Shimadzu IR Prestige-21 que incorpora un ATR

(reflectancia total atenuada) con un objetivo de ZnSe (figura 2.34). Las medidas se

hicieron con las muestras en estado sólido.

Figura 2.34. Espectrofotómetro IR.

Los espectros de masas se analizaron mediante la técnica de ionización de

Electrospray (ESI), en el equipo QSTAR pulsar i de Applied Biosystems. Se realizaron

registros en modo positivo, empleando ácido fórmico al 0’1 % en metanol como fase

ionizante y aplicando una calibración externa para obtener los resultados en masa

exacta.

Los experimentos de UV-visible se realizaron utilizando un espectrofotómetro

Jasco V-530, mientras que los espectros de fluorescencia fueron obtenidos empleando

un espectrofluorímetro Jasco FP-750 (figura 2.35). Tanto en las medidas de absorción


UV-visible como en las medidas de fluorescencia en disolución se emplearon cubetas

estándar de cuarzo de un centímetro de anchura.

Figura 2.35. Espectrofotómetros de fluorescencia (izquierda) y UV-visible (derecha).

Las disoluciones usadas para realizar los espectros de UV-visible y fluorescencia

se prepararon por dilución a partir de disoluciones madre de concentración 10-3 M, para

las cuales se pesaron las cantidades correspondientes de cada producto en la balanza

analítica, y disolviendo el mismo en matraces aforados de 10 ml. La concentración de

las disoluciones usadas, tanto para los experimentos de UV-visible como para los de

fluorescencia, ha sido de 10-5 M.

Los puntos de fusión fueron determinados mediante un lector de punto de fusión

Büchi M-565 (figura 2.36).

Figura 2.36. Lector de punto de fusión Büchi M-565.

El diámetro hidrodinámico de las partículas fue determinado utilizando un

instrumento de dispersión de luz dinámica (DLS, Zeta Plus, Brookhaven, Holstville,


NY), operando con un ángulo de dispersión de 90º a 635 nm y una fuente de diodo láser

de 35 mW. Para estos estudios se usaban 3 ml de disolución de los compuestos en el

disolvente apropiado a una concentración de 10-3 M, en el caso de que la solubilidad lo

permitiese o, en su defecto, lo más concentrada posible sin tener turbidez.

El camino óptico de la cubeta era de 1 cm. Cada muestra fue medida diez veces

y cada medida duró 5 minutos a 298 K. Los datos fueron ajustados usando el algoritmo

de mínimos cuadrados no restringidos negativamente para resolver la función de

autocorrelación medida experimentalmente.

2.4.2. SÍNTESIS DE MONOTRIAZINAS CON 2,5-DIMETOXIANILINA.

En un matraz de microondas de boca B-14 esmerilada (figura 2.37), se

introducen 2,5-dimetoxianilina y la clorotriazina66 correspondiente a cada producto en

proporción 2:1.

Figura 2.37. Matraz de microondas.

Se homogeniza la mezcla y se introduce el matraz en el microondas durante 15

minutos a una temperatura de 150 ºC sin disolvente. Tras este proceso, se añaden 5 ml

de CH2Cl2 a la mezcla de reacción y se realiza una filtración en una columna con gel de

sílice (10 mm de altura por 12 mm de diámetro), y usando acetato de etilo como

eluyente. El crudo de reacción se lava primero con 5 ml de HCl y seguidamente con 5



ml de una disolución saturada de carbonato sódico. Los productos puros se obtienen por

simple filtración.

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bis-(2-pirazol-1-ilfen il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina

(3a).

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-(2-pirazol-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina

(0’25 mmol, 0’110 g) y de 2,5-dimetoxianilina (0’5 mmol, 0’078 g). Se lava con 5 ml

de HCl 1 M y, seguidamente, con 5 ml de una disolución saturada de carbonato sódico,

obteniéndose 3a puro como un sólido blanco (0’126 g, 90 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’67 (s, 3H, OCH3-5);

3’79 (s, 3H, OCH3-2); 6’53 (d, J = 1’83 Hz, 2H, H4

pir); 6’59 (dd, J = 8’79 Hz y J = 2’93 Hz, 1H, H4

ArCH3); 6’94 (d, J = 8’79 Hz, 1H, H3 ArCH3); 7’23

(t, J = 7’69 Hz, 2H, H4 Ph); 7’35 (t, J = 7’87 Hz, 2H,

H5 Ph); 7’53 (d, J = 7’6 Hz, 2H, H3 Ph); 7’69 (d, J =

2’56 Hz, H6 ArCH3); 7’81 (d, J = 1’1 Hz, 2H, H3

pir); 7’87 (s, 1H, NH); 8’15 (d, J = 2’56 Hz, 2H, H5

pir); 8’19 (d, J = 8’05 Hz, 2H, H6 Ph); 9’44 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 56’30 (OMe-5) ; 57’21 (OMe-2); 106’65 (C4 pir); 107’83

(C4 ArCH3); 108’33 (C6 ArCH3); 111’71 (C3 ArCH3); 123’53 (C4 Ph); 123’55 (C3

Ph); 124’28 (C6 Ph); 127’07 (C5 Ph); 128’18 (C1 ArCH3); 130’66 (C2 Ph); 130’79 (C5

pir); 131’44 (C1 Ph); 140’47 (C3 pir); 143’54 (C2 ArCH3); 152’99 (C5 ArCH3); 163’71

(C6 Tz); 163’80 (C2,4 Tz).

MS (ESI) M + H+: experimental: 547’2336; M teórica: 546’2240; 2M + H+:

1093’4601.

Punto de fusión: 178-180 ºC, descompone.

IR (Neto) υ (cm-1): 3398, 1575, 1506, 1417, 1217, 1049.

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-difenil-1,3,5-triazina -2,4,6-triamina (3b).

A partir de 6-cloro-N,N'-difenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’25 mmol, 0’074 g)

y de 2,5-dimetoxianilina (0’5 mmol, 0’078 g). Se lava con 5 ml de una disolución de


HCl 1 M y, seguidamente, con 5 ml de una disolución saturada de carbonato sódico

obteniéndose 3b, que aparece como un sólido blanco puro (0’099 g, 95 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’71 (s, 3H, OCH3-

5); 3’83 (s, 3H, OCH3-2); 6’62 (d, J = 8’79 Hz,

1H, H4 ArCH3); 6’96 (d, J = 8’79 Hz, 1H, H3

ArCH3); 7’02 (t, J = 6’34 Hz, 2H, H4 Ph); 7’28 (t,

J = 6’83 Hz, 4H, H3,5 Ph); 7’73 (d, J = 7’32 Hz,

4H, H2,6 Ph); 7’77 (s, 1H, NH); 7’83 (s, 1H, H6 ArCH3); 9’20 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 56’33 (O OCH3-5); 57’26 (O OCH3-2); 108’20 (C4

ArCH3); 109’90 (C6 ArCH3); 112’66 (C3 ArCH3); 121’53 (C3,5 Ph); 123’10 (C4 Ph);

129’00 (C2,6 Ph); 129’49 (C1 ArCH3); 140’29 (C1 Ph); 144’57 (C2 ArCH3); 154’26

(C5 ArCH3); 164’47 (C6 Tz); 164’67 (C2,4 Tz).

MS (ESI) M + H+: experimental: 415’1880; M teórica: 414’1804.


IR (Neto) υ (cm-1): 3392, 1514, 1417, 1398, 1230, 1049.

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bis-( p-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (3c).

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-(p-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’25

mmol, 0’089 g) y de 2,5-dimetoxianilina (0’5 mmol, 0’078 g). Se lava con 5 ml de una

disolución de HCl 1M y, acto seguido, con 5 ml de una disolución saturada de

carbonato sódico obteniéndose 3c, que aparece puro como un sólido blanco (0’107 g, 90

%).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’69 (s, 3H,

OCH3-5); 3’75 (s, 6H, OCH3(p)); 3’83 (s,

3H, OCH3-2); 6’56 (d, J = 8’78 Hz, 1H,

H4 ArCH3); 6’86 (d, J = 8’78 Hz, 4H,

H3,5 Ph-p-O OCH3); 6’93 (d, J = 8’78 Hz,

1H, H3 ArCH3); 7’47 (s, 1H, NH); 7’58 (d, J = 8’78 Hz, 4H, H2,6 Ph-p-O OCH3); 7’90

(s, 1H, H6 ArCH3); 8’90 (s, 2H, NH).


13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 54’98 (OCH3-p); 55’19 (OCH3-5); 56’18 (OCH3-2);

106’30 (C4 ArCH3); 108’05 (C6 ArCH3); 111’32 (C3 ArCH3); 113’40 (C3,5 Ph-p-O

OCH3); 122’18 (C2,6 Ph-p-O OCH3); 128’85 (C1 ArCH3); 132’46 (C1 Ph-p-O OCH3);

142’83 (C2 ArCH3); 153’19 (C5 ArCH3); 154’70 (C4 Ph-p-O OCH3); 163’74 (C6 Tz);

164’01 (C2,4 Tz).



IR (Neto) υ (cm-1): 3419, 3394, 1512, 1409, 1236, 1026.

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bispiperidino-1,3,5-tr iazina-2,4,6-triamina (3d).

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-piperidino-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’25 mmol,

0’070 g) y de 2,5-dimetoxianilina (0’5 mmol, 0’078 g). Se lava con 5 ml de una

disolución 0’1 M de HCl y, posteriormente, con 5 ml de una disolución saturada de

carbonato sódico, obteniéndose 3d puro como un sólido blanco (0’084 g, 85 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 1’56 (m, 8H, H3 y H5

piperidina), 1’65 (m, 4H, H4 piperidina), 3’71 (s, 3H,

OCH3-5), 3’74 (t, J = 5’49 Hz, 8H, H2 y H6 piperidina),

3’82 (s, 3H, OCH3-2), 6’61 (dd, J = 9’15 Hz y J = 3’29

Hz, 1H, H4 Ph), 6’97 (d, J = 9’15 Hz, 1H, H3 Ph), 7’89

(d, J = 3’29 Hz, 1H, H6 Ph), 8’55 (s, 1H, NH) 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 23’59 (C4 piperidina), 24’92 (C3 y C5 piperidina), 44’30

(C2 y C6 piperidina), 55’18 (OCH3-5), 56’43 (OCH3-2), 106’73 (C6 Ph), 108’35 (C4

Ph), 112’16 (C3 Ph), 127’71 (C1 Ph), 142’97 (C2 Ph), 152’98 (C5 Ph).



IR (Neto) υ (cm-1): 2933, 2848, 1589, 1504, 1022.

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bismorfolino-1,3,5-tri azina-2,4,6-triamina (3e).

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-morfolino-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’25 mmol,

0’071 g) y de 2,5-dimetoxianilina (0’5 mmol, 0’078 g). Se lava con una disolución 0’1

M de HCl y, después, con 5 ml de una disolución saturada de carbonato sódico para

obtener 3e puro como un sólido blanco (0’080 g, 80 %).


Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, TA) δ: 3’61 (m, 8H, H3,5

Morfolina), 3’69 (m, 11H, OCH3-5, H2,6 Morfolina),

3’80 (s, 3H, OCH3-2), 6’51 (dd, J = 2’93 Hz y J =

8’78 Hz, 1H, H4 Ph), 6’92 (d, J = 8’78 Hz, 1H, H3

Ph), 7’48 (s, 1H, NH), 7’92 (d, J = 3’42 Hz, 1H, H6

Ph). 13C-RMN (DMSO, TA) δ: 43’32 (C2,6 Morfolina), 55’16 (OCH3(5)), 56’23

(OCH3(2)), 65’93 (C3,5 Morfolina), 106’10 (C6 Ph), 106’46 (C4 Ph), 111’38 (C3 Ph),

129’04 (C1 Ph), 142’30 (C2 Ph), 152’95 (C5 Ph), 163’63 (C6 Tz), 164’57 (C2,4 Tz).



IR (Neto) υ (cm-1): 3414, 1575, 1506, 1255, 1114, 1043.

2.4.3. SÍNTESIS DE DERIVADOS DE TRIAZINA CON 1,5-DIAMINONAFTALENO.

N1-(4,6 Di(piperidino)-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (5d).

En un matraz microondas de boca B-14 se introduce 2-cloro-4,6-di(piperidino)-

1,3,5-triazina (0’5 mmol, 0’140 g) y 1,5-diaminonaftaleno (1’5 mmol, 0’237 g). La

mezcla se homogeniza, se introduce en un horno microondas y se irradia a 180°C

durante 25 minutos. El crudo de reacción se disuelve en 5 ml de acetona. A

continuación, se añaden 0’6 mL de HCl 0’1 M y se filtra a través de un filtro de

pliegues. Al filtrado se le añaden 0’5 mL de HCl 1M, precipitando un sólido que se

separa por filtración. A este nuevo filtrado se le añaden unos 5 mL de H2O

precipitando un sólido que se suma al anterior (0’125g, 62%).

Datos físicos y espectroscópicos 1H-RMN (DMSO) TA: 1’44 (s, 8H, H3,5

piperidina), 1’57 (d, J = 4’8 Hz, 4H, H4 piperidina),

3’62 (s, 8H, H2,6 piperidina), 5’63 (s, 2H, NH2),


6’66 (d, J = 7’7 Hz, 1H, H6), 7’15 (t, J = 7,3 Hz, 1H, H7), 7’23 (d, J = 8’4 Hz, 1H,

H8), 7’31 (t, J = 7’7, 1H, H3), 7’64 (d, J = 7’3, 1H, H2), 7’82 (d, J = 8’4, 1H, H4),

8’54 (s ancho, 1H, NH) 13C-RMN (DMSO) TA: 24’4 (C4 piperidina), 25’4 (C3,5 piperidina), 43’4 (C2,6

piperidina), 107’4 (C6), 110’7 (C8), 118’3 (C4), 121’3 (C2), 122’8 (C3), 123’4 (C4a),

126 (C7), 129’5 (C8a), 135 (C1), 144’7 (C5), 164’6 (C4,6Tz), 165’4 (C2Tz).

MS (ESI) M + H+: experimental: 404’2565, M teórica: 403’2486.

Punto de fusión: [182-183] ºC.

IR (Neto) ν (cm-1): 3346, 2927, 2846, 1512, 1485.

Para sintetizar las bistriazinas, se introduce una mezcla de N1,N5-bis(4,6-dicloro-

1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (7)81 (0’25 mmol, 0’113 g) con 2 mmol de la

amina o anilina correspondiente en un matraz de microondas. La mezcla se homogeniza

y se somete a radiación microondas durante el tiempo adecuado. Se adiciona una

disolución de HCl 0’1 M (5 ml) al crudo de reacción, que es sonicado, filtrado y lavado

con 1 ml de diclorometano. El sólido resultante es la bistriazina pura.

N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N6-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina) (6b).

A partir de anilina (2 mmol, 0’186 g). Se somete la mezcla a radiación

microondas durante 10 minutos a 140 ºC, obteniendo un rendimiento de 0’166 g (98 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 6’95 (s, 4H, H4 Ph); 7’21 (s, 8H,

H3 and H5 Ph); 7’57 (d, 2H, J = 7’81 Hz, H3 and H7 Naph.);

7’71 (d, 10 H, J = 6’25 Hz, H2 and H6 Ph, H4 and H8

Naph.); 8’00 (d, 2H, J = 7’81 Hz, H2 and H6 Naph.); 8’96 (s,

4H, NH Ph); 9’15 (s, 2H, NH Naph.).

13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 120’0 (C2,6 Ph); 120’6 (C2,6

Naph.); 121’6 (C4 Ph); 123’6 (C4,8 Naph.); 124’9 (C3,7

Naph.); 127’8 (C3,5 Ph); 130’3 (C4a,8a Naph.); 134’6 (C1,5 Naph.); 139’5 (C1 Ph);

163’9 (C4,6 Tz); 165’5 (C2 Tz).

MS (FAB) m/z 681’2 [M+H] +; HRMS calculado para C40H32N12 m/z: 680’2858,

encontrado 680’2873.

81 W. Wei, H-J. Wang, C-Q. Jiang, Spectrochimica Acta Part A, 2008, 70, 362-366.


Punto de fusión: 155-156 ºC.

IR (Neto) υ (cm-1): 3439, 1440, 1392, 1228, 806.

N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N6-bis(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-

triamina) (6c).

A partir de p-anisidina (2 mmol, 0’246 g). Se somete la mezcla a radiación

microondas durante 10 minutos a 140 ºC, obteniendo un rendimiento del 65 % (0’130

g).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’71 (s, 12H, CH3); 6’78 (d,

8H, J = 8’79 Hz, H3,5 Ph); 7’54 (m, 10H, H3,7 Naph.

and H2,6 Ph); 7’69 (d, 2H, J = 7’32 Hz, H4,8 Naph.);

7’96 (d, 2H, J = 8’30 Hz, H2,6 Naph.); 8’80 (s, 4H, NH

Ph); 9’06 (s, 2H, NH Naph.).

13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 54’9 (OCH3); 113’3 (C3,5

Ph); 120’4 (C2,6 Naph.); 121’9 (C2,6 Ph); 123’3 (C4,8 Naph.); 124’9 (C3,7 Naph.);

130’1 (C1,5 Naph.); 132’4 (C1 Ph); 134’5 (C4a,8a Naph.); 154’6 (C4 Ph); 163’2 (C4,6

Tz); 164’8 (C2 Tz).

MS (FAB): m/z 801’6 [M+H]+; HRMS calculado para C44H40N12O4 m/z: 800’3374,


Punto de fusión: 288-292 ºC descompone.

IR (Neto) υ (cm-1): 3406, 3342, 1487, 1392, 1232, 825.

N1,N5-Bis(4,6-di(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (6d).

A partir de 1,5-diaminonaftaleno (0’5 mmol, 0’079 g) y 2-cloro-4,6-di(piperidin-1-il)-

1,3,5-triazina66 (1’1 mmol, 0’308 g). Se homogeniza la mezcla y se somete a radiación

microondas durante una hora a 200 ºC. Se añade acetona (5 ml) al crudo de reacción,

que es filtrado para obtener el producto, con un rendimiento de 0.235 g (72 %).

66 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. De la Hoz, A. Moreno, S. Moreno, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente, Org. Biomol. Chem., 2003, 1, 4451.


Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, TA) δ: 1’46 (s, 16H, H3,5 piperidina); 1’60

(s, 8H, H4 piperidina); 3’65 (s, 16H, H2,6 piperidina); 7’41 (t, J

= 7’8 Hz, 2H, H3,7 Naph.); 7’69 (d, J = 7’8 Hz, 2H, H2,6

Naph.); 7’82 (d, J = 8’3 Hz, 2H, H4,8 Naph.); 8’56 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 21’5 (C4 pip); 24’0 (C3,5 pip);

43’7 (C2,6 pip); 119’1 (C4,8 Naph.); 120’9 (C2,6 Naph.); 124’1

(C3,7 Naph.); 128’9 (C1,5 Naph.); 164’5 (C4,6 Tz.); 165’1 (C2

Tz).

MS (FAB): m/z 649’4 [M+H] +; HRMS calculado para C36H48N12 648’4125,


Punto de fusión: 247-252 ºC, cambio de fase.

IR (Neto) υ (cm-1): 3464, 2929, 2848, 1593, 1514.

N1,N5-Bis(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (6e).

A partir de morfolina (2 mmol, 0’174 g). Se somete la mezcla a irradiación

microondas durante 10 minutos a 120 ºC. Se obtiene un rendimiento de 0’140 g (85 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H RMN (CDCl3, TA) δ: 3’72 (s, 8H, H3 and H5 Morfolina);

3’77 (s, 8H, H2 and H6 Morfolina); 7’50 (dd, 2H, J = 7’8 Hz, J =

8’3 Hz, H3 and H7 Naph.); 7’81 (d, 2H, J = 8’79 Hz); 8’05 (d,

2H, J = 7’3 Hz). 13C-RMN (CDCl3, TA) δ: 43’72 (C2,6 Morfolina); 66’82 (C3,5

Morfolina); 117’25 (C4,8 Naph.); 119’70 (C2,6 Naph.); 125’43

(C3,7 Naph.); 128’02 (C1,5 Naph); 134’54 (C4a,8a Naph.); 165

(C2 Tz).

MS (FAB) m/z 657’5 [M+H] +; HRMS calculado para C32H40N12O4 656’3295,


Punto de fusión: 332-335 cambio de fase.

IR (Neto) υ (cm-1): 3464, 2980, 2900, 1516, 1253, 1118.

N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N4,N6,N6-tetrafenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina)

(6f).


A partir de difenilamina (2 mmol, 0’338 g). Se somete la mezcla a radiación

microondas durante 10 minutos a 200 ºC. Se obtiene un rendimiento de 0.162 g (65 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 7’08-7’21 (m, 42 H, H2, H3,

H4, H5 and H6 Ph, H3 and H7 Naph.); 7’42 (d, 2H, J =

7’32 Hz, H2 and H6 Naph.); 7’66 (d, 2H, J = 8’30 Hz, H4

and H8 Naph.); 8’98 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 118’97; 121’36; 124’06;

124’78; 127’21; 128’04; 128’41; 128’93; 133’76; 141’69;

142’64; 143’11; 151’20; 164’91 (C2 Tz).

MS (FAB) m/z 985’5 [M+H] +; HRMS calculado para C64H48N12 984’4125, encontrado

984’4114.


IR (Neto) υ (cm-1): 3230, 3095, 1546, 1236.

N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N6-bis(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina)

(6h).

A partir de 4-nitroanilina (2 mmol, 0’276 g). Se somete la mezcla a radiación

microondas durante 10 minutos a 150 ºC. Se obtiene un rendimiento de 0’120 g (56 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 7’62 (t, 2H, J = 7’8 Hz, H3

and H7 Naph.); 7’67 (d, 2H, J = 6’8 Hz, H4 and H8

Naph.); 7’83 (s ancho, 8H, H2 and H6 Ph); 7’91 (s

ancho, 8H, H3 and H5 Ph); 8’06 (d, 2H, J = 8’3 Hz, H2

and H6 Naph.); 9’67 (s, 2H, NH Naph.); 9’77 (s, 4H,

NH Ph). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 118’7 (C2,6 Ph); 121’7 (C2,6 Naph.); 123’8 (C3,5 Ph and

C4,8 Naph.); 125’1 (C3,7 Naph.); 130’5 (C4a,8a Naph.); 134’5 (C1,5 Naph.); 140’7

(C4 Ph); 146’0 (C1 Ph); 163’8 (C4,6 Tz); 165’9 (C2 Tz).

MS (ESI+) m/z 861’2 [M+H] +; HRMS calculado para C40H29N16O8 861’2348,


Punto de fusión: 340-345 ºC cambio de fase.

IR (Neto) υ (cm-1): 3327, 1504, 1323, 1111, 798.

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2


2.5. CONCLUSIONES

Empleando la radiación microondas como fuente de energía, hemos logrado

sintetizar nuevos derivados de 1,3,5-triazina, siguiendo una metodología

medioambientalmente benigna, con tiempos cortos de reacción, sin disolvente y con una

etapa de purificación simple. Esto puede aplicarse tanto a las 2,5-

dimetoxifenilaminotriazinas como a las bistriazinas con puente 1,5-diaminonaftaleno.

Las monotriazinas con sustituyentes 2,5-dimetoxifenilamina se han obtenido con

rendimientos comprendidos entre el 85 y el 95 %.

Los espectros de fluorescencia de estos derivados muestran la formación de

excímeros. Y las medidas de Dynamic Light Scattering (DLS) confirman la formación

de agregados con diámetros hidrodinámicos de hasta 296 nm.

Los rendimientos cuánticos de fluorescencia de estos compuestos son bajos y,

por tanto, no son útiles para fabricar OLEDs.

Los derivados de 1,5-diaminonaftilbistriazinas también se han obtenido con altos

rendimientos.

Cabe destacar el excelente rendimiento cuántico de la bistriazina con

sustituyente fenilo 6b, próximo a 0’9. Este hecho es importante de cara a una posible

aplicación en la fabricación de dispositivos optoelectrónicos, como OLEDs. Asimismo,

el derivado de morfolina 6e alcanza un valor de 0’61.

Estudios de encapsulación con Rojo Nilo hacen posible calcular la concentración

de agregación crítica (CAC) de los derivados de fenilo y piperidina que son

respectivamente de 1,04 x 10-5 M y 3,75 x 10-7 M. Por otro lado, las medidas de DLS

muestran que la mayor parte de las bistriazinas son capaces de formar agregados a

concentraciones tan bajas como 10-5 M, hecho que confirma los datos de CAC

obtenidos, lo que nos hace pensar que existe un gran número de interacciones

supramoleculares.


3. Síntesis de derivados de triazinilglicina. Sensores 117

3. SÍNTESIS DE DERIVADOS DE TRIAZINILGLICINA.

SENSORES.

3.1. OBJETIVOS

El objetivo principal de este capítulo es la síntesis de derivados de triazina con

grupos aminoácido libres. Para ello, también nos proponemos como meta que el método

sintético utilizado sea sostenible.

Tanto los derivados de aminofeniltriazinas como los triazinilaminoácidos

podrían ser anclados en nanoestructuras de carbono (figura 3.1) mediante la conocida

reacción de Prato y, desde esta base carbonada, las interacciones supramoleculares que

aportarían las triazinas podrían suponer una aplicación muy importante en

reconocimiento molecular.

Figura 3.1. Anclajes sobre nanoestructuras de carbono, concretamente sobre C60. Además del reconocimiento molecular, las interacciones supramoleculares

podrían ser útiles en la formación de complejos con metales (figura 3.2), por lo que

también nos proponemos como objetivo la obtención de complejos metálicos con

nuestros derivados de triazinilglicina como ligando.

Estos complejos formados podrían ser útiles para la detección de cationes, como

Hg2+ o Zn2+, por lo que se explorará su potencial aplicación como sensores.

Figura 3.2. Puntos potenciales de coordinación de las triazinilglicinas.


3.2. INTRODUCCIÓN

3.2.1. CATIONES METÁLICOS

En esta sección hablaremos de los cationes metálicos que tienen importancia en

este trabajo. Para ello, enmarcaremos a estos cationes en la naturaleza, en las

aplicaciones que han tenido a lo largo de la historia, así como los efectos que pueden

tener para la salud, tanto positivos como negativos.

3.2.1.1. Zinc:84

El Zn se caracteriza por ser un elemento ampliamente distribuido en la

naturaleza, pero no es abundante, ya que representa sólo el 0,012% de la corteza

terrestre. En el suelo, su concentración media es de 50 mg/kg.

Actualmente, la mayor parte del zinc producido se emplea en la galvanización

del hierro y acero, así como en la manufactura del latón. Los objetos galvanizados se

emplean en la fabricación de una amplia diversidad de utensilios. También se utilizan

grandes cantidades de zinc en la obtención de aleaciones, y en polvo se usa como agente

reductor. Dentro de los compuestos, el óxido de zinc es el más importante, siendo

empleado, entre otras cosas, como pigmento blanco.

El Zn es uno de los elementos esenciales más abundantes en el cuerpo humano,

encontrándose principalmente en el citosol de las células. Su cantidad en el individuo

adulto oscila entre 1 y 2,5 g, siendo el segundo oligoelemento en relación a la cantidad

total en el organismo, sólo superado por el hierro. Las concentraciones más elevadas

aparecen en el hígado, páncreas, riñones, huesos y músculos voluntarios, existiendo

también concentraciones importantes en el ojo, próstata, espermatozoides, piel, pelo y

uñas. Para valorar su estatus en el organismo se usan principalmente como

biomarcadores los niveles en suero, plasma y eritrocitos.

84 C. Rubio, D. González Weller, R. E. Martín-Izquierdo, C. Revert, I. Rodríguez y A. Hardison, Nutr. Hosp., 2007, 22, 1, 101-107 y referencias allí citadas.

120 3.2. Introducción

El Zn interviene en funciones fisiológicas necesarias para el desarrollo de la

vida. Entre estas cabe destacar la función cerebral, crecimiento e integridad celular,

visión nocturna o maduración sexual.

3.2.1.1.1. Fuentes dietéticas de zinc:

El zinc está extensamente distribuido en alimentos y bebidas pero, tal como

ocurre con otros elementos, los contenidos son tremendamente variables y, en general,

bajos. Los productos de origen marino, principalmente los mariscos (ostras y

crustáceos), son los alimentos más ricos en Zn, seguidos de las carnes rojas, derivados

lácteos y huevos, y los cereales integrales. El zinc procedente de los alimentos vegetales

es de menor biodisponibilidad, debido a la presencia de ácido fítico que forma

complejos insolubles poco absorbibles. En los alimentos, el Zn se halla asociado

particularmente a las proteínas y ácidos nucleicos, lo que va a condicionar en cierta

medida su biodisponibilidad.

En aguas de abastecimiento público, los contenidos en zinc pueden provenir, en

parte, de la disolución de los terrenos y en parte de la cesión a partir de los materiales de

las conducciones. En el anexo C de la Reglamentación Técnico-Sanitaria para el

abastecimiento y control de las aguas potables de consumo público,85 se establece un

valor guía de 100 µg/L de zinc, indicándose que a valores superiores a los 5 µg/L

pueden aparecer sabores astringentes, opalescencias y depósitos granulosos.

El procesado de alimentos es una de las principales causas de la pérdida de zinc.

El ejemplo más representativo de este efecto lo constituyen los cereales, que pueden ver

reducido su contenido desde un 20 a un 80% cuando son refinados. Por ello, se debe

tener una especial consideración con las personas vegetarianas, ya que en estas personas

los cereales son la principal fuente de zinc en la dieta. Si a la pérdida del 20-80% del

contenido de zinc durante el refinado unimos que la biodisponibilidad del zinc en este

tipo de dietas está disminuida si el contenido de fitato es alto, se concluye que la

absorción y por tanto, la presencia de zinc en personas que siguen dietas vegetarianas es

menor que en las que no las siguen.

85 Real Decreto 1138/90, de 14 de septiembre, por el que se aprueba la Reglamentación Técnico-Sanitaria para el abastecimiento y control de las aguas potables de consumo público. BOE (226):27488-97.


3.2.1.1.2. Ingesta dietética recomendada de zinc:

Las recomendaciones de nutrientes (RDA = Recommended Dietary Allowance o

IDR = Ingesta Diaria Recomendada) se definen como los niveles de ingesta de

nutrientes considerados esenciales, según el criterio de los comités nacionales e

internacionales que los establecen en base a los conocimientos científicos y que cubren

las necesidades conocidas de prácticamente todas las personas sanas. Los valores de

IDR se fijan en función de la edad, sexo, situación fisiológica (embarazo, lactancia, etc.)

y normalmente son superiores a los verdaderos requerimientos. Las pérdidas endógenas

en seres humanos oscilan entre los 1,3 y 4,6 mg/día. La ingesta recomendada de zinc

para un adulto se sitúa entre 8 mg/día para las mujeres y 11 mg/día para los hombres.

Durante la gestación y la lactancia las necesidades son ligeramente más altas.

3.2.1.1.3. Déficit de zinc:

La deficiencia de este elemento en niños y jóvenes se debe a la escasez de

alimentos de origen animal, dieta con un alto contenido en fitatos, inadecuada ingesta de

alimentos y un incremento de las pérdidas fecales, pudiendo ocasionar retraso en el

crecimiento y en el desarrollo neuronal, diarrea, alteraciones inmunitarias e incluso en

algunos casos la muerte.

Las manifestaciones principales son dermatitis, alopecia, alteraciones en el

sentido del gusto, anorexia, retraso en la cicatrización de las heridas, alteraciones

inmunológicas y disminución de los niveles de fosfatasas alcalinas, habiéndose

postulado la deficiencia de zinc como un factor importante en la patogenia de la

esquizofrenia. Alteraciones en la homeostasis del zinc se han relacionado con el

Parkinson, el Alzheimer, isquemia cerebral transitoria, ataques de apoplejía, daños

cerebrales e incluso un incremento en el riego de padecer cáncer.

3.2.1.1.4. Toxicidad del zinc:

A pesar de que el zinc es el menos tóxico de todos los oligoelementos, y aunque

su margen de seguridad (diferencia entre la dosis tóxica y la dosis recomendada) es muy


amplio, es necesario evaluar su toxicidad. Ello se puede establecer mediante el estudio

de la Tolerable Upper Intake Level (UL), que se define como el nivel más alto de la

ingesta diaria de un nutriente que no supone un riesgo o efectos adversos sobre la salud

de casi todos los individuos. Este parámetro se calcula a partir de la ingesta total. Para el

Zn proveniente tanto de los alimentos, como del agua y suplementos el UL es de 40

mg/día. Se ha demostrado que en hombres, un elevado consumo de suplementos de zinc

produce un riesgo significativamente mayor de cáncer avanzado de próstata, así como la

inhibición de los efectos beneficiosos de los biofosfonatos, el incremento de los niveles

de testosterona, incremento de colesterol, reducción de los niveles de HDL (High

Density Lipoprotein Cholesterol) y puede fomentar una disfunción inmune.

Una suplementación con zinc, especialmente en altas dosis, también puede

producir otros efectos adversos como interferir y disminuir el estatus corporal de cobre.

Un caso especial se describe en un estudio realizado por Salzman y colaboradores86 en

2002 en el que los autores describen la intoxicación por zinc de un individuo de 17 años

que durante 6-7 meses tomó elevadas dosis diarias de zinc en forma de suplementos y

que desarrolló una hipocupremia con anemia, leucopenia y neutropenia. Esta anemia

inducida por una hipocupremia por un exceso de zinc también, además de una nefrosis,

se observa en otro caso de ingesta elevada de zinc (concretamente 2.000 mg de

gluconato de zinc durante 12 meses). En ambos casos los efectos tóxicos remitieron al

suprimir las ingestas de zinc. La inhalación de altas concentraciones de este metal,

concretamente en forma de cloruro de zinc, puede causar neumonitis y un síndrome

respiratorio en el adulto.

In Vitro, el Zn produce citotoxicidad por una disminución de los niveles de

glutatión reducido y un incremento de los niveles de la forma oxidada del glutatión.

También in vitro, y a niveles elevados, produce muerte celular debido a que en primer

lugar es capaz de generar especies reactivas de oxígeno y en segundo lugar a que activa

la cascada de la MAP-kinasa.

86 M. B. Salzman, E. M. Smith, C. Koo, . J. Pediatr. Hematol. Oncol., 2002; 24, 7, 582-584.


3.2.1.2. Mercurio:87

El mercurio y el cinabrio, principal mineral donde se obtiene, se conocen desde

la antigüedad. Prueba de ello es que, en el inicio de sus culturas, pueblos como China,

Egipto o Asiria conocían la existencia del cinabrio y lo aplicaban como pintura en forma

de bermellón (polvo de cinabrio). Otras civilizaciones más modernas que emplearon el

mercurio o el cinabrio fueron los fenicios (para extraer y purificar oro), los indios

(creían que el mercurio era afrodisíaco), griegos, romanos o incas (estas tres como

pintura, igual que en China o Egipto). Algunos médicos griegos, como Hipócrates,

usaban el cinabrio como ungüento porque no lo consideraban tóxico por vía dérmica. La

mina de cinabrio más grande del mundo, explotada desde la época romana hasta 2002,

se encuentra en la cercana localidad de Almadén (Ciudad Real).

Durante la Edad Media, época en la que la alquimia vivió su apogeo, el mercurio

tuvo su importancia, si bien su consumo no aumentó hasta que aparecieron las primeras

aplicaciones tecnológicas en la Edad Moderna, como el tratamiento de la sífilis

(Paracelso, en el siglo XVI), el barómetro (Torricelli, en 1643) o el termómetro

(Fahrenheit, en 1720).

En la naturaleza, podemos encontrar el mercurio en forma de cinabrio, que es un

sulfuro de mercurio o, principalmente, en grandes bolsas de mercurio metal. El sulfuro

de mercurio es prácticamente inerte frente a los agentes atmosféricos (CO2, O2 y H2O) y

no entra en el ciclo del agua, lo que hace despreciable su incorporación a las cadenas

tróficas por esta vía. Así, esta incorporación ocurre a partir del propio Hg metal, ya que

es volátil y a temperatura ambiente se está evaporando, con lo que se incorpora a la

atmósfera en forma de vapor, sufriendo procesos posteriores de transformación en la

especie soluble Hg2+.

Hay que destacar que, dentro de las cadenas tróficas, el mercurio sufre procesos

de bioconcentración, sobre todo en los animales marinos y los cereales, lo que hay que

tener en cuenta como fuente de contaminación accidental.

87 X. Gaona Martínez, Tesis Doctoral. 2004. pp 9-49. Universidad Autónoma de Barcelona.


Además de la fuente natural de contaminación que ocurre con la evaporación del

Hg metal existen, como suele ser habitual con los metales tóxicos, fuentes

antropogénicas. Dentro de estas fuentes antropogénicas cabe destacar el uso del

mercurio como fungicida, herbicida y conservante de semillas en agricultura, así como

diferentes industrias, como la electroquímica.

En la naturaleza, el mercurio experimenta un ciclo que resumen Mason y

colaboradores88 con los diagramas de flujo que podemos ver en la figura 3.3 a y b, en el

que se pueden apreciar las proporciones de mercurio en los diferentes medios y la

influencia que la actividad humana ha tenido sobre este ciclo.

En el agua, la especie predominante es la de Hg2+, muy soluble y que puede ser

bioacumulado directamente por los peces, o puede ser biotransformado por

microorganismos acuáticos, dando lugar a dos especies orgánicas: el dimetilmercurio,

volátil, que se recicla a la atmósfera y el metilmercurio, que se bioacumula en los peces,

lo que hace que se incorpore a las cadenas tróficas. También puede sufrir otras

transformaciones.

La toxicidad del mercurio es conocida desde la antigüedad. Hipócrates (370

a.C.) y Plinio (77 a.C.) describieron enfermedades y dolencias que sufrían los esclavos

que trabajaban en las minas de mercurio. En los siglos XV y XVI empezaron a

publicarse trabajos acerca de los efectos tóxicos del vapor de mercurio como riesgo

laboral aunque, tal vez, la imagen más popular de este asunto es la transmitida por

Lewis Carroll en “Alicia en el País de las Maravillas”, con el personaje del sombrerero

loco, término que data del siglo XIX y refleja la constatación de los efectos del

envenenamiento habitual de estos artesanos, que usaban soluciones de nitrato de

mercurio para ablandar los pelos de los animales, con los que fabricaban los sombreros

de fieltro.

La revolución industrial y tecnológica de los siglos XIX y XX trajo consigo un

gran número de nuevas aplicaciones para el mercurio y muchos de sus compuestos, pero

también otras tantas posibles vías de contaminación medioambiental y exposición. La

88 R. P. Mason, W. F. Fitzgerald, F. M. M. Morel, Geochim. Cosmochim. Acta, 1994, 58, 3191-3198.


primera gran señal de alarma se dio con el desastre de la bahía de Minamata (Japón),

donde una planta de cloruro de vinilo y acetaldehído estuvo liberando de forma

incontrolada grandes cantidades de mercurio en sus aguas residuales desde 1953 a 1960.

El resultado fue de un gran número de personas intoxicadas y muertas por la ingestión

de pescado contaminado con metilmercurio. Años más tarde, entre 1971 y 1972, más de

400 personas murieron en Irak por intoxicación con metilmercurio. En este caso, el

origen se encontraba en el grano que se había usado para hacer el pan, que había sido

tratado con un fungicida basado en metilmercurio.

Figura 3.3 a y b: Diagramas de flujo representando el ciclo del mercurio en las épocas pre (izquierda) y postindustrial (derecha).

Esta serie de desastres sensibilizaron a la comunidad internacional, que se dio

cuenta de que la contaminación ejercida por sustancias como las especies de mercurio

altamente venenosas puede poner en riesgo nuestro ecosistema, suponiendo una gran

amenaza para la salud humana. En particular, las especies organomercúricas (como el

metilmercurio) son mucho más virulentas que el Hg (II) inorgánico, debido a que se

acumulan rápidamente en varios órganos, igual que cruzan la barrera sangre-cerebro

para causar daños en el sistema nervioso central.89

3.2.2. SENSORES90

Muchos cationes y aniones pequeños, que juegan papeles vitales en la vida

humana, existen dentro de los organismos y en el ambiente. En consecuencia, la

89 M. Santra, B. Roy, K. H. Ahn, Org. Let.., 2011, 13, 13, 3422-3425. 90 J. Du, M. Hu, J. Fan, X. Peng., Chem. Soc. Rev., 2012, 41, 4511-4535.


detección de estos iones es de gran interés e importancia para muchos químicos,

biólogos y ambientalistas. Por ejemplo, los iones hierro, sodio y zinc están involucrados

funcionalmente en procesos biológicos clave, como la contracción muscular, la

transmisión del impulso nervioso o la regulación de la actividad celular.91 Iones como el

mercurio o el plomo son tóxicos para los organismos, por lo que su detección pronta es

ventajosa.

En los últimos años, se han desarrollado numerosas tecnologías analíticas para

detectar tales analitos ambientales, médicos y celulares. Por ejemplo, las técnicas

basadas en sondas fluorescentes pueden ser tanto sensibles como selectivas. Son

también rápidas, fáciles de llevar a cabo en tiempo real, así como económicas. En

consecuencia, han recibido una atención especial y se ha realizado un notable progreso.

La mayoría de las sondas fluorescentes son sistemas supramoleculares abióticos, que

comúnmente se unen a los analitos mediante interacciones no covalentes, como enlaces

de hidrógeno, atracciones electrostáticas y coordinación.

Dentro de estas sondas fluorescentes, en la literatura podemos encontrar dos

tipos de receptores moleculares, llamados quimiosensores y quimiodosímetros, que se

han diseñado y usado para estas aplicaciones.92

Los quimiosensores se unen con el analito objetivo a través de interacciones no

covalentes (figura 3.4), para dar señales ópticas medibles con una respuesta en tiempo

real, normalmente menor de algunos segundos. Estas interacciones suelen ser

reversibles cuando los cambios en la concentración del analito están relacionados con

los cambios en la cantidad de quimiosensor, tanto libre como ligado. El hecho de que

las interacciones sean reversibles presenta ventajas desde el punto de vista de la

reutilización.

91 a) B. T.Nguyen, E. V. Anslyn, Coord. Chem. Rev., 2006, 250, 3118-3127. b) L. A. Cabell, M. D. Best, J. J. Lavigne, S. E. Schneider, D. M. Perreault, M.-K. Monahan, E. V. Anslyn, J. Chem. Soc.,Perkin Trans. 2, 2001, 315-323. c) A. R. Ray, Trends Neurosci., 2006, 29, 200-206. 92 K. Kaur, R. Saini, A. Kumar, V. Luxami, N. Kaur, P. Singh, S. Kumar, Coord. Chem. Rev., 2012, 256, 1992-2028.


Figura 3.4. Representación de un quimiosensor.

Chae y Czarnik describieron el término quimiodosímetro93 como una molécula

abiótica usada para alcanzar el reconocimiento de un analito con la transducción

irreversible y concomitante de una señal observable. Esta aproximación implica la

reacción de un analito objetivo (anión, catión o molécula neutra) con el

quimiodosímetro, y está asociada con una transformación química que implica ruptura y

formación de enlaces covalentes. Este proceso resulta en la formación de productos

diferentes del quimiodosímetro de partida, que además tienen propiedades ópticas

diferentes. Obviamente, sólo en algunos casos se regeneran los quimiodosímetros,

usando transformaciones químicas diferentes de las que están implicadas en el proceso

de detección analítica. Estas transformaciones químicas, alcanzadas por reacciones

específicamente diseñadas, se afectan poco por el entorno, proporcionándonos una clara

ventaja en términos de selectividad.

Los quimiodosímetros pueden tener dos tipos de mecanismos principales: por un

lado, los analitos reaccionan con los quimiodosímetros, mostrando los productos

cambios en las señales fluorescentes; por otro lado, los analitos actúan como

catalizadores y los quimiodosímetros como sustratos de las reacciones catalizadas. Si el

segundo mecanismo puede permitir un mayor cambio, la señal de fluorescencia se

amplía mucho más, con menores límites de detección.

Tanto los quimiosensores como los quimiodosímetros se pueden clasificar según

su mecanismo de actuación en:

OFF-ON: cuando la sonda no es fluorescente y la interacción con

el analito produce fluorescencia. Figura 3.5a

93 M.Y. Chae, A.W. Czarnik, J. Am. Chem. Soc., 1992, 114, 9704-9705.


ON-OFF: cuando la sonda es fluorescente y la interacción con el

analito quenchea la fluorescencia.

Figura 3.5a. Ilustración esquemática de quimiosensores fluorescentes OFF_ON.

Ratiométricos: cuando la sonda es fluorescente y la interacción

con el analito modifica las características de fluorescencia, como

la longitud de onda. Figura 3.5b

Figura 3.5b. Ilustración esquemática de quimiosensores fluorescentes ratiométrico.


3.3. ANTECEDENTES BIBLIOGRÁFICOS En esta sección únicamente se comentarán algunos de los antecedentes

bibliográficos correspondientes a la detección de iones metálicos, debido a que ya se

han tratado los antecedentes de síntesis de derivados de 1,3,5-triazina en la sección 2.3

de este trabajo.

3.3.1. DETECCIÓN DE IONES METÁLICOS:

Debido a la toxicidad de los iones de metales pesados y de transición, en estos

últimos años se ha prestado atención al diseño y la síntesis de receptores artificiales,

dirigidos a la detección y reconocimiento de estos tipos de iones metálicos. Gracias a

este interés, los sensores químicos fluorescentes se han desarrollado como medio para

detectar iones como Hg(II) en muestras biológicas y medioambientales.

Se han producido algunos logros exitosos en el desarrollo de sensores químicos

fluorescentes de Hg(II), aunque la mayoría de los que se han descrito tienen defectos,

particularmente en temas de sensibilidad, selectividad, interferencias con otros iones

metálicos o baja solubilidad en disoluciones acuosas.94

Debido a la ingente cantidad de información sobre detección de iones metálicos,

repasaremos a continuación sólo algunos artículos representativos sobre el tema,

eligiendo preferentemente sensores basados en sistemas de 1,3,5-triazina o que detecten

los cationes Hg(II) y Zn(II), materia que será importante más adelante en esta memoria.

Hua y colaboradores han sintetizado un quimiosensor “off-on” para Hg(II)

basado en un compuesto que contiene 1,3,5-triazina, aunque este heterociclo no tiene

nada que ver en la interacción del sensor con Hg(II), como se muestra en la figura 3.6.

94 M.-H. Yang, P. Thirupathi, K.-H. Lee, Org. Let.., 2011, 13, 19, 5028-5031.


Figura 3.6. Quimiosensor de Hg(II) con un anillo de 1,3,5-triazina.

Se ha visto que la melamina es capaz de interaccionar con iones Hg(II),95 siendo

capaz de modificar las propiedades ópticas de una disolución de nanopartículas de oro,

dependiendo de la presencia o no de iones Hg(II), como se muestra en la figura 3.7.

Figura 3.7. Interacciones entre melamina, Hg(II) y nanopartículas de oro.

Misra y colaboradores96 han diseñado una sonda capaz de detectar Hg(II)

formando un complejo fluorescente, cuya estructura se puede ver en la figura 3.8.

Figura 3.8. Complejo fluorescente de Hg(II).

95 J. Du, S. Yin, L. Jiang, B. Ma, X. Chen, Chem. Commun., 2013, 49, 4196-4198. 96 P. Srivastava, R. Ali, S. S. Razi, M. Shahid, S. Patnaik, A. Misra, Tetrahedron Let., 2013, 54, 3688-3693.


Ghosh y colaboradores97 han obtenido un sensor para Cu(II) y Hg(II) basado en

rodamina y sulfonamina, cuya estructura se muestra en la figura 3.9.

Figura 3.9. Quimiosensor para Cu(II) y Hg(II).

Lin y colaboradores98 han diseñado un dendrímero que contiene unidades de

1,3,5-triazina capaz de detectar iones Cu(II). Un esquema representativo del proceso de

detección se muestra en la figura 3.10.

Figura 3.10. Quimiosensor para Cu(II) basado en triazina.

Kumar y colaboradores99 han sintetizado un quimiosensor ratiométrico para

Zn(II), cuya estructura mostramos en la figura 3.11, y cuyo mecanismo para la

detección es un desplazamiento de la longitud de onda del máximo de emisión.

Figura 3.11. Quimiosensor ratiométrico de Zn(II).

97 K. Ghosh, T. Sarkar, A. Samadder, A. R. Khuda-Bukhsh, New. J. Chem, 2012, 36, 2121-2127. 98 M. Sellaiah, Y. C. Rajan, H.-C. Lin, J. Mater. Chem, 2012, 22, 8976-8987. 99 M. Kumar, N. Kumar, V. Bhalla, Chem. Commun., 2013, 49, 877-879.


Han y colaboradores100 han diseñado un quimiosensor ratiométrico de Zn(II),

cuyo mecanismo de detección es la formación de agregados entre sistemas aromáticos

de pireno. La formación de agregados provoca un desplazamiento batocrómico del

máximo de longitud de onda.

Meng y colaboradores101 han obtenido un quimiosensor basado en quinoleína

capaz de detectar Zn(II) y Cd(II), cuya estructura se muestra en la figura 3.12.

N

N

N

HN

ON

Figura 3.12. Quimiosensor de Zn(II) y Cd(II).

100 K. Baek, M. S. Eom, S. Kim, M. S. Han, Tetrahedron Let., 2013, 54, 1654-1657. 101 Y. Cai, X. Meng, S. Wang, M. Zhu, Z. Pan, Q. Guo, Tetrahedron Let.., 2013, 54, 1125-1128.


3.4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS

3.4.1. N,N’-BISARIL-1,3,5-TRIAZINA-2,4,6-TRIAMINAS.

3.4.1.1. Síntesis:

Nos planteamos obtener derivados de aminotriazinas con la estructura que se

muestra en la figura 3.13, con la intención de usar el grupo amino como nucleófilo en

reacciones posteriores.

Figura 3.13. N,N’-bisaril-1,3,5-triazina-2,4,6-triaminas.

La síntesis de estos compuestos se abordó por dos rutas alternativas que se

desarrollaron paralelamente (esquema 3.1).

Esquema 3.1. Rutas sintéticas planteadas.

3.4.1.1.1. Ruta 1: Sintetizar derivados amino protegidos con un

grupo lábil.


La introducción de un grupo amino en monoclorotriazinas requiere amoniaco,

una temperatura superior a 100ºC, largos periodos de tiempo y material especialmente

diseñado para soportar la presión.102 En estas duras condiciones, la radiación

microondas se ha mostrado eficiente en la reducción de los tiempos de reacción, el

incremento de los rendimientos y evitando la descomposición de reactivos y productos.7

Por ello, en esta primera ruta se plantea obtener derivados de 1,3,5-triazina donde un

grupo amino se encuentra protegido por un grupo lábil, cuya desprotección aporta el

grupo NH2 libre deseado.

Hemos elegido como grupo protector la 2,4-dimetoxibencilamina, porque el

grupo bencilo se puede eliminar en una amplia variedad de condiciones (ácido, base y

oxidante) para obtener el grupo NH2 libre.103 Las reacciones de 2-cloro-4,6-

diaminotriazinas con 2,4-dimetoxibencilamina se llevaron a cabo bajo radiación

microondas y en ausencia de disolvente. Las triazinas disustituidas de partida se han

sintetizado previamente en el grupo de investigación.66

La 2,4-dimetoxibencilamina se usó en un exceso de 2 moles, debido a que ejerce

las funciones de nucleófilo y base, para neutralizar el ácido clorhídrico generado en la

reacción de sustitución nucleófila aromática.

Se optimizaron las reacciones usando tiempos entre 5 y 10 minutos y

temperaturas oscilando entre 120 y 150 ºC, utilizando un reactor microondas

monomodo. Finalmente, las mejores condiciones se obtuvieron en 5 minutos a 150 ºC

(tabla 3.1). Debemos destacar que algunas bencilaminotriazinas se han descrito

previamente en condiciones clásicas a 90 ºC en tolueno durante 12 horas.104 En la tabla

3.1 se muestran los mejores resultados obtenidos para cada caso.

102 a) G. Blotny, Tetrahedron, 2006, 62, 9507. b) J. A. Zerkowski, J. P. Mathias, G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc. 1994, 116, 4305. 7 Microwaves in Organic Synthesis, ed. A. Loupy, A. de la Hoz, 3rd Edition, Wiley-VCH, Weinheim, 2012. 103 P. Kociensky, Protecting Groups, 3rd Ed.; Thieme Verlag: Stuttgart, 2006. 66 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. de la Hoz, A. Moreno, S. Moreno, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente, Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 4451. 104 E. Hollink, E. E. Simanek, D. E. Bergbreiter, Tetrahedron Let.., 2005, 46, 2005-2008.


Tabla 3.1. Síntesis de bencilaminotriazinas.

Compuesto Sustituyente Temperatura (ºC) Tiempo (min) Rendimiento (%)

9a

157 5 57

9i

NH

NN

158 5 43

9j

150 5 55

9k

147 5 33

9g

150 10 58


Los espectros de 1H-RMN de los productos obtenidos muestran varias señales

duplicadas. Este efecto es especialmente importante en los grupos NH y en los protones

más próximos a estos grupos, como puede verse a modo de ejemplo en los espectros de

los derivados de o- y m-pirazolilfenil (figura 3.14 y figuras en anexo 2).


Figura 3.14. Espectros de 1H-RMN a diferentes temperaturas del derivado de m-pirazolilfenil 9i (DMSO).

En la figura 3.15 se representan los distintos confórmeros para este tipo de

estructuras. Estudios previos105 han mostrado que los confórmeros A y B se observan a

baja temperatura, mientras que los C y D no se ven (figura 3.15).

105 A. de la Hoz, A. Sánchez-Migallón, B. T. Pelado, J. R. Ramírez, Arkivoc, en prensa.


Figura 3.15. Posibles confórmeros de los compuestos 9, debido a la rotación restringida del enlace N-triazina.

En estos productos, las señales correspondientes a los grupos NH y otras señales

duplicadas aparecen con la misma integral. Este hecho nos indica que los confórmeros

A y B se intercambian rápidamente a 25 ºC, debido a la menor conjugación del

nitrógeno amino bencílico. El incremento de la temperatura produce la coalescencia de

todas las señales y, a temperaturas superiores a 80 ºC, sólo se observa un confórmero.

Hay que destacar que los protones N-H se desplazan a campo alto (0’5 ppm para los

NH-Ar y más de 1 ppm para el NH-Bn), debido probablemente a la menor agregación

de los confórmeros a través de enlaces de hidrógeno.

Se ha determinado la energía libre de activación en el compuesto 9g, mediante

experimentos a temperatura variable (figura 3.16). Estos experimentos se llevaron a

cabo incrementando lentamente la temperatura, dando diez minutos para estabilizarla,

de cara a determinar la temperatura de coalescencia con un margen de error de 1 ºC.

Para el compuesto 9g, la temperatura de coalescencia es de 56 ºC, determinándose la

energía libre de activación siguiendo el procedimiento descrito por Sandström,106

obteniendo un valor de 67’18 kJ/mol en este caso.

∆G# = a T [9,972 + log (T/∆ν)]

a = 1,914 * 10-2 KJ mol-1

a= 4,575 * 10-3 Kcal mol-1

106 J. Sandström, Dynamic NMR Spectroscopy. Academic Press: New York, 1982, 96.


Figura 3.16. Espectros de 1H-RMN a diferentes temperaturas del derivado de naftaleno 9g

(DMSO).

Esta energía libre de activación es algo menor que la de otros derivados de 1,3,5-

triazina relacionados,28 lo que se atribuye a la menor conjugación de estos compuestos,

debido a la presencia del grupo bencílico.

28 T. J. Mooibroek, P. Gamez, Inorg. Chim. Acta, 2007, 360, 381.

353 K

333 K

313 K

298 K

∆∆∆∆G = 67’18 kJ/mol


3.4.1.3. Ruta 2: Introducción del grupo amino en primer lugar:

La sustitución del primer átomo de cloro en el cloruro de cianurilo es una

reacción que se produce con facilidad, por ello en esta ruta partimos de cloruro de

cianurilo e hidróxido amónico, según describen Chauhan y Giri107 para obtener 10. En

una segunda etapa, la aminodiclorotriazina obtenida se hace reaccionar con la amina

que nos interese, en una reacción sin disolvente de sólo 10 minutos con microondas.

Con este método se ha logrado obtener las triazinas con un grupo amino libre con un

rendimiento prácticamente cuantitativo y en unas condiciones medioambientalmente

benignas (tabla 3.2).

Tabla 3.2. Síntesis de las aminotriazinas 10.

R Tiempo (min) Temperatura (ºC) Rto. (%)

10 100 88

10 100 93

30 150 94

Los resultados de esta ruta eran tan buenos que decidimos no llevar a cabo la

reacción de desprotección en la ruta 1. Este fue el método elegido para llevar a cabo la

síntesis del resto de derivados de aminotriazina.

107 S. M. S. Chauhan, N. G. Giri, Supramol. Chem.20, 8, 2008, 743-752.


3.4.2. N-TRIAZINILGLICINAS

3.4.2.1. Síntesis:

Una vez obtenidas las aminotriazinas, llevamos a cabo la reacción con ácido

cloroacético, con la idea de sintetizar los derivados de N-triazinilglicina (esquema 3.2):

N

N

N

R R

NH2

COOHCl+ N

N

N

R R

HN COOH

10a-g 11 13a-g

Esquema 3.2. Síntesis de los derivados de N-triazinilglicina.

Las propiedades de estos derivados se modularán con una amplia gama de

sustituyentes, que incluyen aminas alifáticas y aromáticas mono y disustituidas, así

como un compuesto con anillos benzocondensados (figura 3.17).

Figura 3.17. Estructura general de los derivados de N-triazinilglicina.

Algunas de las condiciones empleadas utilizando la aminotriazina 10c como

nucleófilo, para obtener la triazinilglicina 13c se muestran en la tabla 3.3.


Tabla 3.3. Reacción de SN sobre ácido cloroacético para la síntesis de 13c.

Entrada Proporción

10c : 11 Temperatura (ºC) Tiempo (min) Disolvente

1 0’5 : 0’6 100 10 No

2 0’5 : 0’6 100 10 DMSO

3 0’5 : 0’6 150 10 DMSO

4 0’5 : 0’6 185 10 DMSO

5 0’5 : 0’6 185 30 DMSO

6ª 0’5 : 0’6 185 30 DMSO

a) Con DIPEA

En ninguna de las pruebas realizadas hemos observado progreso alguno en la

dirección que queremos. Asimismo, se han llevado a cabo pruebas con los derivados de

fenilo (10b) y p-nitrofenilo (10h), sin obtención del producto deseado. Estos resultados

pueden racionalizarse en base a la baja nucleofilia del grupo amino unido al anillo de

triazina, heterociclo π deficiente, que deslocaliza sus electrones en el anillo

heteroaromático.

Tras ver los resultados negativos anteriores decidimos abordar otra

aproximación. En este caso, usaremos como nucleófilo el aminoácido glicina y como

sustrato un derivado de cloro-s-triazina, previamente sintetizado en nuestro grupo de

investigación (esquema 3.3).66



Esquema 3.3. Síntesis de triazinilglicinas.

Para poner a punto el método experimental, utilizamos la cloro-s-triazina con

sustituyentes de p-anisidina 1c. Los datos se ven reflejados en la tabla 3.4.

Tabla 3.4. Síntesis de la triazinilglicina 13c.

Entrada Proporción

3 : 4 Base

Temperatura

(ºC) Tiempo (min) Disolvente

13c

(%)

1 0’5 : 0’5 Na2CO3 185 10 No a

2 0’5 : 0’5 Na2CO3 185 15 No a

3 0’5 : 0’5 DIPEA 185 10 DMSO b

4 0’5 : 0’5 Na2CO3 185 10 DMSO c

5 0’5 : 0’5 Na2CO3 185 15 DMSO c

6 0’5 : 0’5 Na2CO3 185 20 DMSO d

7 0’5 : 0’6 KOH 150 10 DMSO e

8 0’5 : 0’6 KOH 150 3 DMSO 70

a) Reacción difícil de controlar, con mezclas complejas de productos. b) No hay reacción. c) Reacción incompleta. Producto no aislado. d) Reacción completa. Producto no aislado (30 % por 1H-RMN). e) Reacción completa. Mezcla compleja de la que no se ha podido aislar el producto.

Las reacciones sin disolvente (entradas 1 y 2, tabla 3.4), en este caso son poco

reproducibles y se descontrolan con facilidad. Debido a ello, nos planteamos el uso de

DMSO como disolvente (tabla 3.4, entradas 3-8). Por CCF, observamos que la relación


entre reactivos y productos mejora con la fortaleza de la base (entradas 3 vs 4 y entrada

7). La reacción se completa a los 20 minutos (entrada 6, tabla 3.4). No obstante, la CCF

y la 1H-RMN nos revelan la existencia de impurezas, que no podíamos eliminar por

lavados con disolventes de diferentes características. Una reflexión nos hizo

comprender que las impurezas podrían deberse a reacciones colaterales de

polimerización. Así, decidimos reducir la temperatura y acotar el tiempo hasta que a los

3 minutos (entrada 8, tabla 3.4) alcanzamos las condiciones óptimas.

La purificación del producto ha sido sencilla, ya que precipita puro (70 %) tras

añadirle agua acidulada al crudo de reacción (entrada 8).

Este método se ha extendido a otros derivados de triazina, obteniendo los

rendimientos que pueden verse en la tabla 3.5, junto con las mejores condiciones de

reacción para cada caso.

Tabla 3.5. Condiciones óptimas para la obtención de las N-triazinilglicinas 13.

N N

NHN R

R

HO

O

R Tiempo (min) Temperatura (ºC) Rendimiento (%)

15 185 80

3 150 70

3 185 70

3 150 70

3 150 60

3 185 70

3 185 70


Podemos decir que hemos desarrollado un método medioambientalmente

benigno por las siguientes razones:

� Tiempos cortos de reacción, de 3 minutos en todos los casos, salvo en el del

pirazol.

� Radiación microondas, con lo que implica en un menor consumo de energía.

� Fácil purificación, mediante un simple lavado con una disolución acuosa.

� Buen rendimiento, entre el 60 y el 80 % en todos los casos.





En los espectros de 1H-RMN se aprecia en todos los casos las señales

correspondientes con el grupo amino de la glicina alrededor de 7 ppm, así como la del

CH2 de la glicina sobre 4 ppm. También pueden apreciarse las señales correspondientes

a los protones de los anillos aromáticos y las del resto de grupos NH en la zona de 9

ppm.

En los espectros de 13C se observan señales sobre 165 ppm, típicas del anillo de

triazina, y alrededor de 171 ppm, correspondientes al carbono del grupo CO.

En lo que respecta a los espectros de infrarrojo, podemos destacar las bandas

correspondientes a la vibración de tensión de enlaces N-H en la zona próxima a 3400

cm-1. También podemos apreciar las vibraciones de tensión de los enlaces C=C y C=N

entre 1450 y 1600 cm-1, aunque son bandas intensas difíciles de asignar y una banda en

torno a 800 cm-1, que corresponde con las vibraciones de deformación del anillo de

triazina.82 Además de las mencionadas, se puede observar también una banda sobre

1730 cm-1, correspondiente con el enlace C=O del grupo carboxilo.

82 R. M. Desai, D. K. Dodiya, A. R. Trivedi, V. H. Shah, Med. Chem. Res., 2008, 17, 495-506.


Los espectros de masas muestran picos correspondientes al ión molecular y a las

fragmentaciones previsibles para las estructuras de nuestros productos, lo cual

representa una prueba importante de que las estructuras que tenemos son las que

creemos tener.

3.4.2.3. Estudios de 1H-RMN para el derivado de pirazol:

Hemos determinado la energía libre de activación de la sal sódica del derivado

de pirazol 13a, mediante experimentos a temperatura variable (figura 3.18), siguiendo el

procedimiento descrito por Sandström (ver epígrafe anterior).106 La temperatura de

coalescencia de las señales de NH es de 71 ºC. El resultado obtenido para nuestro

compuesto ha sido una ∆G‡=71,66 KJ mol-1 y viene a completar los estudios que se han

realizado para derivados sustituidos de 2,4-diaminotriazinas57 y ureido-1,3,5-

triazinas.68 En la tabla 3.6 se reflejan los desplazamientos químicos a campos más altos

de la señal de NH al aumentar la temperatura.

Tabla 3.6. Desplazamiento químico de la señal de NH a diferente temperatura.

T (°C) 25 35 45 55 65 67 69 70 71 80 NH δ(ppm) 9,35 9,31 9,27 9,24 9,21 9,20 9,19 9,18 9,18 9,15

Figura 3.18. 1H-RMN a diferente temperatura (DMSO, pH 11’1). 106 J. Sandström, Dynamic NMR Spectroscopy. Academic Press: New York, 1982, 96. 57 A. Díaz-Ortiz, J. Elguero, C. Foces-Foces, A. de la Hoz, A. Moreno, M. C. Mateo, A. Sánchez-Migallón, G. Valiente. New. J. Chem. 2004, 28, 952. 68 A. Ruiz Carretero, J. R. Ramírez, A. Sánchez-Migallón, A. de la Hoz, Eur. J. Org. Chem, submitted manuscript.


Cuando el compuesto se aísla por precipitación en medio ácido los espectros de 1H (figura 3.19) y 13C (figura 3.20) son diferentes a los comentados con anterioridad.

Figura 3.19. Espectro de 1H-RMN del compuesto 13a en medio ácido (DMSO, 80ºC).

Figura 3.20. Espectro de 13C-RMN del compuesto 13a en medio ácido (DMSO, 80ºC).


Los desplazamientos obtenidos (ver datos experimentales) se entienden

suponiendo que la estructura zwitteriónica del aminoácido se formase no por

protonación del nitrógeno amínico sino del nitrógeno piridínico del anillo de triazina.108

Por tanto, se podrían formular las estructuras resonantes que se muestran en la figura

3.21 que justificaría el desapantallamiento de todos los NH, así como la dificultad para

detectar todos los carbonos del anillo de triazina que sí se observan en la sal sódica de

este compuesto.

Figura 3.21. Estructuras zwitteriónicas.

Un estudio más detallado dependiente del pH se muestra en la figura 3.22. Si

tenemos en cuenta que el pKa de la melamina es de 5, el del pirazol es 2’5 y los de la

glicina son 2’35 y 9’78, podemos indicar que:

- A pHs comprendidos entre 0’9 y 4 se pueden distinguir las señales del

grupo carboxilo. Hasta pH 7,4 los espectros son superponibles, salvo por

un pequeño apantallamiento del grupo NH de la glicina.

- Los cambios más significativos se producen en el intervalo de pHs entre

7,4 y 11,1 donde se observa un claro desplazamiento a campos más altos

de las señales que corresponden al grupo NH (de 7,52 ppm a 6,36 ppm) y

CH2 (de 3,85 a 3,49) de la glicina.

108 V. Kampyli, D. A. S. Phillips, A. H. M. Renfrew, Dyes Pigments, 2004, 165-175.


Figura 3.22. Espectros de 1H-RMN de 13a a distintos pHs (DMSO, 25 ºC).

- Hay que resaltar que a pH=8,9 todas las señales se ensanchan y

podríamos estar cerca del punto isoeléctrico, por eso el espectro a pH

11,1 > pI es el que presenta un δ para el NH sin protonar.109

- Cuando el pH es de 13,1 se puede advertir claramente el apantallamiento

de la señal de grupo metileno (3,24 ppm) y un ensanchamiento de todas

las señales.

3.4.2.4. Estudios de difracción de Rayos-X:

Se han realizado estudios de difracción de Rayos-X para determinar la estructura

de los derivados de pirazol 13a y piperidina 13d.

El compuesto 13a se ha cristalizado en una mezcla de CH2Cl2 y éter etílico,

obteniéndose cristales adecuados para su estudio por difracción de rayos X. En la figura

3.23, se muestra su diagrama ORTEP y en la tabla A3.1. (ver anexo 3) las distancias y

ángulos seleccionados. El compuesto cristaliza con una molécula de diclorometano y

109 δ NH2 melamina = 6’2 ppm.


otra de ácido clorhídrico, lo que provoca la protonación del N3 del anillo de triazina,

según se había propuesto mediante los estudios de RMN.

Los tres grupos NH son coplanares con el anillo de triazina, al igual que el anillo

C11-C16, cuyo ángulo diedro con el anillo de triazina es de 3.5º, y se encuentra en una

conformación trans con el N2 de la triazina (ángulo de torsión N2-C2-N5-C11 es

178.2(5)º). Sin embargo, el otro anillo aromático (C21-C26) forma un ángulo de 13.1º

con el anillo central, y presenta una conformación cis, respecto al átomo N2 de la

triazina (ángulo de torsión N2-C3-N8-C21 es 6.8(8)º) (Figura 3.23).

Figura 3.23. Diagrama ORTEP para el compuesto 13a con un 30% de probabilidad. Las líneas discontinuas representan los enlaces de hidrógeno.

Existe una interesante estructura supramolecular a través de enlaces de

hidrógeno y otras interacciones más débiles. Todos los hidrógenos de los nitrógenos, se

han localizado en el mapa de densidad electrónica. Como se puede observar en la figura

3.23, hay dos enlaces de hidrógeno intramoleculares entre los grupos NH y los anillos

pirazólicos.

El compuesto 13a se encuentra formando dímeros a través de enlaces de

hidrógeno en los que están implicados tanto el cloruro como el ácido carboxílico (figura

3.24 y tabla 3.7). El Cl1 está implicado en seis enlaces de hidrógeno, dos de ellos


bifurcados. El primero se produce con N3-H3 y N4-H4 de la misma molécula y el otro

enlace bifurcado se produce con C17-H17 y C28-H28, interacciones que tienen lugar

con dos moléculas independientes de simetría adecuada.

Tabla 3.7. Enlaces de hidrógeno para el compuesto 13a. D-H..A d(D-H) d(H..A) <DHA d(D..A) Simetría

O1-H1…Cl1 0.92(6) 2.090 166.5 2.997 1-x, -y, 1-z N3-H3…Cl1 0.61(3) 2.559 151.0 3.110 x, y, z N4-H4…Cl1 0.77(4) 2.543 157.9 2.997 x, y, z

C17-H17…Cl1 0.93 2.809 134.6 3.525 1-x, 1-y, 1-z C28-H28…Cl1 0.93 2.810 166.5 3.721 1-x, 1-y, -z

C30-H30A…Cl1 0.97 2.574 163.5 3.515 x, y, z C19-H19…O2 0.93 2.619 171.0 3.547 -x, 1-y, 1-z C25-H25…O2 0.93 2.536 156.9 3.411 -x, 1-y, 1-z N5-H5…N7 1.08(3) 1.603 170.3 2.677 x, y, z N8-H8…N10 0.92(4) 1.852 149.5 2.687 x, y, z

Figura 3.24. Asociaciones de dímeros, unidos mediante enlaces de hidrógeno.

Por otra parte, se observa que el ácido carboxílico se encuentra fuera del plano

que define el resto de la molécula (C5 está -1.269 Å fuera del plano de la triazina) y está

uniendo mediante interacciones débiles los dímeros, dando lugar a cadenas a lo largo

del eje b (figura 3.25).


Figura 3.25. Cadenas formadas a lo largo del eje b.

La unión de las cadenas, se ve reforzada por una interacción π−π, face-to-face,

entre los anillos aromáticos unidos a la triazina, que se encuentran a 3.776 Å y forman

un ángulo diedro de 13.1º (figura 3.26).

Figura 3.26. Interacción π−π entre los anillos aromáticos.

El compuesto 13d se ha cristalizado en una mezcla de DMSO y MeOH,

obteniéndose cristales adecuados para su estudio por difracción de rayos X. En la figura


3.27, se muestra su diagrama ORTEP y en la tabla del anexo 3 (A3.2) las distancias y

ángulos seleccionados.

Figura 3.27. Diagrama ORTEP para el compuesto 13d con un 30% de probabilidad.

El protón del ácido carboxílico se ha localizado en el mapa de densidad

electrónica protonando el N2 de la triazina, lo que está de acuerdo con la

deslocalización de carga observada en el grupo COO, siendo las distancias del enlace de

1.248(4) y 1.231(4) Å para C15-O1 y C15-O2, respectivamente. Hay que destacar, que

tanto el grupo amino, como el grupo carboxílico, son coplanares con el anillo de

triazina, formando un ángulo diedro de 9.5º entre el anillo de triazina y el plano que

forman N6-C14-C15-O1-O2.

Existe una interesante estructura supramolecular a través de enlaces de

hidrógeno y otras interacciones más débiles. Como se puede observar en la figura 3.28,

el compuesto se encuentra formando dímeros a través de enlaces de hidrógeno entre N2-

H2 y N6-H6, y el oxígeno O1 (figura 3.28 y tabla 3.8).

El hidrógeno H13A, forma un enlace bifurcado con ambos oxígenos del grupo

carboxílico (O1 y O2).


Tabla 3.8. Enlaces de hidrógeno e interacciones débiles para el compuesto 13d.

D-H..A d(D-H) d(H..A) <DHA d(D..A) Simetría

N2-H2…O1 0.94 1.751 156.4 2.636 1-x, -y, -z N6-H6…O1 0.86 2.081 144.6 2.823 1-x, -y, -z

C13-H13A…O1 0.97 2.542 169.0 3.499 1-x, -y, -z C9-H9A…O2 0.97 2.536 157.5 3.452 x-½, ½+y, z-½

C13-H13A…O2 0.97 2.460 136.1 3.230 1-x, -y, -z

Figura 3.28. Asociaciones de dímeros, unidos mediante enlaces de hidrógeno.

Por otra parte, se observan interacciones π−π entre los anillos de triazina, con

una geometría “offset-face-to-face”, en la que los anillos aromáticos se encuentran

desplazados uno respecto a otro. Ello implica una interacción estabilizante entre las

nubes π (figura 3.29). La distancia entre los anillos es de 3.519 Å, y forman un ángulo

diedro de 0º.


Figura 3.29. Interacción π−π entre los anillos de triazina.

3.4.2.5. Estudio de las propiedades ópticas: Los resultados obtenidos en los experimentos de UV y fluorescencia de los

derivados 13a, 13f y 13g se agrupan en la tabla 3.9. A modo de ejemplo se muestra la

gráfica del derivado de pirazol (figura 3.30).

250 300 350 400 450 5000,0

0,1

0,2

0,3

0,4 UV Fluorescencia


Abs

orba

ncia

0

2

4

6

Intensidad (u.a.)

Figura 3.30. Espectros de UV y fluorescencia de 13a en DCM (10-6 M).


Tabla 3.9. Datos UV y fluorescencia.

Producto R

Absorción

λmáx. (nm)

[Log ε ]

Emisión

λmáx.

(nm)

Desplazamiento

Stokes (cm-1) ΦF

13a

242 [5,17] 393 15877 >0,01

13f

259 [4,74] 383 15700 >0,01

13g

234 [4,24] 374 15997 >0,01

Podemos sacar algunas conclusiones de los espectros anteriores. La primera de

ellas es que los máximos de absorción se encuentran en la región del UV, alrededor de

300 nm (tabla 3.9). Este hecho, junto con la alta absortividad molar se atribuye a

transiciones π-π*.69 En cuanto a la fluorescencia, el máximo de emisión se localiza por

debajo de 400 nm, aunque lo más destacable es que su rendimiento cuántico de

fluorescencia es muy bajo, con lo que descartamos que sean aplicables en dispositivos

como OLEDs.

Se realiza un estudio de solvatocromismo de estos compuestos, probando con

disolventes de diferentes características de polaridad. Se realizan espectros UV de las

diferentes glicinotriazinas, pudiendo verse una muestra en la figura 3.31. En primer

lugar, hay que destacar que estos compuestos son muy poco solubles en disolventes

apolares, como el hexano, no alcanzando una concentración suficiente para poder ver un

espectro de UV apropiado. En UV apenas hay diferencias en la longitud de onda de los

máximos de absorción al variar las características del disolvente.

69 E. Beltrán, J. L. Serrano, T. Sierra, R. Giménez, Org. Let.. 2010, 12, 1404.


250 300 350 4000,0

0,5

1,0

Abs

orba

nce

Wavelength (nm)

DCM CH

3CN

MeOH THF DMSO

Figura 3.31. Espectros de UV normalizados de 13a con diferentes disolventes.

Se realizaron espectros de fluorescencia de las glicinotriazinas en disolventes de

distinta polaridad, de los que se muestra un ejemplo en la figura 3.32. En este caso, se

ven dos zonas dignas de comentar. La primera de ellas, en torno a 340 nm, contiene

máximos de emisión para todos los disolventes, si bien en el caso del DMSO este

máximo tiene muy poca intensidad relativa. En la segunda zona, en torno a 390 nm, se

observa una alta intensidad de fluorescencia relativa para todos los disolventes polares

apróticos, probablemente debido a que estos disolventes pueden favorecer la presencia

de agregados. En el caso del MeOH es bastante probable la existencia de enlaces de

hidrógeno del propio disolvente con la triazinilglicina.

350 400 450 500 5500,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

DCM Hex DMSO CH

3CN

MeOH THF

Figura 3.32. Espectros de fluorescencia normalizados de 13a con diferentes disolventes.


3.4.2.6. Estudios con iones metálicos:

Los sensores y sondas fluorescentes requieren en su estructura química una

fracción de reconocimiento y un fluoróforo.72,110

Los compuestos que hemos sintetizado cumplen dichas condiciones, presentando

una débil fluorescencia y una alta capacidad para coordinar con metales y, por tanto,

pueden ser potenciales quimiosensores. Esto nos ha motivado a estudiar su

comportamiento frente a diferentes cationes metálicos.

Los resultados obtenidos respecto a una amplia variedad de diferentes cationes

metálicos se encuentran recogidos en las figuras 3.33, 3.34 y 3.35.

Figura 3.33. Intensidad de fluorescencia de 13a con diferentes cationes. La concentración de los cationes es de 10-5 M, excepto en el caso del Hg (II), que es de 10 -8 M (CH3CN).

72 B. Valeur, Molecular Fluorescence: Principles and Applications, Wiley-VCH, Weinheim, 2002 110 B. Wang and E. J. Anslyn, Chemosensors: Principles, Strategies, and Applications, John Wiley and Sons, New York, 2011.

0

5

10

15

20

25

I -

I B

lan

co

13a


Figura 3.34. Intensidad de fluorescencia de 13f con diferentes cationes. La concentración de los cationes es de 10-5 M, excepto en el caso del Hg (II), que es de 10 -8 M (CH3CN).

Figura 3.35. Intensidad de fluorescencia de 13g con diferentes cationes. La concentración de los cationes es de 10-5 M, excepto en el caso del Hg (II), que es de 10 -8 M (CH3CN).

Como muestra la figura 3.33 el derivado de pirazol 13a, que posee un nitrógeno

en el anillo π-excedente y que, por tanto, presenta una mayor capacidad de


coordinación, es el que interacciona con mayor variedad de cationes metálicos. En este

mismo sentido, el compuesto 13f manifiesta afinidad por cationes Hg(II), Zn(II) y

Cu(II) entre otros (figura 3.34.). Sin embargo, el derivado 13g revela una alta afinidad

por el catión Hg(II), por ello, se va a realizar un estudio más detallado para su

aplicación como quimiosensor de dicho catión (figura 3.35).

3.4.2.6.1. Sonda de mercurio:

El comportamiento del derivado de naftaleno 13g muestra una respuesta

fluorescente selectiva y altamente sensible hacia el catión Hg(II), y por eso, se va a

investigar, entre otros, el comportamiento de dicho compuesto frente al pH, el límite de

detección de Hg(II), la estequimetría entre el ligando y el catión, también se va a buscar

la concentración de agregación crítica (CAC).

Los espectros de UV y fluorescencia del derivado de naftiltriazinilglicina 13g se

recogen en la figura 3.36.

300 400 5000,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

UV Fluorescencia


Abs

.

0

10

20

30

40

50

60

Intensidad (u.a.)

Figura 3.36. Espectros UV y fluorescencia de 13g (CH3CN, 10-5 M).

En ausencia de mercurio, la sonda (10-7M) presenta un máximo de emisión a 380

nm cuando se irradia a 278 nm. En presencia de concentraciones superiores a 10-9 M de

Hg(II) la intensidad de fluorescencia aumenta considerablemente (aproximadamente un


orden de magnitud), y aparece un nuevo máximo a 334 nm junto al de 380 nm, lo que

indica una respuesta ratiométrica, como se refleja en el esquema 3.4.

Esquema 3.4. Derivado de naftaleno 13g sin y con Hg(II) (CH3CN).

Como el nuevo máximo se encuentra desplazado hacia la zona UV del espectro

electromagnético, se observa un cambio de color en la disolución de la sonda con Hg(II)

que refleja esta desplazamiento hipsocrómico (fotografía del esquema 3.4).

La compatibilidad medioambiental es un factor primordial a la hora de encontrar

aplicación en biosistemas. Por ello, es importante destacar que esta sonda es bastante

soluble en medios acuosos a pH fisológico (PBS: CH3CN 9:1),111 condición necesaria

para su uso en la detección de mercurio en agua y organismos vivos.

A continuación, estudiamos cómo influye la concentración de Hg(II) en la

fluorescencia. A una concentración de la sonda de 10-7 M en PBS: CH3CN 9:1, se le

adicionan disoluciones de HgCl2 en PBS en un rango de concentraciones comprendido

entre 10-10 y 2x10-7 M. Los resultados obtenidos se muestran en la figura 3.37,

revelando un incremento de la intensidad de fluorescencia en el máximo a 380 nm

conforme aumenta la concentración de Hg(II), además de la aparición de un nuevo

máximo a 334 nm para concentraciones Hg(II) superiores a 2x10-9 M.

Con los datos de los espectros de concentración variable de HgCl2 se ha

representado una curva (figura 3.38), que muestra un cambio pronunciado en la señal de

fluorescencia cuando la concentración de Hg(II) está alrededor de 2x10-9 M, es decir,

111 PBS (Tampón fosfato salino, pH= 7,4).


tenemos una sonda para Hg(II) a nivel nanomolar. En la misma figura mostramos una

ampliación del rango lineal de la valoración, para poder calcular el límite de detección

del método (LD). Los valores a partir de los que se ha representado la gráfica se

muestran en la tabla A3.3, en el anexo 3.

300 350 400 4500

20

40

60

80

100

120

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

Blanco 10-9 M 2x10-9 M 3x10-9 M 10-7 M

Figura 3.37. Espectros de fluorescencia de 13g con diferentes concentraciones de Hg(II) (PBS:CH3CN 9:1).

Figura 3.38. a) Representación de la intensidad de fluorescencia de una disolución 10-7 M de 13g en PBS:CH3CN 9:1, con diferentes concentraciones de Hg (II). b) Ampliación del rango

lineal.

El límite de detección (LD) se define como el nivel de concentración de analito

más bajo que proporciona en el instrumento una señal estadísticamente diferente a la

0

20

40

60

80

100

120

-10,5 -9,5 -8,5 -7,5 -6,5

Inte

nsi

da

d (

a.u

.)

Log [Hg (II)]

y = 7E+10x - 70,176

R² = 0,9892

0

50

100

150

1.000E-12 2.000E-12

[Hg (II)]


señal de un blanco analítico112 (ver parte experimental). La buena correlación lineal (R2

= 0,9892) entre el valor de la intensidad de fluorescencia y la concentración de Hg(II)

en el rango de 1’2 a 2‘2 nM resulta en un límite de detección lineal de 1’2 nM, por

debajo del límite que marca la EPA para contaminación en agua potable (10 nM) y agua

industrial (250 nM).113

Para validar la elevada selectividad de la sonda hacia el ion mercúrico se

llevaron a cabo experimentos competitivos adicionando ion Hg 2+ a disoluciones de la

sonda 13g en presencia de iones Ag(I), Ba(II), Ca(II), Cd(II), Cs(I), Cu(I), Cu(II),

Fe(II), Fe(III), Mn(IV), Sn(II), Zn(II), Al(III), Na(I), K(I) y Mg(II). Los resultados

obtenidos se muestran en la figura 3.3- y muestran que dichos metales no interfieren en

la emisión de fluorescencia del complejo Hg 2+ - Ligando. Éste es un logro muy

importante porque con frecuencia los quimiosensores de Hg(II) presentan interferencias

con Ag(I) o Cd(II). 114

112 a) IUPAC. Compendium of Chemical Terminology. 2nd Ed. (the “Gold Book”). Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific Publications. Oxford. 1997. b) International Union of pure and Applied Chemistry. Nomenclature, Symbols, Units and Their Usage in Spectrochemical Analysis. 2. Data Interpretation. Spectrochimica Acta. 33, 242 (1978). c) J.N Miller and J. C. Miller, Estadística y Químiometria para la Química Analítica Prentice Hall, Madrid, 2002. 113 Mercury Update: Impact of Fish Advisories. EPA Fact Sheet EPA-823-F-01-011; EPA, Office of Water: Washington, DC, 2001. 114 Algunas revisiones recientes: a) D. T. Quang, J. S. Kim, Chem. Rev., 2010, 110, 6280; b) X. Chen, X. Tian, I. Shin, J. Yoon, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4783; c) A. Razgulin, N. Ma, J. Rao, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4186; d) Z. Liu, W. He, Z. Guo, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 1568-1600.


Figura 3.36. Respuesta fluorescente de 13g (10-6 M) a la adición de Hg(II) (10-8 M) o de otros iones metálicos (10-5 M) (barras azules) y a la mezcla de otros iones metálicos (10-5 M) con

Hg(II) (10 -8 M) (barras moradas) en CH3CN.

Existen varios métodos para calcular la estequiometria del complejo formado

entre la sonda y el catión. De estos métodos usaremos el de Job,115 que consiste en

mezclar diferentes cantidades de las disoluciones de sonda y catión, con la única

restricción de que el volumen total de la mezcla debe ser constante, es decir, la suma de

las concentraciones de sonda y catión debe ser constante. Los resultados se muestran en

la figura 3.39.

Según la representación de Job, la estequiometria del complejo formado sería de,

aproximadamente, 4 moléculas de sonda por cada una de HgCl2, lo que podría indicar

que la sonda forma agregados y en su interior se alojarían los cationes Hg2+.

115 P. Job, Ann. Chim.-Rome Appl., 1928, 9, 113-203.

Hg (II) + otros cationes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ag(

I)

Ba(

II)

Ca(

II)

Cd(

II)

Cs(

I)

Cu(

I)

Cu(

II)

Fe(

II)

Fe(

III)

Mn(

IV)

Sn(

II)

Zn(

II)

Al(I

II)

Na(

I)

K(I

)

Mg(

II)

Hg(

II)

I -

I bl

anco

Catión

Catión + Hg (II)


Figura 3.39. Representación de Job de la absorbancia de la sonda frente a la fracción molar de Hg2+ (PBS:CH3CN 9:1).

También hemos estudiado la sonda a diferentes valores de pH, encontrando que

este sensor es útil para detectar Hg(II) en un amplio intervalo de pH (2-12), ya que su

intensidad de fluorescencia permanece prácticamente constante en este rango.

Como en el capítulo 2, se ha estudiado la posibilidad de que los derivados de

triazinilglicina formen agregados. Para ello, se han realizado los estudios con Rojo Nilo

y de DLS, técnicas cuyo fundamento está explicado en la sección 2.3.1.3.5 de esta

memoria.

En el experimento con Rojo Nilo se ha obtenido la gráfica que se muestra en la

figura 3.40. En este caso, la CAC es de 1’9x10-5 M.

0

0,02

0,04

0,06

0,08

0,1

0,12

0,14

0,16

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Ab

s. 2

80

nm

X Hg(II)

Método Job Hg(II)


Figura 3.40. Representación del estudio de 13g con Rojo Nilo (CH3CN).

Se realizó un estudio de DLS del compuesto 13g, preparando una disolución de

concentración 10-4 M en acetonitrilo (figura 3.41). Este experimento demuestra que

existen agregaciones con una población mayoritaria que tiene un diámetro

hidrodinámico de 217 nm, dato que concuerda con la experiencia del Rojo Nilo, ya que

se ha hecho este estudio de DLS a una concentración superior a la que antes obtuvimos

como CAC.

Figura 3.41. Distribución de diámetro hidrodinámico de 13g (CH3CN, 10-4 M).

y = -9,3787x - 0,5583

R² = 0,8745

y = -1,708x + 35,68

R² = 0,3283

0

10

20

30

40

50

60

-7 -6 -5 -4 -3 -2

Inte

nsi

da

d (

u.a

.)

Log [13g]


Se preparó una disolución de concentración 10-7 M de 13g para realizar la

medida de DLS pero, como se esperaba, no aparecen agregados, ya que la CAC es del

orden de 10-5 M.

3.4.2.6.2. Ensayos en células:116

Viendo la eficacia de nuestra sonda en la detección de mercurio, y el amplio

rango de pH en el que puede actuar, se decidió probar a introducirla en un sistema vivo

para ver si sigue manteniendo sus propiedades. El sistema vivo elegido es un cultivo de

células endoteliales humanas de cordón umbilical.

En el ensayo realizado con la sonda 13g no se observa ningún cambio entre las

medidas realizadas sin sonda y las realizadas con sonda, lo que parece indicarnos que

ésta no es capaz de atravesar la membrana celular.

En este punto, se decidió realizar una modificación química de la sonda,

transformando el grupo ácido carboxílico, muy polar, en un grupo éster, menos polar,

que con mayor probabilidad permitiría a la sonda atravesar la membrana celular. En el

interior de la célula, las enzimas de tipo esterasa hidrolizarían la sonda esterificada,

recuperando la sonda original, tal y como sucede para muchas sondas comerciales como

Fluo-4, Fura-2, MitoSOX, etc (www.lifetechnologies.com).

Se planificó la síntesis del producto esterificado como se indica en el esquema

3.5:

N

N

N

HN

Cl Cl

NH2

N

N

N

HN NH

HN

O

O

O

O8g

14g15

N

N

N

Cl

ClCl

H2NO

O

Esquema 3.5. Síntesis de la sonda esterificada 14g.

116 Ensayos realizados con la colaboración del Dr. Mario Durán, profesor de la Facultad de Medicina.


El derivado 15 se obtuvo con un rendimiento del 60 %. Sin embargo, la segunda

etapa fue infructuosa, porque se obtenían mezclas de productos difíciles de separar en

todas las condiciones de reacción empleadas para llevar a cabo la sustitución nucleófila

de los átomos de cloro de la 4,6-diclorotriazin-2-ilglicina (15) por naftilamina (8g). Por

ello, se modificó la estrategia sintética a la que se muestra en el esquema 3.6.

Esquema 3.6. Síntesis de la sonda esterificada 14g.

El derivado 1g, se obtuvo siguiendo el método de síntesis de monoclorotriazinas

propuesto por Kolmakov.117 Llegar al derivado esterificado 14g fue más complicado,

porque en las diferentes condiciones de reacción empleadas para sustituir el tercer

átomo de cloro de la triazina 1g se producía la hidrólisis del grupo éster. Después de

bastantes pruebas experimentales donde se combinaron distintos tiempos, temperaturas,

bases y proporción de reactivos se llegó a una solución de compromiso entre hidrólisis

del éster y la finalización de la reacción. Los datos se recogen en la tabla 3.10:

El empleo de bases débiles, como DIPEA o carbonato sódico da lugar a

conversiones más pobres y concuerda con los resultados encontrados en la literatura.118

La base fuerte ayuda a desplazar el equilibrio de protonación del aminoácido

esterificado y lo hace más nucleófilo. Las condiciones óptimas de reacción resultaron

ser 3 minutos a 150 ºC, empleando un equivalente KOH y una relación 1g/16 de 5:6.

Aunque la reacción no se había completado, en estas condiciones se consiguió evitar la

hidrólisis del éster.

117 K. A. Kolmakov, J. Heterocyclic Chem., 2008, 45, 533-539. 118 W. Karuehanon, W. Fanfuenha, A. Rujiwatra, M. Pattarawarapan, Tetrahedron Let.., 2012, 53, 3486-3489.


Tabla 3.10. Resumen de las experiencias para la síntesis de 14g.

Entrada Proporción

1g:16

Base Temperatura

(ºC)

Tiempo

(min)

Disolvente 14g

(%)

1 1 : 1’2 KOH 140 10 No

2 1 : 2’4 DIPEA 185 15 DMSO

3 1 : 2’4 DIPEA 185 2 DMSO

4 1 : 1’2 Na2CO3 185 15 DMSO

5 1 : 1’2 Na2CO3 185 20 DMSO

6 1 : 1’2 KOH 185 3 DMSO

7 1 : 1’2 KOH 150 10 DMSO

8 1 : 1’2 KOH 150 3 DMSO 40

La purificación del producto no era evidente. En primer lugar, se adicionó HCl

0’1 M y se centrifugó el crudo. A partir de aquí se realizaron pruebas con numerosos

disolventes para aislar el producto, resultando ser diclorometano y éter etílico los

disolventes más adecuados. Tras este proceso se obtenía el producto puro con un 40 %

de rendimiento.

Una vez obtenido el producto esterificado 14g, se realizaron ensayos con un

cultivo de células endoteliales. Para la realización del ensayo, se siguieron las pautas

descritas en la parte experimental. Por limitaciones técnicas, debido a la zona de

emisión de nuestra sonda, y a la ausencia de láseres que permitan la excitación de la

muestra en ese rango, no se pudo obtener imágenes con un microscopio confocal, por

ello se han representado los espectros de fluorescencia adquiridos en las figuras 3.42 y

3.43.


350 400 450 5000

20

40

60

Inte

nsid

ad (

u.a.

)


Células control Células + sonda 10-6 M

Figura 3.42. Emisión de las células control y con sonda 10-6 M en PBS:DMSO (1000:1).

350 400 450 5000

200

400

600

800

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

Células (control) Células con Hg 10-6 M Células, sonda y Hg (ambos 10-6 M)

Figura 3.43. Emisión de fluorescencia de células, sonda (10-6 M) y Hg (II) (10-6 M) en

PBS:DMSO (1000:1).

Las células endoteliales se han incubado durante una hora en medio de cutivo

SmBM conteniendo 10-6 M de 14g en PBS: DMSO (1000:1). Se elige este tiempo para

alcanzar una solución de compromiso entre concentración de la sonda en el interior de

las células y la muerte de las mismas, debido a la toxicidad de la sonda y disolventes.

En este mismo sentido, se ha elegido DMSO en vez CH3CN para disminuir la toxicidad.

Tras esta incubación, se reemplazó el medio de cultivo por medio fresco durante media

hora para permitir la hidólisis del enlace éster por parte de las esterasas celulares.


En la figura 3.42 se observa una pequeña diferencia entre la emisión de

fluorescencia que presentan las células endoteliales control y en presencia de nuestra

sonda. Esta pequeña diferencia puede indicar que la sonda ha penetrado en el interior de

la célula, aunque no podemos determinar en qué proporción.

Por otro lado, se sabe que el ión Hg2+ penetra en las células más rápidamente que

la sonda porque lo hace a través de canales iónicos a favor de gradiente. El resultado

obtenido cuando las células se incuban solo con ión Hg2+ muestra un gran incremento

de la intensidad de fluorescencia (figura 3.43), hecho que se podría justificar por una

posible interacción del Hg(II) con dinucleótidos como NADH, NADPH o aminoácidos

aromáticos y proteínas119 y cromatina.120

Cuando se introduce nuestra sonda en el cultivo endotelial y se añade el ion Hg2+

se aprecian dos hechos:

1) Una pequeña disminución de la intensidad de fluorescencia respecto a las células

con Hg(II) sin sonda. Esta tendencia aumenta con la concentración de la sonda

figura 3.44. Una posible explicación sería una mayor afinidad del ión Hg(II) por

nuestra sonda frente a las moléculas orgánicas mencionadas anteriormente.

350 400 4500

200

400

600

800

Inte

nsid

ad (

u.a.

)


Sin sonda Sonda 10-6M Sonda 2x10-6 M

Figura 3.44. Emisión de las células con Hg(II) 10-6 M variando la concentración de sonda, en PBS:DMSO (1000:1).

119 R. F. Chen, Arch. Biochem. Biophys., 1971, 142, 2, 552–564. 120 S. E. Bryan, A. L. Guy, K. J. Hardy, Biochemistry-US, 1974, 13, 2, 313–319.


2) La aparición de una nueva banda de emisión a una longitud de onda mayor (347

nm), lo que demuestra que la sonda 14g interacciona con Hg2+ dentro de la

célula.

3.4.2.6.3. Sonda de zinc:

En primer lugar, en la figura 3.45 se muestran los espectros de UV y

fluorescencia del producto 13b.

300 400 5000,00

0,05

0,10

0,15

UV Fluorescencia


Abs

orba

ncia

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Intensidad (u.a.)

Figura 3.45. Espectros de UV y fluorescencia de 13b (CH2Cl2, 10-5 M).

El Zn2+ es el segundo metal de transición más abundante en el cuerpo humano y,

como se ha comentado anteriormente, juega un papel vital en numerosos procesos

biológicos, lo que da importancia al descubrimiento de nuevos quimiosensores para la

detección de dicho catión.

En el diseño de sondas fluorescentes, el reto más importante es discriminar diferentes

iones metálicos con propiedades químicas similares, como sucede entre el Zn2+ y el Cd2+. Estos

metales presentan, básicamente, la misma química de coordinación y es muy difícil

distinguirlos.121 Es importante destacar que el derivado de fenilo 13b se comporta como

una sonda que diferencia completamente estos iones, presentando una alta selectividad

121 a) Z.-K. Song, B. Dong, G.-J. Lei, M.-J. Peng, Y. Guo, Tetrahedron Lett., 2013, 54, 4045-4949 b) K. Tsukamoto, S. Iwasaki, M. Isaji, H. Maeda, Tetrahedron Lett., 54, 5971-5973.


hacia el Zn (II). Además de revelarse como una sonda específica para Zn (II) -figura

3.46-, nuestra sonda muestra una respuesta ratiométrica para este catión, como se puede

apreciar en el esquema 3.7.

Figura 3.46. Respuesta fluorescente de 13b (10-6 M) con diferentes cationes metálicos (10-5 M) en (CH3CN).

Esquema 3.7. Respuesta ratiométrica del derivado de N-feniltriazinilglicina 13b en presencia de Zn2+ en CH3CN.

Este sensor, en presencia de Zn(II), ve incrementada su intensidad de

fluorescencia, como se puede apreciar de forma sutil en la fotografía (figura 3.47).

0

5

10

15

20

25

Ag(

I)

Al(I

II)

Ba(

II)

Ca(

II)

Cd(

II)

Cs(

I)

Cu(

I)

Cu(

II)

Fe(

II)

Fe(

III)

Hg(

II)

K(I

)

Mg(

II)

Mn(

IV)

Na(

I)

Sn(

II)

Zn(

II)

I-I b

lanc

o


Figura 3.47. Fluorescencia de 13b en presencia (izquierda) y en ausencia (derecha) de Zn(II) (CH3CN).

De la misma forma que con la sonda de Hg(II), con el Zn(II) se ha realizado un

experimento variando la concentración del catión, manteniendo la concentración de

sonda en 10-7 M. En el rango de la medida estudiado, apenas se observan diferencias en

los espectros de fluorescencia registrados (figura 3.48), por lo que no se ha podido

calcular el límite de detección de esta sonda.

300 350 400 45020

21

22

23

24

25

26

27

28

29

30

31

32

33

34

35

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

Blanco Zn 10-9 M Zn 10-8 M Zn 5x10-8 M Zn 10-7 M Zn 2x10-7 M Zn 10-6 M Zn 10-5 M Zn 10-4 M

Figura 3.48. Fluorescencia del compuesto 13b con diferentes concentraciones de Zn(II) (PBS:CH3CN 9:1).

Para calcular la estequiometria, se realizaron medidas aplicando el método de

Job (figura 3.49), anteriormente descrito. El punto en el que se alcance la absorbancia

máxima es el que indica la estequiometria del complejo.


Figura 3.49. Representación de Job de la absorbancia de la sonda frente a la fracción molar de Zn2+ (PBS:CH3CN 9:1).

Según la gráfica de Job, el complejo debería tener una estequiometria 1:1 de

ligando y de catión. Para tratar de averiguar qué tipo de complejo se obtiene en este

caso, se hizo interaccionar el complejo con ZnCl2 para obtener un sólido cuya estructura

debería corresponder al complejo. A este sólido le se intentó determinar su estructura

mediante espectroscopia de 1H-RMN (figuras 3.50 y 3.51) o IR (figura 3.52).

Comparando los espectros de 1H-RMN (figura 3.50), no se observan cambios

significativos en el desplazamiento de las señales, sólo podemos apreciar un sutil

apantallamiento de las señales correspondientes a los grupos NH en presencia de Zn(II).

Comparando los espectros de 13C-RMN (figura 3.51) se pueden observar

cambios apreciables en las señales correspondientes a los carbonos del anillo de

triazina, así como al carbono carboxílico, manteniéndose el resto de señales inalteradas,

lo que parece indicar una coordinación del catión Zn (II) con los nitrógenos del anillo de

triazina y el/los oxígenos del grupo carboxilo.

y = 0,4468x + 0,0725

R² = 0,9136y = -0,2657x + 0,4067

R² = 0,9158

0

0,05

0,1

0,15

0,2

0,25

0,3

0,35

0 0,2 0,4 0,6 0,8 1

Ab

s.

XZn(II)

Método Job Zn(II)


Figura 3.50. 1H-RMN de 13b con Zn(II) –abajo- y sin Zn(II) –arriba- (DMSO).

Figura 3.51. 13C-RMN de 13b con Zn(II) –abajo- y sin Zn(II) –arriba- (DMSO).


Figura 3.52. Espectros IR de 13b con (negro) y sin (azul) Zn(II).

En los espectros de IR también se observan algunos cambios en presencia de

Zn(II). La intensidad de las bandas entre 1000 y 1350 cm-1 aumenta en presencia de

Zn(II), mientras en la región del espectro entre 1400 y 1650 cm-1 las bandas son más

intensas en ausencia de Zn(II). Otro cambio significativo se da en la zona de 3300 cm-1.

En ausencia de Zn(II) observamos una banda estrecha y definida mientras que, en

presencia de Zn(II), la banda es mucho más ancha. En resumen, vemos cambios en las

bandas del anillo de triazina y en las de NH.

Con esta información, proponemos una estructura con un entorno tetraédrico

para el átomo de Zn como la que se muestra en la figura 3.53 para el complejo de 13b y

Zn(II).

Ligando

Ligando + Zn2+

60075090010501200135015001650180019502100240027003000330036001/cm

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%T

Sólido CH3CN11JR-151

JR15


Figura 3.53. Estructura propuesta para el complejo de 13b y Zn(II).

3.4.3. REACCIONES CON NANOESTRUCTURAS DE

CARBONO:

Tal como se planteaba en los objetivos de este capítulo, y basándonos en la

experiencia de nuestro grupo de investigación, se planteó la funcionalización del

buckminsterfullereno (o fullereno de C60), usando para ello una reacción de cicloadición

1,3-dipolar (esquema 3.8), con los aminoácidos sintetizados en este trabajo.

Esquema 3.8. Reacción de cicloadición 1,3-dipolar sobre C60.

Para poner a punto el método experimental, se utilizó la glicinotriazina 13d, con

la que se realizaron pruebas que se recogen en la tabla 3.11.


Las condiciones iniciales de reacción (entrada 1, tabla 3.11) consistieron en usar

tolueno a reflujo (110 ºC) durante 12 horas. Tras este tiempo, no se observa cambio

alguno en el matraz de reacción, ya que la disolución morada con la que se inicia la

reacción permanece morada.

Observando que con tolueno la reacción no experimentaba progresos, se decide

cambiar a un disolvente similar que nos permita alcanzar una temperatura mayor. En las

entradas 2 y 3 de la tabla 3.11 se elige 1,2-diclorobenceno como disolvente, que

permite llegar a 180 ºC. Cuando la reacción alcanza las 18 horas, se observa por CCF la

aparición de varias manchas diferentes del C60, por lo que se decide cortar la reacción

para evitar en lo posible polisustituciones.

Tabla 3.11. Resumen de las experiencias más representativas de la reacción de 13d y C60.

Entrada Proporción

C60 : 13d : A1 Disolvente Temperatura Tiempo Rto 15d (%)

1 1 : 1’2 : 6 Tolueno 110 ºC 12 h No reacciona

2 1 : 1’2 : 6 1,2-diclorobenceno 180 ºC 12 h No reacciona

3 1 : 3 : 12 1,2-diclorobenceno 180 ºC 18 h 12 %

Una vez finalizada la reacción, para aislar el producto se realiza una columna en

cromatografía, usando tolueno como eluyente e incrementando la polaridad

progresivamente con mezclas de tolueno y acetato de etilo. Aunque la columna elimina

algunas impurezas, aún sigue habiendo una mezcla de productos, que se intenta separar

con ciclos de lavado con CH2Cl2 o éter etílico y centrifugación. Tras este proceso, se


obtiene el producto deseado puro, con un 12 % de rendimiento, aunque no se pudo secar

por métodos convencionales, debido a la gran afinidad del C60 por los disolventes

utilizados.

Lavando el producto con CDCl3, para desplazar los disolventes del C60,

solamente se consigue introducir nuevas impurezas.

Se extendió la reacción al derivado de naftaleno 13g, en las mismas condiciones

con las que hemos obtenido los mejores resultados para la reacción con el derivado de

piperidina. En este caso, el rendimiento fue del 11 %.

En resumen, aunque se ha obtenido el producto que buscábamos, no se ha

podido obtener con la pureza suficiente para poder realizar pruebas posteriores.

Se han registrado los espectros de 1H-RMN de estos derivados, observando la

señal correspondiente a los CH2 del anillo de pirrolidina a un desplazamiento de 5’6

ppm, lo que es indicativo de que se ha obtenido el producto deseado.


3.5. PARTE EXPERIMENTAL

3.5.1. EQUIPAMIENTO.

En el apartado 2.5.1 se describen los diferentes equipos utilizados.

3.5.2. SÍNTESIS DE MONOTRIAZINAS CON 2,4-

DIMETOXIBENCILAMINA

N-(2,4-Dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-(2-pirazol-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina

(9a).

En un matraz para el microondas provisto de refrigerante de reflujo se introduce

6-cloro-2,4-bis-(2-pirazol-1-ilfenilamino)-1,3,5-triazina (0’11 g, 0’25 mmol) y 2,4-

dimetoxibencilamina (0’084 g , 0’50 mmol). La mezcla se irradia durante 5 minutos a

50 W alcanzándose una temperatura máxima de 157 ºC. El crudo de reacción se enfría y

se lava con 3 ml de etanol. El sólido resultante se filtra a vacío. Se obtienen 0’08 g

(57%) de N-(2,4-dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-(2-pirazol-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-

triamina.

1H-RMN (DMSO, ppm) T=95 ºC δ: 3’75 (s, 3H,-

OCH3); 3’81 (s, 3H, -OCH3); 4’37 (d, J=5’37 Hz,

2H, N-CH2); 6’44 (d, J=7’32 Hz, 1H, H5’Ph.); 6’53

(s, 2H, H4 pir.); 6’56 (s, 1H, H3’Ph.); 7’10 (d, J=7’8

Hz, 1H, H6’Ph.); 7’17 (t, J=7’56 Hz, 3H, H4 Ph. y

NH); 7’32 (s ancho, 2H, H5 Ph.); 7’48 (d, J=7’8Hz,

2H, H3 Ph.); 7’84 (s, 2H, H3 pir.); 8’13 (s, 2H,

H5pir.); 8’29 (s ancho, 2H, H6 Ph.); 9’10 (s ancho, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, ppm) T=95 ºC. δ= 38’12 (N-CH2) ; 54’85 (-OCH3) ; 55’17

(OCH3); 98’31 (C3’Ph.); 104’44 (C5’Ph.); 106’43 (C4 pir.); 119’37 (C1’Ph.); 122’58

(C6 Ph.); 123’27 (C4 Ph.); 123’38 (C3 Ph.); 126’82 (C5 Ph.); 128’42 (C6’Ph.); 129’84

(C2 Ph.); 130’66 (C5 pir.); 132’05 (C1 Ph.); 140’31 (C3 pir.); 157’51 (C4’Ph.); 159’35

(C2’Ph.); 163’74 (C2 Tz); 165’58 (C4,6 Tz).

MS (MALDI-TOF): m/z (%) = 561’293 (100) [M+H]+.


IR (Neto) υ (cm-1): 3421’72 (NH); 1506’41 y 1408’04 (C=N and C=C); 1205 (OCH3).


N2-(2,4-Dimetoxibencil)-N4,N6-di(naftalen-1-il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (9g).


6-cloro-2,4-bis-(naftilamino)-1,3,5-triazina (0’99 g, 0’25 mmol) y 2,4-

dimetoxibencilamina (0’084g , 0’50 mmol). La mezcla se irradia durante 10 minutos a

150ºC. El crudo de reacción se enfría y se lava con 2x3 ml de HCl (0.1M). El sólido

resultante se filtra a vacío. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en

columna de gel de sílice utilizando como eluyente hexano:acetato (9:1) gradiente

acetato. Se obtienen 0’077 g (58%) de N2-(2,4-dimetoxibencil)-N4,N6-di(naftalen-1-il)-

1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

1H-RMN (DMSO, ppm) T=80 ºC. δ: 3’73 (d, J=2’2 Hz,

3H, OCH3); 3’75 (d, J=2’2 Hz, 3H, OCH3); 4’29 (s ancho,

2H, N-CH2); 6’36 (s, 1H, H5’ Ph); 6’50 (s, 1H, H3’ Ph);

6’65 (s, 1H, NH); 6’94 (s, 1H, H6’ Ph); 7’36 (d, J=5’1 Hz,

2H, H2 Naph.): 7’48 (d, J=3’6 Hz, 4H, H6,7 Naph.); 7’63

(s, 2H, H4 Naph.) ; 7’67 (d, J=6’5 Hz, 4H, H3 Naph);

7’89 (s, 2H, H5 Naph); 8’04 (s, 2H, H8 Naph); 8’63 (s,

2H, NH). 13C-RMN (DMSO, ppm) T=80ºC. δ: 38’12 (N-CH2); 54’90 (OCH3); 55’09 (OCH3);

98’13 (C3 Ph); 104’18 (C5 Ph); 119’78 (C1 Ph); 122’00 (C4 Naph) 122’78 (C8 Naph)

123’95 (C3 Naph); 124’98 (C6,7 Naph); 125’22 (C2 Naph); 127’46 (C5 Naph); 128’52

(C6 Ph); 157’48 (C4 Ph); 159’26 (C2 Ph); 165’62 (C4,6 Tz); 166’03 (C2 Tz).

MS (MALDI-TOF) : m/z (%) = 529’177 (100) [M+H]+.


IR (Neto) υ (cm-1): 3426 (NH); 1587; 1479 (C=N y C=C); 1263 (OCH3); 1034 (OCH3).


(9i).


6-cloro-2,4-bis-(3-pirazol-1-ilfenilamino)-1,3,5-triazina (0’11g, 0’25mmol) y 2,4-

dimetoxibencilamina (0’084g , 0’50mmol). La mezcla se irradia durante 5 minutos a 50

W alcanzándose una temperatura máxima de 157 ºC. El crudo de reacción se enfría y se

le añaden 4 ml de agua, se introduce en un baño de ultrasonidos durante 15 minutos y


el sólido resultante se filtra a vacío. La purificación se lleva a cabo mediante

cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como eluyente hexano:acetato

(1:1). Se obtienen 0’06g (43%) de N-(2,4-dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-(3-pirazol-1-

ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.

1H-RMN (DMSO, ppm) T=100 ºC. δ: 3’76 (s, 3H,

-OCH3); 3’82 (s, 3H, -OCH3); 4’55 (s, 2H, N-CH2);

6’46-6’48 (m, 2H, H3’ y H5’Ph.); 6’58 (d, J=2’44

Hz, 2H, H4 pir.); 6’97 (s ancho, 1H, NH); 7’20 (d,

J=8’29Hz, 1H, H6’ Ph); 7’31(t, J=8’05Hz, 2H, H5

Ph.); 7’38 (d, J=7’81Hz, 2H, H4 Ph.); 7’68(d,

J=1’46Hz, 2H, H3 pir.); 7’73(d, J=7’81Hz, 2H, H6

Ph.);8’17(s, 2H, H5 pìrazol); 8’20( s, 2H, H2 Ph.); 8’99 (s ancho, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, ppm) T=100 ºC. δ: 38’33 (N-CH2); 54’88 (OCH3); 55’14 (OCH3);

98’39 (C3’Ph.); 104’53 (C5’Ph.); 106’92 (C4 pir.); 110’36 (C2 Ph.);111’93 (C4 Ph.);

117’72 (C6 Ph.); 119’44 (C1’Ph.); 126’96 (C5 Ph.); 128’26 (C6’Ph.); 128’68 (C5 pir.);

139’65 (C3 Ph.); 140’08 (C3 pir.); 140’68 (C1 Ph.); 157’54 (C4’Ph.); 159’45 (C2’Ph.);

163’75 (C2 Tz); 165’41 (C4,6 Tz).

MS (MALDI-TOF): m/z (%) = 561’426 (100) [M+H]+.


IR (Neto) υ (cm-1): 3446 (NH); 1583; 1506 (C=N y C=C); 1022 (OCH3).


(9j).


6-cloro-2,4-bis-(4-pirazol-1-ilfenilamino)-1,3,5-triazina (0’08 g, 0’19 mmol) y 2,4-

dimetoxibencilamina (0’063 g , 0’38 mmol). La mezcla se irradia durante 5 minutos a

50 W, alcanzándose una temperatura máxima de 150 ºC. El crudo de reacción se enfría

y se lava con 3 ml de etanol, disolviéndose el producto. La purificación se lleva a cabo

mediante cromatografía en columna de gel de sílice utilizando como eluyente

hexano:acetato (1:1). Se obtienen 0’057 g (55%) de N-(2,4-dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-

(4-pirazol-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina.


1H-RMN (DMSO, ppm) T=80 ºC. δ: 3’72

(s, 3H, OCH3); 3’80 (s, 3H, OCH3); 4’46 (d,

J=5’8 Hz, 2H, N-CH2); 6’46 (dd, J=8’3 y

J=2’4 Hz 1H, H5’Ph); 6’48 (t, J=2’4 Hz, 2H,

H4 pir.); 6’55 (d, J=2’5 Hz, 1H, H3’ Ph);

6’93 (t, J=5’8 Hz, 1H, NH); 7’15 (d,

J=8’3Hz, 1H, H6’ Ph); 7’62 (d, J=8’8 Hz, 4H,

H2 y 6 Ph.): 7’66 (d, J=1’4 Hz, 2H, H3 pir.); 7’80 (d, J=8’3 Hz, 4H, H3 y 5 Ph.) ; 8’23

(d, J=2’5 Hz, 2H, H5 pir.); 8’88 (s ancho, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, ppm) T=80 ºC. δ: 38’81 (N-CH2); 55’38 (OCH3); 55’65 (OCH3);

98’64 (C3’Ph.); 104’87 (C5’Ph.); 107’44 (C4 pir.); 119’04 (C2,6 Ph.); 119’92 (C1’Ph.);

120’92 (C3,5 Ph.); 127’44 (C5 pir.); 128’62 (C6’Ph.); 134’44 (C4 Ph.); 138’51 (C1

Ph.); 140’52 (C3 pir.); 157’96 (C4’Ph.); 159’43 (C2’Ph.); 164’27 (C4,6 Tz); 166’08

(C2 Tz).

MS (MALDI-TOF): m/z (%) = 561’243 (100) [M+H]+.



N-(2,4-Dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-(1-fenilpirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina

(9k).


6-cloro-2,4-bis-(1-fenilpirazol-4-ilamino)-1,3,5-triazina (0’11g, 0’25mmol) y 2,4-

dimetoxibencilamina (0’084g , 0’50mmol). La mezcla se irradia durante 5 minutos a

50W alcanzándose una temperatura máxima de 145ºC. El crudo de reacción se enfría y

se lava con 3 ml de etanol y el sólido insoluble se filtra a vacío. Se obtienen 0’058 g

(40%) de N-(2,4-dimetoxibencil)-N´,N´´-bis–(1-fenilpirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4,6-

triamina.

1H-RMN (DMSO, ppm) T=115 ºC. δ: 3’76

(s, 3H, OCH3); 3’83 (s, 3H, OCH3); 4’55 (d,

J=6’34 Hz, 2H, N-CH2); 6’50 (d, J=8’29 Hz,

1H, H5’Ph.); 6’60 (s, 1H, H3’Ph.); 6’97 (s

ancho, 1H, NH); 7’21 (d, J=8’78 Hz, 1H,


H6’Ph.); 7’26 (t, J=7’32 Hz, 2H, H4 Ph.); 7’45 (t, J=7’32Hz, 4H, H3 Ph.); 7’70 (s

ancho, 4H, H2 Ph.); 7’83 (s,2H, H3 pir.); 8’51 (s ancho, 2H, H5 pir.); 8’80 (s ancho,

2H, NH). 13C-RMN (DMSO, ppm) T=115 ºC. δ: 38’06 (N-CH2); 54’83 (OCH3); 55’13 (OCH3);

98’42 (C3’Ph.); 104’60 (C5’Ph.); 116’79 (C5 pir.); 117’41 (C2,6 Ph.); 119’63 (C1’Ph.);

124’72 (C6’Ph.); 124’95 (C4 Ph.); 127’94 (C4 pir.); 128’71 (C3,5 Ph.); 133’33 (C3

pir.); 139’65 (C1 Ph.); 157’32 (C4’Ph.); 159’32 (C2’Ph.); 163’45 (C4,6 Tz); 166’12

(C2 Tz).

MS (MALDI-TOF): m/z (%) = 561.284 (100) [M+H]+.

Punto de fusión: 197-200ºC.


3.5.3. SÍNTESIS DE 6-AMINOTRIAZINAS-2,4-

DISUSTITUIDAS

En un matraz de microondas se pesan 0’5 mmol de 4,6-dicloro-1,3,5-triazina-2-

amina y 2’5 mmol de la anilina correspondiente para cada caso y se irradia con

microondas, en las condiciones indicadas en cada caso. Tras esta etapa, se adicionan al

crudo de reacción unos 5 ml de agua y se introduce en un baño de ultrasonidos durante

15 minutos. Una vez disgregado el sólido, se filtra a vacío, se lava con agua (2x5 ml) y

se seca a vacío.

4,6-Dicloro-1,3,5-triazina-2-amina (10):109

A partir de cloruro de cianurilo (2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina) y una disolución de

hidróxido amónico 1 M. En un matraz de fondo redondo de 100 ml se introducen 2’5 g

(13’5 mmol) de cloruro de cianurilo, adicionando unos 20 ml de acetona. Acto seguido

se adicionó lentamente, gota a gota, 30 ml de una disolución de hidróxido amónico 1M,

manteniendo la temperatura de la mezcla de reacción por debajo de 5 ºC con un baño de

hielo. Una vez terminada la adición, se deja agitar durante 30 minutos más, momento en

109 S. M. S. Chauhan, N. G. Giri, Supramol. Chem., 2008, 20, 743-752.


el que se retira el baño de hielo y se deja estar la reacción otros 30 minutos a

temperatura ambiente. El sólido obtenido se filtra a vacío, se lava con agua (4 x 25 ml)

y se seca a vacío para obtener un sólido blanco (1’56 g, 70 %).

1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 8’55 (s, 2H, NH2).


IR (Neto) υ (cm-1): 796, 1012, 1504, 1643, 3219, 3304, 3387.

N2,N4-Difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (10b):122

A partir de 4,6-dicloro-1,3,5-triazina-2-amina (0’082 g, 0’5 mmol) y anilina

(0’233 g, 2’5 mmol). Se introduce el matraz en el microondas durante 10 minutos a 100

ºC. El producto se purificó siguiendo el procedimiento descrito, para obtener un 88 %

de rendimiento (0’122 g).

1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 6’56 (s, 2H, NH2), 6’95 (t,

2H, J = 7’3 Hz, H4Ph), 7’24 (t, 4H, J = 7’7 Hz, H3,5Ph),

7’80 (d, 4H, J = 7’7 Hz, H2,6Ph), 9’03 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 119’89 (C2,6 Ph), 121’51

(C4 Ph), 128’25 (C3,5 Ph), 140’30 (C1 Ph), 164’43 (C2,4 Tz), 166’81 (C6 Tz).


IR (Neto) υ (cm-1): 1217, 1228, 1363, 1737, 2968.

N2,N4-Bis(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (10c):123

A partir de 4,6-dicloro-1,3,5-triazina-2-amina (0’082 g, 0’5 mmol) y p-anisidina

(0’307 g, 2’5 mmol). Se introduce el matraz en el microondas durante 10 minutos a 100

ºC. El producto se purificó siguiendo el procedimiento general, para obtener un 93 % de

rendimiento (0’157 g).

1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 3’71 (s, 3H, OCH3),

6’39 (s ancho, 2H, NH2), 6’82 (d, 4H, J = 8’8 Hz,

H3,5 Ph), 7’62 (d ancho, 4H, J = 7’4 Hz, H2,6

122 J. A. Zerkowski, J. C. MacDonald, C. T. Seto, D. A. Wierda, G. M. Whitesides, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2382. 123 F. H. S. Curd, J. K. Landquist, F. L. Rose, J. Chem. Soc., 1947, 154.


Ph), 8’78 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 55’13 (OCH3), 113’45 (C3,5 Ph), 121’66 (C2,6 Ph),

133’40 (C1 Ph), 154’28 (C4 Ph), 164’40 (C2,4 Tz), 166’79 (C6 Tz).


IR (Neto) υ (cm-1): 818, 1217, 1228, 1366, 1666, 1737, 2968.

N2,N4-Bis(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (10h):

A partir de 4,6-dicloro-1,3,5-triazina-2-amina (0’082 g, 0’5 mmol) y p-

nitroanilina (0’345 g, 2’5 mmol). Se introduce el matraz en el microondas durante 30

minutos a 150 ºC. El producto se purificó siguiendo el procedimiento general, para

obtener un 94 % de rendimiento (0’173 g).

1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 7’22 (s ancho,

2H, NH2), 8’09 (d ancho, 4H, J = 8’7 Hz, H2,6

Ph), 8’18 (d, 4H, J = 8’7 Hz, H3,5 Ph), 10’12

(s ancho, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 119’13 (C2,6 Ph), 124’64 (C3,5 Ph), 141’01 (C4 Ph),

146’58 (C1 Ph), 163’61 (C2,4 Tz), 165’84 (C6 Tz).


IR (Neto) υ (cm-1): 1217, 1229, 1364, 1737, 2968.

3.5.4. SÍNTESIS GENERAL DE DERIVADOS DE N-

TRIAZINILGLICINA

En un matraz de microondas se pesan 0’5 mmol de la triazina monoclorada

correspondiente en cada caso, junto con 0’6 mmol (0’045 g) de glicina y 0’060 g de

KOH al 85 %. Se adicionan 0’5 ml de DMSO. Se irradia microondas en las condiciones

indicadas en cada caso, acoplando al matraz un refrigerante de reflujo. Tras la reacción,

se adicionan unos 5 ml de HCl 0’1 M al matraz, formándose un sólido, que se disgrega

con la ayuda de un baño de ultrasonidos y se filtra a vacío. En cada caso se indica si es

necesaria una etapa posterior de purificación y el rendimiento obtenido en las

reacciones.


Ácido 2-((4,6-bis((2-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético

(13a):

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-(2-pirazol-1-ilfenil)-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina

(0’5 mmol, 0’220 g). Se introduce el matraz en el microondas durante 15 minutos a 185

ºC. Para purificar el producto, se disuelve el crudo en diclorometano y se añade una

disolución acuosa de NaOH hasta poner pH básico, precipitando el producto deseado

(13a), que se obtiene por filtración a vacío (0'188 g, 80 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 3’50 (d, J = 4’4 Hz, 2H,

CH2), 6’38 (s, 1H, NH gly), 6’56 (s, 2H, H4 pir.), 7’18

(m, J = 4’4 Hz, 2H, H4 Ph), 7’37 (m, J = 4’88 Hz, 2H, H5

Ph), 7’50 (d, J = 7’8 Hz, 2H, H3 Ph), 7’89 (d, J = 7’3 Hz,

2H, H3 pir.), 8’22 (s, 2H, H5 pir.), 8’34 (m, 2H, H6 Ph),

9’30 (s, 1H, NH), 9’39 (s, 1H, NH). 13C-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 45’21 (CH2), 107’14 (C4 pir.), 123’08 (C4 Ph), 123’76

(C6 y C3 Ph), 127’45 (C5 Ph), 129’90 (C2 Ph), 131’33 (C5 pir.), 132’18 (C1 Ph),

141’00 (C3 pir.), 163’71 (C Tz), 164’03 (C Tz), 164’68 (C Tz), 171’11 (CO).




IR (Neto) υ (cm-1): 1454, 1494, 1506, 1714, 3309.

Ácido 2-(4,6-bis(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13b):

A partir de 6-cloro-N,N'-difenil-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina (0’5 mmol, 0'148

g). Se introduce el matraz en el microondas durante 3 minutos a 185 ºC, obteniéndose el

producto deseado (13b) siguiendo los pasos descritos en el procedimiento general

(0'118 g, 70 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’99 (s, 2H, CH2), 6’97 (s, 2H, H4 Ph), 7’11 (s, 1H, NH

Gly), 7’26 (s, 4H, H3,5 Ph), 7’74 (s, 4H, H2,6 Ph), 8’98 (s, 2H, NH Ph).


13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 42’0 (CH2), 120’3 (C2,6 Ph),

122’2 (C4 Ph), 128’0 (C3,5 Ph), 139’2 (C1 Ph), 164’1 (C4,6

Tz), 171’1 (COOH).

MS (FAB): m/z 337’0 [M+H]+; HRMS calculado para

C17H16N6O2 m/z: 337’1413, encontrado 337’1416.


IR (Neto) υ (cm-1): 752, 1444, 1494, 3292.

- Complejo de 13b con zinc:

A partir de 13b se ha sintetizado el complejo con Zn(II). Partiendo de ácido 2-

(4,6-bis(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (1 mmol, 0’337 g) y de cloruro de

zinc (1 mmol, 0’136 g). En un matraz de 100 ml se mezclan los reactivos, adicionando

30 ml de acetonitrilo como disolvente. La mezcla se calienta a reflujo (80 ºC) durante

una hora. Tras esta etapa, se elimina el disolvente en el rotavapor y se seca el producto a

vacío. Se obtienen 0’473 g de un sólido blanco.

1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’99 (s, 2H, CH2), 6’97 (s, 2H, H4 Ph), 7’11 (s, 1H, NH

Gly), 7’26 (s, 4H, H3,5 Ph), 7’74 (s, 4H, H2,6 Ph), 8’98 (s, 2H, NH Ph). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 42’0 (CH2), 120’3 (C2,6 Ph), 122’2 (C4 Ph), 128’0 (C3,5

Ph), 139’2 (C1 Ph), 164’1 (C4,6 Tz), 171’1 (COOH).

MS (MALDI-TOF) : m/z 337’0 [M+H]+.


IR (Neto) υ (cm-1): 1026, 1224, 1450, 1631, 1734, 3421.

Ácido 2-((4,6-bis((4-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13c):

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-(4-metoxifenil)-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina (0’5

mmol, 0'178 g). Se introduce el matraz en el microondas durante 3 minutos a 150 ºC,

obteniéndose el producto deseado (13c) siguiendo los pasos descritos en el

procedimiento general (0'139 g, 70 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 3’73 (s, 6H, OCH3); 3’92 (s, 2H, CH2); 6’83 (m, 4H, H3,5

Ph); 7’61 (s ancho, 4H, H2,6Ph); 8’94 (s, 1H, NH); 12’51 (s ancho, 1H, COOH).


13C-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 42’1 (CH2);

55’2 (OCH3); 113’5 (C3,5Ph); 121’8 (C2,6Ph);

133’1 (C1Ph); 154’5 (C4Ph); 163’8 (C4,6Tz);

165’49 (C2Tz); 172’13 (COOH).

MS (FAB): m/z 397’3 [M+H]+; HRMS

calculado para C19H20N6O4 m/z: 397’1624, encontrado 397’1628.


IR (Neto) υ (cm-1): 1031, 1238, 1487, 1508, 3294.

Ácido 2-((4,6-di(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il-amino)acético (13d):

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-piperidino-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina (0’5 mmol,

0’140 g). Se introduce el matraz en el microondas durante 3 minutos a 150 ºC,

obteniéndose el producto deseado (13d) siguiendo los pasos descritos en el


Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 1’43 (s ancho, 8H, H3,5

Piperidina); 1’56 (s, 4H, H4 Piperidina); 3’60 (s ancho, 8H,

H2,6 Piperidina); 3’78 (d, 2H, J = 5’86 Hz, CH2); 6’85 (t, 1H, J

= 6’10 Hz, NH); 12’32 (s ancho, 1H, COOH).

13C-RMN (DMSO, 25 ºC) δ: 24’5 (C4 Piperidina); 25’4 (C3,5

Piperidina); 42’3 (CH2); 43’4 (C2,6 Piperidina); 164’4 (C4,6 Tz); 165’9 (C2 Tz); 172’4

(COOH).

MS (FAB): m/z 321’1 [M+H]+; HRMS calculado para m/z: 321’2039, encontrado

321’2032.


IR (Neto) υ (cm-1): 1284, 1597, 1674, 2937, 3267.

Ácido 2-((4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13e):

A partir de 6-cloro-N,N'-bis-morfolino-[1,3,5]-triazina-2,4-diamina (0’5 mmol,

0'142 g). Se introduce el matraz en el microondas durante 3 minutos a 150 ºC,

obteniéndose el producto deseado (13e) siguiendo los pasos descritos en el



Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’57 (s, 8H, H3,5 Morfolina), 3’61

(s, 8H, H2,6 Morfolina), 3’82 (d, J = 5’85 Hz, 2H, CH2 Gly),

7’01 (t, J = 6’07 Hz, 1H, NH) 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 42’3 (CH2 Gly), 43’2 (C2,6

Morfolina), 66’0 (C3,5 Morfolina), 164’6 (C4,6 Tz), 165’7 (C2

Tz), 172’1 (COOH).




IR (Neto) υ (cm-1): 1114, 1556, 1672, 3296.

Ácido 2-(4,6-bis(difenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13f):

A partir de 6-cloro-N2,N2,N4,N4-tetrafenil-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’5 mmol,

0’224 g). Se introduce el matraz en el microondas durante 3 minutos a 185 ºC,

obteniéndose el producto deseado (13f) siguiendo los pasos descritos en el


Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’61 (s, 2H, CH2), 6’89 (s,

1H, NH), 7’17 (s, 4H, H4 Ph), 7’23 (s, 8H, H2,6 Ph),

7’28 (s, 8H H3,5 Ph). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 41’4 (CH2), 124’6 (C4 Ph),

127’3 (C2,6Ph), 128’0 (C3,5 Ph), 143’3 (C1 Ph), 165’3

(C2 Tz), 170’9 (COOH).

MS (ESI): m/z 489’2 [M+H]+; HRMS calculado para C29H25N6O2 m/z: 489’2033,



IR (Neto) υ (cm-1): 690, 1392, 1537, 1548, 3417.

Ácido 2-((4,6-bis(naftalen-1ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13g):

A partir de 6-cloro-N2,N4-di(naftalen-1-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’5

mmol, 0’198 g). Se introduce el matraz en el microondas durante 3 minutos a 185 ºC,


obteniéndose el producto deseado (13g) siguiendo los pasos descritos en el

procedimiento general y, finalmente, lavando tres veces con fracciones de 2 ml de

acetona (0'153 g, 70 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3.89 (d, J = 4.4, 2H, CH2),

6.92 (s ancho, 1H, NH gly), 7.37 (t, J = 7.81 Hz, 2H,

H2), 7.49 (m, 4H, H6 y H7), 7.64 (d, J = 8.3 Hz, 2H,

H4), 7.68 (d, J = 6.89 Hz, 2H, H3), 7.88 (d, J = 7.56 Hz,

2H, H5), 8.03 (d, J = 6.3, 2H, H8), 8.89 (s, 2H, NH). 13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 47.72 (CH2), 122.14 (C4), 122.70 (C8), 124.25 (C3),

125.02 (C2), 125.15 (C6), 125.31 (C7), 127.52 (C5), 128.47 (C8a), 133.47 (C4a),

134.20 (C1), 164.8 (C4 y C6 Tz), 165.23 (C2 Tz), 171.14 (CO).



Punto de fusión: 234-236, cambio de fase.

IR (Neto) υ (cm-1): 1392, 1556, 1699, 3348, 3392.

2-((4,6-bis(naftalen-1ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acetato de metilo (14g):

A partir de 6-cloro-N2,N4-di(naftalen-1-il)-1,3,5-triazina-2,4-diamina (0’25

mmol, 0’099 g) y glicinato de metilo (0’3 mmol, 0’027 g). A la mezcla en el matraz de

microondas le añadimos KOH (0’25 mmol, 0’014 g). Se introduce el matraz en el

microondas durante 3 minutos a 150 ºC, En primer lugar, adicionamos HCl 0’1 M y

centrifugamos el crudo. El sólido resultante se lava con diclorometano (2 ml) y éter

etílico (2 ml). Tras este proceso se obtenía el producto deseado (14g) puro con un 40 %

de rendimiento (0'045 g, 40 %).

Datos físicos y espectroscópicos: 1H-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 3’44 (s, 3H, CH3), 3’75

(s, 2H, CH2), 7’04 (s ancho, 1H, NH gly), 7’27 (s,


2H, H2), 7’38 (s ancho, 4H, H6 y H7), 7’44 (s ancho, 2H, H4), 7’57 (s ancho, 2H, H3),

7’78 (s ancho, 2H, H5), 7’89 (s ancho, 2H, H8), 8’83 (s, 1H, NH), 8’91 (s, 1H, NH).

13C-RMN (DMSO, 80 ºC) δ: 41’81 (CH2), 51’50 (CH3), 122’52 (C4), 123’40 (C8),

124’40 (C3), 125’37 (C2), 125’54 (C6), 125’69 (C7), 127’87 (C5), 128’76 (C8a),

134’72 (C4a), 134’90 (C1), 165’59 (C4 Tz), 165’99 (C6 Tz), 166’16 (C2 Tz), 171’13

(CO).




IR (Neto) υ (cm-1): 1215, 1394, 1556, 1747.

3.5.5. EXPERIMENTOS DE UV Y FLUORESCENCIA

MEDIDAS A pH VARIABLE: En un vaso de precipitados de 800 ml se preparan 400 ml de una disolución 10-7

M de la sonda, usando como disolvente una mezcla de acetonitrilo y agua en proporción

1:9. A esta mezcla se adicionan pequeñas cantidades de HCl concentrado y de lentejas

de NaOH para ir variando el pH de la disolución modificando el volumen lo menos

posible, para mantener la concentración de la sonda prácticamente constante.

De esta disolución se toman alícuotas de 2 ml para efectuar las medidas de UV y

fluorescencia.

VALORACIONES: Se prepara una disolución madre de la sonda 10-3 M y otra del catión metálico

(Hg2+ o Zn2+ en nuestro caso) de la misma concentración, usando en ambos casos

acetonitrilo como disolvente. Se diluye la sonda hasta tener una disolución de

concentración 10-6 M, de la que se toman 0,2 ml para introducirlos en la cubeta de

fluorescencia. Se adicionan 1,8 ml de PBS (tampón fosfato salino, de pH fisiológico)

para tener en la cubeta una disolución de concentración 10-7 M de la sonda, con una


proporción de disolventes acetonitrilo:agua de 1:9. Se miden las propiedades ópticas de

esta disolución, tomándolas como blanco.

Al blanco se adicionan cantidades crecientes del catión metálico en estudio

(Hg2+ o Zn2+). Para ello, se añaden volúmenes reducidos de disoluciones más

concentradas, para que el volumen total de la disolución no experimente cambios

apreciables. Por ejemplo, si en la cubeta debe haber una concentración de Hg2+ de 10-7

M, se adicionan 2 µl de la disolución de concentración 10-4 M de este catión.

REPRESENTACIÓN DE JOB: Se preparan disoluciones de sonda y de catión de concentración 10-6 M en ambos

casos, usando como disolvente una mezcla de acetonitrilo y agua en proporción 1:9. Se

mezclan en la cubeta de fluorescencia diferentes cantidades de ambas disoluciones, con

la única restricción de que el volumen total de la mezcla debe ser de 2 ml, es decir, la

suma de las concentraciones de sonda y catión debe ser constante.

LÍMITE DE DETECCIÓN

El límite de detección (LD) se define como el nivel de concentración de analito

más bajo que proporciona en el instrumento una señal estadísticamente diferente a la

señal de un blanco analítico. Por ello, para calcular el límite de detección, es

imprescindible definir en primer lugar qué señal es “estadísticamente diferente a la del

blanco”.

El criterio más utilizado para métodos de calibración univariante es el

recomendado por la IUPAC (“International Union of Pure and Applied Chemistry”) en

1978,112b [1] según el cual el límite de detección es aquella concentración de analito que

proporciona una señal neta igual a tres veces la desviación estándar del blanco, tal y

como indica la ecuación

b

sLD B3

=

112b International Union of pure and Applied Chemistry. Nomenclature, Symbols, Units and Their Usage in Spectrochemical Analysis. 2. Data Interpretation. Spectrochimica Acta. 33, 242, 1978.


donde sB es la desviación estándar del blanco, b la pendiente de la recta de calibrado y 3

un factor de seguridad.

Cuando se utiliza una recta de regresión para la calibración, es adecuado utilizar

sy/x, desviación estándar estimada, en lugar de sB en la estimación del límite de

detección,124 quedando la ecuación:

b

sLD xy /3

=

ENSAYOS EN CÉLULAS Se prepara un cultivo de células endoteliales en PBS durante una hora.

Por otro lado, se prepara una disolución de sonda 10-5 M en acetonitrilo y otra

disolución de Hg(II) de concentración 10-5 M en PBS. A partir de estas disoluciones se

preparan las muestras para realizar estos ensayos a la dilución indicada en cada caso.

EXCÍMEROS Para estudiar la posible existencia de excímeros (dímeros excitados) se realiza

un estudio de fluorescencia del producto variando su concentración. Comparando los

espectros normalizados a diferentes concentraciones se puede observar si varía la forma

de los mismos.

INFLUENCIA DEL DISOLVENTE: En la cubeta de fluorescencia se introduce una cantidad de disolvente próxima a

2 ml. A este disolvente se añade una punta de espátula del compuesto objeto de estudio,

obteniendo la disolución adecuada para el estudio de las propiedades ópticas.

124 J. N. Miller and J. C. Miller, Estadística y Químiometria para la Química Analítica Prentice Hall, Madrid, 2002.


3.6. CONCLUSIONES - Se ha conseguido sintetizar nuevos derivados de glicinotriazina usando

radiación microondas como fuente de energía. Además, se ha logrado completar las

reacciones en tiempos cortos, con un método de purificación sencillo. La suma de todo

ello hace que el método sintético diseñado sea medioambientalmente benigno.

- Los derivados de N-triazinilglicina sintetizados no presentan un rendimiento

cuántico de fluorescencia suficiente para su aplicación en dispositivos optoelectrónicos,

sin embargo, se ha encontrado que interaccionan excelentemente con cationes

metálicos.

- Se ha estudiado el proceso de rotación restringida del enlace amino-triazina de

la sal sódica del derivado de pirazol 13a. Se ha encontrado una temperatura de

coalescencia de las señales de NH de 71 ºC. Con ello, se ha calculado la energía libre

(∆G‡) de activación del proceso de rotación de 71,66 KJ mol-1. Este resultado viene a

completar los estudios que previamente realizados por nuestro grupo para derivados

sustituidos de 2,4-diaminotriazinas y ureido-1,3,5-triazinas.

Los equilibrios de protonación de estas triazinilglicinas son complejos, por ello

los espectros de RMN presentan diferentes desplazamientos químicos dependiendo del

pH. Los estudios realizados al derivado de pirazol 13a, indican que debe poseer una

estructura zwitteriónica por protonación del nitrógeno piridínico del anillo de triazina.

Esta estructura justificaría el desapantallamiento de los NH, así como la dificultad para

detectar todos los carbonos del anillo de triazina en medio ácido, que sí se observan en

la sal sódica de este compuesto.

- La elucidación de la estructura de los derivados de pirazol 13a y piperidina 13d

por difracción de Rayos-X han confirmado la protonación del nitrógeno del anillo de

1,3,5-triazina.

La estructura del derivado de pirazol en estado sólido muestra dos enlaces de

hidrógeno intramoleculares entre los grupos NH y los anillos pirazólicos. El compuesto

196 3.6. Conclusiones

se encuentra formando dímeros a través de enlaces de hidrógeno en los que están

implicados un cloruro y un ácido carboxílico. Por otra parte, se observa que el grupo

carboxilo se encuentra fuera del plano y está uniendo mediante interacciones débiles los

dímeros, dando lugar a cadenas a lo largo del eje b. La unión de las cadenas, se ve

reforzada por una interacción π−π, face-to-face, entre los anillos aromáticos unidos a la

triazina.

Es interesante destacar que el derivado de piperidina se encuentra formando

dímeros a través de enlaces de hidrógeno entre los N y O de la glicina. Por otra parte, se

observan interacciones π−π entre los anillos de triazina, con una geometría “offset-face-

to-face”.

- El derivado de naftilo 13g interacciona selectivamente con Hg(II), un catión

muy dañino para el medio ambiente y de elevada toxicidad, con un límite de detección a

nivel nanomolar, por debajo del nivel marcado por la EPA para contaminación en

aguas. El método de Job nos revela que la interacción entre el ión y la sonda guarda una

relación de 1 a 23 lo que podría indicar la formación de estructuras supramoleculares

con huecos adecuados para albergar al ión Hg2+. El compuesto presenta una CCA de 1’9

x10-5 M y un radio hidrodinámico para la población mayoritaria de 217 nm, según las

medidas de DLS en acetonitrilo. Por tanto, el derivado 13g es un excelente

quimiosensor selectivo y altamente sensible para el catión Hg2+.

Por otro lado, la N-triazinilglicina con sustituyente fenilo 13b interacciona

selectivamente con Zn(II). El método de Job nos ha permitido establecer una

estequiometria 1:1 para la interacción entre la sonda y el Zn2+. Los resultados obtenidos

mediante espectroscopia de IR y RMN nos permiten proponer la coordinación del Zn(II)

con los átomos de nitrógeno del anillo de triazina y con los oxígenos del grupo

carboxilo, hipótesis que encajaría con el entorno tetraédrico habitual del ion Zn2+.

En resumen, hemos sintetizado dos derivados de triazinilglicina que actúan

como quimiosensores selectivos para los iones Hg(II) y Zn(II), respectivamente.

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longitud de onda más intensa en el espectro de absorción y la longitud de onda

más intensa en el espectro de emisión.

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74. En física teórica, “cut-off” es el valor máximo o mínimo de energía, momento o

longitud, que nos indica que los objetos cuyas propiedades físicas queden fuera

de esos límites serán ignorados. El “cut-off” en ultravioleta es la máxima energía

permitida o la longitud de onda más pequeña permitida.

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publicar.

106. J. Sandström, Dynamic NMR Spectroscopy. Academic Press: New York, 1982,

96.

107. S. M. S. Chauhan, N. G. Giri, Supramolecular Chemistry, 20, 8, 2008, 743-752.

108. V. Kampyli, D. A. S. Phillips, A. H. M. Renfrew, Dyes and Pigments, 2004,

165-175.

109. δ NH2 melamina = 6’2 ppm..

110. B. Wang and E. J. Anslyn, Chemosensors: Principles, Strategies, and

Applications, John Wiley and Sons, New York, 2011.

111. Aclaración.

112. a) IUPAC. Compendium of Chemical Terminology. 2nd Ed. (the “Gold Book”).

Compiled by A. D. McNaught and A. Wilkinson. Blackwell Scientific

Publications. Oxford. 1997. b) International Union of pure and Applied

Chemistry. Nomenclature, Symbols, Units and Their Usage in Spectrochemical

Analysis. 2. Data Interpretation. Spectrochimica Acta. 33, 242 (1978). c) J.N

Miller and J. C. Miller, Estadística y Químiometria para la Química Analítica

Prentice Hall, Madrid, 2002.

206 Bibliografía

113. Mercury Update: Impact of Fish Advisories. EPA Fact Sheet EPA-823-F-01-

011; EPA, Office of Water: Washington, DC, 2001.

114. Algunas revisiones recientes: a) D. T. Quang, J. S. Kim, Chem. Rev., 2010, 110,

6280; b) X. Chen, X. Tian, I. Shin, J. Yoon, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4783; c)

A. Razgulin, N. Ma, J. Rao, Chem. Soc. Rev., 2011, 40, 4186; d) Z. Liu, W. He,

Z. Guo, Chem. Soc. Rev., 2013, 42, 1568-1600.

115. P. Job, Ann. Chim.-Rome Appl., 1928, 9, 113-203.

116. Ensayos realizados con la colaboración del Dr. Mario Durán, profesor de la

Facultad de Medicina.

117. K. A. Kolmakov, J. Heterocyclic Chem., 2008, 45, 533-539.

118. W. Karuehanon, W. Fanfuenha, A. Rujiwatra, M. Pattarawarapan, Tetrahedron

Letters, 2012, 53, 3486-3489.

119. R. F. Chen, Arch. Biochem. Biophys., 1971, 142, 2, 552–564. 120. S. E. Bryan, A. L. Guy, K. J. Hardy, Biochemistry-US, 1974, 13, 2, 313–319. 121. a) Z.-K. Song, B. Dong, G.-J. Lei, M.-J. Peng, Y. Guo, Tetrahedron Lett., 2013,

54, 4045-4949 b) K. Tsukamoto, S. Iwasaki, M. Isaji, H. Maeda, Tetrahedron

Lett., 54, 5971-5973. 122. J. A. Zerkowski, J. C. MacDonald, C. T. Seto, D. A. Wierda, G. M. Whitesides,

J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 2382.

123. F. H. S. Curd, J. K. Landquist, F. L. Rose, J. Chem. Soc., 1947, 154.

124. J. N. Miller and J. C. Miller, Estadística y Químiometria para la Química

Analítica. Prentice Hall, Madrid, 2002.

Anexo 1. 12 principios de la química sostenible. 209

ANEXO 1. 12 PRINCIPIOS DE LA QUÍMICA SOSTENIBLE: 6

1. Prevención:

Es preferible evitar la producción de un residuo que tratar de limpiarlo una vez

que se haya formado.

2. Economía atómica:

Los métodos de síntesis deberán diseñarse de manera que incorporen al máximo,

en el producto final, todos los materiales usados durante el proceso, minimizando la

formación de subproductos.

3. Uso de metodologías que generen productos con toxicidad reducida:

Siempre que sea posible, los métodos de síntesis deberán diseñarse para utilizar

y generar sustancias que tengan poca o ninguna toxicidad, tanto para el hombre

como para el medio ambiente.

4. Generar productos eficaces pero no tóxicos:

Los productos químicos deberán ser diseñados de manera que mantengan la

eficacia a la vez que reduzcan su toxicidad.

5. Reducir el uso de sustancias auxiliares:

Se evitará, en lo posible, el uso de sustancias que no sean imprescindibles

(disolventes, reactivos para llevar a cabo separaciones, etc.) y en el caso de que se

utilicen que sean lo más inocuos posible.

6. Disminuir el consumo energético:

Los requerimientos energéticos serán catalogados por su impacto

medioambiental y económico, reduciéndose todo lo posible. Se intentará llevar a

cabo los métodos de síntesis a temperatura y presión ambientes.

7. Utilización de materias primas renovables:

La materia prima ha de ser preferiblemente renovable en vez de agotable,

siempre que sea técnica y económicamente viable.

6 P. T. Anastas, J. C. Warner. Green Chemistry. Theory and Practice. Oxford University Press. 1998

210

8. Evitar la derivatización innecesaria:

Se evitará en lo posible la formación de derivados (grupos de bloqueo, de

protección y desprotección, modificación temporal de procesos físicos y químicos).

9. Potenciación de la catálisis:

Se emplearán catalizadores (lo más selectivos posible), reutilizables en lo

posible, en lugar de reactivos estequiométricos.

10. Generar productos biodegradables:

Los productos químicos se diseñarán de tal manera que al finalizar su función no

persistan en el medio ambiente sino que se transformen en productos de degradación

inocuos.

11. Desarrollar metodologías analíticas para la monitorización en tiempo real:

Las metodologías analíticas serán desarrolladas posteriormente para permitir una

monitorización y control en tiempo real del proceso, previo a la formación de

sustancias peligrosas.

12. Minimizar el potencial de accidentes químicos:

Se elegirán las sustancias empleadas en los procesos químicos de forma que se

minimice el riesgo de accidentes químicos, incluidas las emanaciones, explosiones e

incendios.

Anexo 2. Espectros. 211

ANEXO 2: ESPECTROS. En este anexo se han incluido los espectros más representativos de los productos

sintetizados.

1) 2,5-DIMETOXIFENILAMINOTRIAZINAS:

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bis-(2-pirazol-1-ilfen il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina

(3a).

Espectro de 1H-RMN de 3a (DMSO, 25 ºC).

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

3a

212

Espectro de 1H-RMN de 3a (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 3a (DMSO, 80 ºC):

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

3a

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

3a


Espectro de IR de 3a (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 3a (CH2Cl2, 10-5 M):

250 300 350 400 450 500 550 6000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

UV Fluorescencia Excitación 340 nm Excitación 398 nm


Abs

orba

ncia

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Intensidad (a. u.)

750100012501500 175020002500300035001/cm

88

90

92

94

96

98

100

%T3398,57

1575,84

1556,55

1506,41

1417,68

1217,08

1049,28

JR3a

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

3a

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

3a

214

Distribución de diámetros hidrodinámicos en DLS de una disolución de 3a en THF a una concentración de 10-3M:


N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-difenil-1,3,5-triazina -2,4,6-triamina (3b).

Espectro de 1H-RMN de 3b (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 3b (DMSO, 80 ºC):

HN

N N

N NH

HN

O

O 3b

HN

N N

N NH

HN

O

O 3b

216

Espectro de IR de 3b (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 3b (CH2Cl2, 10-5 M):

250 300 350 400 450 500 550 6000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8 UV Fluorescencia Excitación


Abs

orba

ncia

0,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

1,2

1,4

1,6

1,8

Intensidad (a. u.)

750100012501500175020002500300035001/cm

82,5

85

87,5

90

92,5

95

97,5

100

%T

33

92

,79

16

33

,71

15

79

,70

15

56

,55

15

14

,12

14

17

,68

13

98

,39

12

30

,58

10

49

,28

10

24

,20

75

4,1

7

68

8,5

9

JR4a


Distribución de diámetros hidrodinámicos en DLS de una disolución 10-2 M de 3b en

CH2Cl2:

HN

N N

N NH

HN

O

O 3b

218

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bis-( p-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (3c).

Espectro de 1H-RMN de 3c (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 3c (DMSO, 80 ºC):

HN

N N

N NH

HN

O

O

OCH3

OCH3

3c

HN

N N

N NH

HN

O

O

OCH3

OCH3

3c


Espectro de IR de 3c (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 3c (CH2Cl2, 10-5 M):

250 300 350 400 450 500 550 6000,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30 UV Fluorescencia Excitación


Abs

orba

ncia

0

1

2

3

4

5

Intensidad (a. u.)

750100012501500175020002500300035001/cm

70

75

80

85

90

95

100

%T3

41

9,7

93

39

4,7

2

15

12

,19

14

79

,40

14

09

,96

12

46

,02 1

21

3,2

3

10

26

,13

82

3,6

07

96

,60

JR5a

220

N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bispiperidino-1,3,5-tr iazina-2,4,6-triamina (3d).

Espectro de 1H-RMN de 3d (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 3d (DMSO, 80 ºC):

HN

N N

N N

N

O

O3d

HN

N N

N N

N

O

O3d


Espectro de IR de 3d (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 3d (CH2Cl2, 10-5 M):

300 400 500 6000,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25 UV Fluorescencia 259 nm Fluorescencia 305 nm Excitación 340 nm Excitación 405 nm


Abs

orba

ncia

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

Intensidad (a. u.)

750100012501500175020002500300035001/cm

65

70

75

80

85

90

95

100

%T

29

33

,73 28

48

,86

15

89

,34

15

37

,27

15

04

,48

14

89

,05

14

56

,26

14

35

,04

12

84

,59 12

51

,80

77

3,4

6

JR6a

222

Distribución de diámetros hidrodinámicos en DLS de una disolución de 3d en THF de

concentración 10-3 M.


N-(2,5-Dimetoxifenil)-N’,N’’-bismorfolino-1,3,5-tri azina-2,4,6-triamina (3e).

Espectro de 1H-RMN de 3e (DMSO, 25ºC):

Espectro de 13C-RMN de 3e (DMSO, 25ºC):

HN

N N

N N

N

O

O

O

O

3e

HN

N N

N N

N

O

O

O

O

3e

224

Espectro de IR de 3e (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 3e (CH2Cl2, 10 -5 M):

300 400 500 6000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7 UV Fluorescencia 259 nm Fluorescencia 305 nm Excitacion 340 nm


Abs

orba

ncia

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

2,5

3,0

Intensidad (a. u.)

750100012501500175020002500300035001/cm

70

75

80

85

90

95

100

%T

34

14

,00

15

75

,84

15

31

,48

15

06

,41

14

71

,69 1

44

4,6

81

42

7,3

21

35

9,8

2

12

55

,66

12

15

,15

11

14

,86

80

0,4

6

JR7a


Distribución de diámetros hidrodinámicos de las especies en una disolución de 3e en

CH2Cl2 de concentración 10-2M.

226

2) MONOTRIAZINAS CON NAFTALENO:

N-4,6-(Di(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (5d): Espectro de 1H-RMN de 5d (DMSO, 25ºC):

Espectro de 13C-RMN de 5d (DMSO, 25ºC):

HN

N N

N N

N

H2N

5d

HN

N N

N N

N

H2N

5d



Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 5d (CH2Cl2, 10 -5 M):

300 400 500 6000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6 UV Fluorescencia 234 nm Fluorescencia 335 nm Excitación 400 nm Excitación 428 nm


Abs

orba

ncia

0

1

2

3

4

Intensidad (a. u.)

228

3) NAFTALENO BISTRIAZINAS: N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N6-difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina) (6b).



HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

6b

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

6b



Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 6b (CH2Cl2, 10-6 M).

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

UV Fluorescence 268 nm Fluorescence 323 nm Excitation

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

50

100

150

200

Intensity (a.u.)

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

87

88,5

90

91,5

93

94,5

96

97,5

99

%T

3439

,08

1625

,99

1573

,91

1556

,55

1514

,12

1494

,83

1479

,40

1440

,83

1392

,61

1352

,10

1228

,66

806,

25

775,

3875

0,31

688,

59

JR-29

230

Espectros de UV normalizados en diferentes disolventes de 6b.

200 300 4000,0

0,5

1,0

Abs

orba

nce

Wavelength (nm)


3CN

UV MeOH

Espectros de fluorescencia normalizados en diferentes disolventes de 6b.

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)


3CN

Fluorescence MeOH

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

6b

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

6b


Distribución de diámetros hidrodinámicos de partículas de 6b en una disolución de

concentración 8x10-4 M en CH2Cl2.

0 50 100 150 200 250 300 3500

20

40

60

80

100

120

N

orm

aliz

ed C

ount

s


DiPh_800 uM_DCM

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

6b

232

N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N6-bis(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-

triamina) (6c).



HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O

O

O

O

6c

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O

O

O

O

6c




80010001200140016001800200024002800320036001/cm

90

91,5

93

94,5

96

97,5

99

%T

3406

,29

3342

,64

1604

,77

1556

,55

1487

,12

1415

,75

1392

,61

1384

,89

1296

,16

1232

,51

1172

,72

1026

,13

825,

53

779,

24

JR-24

234

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 6c (CH2Cl2, 10-6 M).

300 400 5000,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6 UV Fluorescence Excitation

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

50Intensity (a. u.)

Espectros de UV normalizados en diferentes disolventes de 6c.

200 300 4000,0

0,5

1,0

Abs

orba

nce

Wavelength (nm)


3CN

UV MeOH

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O

O

O

O

6c

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O

O

O

O

6c


Espectros de fluorescencia normalizados en diferentes disolventes de 6c.

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)


3CN

Fluorescence MeOH

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O

O

O

O

6c

236

- N1,N5-Bis(4,6-di(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (6d).

Espectro de 1H-RMN de 6d (CDCl3, 25ºC):

Espectro de 13C-RMN de 6d (CDCl3, 25ºC):

HN

NH

NN

NN

N

N N

N N

N6d

HN

NH

NN

NN

N

N N

N N

N6d



Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 6d (CH2Cl2, 10-6 M).

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0 UV Fluorescence 237 nm Fluorescence 336 nm Excitation

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

50

100

150

200

250

300

350

Intensity

HN

NH

NN

NN

N

N N

N N

N6d

238

Espectros UV normalizados en diferentes disolventes de 6d.

200 300 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Abs

orba

nce

Wavelength (nm)

UV DCM UV CH

3CN

UV MeOH UV Hexane

Espectros de fluorescencia normalizados en diferentes disolventes de 6d.

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)

Fluorescence DCM Fluorescence CH

3CN

Fluorescence MeOH Fluorescence Hexane

HN

NH

NN

NN

N

N N

N N

N6d

HN

NH

NN

NN

N

N N

N N

N6d


Distribución de diámetros hidrodinámicos de 6d en una disolución de concentración 2 x

10-4 M en CH2Cl2.

0 20 40 60 80 1000

10

20

30

40

Nor

mal

ized

Cou

nts


_0.2 mM_DCM

HN

NH

NN

NN

N

N N

N N

N6d

240

N1,N5-Bis(4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (6e).

Espectro de 1H-RMN de 6e (CDCl3, 25ºC):

Espectro de 13C-RMN de 6e (CDCl3, 25ºC):

HN

NH

NN

NN

N

O

O

N N

N N

N

O

O

6e

HN

NH

NN

NN

N

O

O

N N

N N

N

O

O

6e


Espectro de IR de 6e (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 6e (CH2Cl2, 10-6 M):

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8


Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

100

200

300

400

500

600

700

Intensity (a. u.)

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

99,2

99,3

99,4

99,5

99,6

99,7

99,8

99,9

100

%T34

64,1

5

2980

,02

2900

,94

2362

,80

1597

,06

1539

,20

1516

,05

1394

,53

1253

,73

1118

,71

1010

,70

858,

32

800,

46

JR-25

242

Espectros UV de 6e normalizados en diferentes disolventes.

200 300 4000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0A

bsor

banc

e

Wavelength (nm)


3CN

UV MeOH

Espectros de fluorescencia normalizados de 6e en diferentes disolventes.

400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)


3CN

Fluorescence MeOH

HN

NH

NN

NN

N

O

O

N N

N N

N

O

O

6e

HN

NH

NN

NN

N

O

O

N N

N N

N

O

O

6e


N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N4,N6,N6-tetrafenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina)

(6f).

Espectro de 1H-RMN de 6f (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 6f (DMSO, 80 ºC):

NH

HN N

NN

N

N N

N

N

N

N

6f

NH

HN N

NN

N

N N

N

N

N

N

6f

244

Espectro de IR de 6f (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 6f (CH2Cl2 , 10-6 M):

200 300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8


Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Intensity (a.u.)

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

70

75

80

85

90

95

100

%T

323

0,7

7

3095

,75

1587

,42

154

6,9

115

37,2

715

04,4

8 1390

,68

132

8,95

1309

,67

123

6,3

7

1168

,86

1028

,06

846

,75

796

,60

779

,24

744

,52

JR-27

NH

HN N

NN

N

N N

N

N

N

N

6f


Espectros UV normalizados en diferentes disolventes de 6f.

200 300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0A

bsor

banc

e

Wavelength (nm)


3CN

UV MeOH

Espectros de fluorescencia normalizados en diferentes disolventes de 6f.

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)


3CN

Fluorescence MeOH

NH

HN N

NN

N

N N

N

N

N

N

6f

NH

HN N

NN

N

N N

N

N

N

N

6f

246

N2,N2'-(Naftaleno-1,5-diil)bis(N4,N6-bis(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina)

(6h).

Espectro de 1H-RMN de 6h (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 6h (DMSO, 80 ºC):

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2

6h

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2

6h


Espectro de IR de 6h (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 6h (CH2Cl2, 10-5 M):

200 300 400 500 600 7000,00

0,05

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30 UV Fluorescence 238 nm Fluorescence 355 nm Excitation 387 nm Excitation 436 nm

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

10

20

30

40

50

Intensity (a.u.)

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

86

88

90

92

94

96

98

100

%T

3388

,93

3327

,21

1622

,13

1591

,27

1562

,34

1504

,48

1485

,19

1409

,96

1323

,17

1301

,95

1249

,87

1230

,58

1182

,36

1111

,00

846,

75 798,

53

750,

31

JR-26

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2

6h

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2

6h

248

Espectros de UV normalizados en distintos disolventes de 6h.

200 300 400 500 6000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0A

bsor

banc

e

Wavelength (nm)


3CN

UV MeOH

Espectros de fluorescencia normalizados con distintos disolventes de 6h.

300 400 5000,0

0,2

0,4

0,6

0,8

1,0

Inte

nsity

(a.

u.)

Wavelength (nm)


3CN

Fluorescence MeOH

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2

6h

HN

NH

NN

N

N N

NHN

HN

NH

NH

O2N

O2N

NO2

NO2

6h


N1,N5-Bis(4,6-dicloro-1,3,5-triazin-2-il)naftaleno-1,5-diamina (7): Espectro de IR de 7 (neto):

Espectros de UV, fluorescencia y excitación en CH2Cl2 de 7.

300 400 5000.00

0.05

0.10

0.15

0.20

0.25

0.30 UV Fluorescence Excitation

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

20

40

60

80

100

120

140

Intensity (a.u.)

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

99

99,15

99,3

99,45

99,6

99,75

99,9

%T

3234

,62 15

97,0

615

87,4

2

1548

,84

1504

,48

1392

,61

1238

,30

1168

,86

848,

68 796,

6078

1,17

JR-23

250

4) 2,4-DIMETOXIBENCILAMINOTRIAZINAS: N-(2,4-Dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-(2-pirazol-1-ilfenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (9a).

Espectro de 1H-RMN de 9a (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 1H-RMN de 9a diferentes temperaturas:

N N

NHN

HN

HN

NN

NN

O

O

9a


N2-(2,4-Dimetoxibencil)-N4,N6-di(naftalen-1-il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (9g). Espectro de 1H-RMN de 9g (DMSO, 60 ºC):

Espectros de 1H-RMN de 9g a diferentes temperaturas:

N N

N

HN

OCH3

OCH3

NHHN

9g

252


(9i).

Espectro de 1H-RMN de 9i (DMSO, 85 ºC):

Espectros de 1H-RMN de 9i a diferentes temperaturas:

N N

NHN

HN

HN

O

O

N

NN

N

9i



(9j).

Espectro de 1H-RMN de 9j (DMSO, 80 ºC):

Espectros de 1H-RMN de 9j a diferentes temperaturas:

N N

NHN

HN

HN

O

O

N

N

N

N9j

254

N-(2,4-Dimetoxibencil)-N´,N´´-bis-(1-fenilpirazol-4-il)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina

(9k).

Espectro de 1H-RMN de 9k (DMSO, 115 ºC).

Espectro de 1H-RMN de 9k a diferentes temperaturas:

N N

NHN

O

O

N N

NN

9k


1) MONOAMINOTRIAZINAS: 4,6-Dicloro-1,3,5-triazina-2-amina (10) Espectro de IR de 10 (neto):

600800100012001400160018002000240028003200360040001/cm

94

94,5

95

95,5

96

96,5

97

97,5

98

98,5

99

99,5

100

%T

3387

,00

330

4,0

6

3219

,19

1643

,35

150

4,4

8

1315

,45

125

1,8

0 101

2,63

846

,75

796

,60

MonoNH2triazina

256

N2,N4-Difenil-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (10b):



N

N

N

NH2

HN NH

10b

N

N

N

NH2

HN NH

10b



600800100012001400160018002000240028003200360040001/cm

85,5

87

88,5

90

91,5

93

94,5

96

97,5

99

%T

3014

,74

2968

,45

1737

,86

1446

,61

1363

,67

1228

,66

1217

,08

754,

17

I-34B

258

N2,N4-Bis(4-metoxifenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (10c): Espectro de 1H-RMN de 10c (DMSO, 25 ºC):


N

N

N

NH2

HN NH

O

O

10c

N

N

N

NH2

HN NH

O

O

10c


Espectro de Espectro IR de 10c (neto):

75090010501200135015001650180019502100240027003000330036001/cm

45

52,5

60

67,5

75

82,5

90

97,5

%T

3014

,74

3001

,24

2968

,45

2945

,30

1737

,86

1604

,77

1575

,84

1558

,48

1506

,41

1489

,05

1454

,33

1433

,11

1415

,75

1365

,60

1354

,03

1228

,66

1217

,08

1205

,51

1176

,58

1033

,85 10

20,3

4

817,

82

I-63Bh

260

N2,N4-Bis(4-nitrofenil)-1,3,5-triazina-2,4,6-triamina (10h):

Espectro de 1H-RMN de 10h (DMSO, 25 ºC).

Espectro de 13C-RMN de 10h (DMSO, 25 ºC).

N

N

N

NH2

HN NH

10h

NO2

NO2

N

N

N

NH2

HN NH

10h

NO2

NO2


Espectro de IR de 10h (neto):

75090010501200135015001650180019502100240027003000330036001/cm

80

82

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%T

3014

,74

2968

,45

1737

,86

1363

,67

1228

,66

1217

,08

1112

,93

752

,24

I-35B

262

2) DERIVADOS DE TRIAZINILGLICINA. Ácido 2-((4,6-bis((2-(1H-pirazol-1-il)fenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético

(13a):

Espectro de 1H-RMN de 13a (DMSO, 25 ºC) en medio ácido:

Espectro de 13C-RMN de 13a (DMSO, 80 ºC) en medio ácido:

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

HO

O

13a

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

HO

O

13a


Espectro de 1H-RMN de 13a (DMSO, 25 ºC) en medio básico:

Espectro de 13C-RMN de 13a (DMSO, 25 ºC) en medio básico:

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

HN

N N

N NH

HN

N

N

N

N

O

O

264

Espectros de 1H-RMN de 13a a diferentes temperaturas.

Espectro de IR de la sal sódica de 13a (neto):

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

93

94

95

96

97

98

99

100

%T

3331

,07

1614

,42

159

1,27

1570

,06

1506

,41

1444

,68

140

8,04

1327

,03 13

03,8

8

1047

,35

939,

33

810

,10

796

,60

738

,74

JR-35 básico


Espectro IR de 13a (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 13a (CH2Cl2, 10-5 M):

300 400 500 6000,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05

UV Fluorescence Excitation

Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

2

4

6

8

Intensity (a.u.)

600800100012001400160018002000240028003200360040001/cm

88,5

90

91,5

93

94,5

96

97,5

99

%T

3309

,85

1714

,72

1620

,21

1556

,55

1506

,41

1494

,83

1454

,33

140

6,11

132

8,95

1224

,80

104

7,35

941

,26

808,

17

752

,24

JR-35

266

Ácido 2-(4,6-bis(fenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13b):



NH

NN

N

NH

NH

O

O

OH

O13b

NH

NN

N

NH

NH

O

O

OH

O13b



Espectro IR de 13b con ZnCl2 (neto):

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

97,75

98

98,25

98,5

98,75

99

99,25

99,5

99,75

100

%T

3292

,49

1666

,50

1631

,78

1608

,63

1494

,83

1444

,68

1415

,75

1402

,25 13

73,3

2

1244

,09

1024

,20

752,

24

686,

66

JR-15

60075090010501200135015001650180019502100240027003000330036001/cm

84

86

88

90

92

94

96

98

100

%T

3421

,72 2924

,09

1734

,01

1631

,78 15

95,1

3

1556

,55

1450

,47

1415

,75

1282

,66

1224

,80

1174

,65

1174

,65

1087

,85

1026

,13

879,

54

754,

17

688,

59

632,

65

JR-15 Zn

268

Ácido 2-((4,6-bis((4-metoxifenil)amino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13c):



NH

NN

N

NH

NH

OH

O13c

NH

NN

N

NH

NH

OH

O13c



80010001200140016001800200024002800320036001/cm

98

98,25

98,5

98,75

99

99,25

99,5

99,75

100

%T32

90,5

6

2829

,57

1664

,57

1598

,99

1508

,33

1481

,33

1411

,89

1375

,25

1296

,16

1238

,30

1174

,65

1031

,92

827,

46

JR-13 puro

270

Ácido 2-((4,6-di(piperidin-1-il)-1,3,5-triazin-2-il-amino)acético (13d):



NH

NN

NN

N

OH

O

13d

NH

NN

NN

N

OH

O

13d




NH

NN

NN

N

OH

O

13d

NH

NN

NN

N

OH

O

13d

272

Espectro de IR

de 13d (n

eto):

8001000

12001400

16001800

20002400

28003200

36001/cm

88,5 90

91,5 93

94,5 96

97,5 99

%T

3267,41

2937,59

2858,51

1672,28

1639,49

1597,06

1531,48

1487,12

1450,47

1384,891367,53

1284,59

1234,44

1022,27

991,41

954,76

852,54

771,53

729,09

684,73659,66


Ácido 2-((4,6-dimorfolino-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13e):

Espectro de 1H-RMN de 13e (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 13e (DMSO, 80 ºC)::

NH

NN

NN

N

O

O

OH

O

13e

NH

NN

NN

N

O

O

OH

O

13e

274

Espectro de IR

de 13e (neto):

8001000

12001400

16001800

20002400

28003200

36001/cm

93 94 95 96 97 98 99

100

%T

3296,35

2966,522914,44

2862,36

1672,28

1641,42

1602,85

1556,551525,69

1489,05

1394,53

1361,74

1301,951273,02

1257,591238,30

1114,86

1068,56

1029,991004,91

912,33

862,18

794,67771,53


Ácido 2-(4,6-bis(difenilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13f):

Espectro de 1H-RMN de 13f (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 13f (DMSO, 80 ºC):

N

N

N

N

NHN

HO

O

13f

N

N

N

N

NHN

HO

O

13f

276

Espectro de IR de 13f (neto):

Espectro de UV, fluorescencia y excitación de 13f (CH2Cl2, 10-5 M).

300 400 5000,000

0,005

0,010

0,015

0,020


Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

2

4

6

Intensity (a.u.)

80010001200140016001800200024002800320036001/cm

92

93

94

95

96

97

98

99

100

%T

3417

,86

1732

,08

1714

,72

1649

,14

1573

,91

1548

,84

1537

,27

1489

,05 14

63,9

7

1384

,89

1294

,24

1215

,15

1024

,20

806,

25

748,

38

690,

52

JR-37


Ácido 2-((4,6-bis(naftalen-1ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acético (13g):

Espectro de 1H-RMN de 13g (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 13g (DMSO, 80 ºC):

N

N

N

NH

NH

NH

HO O

13g

N

N

N

NH

NH

NH

HO O

13g

278

Espectro de IR de 13g (neto):

Espectros de UV, fluorescencia y excitación de 13g (CH2Cl2, 10-5 M).

300 400 5000,00

0,01

0,02

0,03

0,04

0,05


Wavelength (nm)

Abs

orba

nce

0

2

4

6

8

10

12

14

Intensity (a.u.)

60080010001200140016001800200024002800320036001/cm

93,75

94,5

95,25

96

96,75

97,5

98,25

99

99,75

%T

3396

,64

3348

,42

3049

,46

1705

,07

1633

,71

1589

,34

1556

,55

1508

,33

1392

,61

1244

,09

779,

24 759,

95

673,

16


2-((4,6-Bis(naftalen-1ilamino)-1,3,5-triazin-2-il)amino)acetato de metilo (14g): Espectro de 1H-RMN de 14g (DMSO, 80 ºC):

Espectro de 13C-RMN de 14g (DMSO, 80 ºC):

N

N

N

HN NH

HN

O

O

14g

N

N

N

HN NH

HN

O

O

14g

280

Espectro de IR de 14g (neto):

75090010501200135015001650180019502100240027003000330036001/cm

92

93

94

95

96

97

98

99

100

%T

1747

,51

1631

,78

1614

,42

1556

,55

1496

,76

1394

,53 12

67,2

3

1215

,15

771,

53

JR-42

281

ANEXO 3. TABLAS ÚTILES

Tabla A3.1. Distancias (Å) y ángulos (º) seleccionados para el compuesto 13a.

O1-C5 1.329(5) O2-C5 1.187(5) N1-C1 1.297(5) N1-C2 1.343(5) N2-C3 1.311(6) N2-C2 1.337(5) N3-C1 1.344(6) N3-C3 1.373(6) N4-C1 1.327(6) N4-C4 1.429(6) N5-C2 1.332(6) N5-C11 1.370(6) N8-C3 1.315(5) N8-C2 1.418(6)

C1-N1-C2 114.4(4) C3-N2-C2 116.2(4) C1-N3-C3 119.1(5) C1-N4-C4 121.4(5) C2-N5-C11 134.9(5) C3-N8-C21 129.8(4)

Tabla A3.2. Distancias (Å) y ángulos (º) seleccionados para el compuesto 13d.

O1-C15 1.248(4)

O2-C15 1.231(4)

N1-C2 1.317(4)

N1-C1 1.357(4)

N2-C2 1.366(3)

N2-C3 1.381(4)

N3-C3 1.306(4)

N3-C1 1.361(3)

N6-C3 1.329(3)

N6-C14 1.449(4)

C14-C15 1.532(4)

282

C2-N1-C1 117.1(2)

C2-N2-C3 117.4(3)

C3-N3-C1 115.2(2)

C3-N6-C14 122.2(3)

O2-C15-O1 127.4(3)

O2-C15-C14 115.3(3)

O1-C15-C14 117.3(2)

Tabla A3.3. Datos obtenidos para calcular el límite de detección de [Hg(II)].

Medida 1 Medida 2 Medida 3 I media Log (I) Log [Hg] Conc. Hg 2+ 15,26 15,38 15,35 15,33 1,186 -9 1,00E-09 15,72 15,73 15,77 15,74 1,197 -8,9208 1,20E-09 33,58 33,84 33,85 33,76 1,528 -8,8538 1,40E-09 50,51 50,27 50,62 50,47 1,703 -8,7958 1,60E-09 68,78 68,59 68,32 68,56 1,836 -8,7447 1,80E-09

82 81,66 81,56 81,74 1,912 -8,6989 2,00E-09 91,75 91,77 92,11 91,88 1,963 -8,6575 2,20E-09 97,45 97,62 97,56 97,54 1,989 -8,6382 2,30E-09 101,67 101,58 101,74 101,66 2,007 -8,5228 3,00E-09

Documents

José Ramón Ramírez Díaz_Tesis_2013