Embed Size (px)
Citation preview
Dr. Candan Hızel, PhD, HDRMoleküler Biyoloji ve Genetik Uzmanı
C2H-Vichy Genomics, Fransa, Kanadaı ı İ ğ ış ıMarmara Üniversitesi Eczac l k Fakültesi Farmakogenetik laç Güvenli i Birimi Sorumlu Dan man
Kanıta Dayalı, Öngörüsel veBireye Özgü Tıp
Yeni Genetik ve Uygulamaları
8 Yıl 2010 Sayı 24
Dr. Candan Hızel, PhD, HDR
Genlerimiz,Biz ve ÇevremizTıp Bilimi İçin Yeni BirŞans; Öngörüsel veBireye Özgü Tıp
”
Doğumumuzdan itibaren yaşamımızın orkest-rasını yöneten şeflere sahip olduğumuz için çok şanslısayılırız: genlerimiz. Bizi yaşamımız süresince etkile-yen ve karakterize eden en önemli olgu genlerimizdir.Genetik yapının işleyişini bir senfoniye benzetirsekgenlerimizi orkestra içinde bir enstrüman olarakdüşünebiliriz. İyi bir müzik için bir enstrümanın diğerenstrümanlarla uyum içinde olması gerektiği gibi, buenstrüman, partisyona, kompozitöre ve orkestra şefi-ne göre müzikteki yerini bulur. Aynı bu örnekte oldu-ğu gibi genler kendi içlerinde ve çevre ile devamlı ilişkiiçindedirler. Dolayısıyla genleri bir çeşit “iletişimbirimleri” olarak düşünürsek, yaşamımızın heranında ne yaparsak yapalım genlerimiz bizim davra-nışlarımız, çevremiz ve kendimize özgü gen yapımızınbütünü arasında devamlı ve zor bir dengenin oluşma-sını sağlar. Genlerimiz bizim en zayıf ve en güçlü yan-larımız olup, genlerimizin çalışmasına bağlı olarakhastalıklara karşı olan direncimiz veya ilaçlara karşıolan yanıtımız değişim gösterir. Aynı zamanda genle-rimizin çalışması, hastalıkların gelişmesi ve ilaçmetabolizmasındaki etkiler genlerimizin polimorfiközelliklerine bağlı olarak farklılıklar gösterdiğinden,metabolik kapasitemizin çevreye olan adaptasyonu dafarklı farklıdır. Sonuç olarak biz; sadece atalarımız-dan bize aktarılan genetik yapımız veya genotipimiztarafından bize sağlanan “sahip olduğumuz yapı” ilebeslenme, stres, aşk, hastalık gibi biyolojik vepsikolojik çevresel etmenleri oluşturan “nasıl davranı-yoruz” şeklinde tanımlanan yaşam tarzımız arasındaoluşan etkileşimlerin sonucuyuz. Genlerimizin duru-munu tespit edebilmek, bizim çevreyle olan ilişkileri-mizi kolaylaştırır.
Bireyi, genleri vasıtasıyla çevresiyle sürekli birşekilde etkileşim içinde olan bir “açık sistem” gibi
“Bizler eskiden kaderimizinyıldızlarda yazılı olduğunainanıyorduk, fakat artık biliyoruzki kaderimiz genlerimizdeyazılıdırJ.D. Watson, Times Dergisi, 20Mart 1989
düşünebiliriz (Prigogine, 1977 KimyaNobel Ödülü). Şekil 1'de görüldüğü gibiöngörüsel ve bireye özgü tıp kavramı,genler ile biyolojik ve psikolojik çevreşartlarının etkileşimlerine dayanır (gen-çevre etkileşimi) ve bu etkileşmelerinsonucunda ortaya çıkabilecek hastalıklar ileadvers ilaç reaksiyonlarının (ADR) belirlen-mesinde yardımcı olur. Buna ek olarak, buetkileşimlere bağlı ortaya çıkabilecekgöreceli risklerin tespitinde biyoistatistik(göreceli olasılıklar oranı gibi) ve infor-matik yaklaşım çok önemli rol oynar. Buyaklaşımlar sonucunda hastanın yaşadığıfarklı çevre şartlarında, hem beslenme
alışkanlıkları açısından hem de farmakolojik veekolojik etkiler açısından kendi biyolojik yapılarınıdaha iyi tanıyarak bilinçli bir şekilde bu çevre içindeuyum bulmalarını sağlar.
Gen-çevre etkileşimi yeni bir kavram olmayıp ilkolarak 1965 Nobel Fizyoloji veya Tıp ödüllü Fransızbilim adamı Jacques Monod, “
(1970; Raslantı ve Zorunluluk) adlıderlemesinde gen-çevre ilişkisini irdelemiştir. Dahasonra, 1980 Nobel Fizyoloji veya Tıp ödüllü Fransızbilim adamı Jean Dausset “önceden tespit etmek,tedavi etmekten daha iyidir” meşhur sözü ile ilk defa“Öngörüsel Tıp” terimini kullanmıştır. ProfesörJacques Ruffié 1993 yılında
(Öngörüsel Tıbbın Doğuşu)adlı kitabında felsefi bir yaklaşımla bu terimi dahakapsamlı bir şekilde açıklamıştır. Günümüzde,gelişen yüksek dereceli gen teknolojileri ile birlikte“Öngörüsel Tıp” bu terimi tamamlayan “BireyeÖzgü Tıp” terimi ile birlikte kullanılarak açıklık vekesinlilik kazanmıştır.
Le Hasard et lanécessité”
"Naissance de laMédecine Prédictive"
ETKİLEŞİM
GENLERİMİZÇEVRE ŞARTLARIBiyolojik, Psikolojik
&Elektromanyetik
HASTALIKLARADVERS İLAÇ
REAKSİYONLARI
Göreceli Riskler (RR) Biyoinformatik
Şekil 1. Öngörüsel ve bireye özgü tıbbın temel ilişkisi
bağlamda incelenmelidir. Bütün bu kişiye özelbilgiler rutin tıp pratiğinde bireye özgü tedaviyekatkıda bulunur. Öngörüsel ve bireye özgü tıpyaklaşımı, tıp kavramına ters düşmediği gibi rutintıp pratiği zincirinde önemli bir halkayı oluşturanmantıksal gelişimin sonucudur.
DNA'nın Dr. Watson ve Dr. Crick tarafındankeşfinden tam 50 yıl sonra uluslararası İnsanGenom Projesi (İGP) 2003 yılında tamamlandı.İnsan Genom Projesinin 1990 yılında başlayıp,projenin ilk versiyonunun 2000 yılında KanadaHUGO Genom toplantısında bu projenin direktörüFrancis Collins tarafından sunulmasıyla, genetikbilgilerin günlük yaşamda ve tıp biliminde rutin ola-rak uygulanabileceği “post-genomik” çağa sembo-lik olarak girmiş bulunuyoruz (
;Bundan böyle genlerimizin sayısı (yaklaşık olarak30.000), yapısı ve yaklaşık %50'den fazlasının işlev-liği hakkında bilgimiz var. Her sesin her bir harfekarşılığı olan yeni bir alfabeyi keşfetmiş gibiyiz...Geriye kalan bu alfabeyi okumayı bilip kullanılabilirhale getirebilmek. Bu arada şu ilginç noktanın dabelirtilmesi gerekir; Amerika Birleşik Devletleri,Fransa, İngiltere, Almanya, Danimarka, Japonya veÇin gibi farklı ülkelerden pek çok sayıda bilim ada-mının 13 yıl boyunca harcadıkları olağanüstüemekler ile ortaya çıkan, 20. ve 21. yüzyılımızınüstün başarısı olan İGP için harcanan para (yaklaşık3 milyar dolar), Irak savaşının ilk 6 ayında harcananparadan on kez daha azdır! İnsan Genom Projesinintamamlanması ve bu sayede gelişen genetik bilgilerile buna bağlı olarak özellikle moleküler tıbbın hızlıbir şekilde gelişmesi, bireylerin daha sağlıklı ve dahaemin tedavisi için öngörüsel ve bireye özgü tıbbıngünümüz modern tıp pratiğinde uygulanmasınıhızlandırmıştır. İnsan Genom Projesinin ilk şeklininsunulmasıyla 3 önemli strateji belirlenmiştir (F.Collins, “
” IOMAnnual Meeting, 14 Ekim 2002).
Post-Genomik Çağ ve “Yeni Genetik”“ Böylece sihirli ve harika hikaye yavaş yavaş
oluşmaya başladı....
Bütün bu garip olaylar bir şekil aldı ve iyi birşekilde tamamlandı.”
Lewis Carroll, Alice Harikalar Ülkesinde
InternationalHUGO Genome Meeting Nisan 2000, Kanada).
The Genome Project. Changing theparadigm of research in the life sciences
9Yıl 2010 Sayı 24
Kanıta Dayalı, Öngörüsel ve Bireye Özgü Tıp - Yeni Genetik ve Uygulamaları
Tüm insanlar “ ” olarak adlandırı-lan aynı türden gelmelerine rağmen, genleri ve pro-teinleri arasında farklılıklar bulunur. Sonuç olarakhücrelerin ve dokuların çalışmaları, hastalıklarıngelişimi veya ilaçlara verilen yanıtlar açısından herbirey birbirinden farklıdır. İşte bu farklılıklarbulunduğumuz çevre şartlarında her bireyin farklıfarklı tepkiler vermesine sebep olur. Sokrates'in
ifadesindeki gibi bir bireyin kendigenetik yapısını tanıması, bu genetik yapıdaki güçlüve zayıf noktaları bilmesi, farmakolojik, ekolojikveya nütrisyonel açılardan içinde bulunduğu bu çokbiçimli ( ) çevreye sağlıklı bir biçimdeuyum sağlayabilmesini kolaylaştırır. ş
ğı ğ
ş Niçin böyle bir davranış?Genetik, tarot falının bir çeşit farklı bir uyarlamasıolarak düşünülmemelidir. Buna karşılık genetik,öngörüsel ve bireysel bir yaklaşım ile bireyin dahasağlıklı ve güvenilir bir biçimde yaşamasına olanaksağlar. Güçlü ve zayıf taraflarımızı bilmek, özgürlü-ğümüzü sınırlandırmayacağı gibi tersine daha çokoluşabilecek risklere karşı bizim temkinli olmamızısağlar. Unutmayalım ki özgürlüğün tanımlarındanbiri de “zayıflıklarımızı ve engelleri bilip seçebilmek-tir”. Yolda arabayla giderken, korunmasız, tehlikelibir yolu seçebiliriz ve bu bizim seçimimizdir. Fakatbu yolu seçmeden bu yoldaki olası riskleri öncedenbilmemiz daha iyi olur. Aynı şekilde, eğer kangrubumuz A ise, kan grubu B olan birisinden kannaklini kabul etmenin riskli olduğunu biliriz ve bunubilmek bizim özgürlüğümüzü sınırlamaz, tersineartırır. Basit bir genetik test ile hekim hastasınınherhangi bir ilaç için yavaş veya hızlı metabolizörolduğunu öğrenebilir ve test sonuçlarının anlamlı birşekilde yorumlanmasıyla doğru bir doz ayarlama-sında bulunarak optimum terapötik yanıta yaklaşa-bilir. Aynı şekilde, yine basit bir genetik test ile hangibesinlerin ilaçlarla etkileştikleri öğrenilebilir. Teda-vide doz azaltılarak veya yükseltilerek (deneme-yanılma yolu) veya beslenme şeklinin değiştirilmesiile “genetik testi yapmadan da aynı iyi sonuçlaraulaşılır” diye düşünülebilir. Doğru... Fakat bu tip birdüşünce ile hastanın ateşini termometre kullanma-dan yalnız alnına dokunarak veya bir diyabet hastasıiçin glisemi analizi yerine sadece idrarını tadarakyetinilebilir! Dolayısıyla, gerek toplumsal, gerekailesel, gerek yaşam tarzı faktörleri, gereksebeslenme alışkanlıkları olsun, tıpta her birey, kişisel
Homo sapiens
“kendini tanı”
polymorpheBirçok ki inin
"neden ölece imi bilmek istemiyorum.... beklemeyive sonuçlar görmeyi tercih ederim!" dedi ini birçokkereler duymu uzdur.
10 Yıl 2010 Sayı 24
1. Tek gen hastalıklarının belir-lenmesi amacıyla veya prenatal-diagnostikamacıyla kullanılan genetik; klasik veya “eskigenetik”.
2. Bu yazının esas konusu olanönleyici, öngörüsel, bireye özgü tıp esasına daya-nan “yeni genetik”
3. Bu strateji genetiğinzararsız ve en faydalı bir şekilde kullanımı içinçok önemli ve gerekli olup hekimlerin, eczacı-ların, hemşirelerin ve toplumun genetik konu-sunda bilgilendirilmesi amacını taşır.
Bugünün genetiği açık bir şekilde iki farklıalanda ifade edilebilir:
a) Kistik fibrozis, Duchenne kas distrofisi vb.gibi monogenik hastalıkları inceleyen klasik veya“eski genetik”.
b) Kalp hastalıkları, diyabet, kolon, mesane,meme, prostat kanseri gibi poligenik ve çok faktörlüpatolojileri ve ilaç reaksiyonları gibi problemleriinceleyen “yeni genetik”.
Günümüzde bu alan aşağıdaki birimleri kapsamak-tadır (Şekil 2)
Farmakogenetik/genomik: farmakolojibağlamlı genetikEkogenetik: ekoloji bağlamlı genetikNutrigenetik: beslenme bağlamlı genetik
Tıp için genetik:
Sağlık için genetik:
Toplum için genetik:
(farmakogenetik, ekogenetik,immünogenetik, nutrigenetik, psikogenetik v.b.gibi)
Tıpta “Yeni Genetik” Ne Demektir?
�
�
�
�
�
İmmünogenetik: immünoloji bağlamlıgenetikPsikogenetik: psikiyatri bağlamlı genetik
Dolayısıyla “yeni genetik” halihazırda bilinenbilim dallarıyla genetik arasında bir köprü oluşturur.Yeni genetiğin, gündelik yaşamımızda öngörüsel vebireye özgü tıpta kullanılması ve sağlığımızı dahagüvenilir bir biçimde kontrol edebilmesi içinpresemptomatik dönemden itibaren uygulanmasıgerekir. Genlerimizin yapısını ve kapasitesini nekadar iyi tanırsak, çevresel etmenlerin etkisiyleortaya çıkabilecek birçok kanser tipi, astım, kalphastalıkları gibi çok faktörlü patolojilerin gelişmesinive advers ilaç reaksiyonlarının (
-ADR) meydana gelmesini o derecedebaşarıyla engelleyebiliriz.
İnsan Genom Projesinin tamamlanması vegenetik bilimindeki son zamanlardaki hızlı gelişme-ler, toplumda dikkat çekilmesi ve anlaşılması gere-ken önemli değişikliklere sebep olmuştur. Bu anakadar halk esas olarak kistik fibrozis, Duchenne kasdistrofisi gibi tek gen hastalıkları konusundabilgilendirilmiştir. Oysa günümüzde bilinen yaklaşık3.500 patoloji monogenik tiptedir. Dolayısıyla birgen = bir hastalık kuralına göre yaklaşık 3.500 tanegen monogenik patolojilerden sorumludur ve bu dayaklaşık olarak genomun yalnız %11'ini temsil eder.Yaklaşık 30.000 gene sahip olduğumuz düşünü-lürse, geri kalan 26.000 gen poligenik ve çokfaktörlü biçimde rol oynar. Bu genler kalp hastalık-ları, tip 1 diyabet, kolon kanseri, mesane kanseri,göğüs kanseri, prostat kanseri gibi farklı tipte kan-serler ve ilaç reaksiyonları problemlerinden sorum-ludurlar, üstelik çevre şartlarının etkisi bu tippatolojilerde çok önemlidir.
Farklı genlerin farklı hastalıkların gelişmesindekietkilerine bir göz atarsak Şekil 3'te gösterildiği gibibirinci grupta kistik fibrozis, Duchenne kas distrofisigibi tek gen patolojilerine
sebep olan genmutasyonu için homozigot olan kişiler hastalığı%100 geliştirirler ve bu tip monogenik hastalıklardaçevre faktörlerinin etkileri yok denecek kadar azdır.Bu gibi hastalıklarda, risk kesin olup en önemliterapötik strateji, pre-natal diagnostiktir. Pre-nataldiagnostiğin dışında bu tip monogenetik hastalıklarıntedavisinde gen terapisi diğer umut verici bir tedavi
adverse drugreactions
Genlerimizden Hastalıklara
sebep olan genlerdurumunda, bu hastal klaraı
Dr. Candan Hızel, PhD, HDR
Yeni Genetik
Fonksiyonel genetik-Proteomik-DNAchips
FARMAKOgenetik/genomik
EKOgenetik
PSİKOgenetik
NUTRİgenetik
İMMÜNOgenetik
Esas: Etkileşim
Şekil 2. Yeni genetik ve etkileşim
tedavisinin daha doğru ve yararlı bir biçimdekullanılmasını sağlayabiliriz. Böylece DOĞRU KİŞİİÇİN DOĞRU DOZDA İLAÇ SEÇİMİNİ DAHASAĞLIKLI BİR ŞEKİLDE YAPABİLİRİZ.
Genetiğe bağımlı bireye özgün yaklaşımı şuşekilde özetleyebiliriz: “HEPİMİZ BİRBİRİMİZ-DEN FARKLIYIZ.” Bu “hepimiz birbirimizdenfarklıyız” kavramı genetik farklılığı yansıtır. Genetikfarklılık ne demektir? Bu cümlenin arkasındapolimorfizm dediğimiz bilimsel bir olgu yer alır.Genlerimiz farklı biçimlerde bulunur ve bu çeşitlilikgen aktivitesini tespit eder. Bu farklılıkta genlerin%93'ten fazlası tek nükleotid polimorfizmlerinden(TNP) oluşur ve bu tek nükleotid polimorfizmlerininher 2.000-2.500 nükleotidde bulunduğu öngörül-mektedir. Bu polimorfizmler, DNA üzerinde değiş-meyen, sürekli kalımlı olup günümüzde çok gelişmişmoleküler tekniklerle tespit edilebilmektedir.
Basit bir şekilde polimorfizm, kalitatif yani nite-liksel açıdan DNA molekülünün yapısındaki herhan-gi bir değişiklik olarak düşünülebilir. DNA'nınprimer yapısı kişiden kişiye farklılıklar gösterir vemonozigot ikizler haricinde kimse aynı DNA yapı-sına sahip değildir.
“Hepimiz Birbirimizden Farklıyız” Niçin?
“Bukalemun aynaya baktığı zaman hangirenktir?”
Gérard Salem, Psikoloji Konferansı
Kantitatif açıdan ise polimorfizm bir popülas-yonda bir karakter için genetik varyasyonlara bağlı ikiveya daha fazla alelden en az birinin %1'den fazla birsıklıkta bulunmasıdır ve bu durumda genetik poli-morfizmden bahsedilebilir. Bir genin fonksiyonel
11Yıl 2010 Sayı 24
yaklaşımı olabilir, özellikle Duchenne kas distrofisiiçin gen terapisi konusunda önemli çalışmalaryapılmıştır. İkinci grupta yer alan “risk genleri”olarak da bilinen genler genellikle BRCA-genmutasyonuna bağlı oluşan kalıtsal meme kanseriveya Alzheimer gibi geç yaşlarda ortaya çıkabilecekhastalıklardan sorumludur. Örneğin BRCA- bağımlımeme kanseri durumunda, bu mutasyon içinhomozigot olan kadınların %90-95'i 45 ila 50yaşından önce meme kanserini geliştirirler. BRCAgen mutasyonuna bağlı meme kanseri, bilinen memekanseri patolojisinin %5 ile 10'unu oluşturur, diğermeme kanseri tipleri sporadik olup genellikle çevreşartlarından etkilenirler. Örneğin teyzesi 65 yaşındameme kanseri olmuş 60 yaşındaki bir kadın“kalıtsal!” diyerek kendisi için de potansiyel birmeme kanseri olabilme durumundan endişelenebilir.Yanlış anlaşılmalardan doğabilecek psikolojiksonuçlar önemli olabileceğinden, gereksiz panikyaratmaktansa konuyu açıklığa kavuşturmakta faydavardır. Yukarıda açıklanan bu durum üçüncü grubadenk gelir. Bu üçüncü grup önleyici öngörüsel bireyeözgü yaklaşım açısından çok daha fazla umutvericidir. Çevresel faktörlerle etkilenen kalp hasta-lıkları, osteoporoz, sporadik prostat, meme, kolon,akciğer kanseri gibi poligenik çok faktörlü patolojilerbu grupta toplanır. Poligenik ve çok faktörlüpatolojilerin gelişiminde rol oynayan, metabolikgenler olarak da bilinen bu genler
yüksek derecede polimorfik olup, bunlarınaktiviteleri çevre şartlarının etkisiyle, çevre-gen, ilaç-gen etkileşimleriyle değişebilir. İşte bu üçüncü grupdurumlarda yeni genetik esasına göre metabolikgenlerimizin kapasitesini tespit edebilirsek, dahasağlıklı bir yaşam için, yaşam tarzı alışkanlıklarımızıdaha doğru ve uygun biçimde kullanabiliriz.
Bir bireyin genotipini değiştiremeyiz, fakatçevre şartlarını, beslenme şeklini ve yaşam tarzınıdeğiştirebiliriz... Başka bir deyişle, genetik yapı-mızdan dolayı meydana gelebilecek hoş olmayansonuçlara katlanmak yerine bu çevre şartlarını veyaşam tarzını değiştirerek daha etkin bir halegeçebiliriz. Unutmamalıdır ki yukarıda bahsettiği-miz gibi eğer genlerimizi orkestra içinde birenstrüman olarak düşünürsek, işte bu enstrüman,partisyona göre, kompozitöre göre ve orkestraşefine göre farklı müzikler oluşturur. Eğer genleri-mizin metabolik özelliklerini tespit edebilirsek,geliştirmeye yatkın olduğumuz hastalıklar için zayıfve güçlü noktalarımızı bilebilir ve bu sayede ilaç
(modifier riskgenes)
Kanıta Dayalı, Öngörüsel ve Bireye Özgü Tıp - Yeni Genetik ve Uygulamaları
Genetik faktör(mutasyon, polimorfizm)
1. Monogenik:
2. "Riskli" genler(BRCA1, BRCA2, APC.....)
3. "Modifier risk" genleriveya Metabolik genler ÇEVRE GEN ETKİLEŞİMİ
penetrans yüksek
Hastalığı geliştirme riski
populasyon
Şekil 3. Genlerin durumuna göre hastalıkların gelişimi(Baranova. H)
Genetik testi
12 Yıl 2010 Sayı 24
anlamda polimorfik olabilmesi için alelik varyasyon-larının bir popülasyonda sabit olarak bulunması vepolimorfik alellerden en az birinin
gene göre polimorfik etkide bulunduğugenin kodladığı proteinin aktivitesini değiştirmesigerekir.
İnsan Genom Projesinin tamamlanması vemoleküler tıbbın, özellikle genetiğin ve bilgisayarteknolojisinin hızlı bir şekilde gelişmesi sayesindemodern tıpta ve eczacılık biliminde çok önemli ilerle-meler kaydedilmesine rağmen günümüzde doktorlarilaç dozajını hala metoduyla tespitetmekte ve bu metot birçok hastada önemli ilaçreaksiyonlarına yol açmaktadır. Türkiye ve diğerülkelerde ilaç kullanımı çeşitli sorunları birliktetaşıdığından ilaçların yan etkileri temel bir halk sağlığıproblemidir. Yetersiz ve yanlış ilaç tedavisinin ülkeekonomisi bakımından önemli masraflara yolaçmasının yanı sıra milyonlarca kişi bu yetersiz veyanlış ilaç tedavisi ve bunun sonucunda ortayaçıkabilecek önemli advers ilaç reaksiyonları (ADR)yüzünden hastaneye yatmakta ve hatta yaşamlarınıkaybetmektedir. Örneğin, 1966 ile 1996 yıllarıarasında yayınlanan ve 39 araştırmanın raporlarınıkapsayan bir meta-analiz çalışmasına göre AmerikaBirleşik Devletleri'nde ve Avrupa'da, yanlış ve yetersizilaç tedavisi ülke ekonomisine senede yaklaşık 1
yaban l (wild-type -dominant)
ı
Bu tek nükleotid polimorfizmlerinin tespit edil-mesi farklı kişilerin farklı metabolik özelliklerini anla-mamızı sağlaması yanı sıra, klinik epidemiyolojialanındaki genetik çalışmalar için çok gerekli biraraçtır. Yeni genetik, polimorfizm olgusu esasınadayanır ve günümüzde bu olgu artık rutin tıptakullanılmaktadır. (Şekil 4)
Öngörüsel ve Bireye Özgü Tıp, Önleyici veUyarıcı Tıpta Farmakogenetik ile BireyselYaklaşımın Önemi Nedir?
“deneme-yanılma”
milyar dolara mal olmakta, 2 milyonun üstünde kişiyanlış ilaç tedavisi yüzünden hastaneye yatmakta ve100 binin üstünde kişi ADR gibi önlenebileceksebeplerden dolayı hayatını kaybetmektedir. Yapılanbaşka bir araştırmaya göre yavaş metabolizör olanpsikiyatrik hastalarda antipsikotik tedavi veyadepresyon tedavisi hızlı metabolizör olan hastalaragöre sağlık sistemine 4.000 ile 6.000 dolar arasındadaha fazlaya mal olmaktadır.
İlaç tedavisinin istenen etkinliğe ulaşmasında veyaistenmeyen yanıtın engellenmesinde enzim poli-morfizmlerinin önemi bilindiği halde, bunun kliniğeyeterince yansıtılmamasının ilaç reaksiyonlarınınartışında rolü büyüktür. Günümüzde ilaç reaksiyon-larına bağlı ölümler 4. sırada yer almaktadır.
Kişilere ait kalıtsal genetik farklılıklardan dolayıalınan ilacın farmakokinetiği ve farmakodinamiğideğişmekte, bu farklılıklar kişilerin ilaca verecekleriyanıtı belirlemektedir. Genetik faktörler, ilaç yanıtın-da bireyler arasındaki genetik farklılıkların en az %20-40'ından ve advers ilaç reaksiyonlarının yaklaşık%50'sinden sorumlu tutulmaktadır. Farmakogenetikkişilere ait kalıtsal genetik farklılıklardan dolayı, birilaca doğru cevap verenler ile vermeyenlerin tespi-tinde günümüzde doktorlar, eczacılar ve hastalariçin sağlıklı ve emin bir tedavi amacıyla zorunlu halegelmiştir. Dolayısıyla artık genotipe göre ilaç/dozseçiminin önemi daha fazla vurgulanmalıdır.
Farmakogenetik temel olarak eski bir bilim dalıolup bu konuda ilk gözlemler 1950'lerde kas gevşeticisuxamethonium klorid ve N-asetiltransferaz aracılığıile metabolize olan ilaçlar üzerine yapılan çalışmalaradayanır. Kalow tarafından yapılan farmokogenetiğinilk tanımlarından birine göre, bu disiplin dışarıdanalınan ksenobiyotiklere karşı doğuştan oluşabilecekfarklı cevapları inceler. Günümüzde
terimlerinin pratikte eş anlamlıkullanılmalarına rağmen kişilerdekigenetik farklılığın ilaçlara karşı farklı yanıtlarıüzerinde çalışır, yani bir ilaca doğru yanıt veren ilevermeyen kişilerin belirlenmesinde yardımcı olur;
ise daha global bir amacı olup,terapötik amaçlar için kullanılabilecek yeni molekülhedeflerin bulunmasında yardımcı olur. Başka birşekilde düşünürsek, farmakogenetik farmako-genomiğin içinde çalışan bir birimdir, sentetikkimyanın kimya bilimi içinde bir disiplin olması gibi
Farmakogenetik/Genomik
farmakogenetikve farmakogenomik
farmakogenetik,
farmakogenomiğin
Şekil 4: Genetik bağlamlı bireysel yaklaşım
POLİMORFİZMgenlerin %93-TNP
Çevre-genetkileşimi
Gen-genetkileşimi
GenetikFARKLILIK
BİREYSELYAKLAŞIM
Dr. Candan Hızel, PhD, HDR
13Yıl 2010 Sayı 24
Kanıta Dayalı, Öngörüsel ve Bireye Özgü Tıp - Yeni Genetik ve Uygulamaları
CYP3A4/5, CYP4F2), dihidroprimidin dehidroge-naz (DPD)] ile ilaç biotransformasyonun II. evresin-deki [UDP-glukuronosiltransferaz (UGT1A1),Tiopurin S-Metiltransferaz (TMPT), Sulfotranferaz(SULT1A1), Glutathion Tranferaz (GSTM), N-Asetiltransferaz-2 (NAT2)] metabolik enzimleriifreleyen genlerdeki polimorfizmlere ba l d r.
( ekil 5) (Tablo 1)
ş ğ ı ı Aynızamanda ilaç transportörleri, ilaç hedef molekülleri(reseptörler) ve iyon kanallarını şifreleyen genlerdekipolimorfizmler ilaç yanıtında bireyler arasındakifarklılıkta önemli rol oynar. Biyotransformasyonun I.ve II. evresindeki metabolik enzimleri kodlayan gen-lerdeki polimorfizmler bu iki evre arasındaki dengeyietkileyip, yüksek dereceli toksik maddelerin oluşma-sına ve böylece hastalıkların veya ilaç reaksiyonlarınınmeydana gelmesine neden olur.
Kişilerin ilaçları metabolize edebilme yetenekleri(fenotipleri) enzimlerin aktivitesiyle belirlenir. Bellibir enzim için belli bir gen kodu vardır. Biri anadan vebiri babadan gelmek üzere bir gen üzerinde en az ikialel bulunur (alelleri bir madeni paranın yazı ve turayüzleri olarak düşünebiliriz). Konvansiyonel olarakbu aleller harflerle veya sayılarla gösterilir (*1, *2, *3gibi). Herhangi iki alelden birinde bir
olması durumunda enzimlerinaktiviteleri azalabilir veya artabilir ve kişiler bu azalmave artmaya göre ilaçları yavaş, hızlı, orta hızlı ve çok(ultra) hızlı metabolize ederler. Ş
Yaygıngen tipi olup, enzim seviyesi normaldir ve bu kişilerstandart ilaç dozuna iyi cevap verdiklerinden bukişilerde ilaçlar etkili bir şekilde işlenebilir. Bukişilerin genotipleri HM'in göstergesi olan iki tanefonksiyonel yabanıl ( wt) alelden oluşur.
Bukişilerde enzimlerin aktiviteleri hızlı metabolizörleregöre daha azdır ve genellikle standart ilaç dozuna iyicevap vermelerine rağmen “kumadin” gibi terapötikpenceresi dar ilaçlar veya tamoksifen, kodein gibiön-ilaçlarda optimum terapotik yanıta ulaşabilmekiçin doz ayarlamasının yapılması önemlidir. Bukişilerin genotipleri OM'in göstergesi olan bir tanefonksiyonel yabanıl alel ile (wt) ile bir tanesi fonksi-yonel olmayan mutant (mt) veya fonksiyonu azalmışolan alellerin kombinasyonundan oluşur.
Bu tipmetabolizörlerde enzim seviyesi düşük veya hiçolmayabilir, dolayısıyla bu kişiler ilacı yavaş metabo-
mutasyon veyapolimorfizm
Hızlı metabolizörler (HM) (wt/wt):
Orta Hızlı Metabolizörler (OM) (wt/mt):
Yavaş Metabolizörler (YM) (mt/mt):
wildtype-
düşünülebilir. Kısacası, , olumsuzilaç yanıtlarının sonucundan yola çıkarak, buolumsuz cevapların genetik sebeplerini araştırır.Bunun yanında ilk önce birtoplumdaki genetik farklılıkları araştırmaktan başlarve bu genetik farklılıkların, ilaçlara karşı verilen farklıyanıtlar ile ilişkilerini açıklamaya çalışır.
ğ ı ı ış ş ı ı
ı ğ şı ı
ş şğ ş ı ı ğ
ş ı ş ğ
farmakogenetik
farmakogenomik,
Ço u ilaçlar n etkinlik ve yan etkileri bak m ndanki iden ki iye genetik farkl l klar gösterdikleri bilin-mektedir. Ìlaç metabolizmas ndaki de i ik fenotip-lere (ilaçlar farkl biçimlerde metabolizma edebilmeyetisine) yol açarak birçok ilaç için ki iden ki iyede i en farkl metabolik özellikler k smen karaci er-de gerçekle en ilaçlar n i lenmesini sa layan ilaçbiyotransformasyonun I. evresindeki metabolikenzimler [sitokrom P450 (CYP1A2, CYP2B6,CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
C: Wt: M:konsantrasyon yabanıl alel (wild type) mutant alel
100908070605040302010
0
C m/m
100908070605040302010
0
C wt/m
100908070605040302010
0
Cwt/wt
24 h
24 h
24 h
Şekil 5. Genetik polimorfizm ve ilaç yanıt profili(Baranova H, 2004)
Gen
otip
e gö
resı
nıfla
ndırm
a(F
enot
ip)
Gen
otip
Enzi
mak
tivite
si/s
eviy
esi
Stan
dart
doz
lard
a m
eyda
nage
lebi
lece
k kl
inik
son
uçla
rFa
rklı
feno
tiple
re n
eden
ola
n al
el ö
rnek
leri
ve m
eyda
na g
eleb
ilece
k kl
inik
sonu
çlar
Çok
-ultr
a hı
zlı
met
abol
izat
örle
r(C
M v
eya
UM
)
Aynı
alel
için
iki v
eya
daha
fazl
a sa
yıda
fonk
siyo
nel
gen
kopy
ası v
eya
tek
bir
gen
için
gen
eks
pres
yonu
nun
artış
ı
Enzi
m a
ktiv
itesi
çok
yüks
ekSt
anda
rt ila
ç do
zund
ace
vaps
ızka
lma
faka
t ön-
ilaçl
arda
:çok
yüks
ek m
ikta
rdak
i akt
ifm
etab
olitl
erin
olu
şum
u ve
ADR
riski
Doz
aya
rlam
ası g
erek
tirir
CYP
2C19
*17
�Kl
opid
ogre
l kul
lanı
mın
da k
anam
a ris
ki�
Antid
epre
sörle
re, p
roto
n po
mpa
s ıih
ibitö
rlerin
e ce
vaps
ızlık
�Ta
mox
ifen
kulla
nım
ında
mem
e ka
nser
i nük
setm
esi r
iski
nin
azal
mas
ıC
YP2D
6*1/
*2xN
(gen
dub
likas
yonu
)�
Antie
met
ikle
re, a
ntid
epre
sörle
re c
evap
sızl
ık v
e yü
ksek
intih
ar ri
skle
ri�
Kode
ine,
tram
adol
, tam
oxife
n gi
bi ö
n-ila
çlar
daAD
R ri
skle
ri
Hız
lım
etab
oliz
atör
ler
(HM
)Ìk
i tan
e fo
nksi
yone
l gen
Nor
mal
enz
im a
ktiv
itesi
Stan
dart
ilaç
dozu
na iy
i cev
apC
YP2C
9*1,
CYP
2C19
*1, C
YP2D
6*1
�N
orm
al m
etab
oliz
ma
Orta
hız
lım
etab
oliz
atör
ler
(OM
)
Bir t
ane
fonk
siyo
nel b
ir ta
nefo
nksi
yone
l olm
ayan
ale
lve
ya ik
i tan
e k ı
smen
fonk
siyo
nel o
lmay
an a
lel
Enzi
m a
ktiv
itesi
HM
’lere
gör
e da
haaz
alm
ış
CYP
2C9*
2: C
YP2C
9*3
�Va
rfarin
kul
lanı
mın
da k
anam
a ris
ki,
�C
elec
oxib
, ibu
prof
en g
ibi n
on-s
tero
idal
ant
i-inf
lam
atuv
ar il
açla
rların
kulla
nım
ında
gas
troin
test
inal
kan
ama
riski
(öze
llikle
CYP
2C8*
3 ile
birl
ikte
)C
YP2D
6*10
, CYP
2D6*
41�
Anal
jezi
kler
e ve
tam
oxife
n ka
r şı y
anıtt
a ye
ters
izlik
, aza
lma
Yava
şm
etab
oliz
atör
ler
(YM
)
Ìki t
ane
fonk
siyo
nel
olm
ayan
ale
lEn
zim
akt
ivite
siço
kdü
şük
veya
yok
Kand
a ço
k yü
ksek
ana
ilaç
kons
antra
syon
u ve
yük
sek
ADR
risk
leri
Doz
aya
rlam
ası g
erek
tirir
CYP
2C9*
3�
Varfa
rin k
ulla
n ım
ında
kan
ama
riski
�C
elec
oxib
, ibu
prof
en g
ibi n
on-s
tero
idal
ant
i-inf
lam
atuv
ar il
açla
rların
kulla
nım
ında
gas
troin
test
inal
kan
ama
riski
(öze
llikle
CYP
2C8*
3 ile
birl
ikte
)C
YP2C
19*2
, *3
�Kl
opid
ogre
l ’e k
arşı
yanı
tsız
lık�
Prot
on p
ompa
s ıih
ibitö
rlerin
e H
M (C
YP2C
19*1
/*1) g
öre
iyi y
anıt.
CYP
2D6*
4, C
YP2D
6*5
�An
alje
zikl
ere
ve ta
mox
ifen
kar ş
ı yan
ıtsız
lık, A
DR
risk
i�
Antid
epre
sörle
re, a
ntip
siko
tikle
re k
arşı
yanı
tsız
lık, A
DR
risk
i
Hip
erin
dükl
eneb
ilirfe
notip
(CYP
1A2
için
)Bi
r vey
a ik
i tan
ein
dükl
eneb
ilir a
lel
(*1F
)
Siga
ra d
uman
ı gib
ipo
lisik
lik a
rom
atik
hidr
okar
bon
indü
kley
icile
rinva
rlığı
nda
norm
alin
dükl
eneb
ilir *1
’a a
lele
göre
nor
mal
den
çok
daha
fazl
a (%
40)
enzi
m in
düks
iyon
u
CYP
1A2
subs
trat ın
klir
ensi
arta
r, ila
ca k
arşı
yanı
tsız
lık
Doz
aya
rlam
ası g
erek
tirir
CYP
1A2*
1F
�Ö
zellik
le s
igar
a ku
llana
nlar
da k
loza
pine
ola
nzap
ine
gibi
ant
ipis
kotik
lere
kar
şıya
nıts
ızlık
14 Yıl 2010 Sayı 24
Dr. Candan Hızel, PhD, HDR
Tabl
o 1.
Sito
krom
P45
0 m
etab
olik
enz
imle
ri iç
in g
enot
ip-fe
notip
iliş
kisi
ve
klin
ik s
onuç
lar
Kand
a an
a ila
çko
nsan
trasy
onun
un a
rtmas
ve
met
abol
it ko
nsan
trasy
onun
unaz
alm
as D
oz a
yarla
mas
gere
ktiri
r
ı
ıı
15Yıl 2010 Sayı 24
aktivitesinin belirlenmesinde çok önemli rol oynaya-bilirler. Fenotipleme, bu di er d faktörlerinetkisiyle ortaya ç kabilecek bireyler üzerindegözlemlenen farkl enzim aktivitesinin (fenotiplerin)belirlenmesi esas na dayan r. Bir bireyin genotipide i medi inden, fakat yukar da bahsedilen dfaktörlere ba l olarak genlerin aktivitesi-ekpresyonlar (fenotip) de i ebildi inden iyi veanlaml bir farmakogenetik hizmeti için genotiplemeve fenotipleme (fenotip-genotip korelasyonunu)kavramlar n n birlikte kullan ld durumlarda çokdaha güvenilir ve do ru sonuçlar al nabilir.
ğ ışı
ıı ı
ğ ş ğ ı ışğ ı
ı ğ ş ğı
ı ı ı ığığ ı
Örneğin, önerilen dozun üst sınırına ulaşıl-masına rağmen, ilaca yanıt vermeme veya çok düşükdozlarda yan etkilerin görüldüğü veya ilaç-ilaçetkileşimleri gibi klinikte özellikle psikiyatride sıkkarşılaşılan toplum dağılımının kenar noktalarındabulunan bu gibi durumlarda, farmakogenetik testlerçok önemlidir. Bunun yanında Tedavisel İlaç KanDüzeyi Monitörizasyonu (TİM) gibi iyi bir"farmakovijilans" sistemi farmakogenetik testler ilebirlikte çalıştığı zaman ilaç yanıtları açısından çokdaha faydalı sonuçlar alınabilir (fenotip-genotip ko-relasyonu).
Klinik tedavi, tanı veya araştırma amaçlı durum-larda, rutin olarak kullanıma hazır olan testlerinseçimi çok önemli olduğundan iyi bir seçim yapılıpverilerin anlamlı bir şekilde değerlendirilmesi duru-munda, farmakogenetik testlerin kullanımı dahayaygın ve daha güvenilir bir şekilde çalışmaya hazırolur.
lize ederler veya hiç metabolize etmezler. İlaç dozlarıgenellikle hızlı metabolizörlere göre ayarlan-dığından, bu kişilerde standart dozda ilaç kullanıl-dığında ilaçlar daha yavaş metabolize edildiklerindenilaçların etkinlik süreleri uzamakta, kanlarındanormalin üst düzeyinde ilaç konsantrasyonu oluşupönemli istenmeyen toksisite problemleri ortaya çıka-bilmektedir. Bu kişilerin genotipleri YM'in göstergesiolan fonksiyonel olmayan mutant alellerden oluşur.
Bu kişiler ilaçları normalden çok daha hızlıbir şekilde metabolize ettiklerinden ilacın optimumetkisi hızlı metabolizörlere göre çok daha azdır vedolayısıyla ultra hızlı bireylerde ilaçlar terapötik doz-larda uygulandığında etkisiz kalabilmektedir. İşte buyüzden bu kişiler hızlı metabolizörlere göre daha yük-sek dozda ilaç alınımı gerektirmekle birlikte tamoksi-fen veya kodein gibi ön-ilaçlarda doz azaltılmasına gi-dilmesi gerekmektedir. Bu kişilerin genotipleri genel-de ikiden fazla fonksiyonel yabanıl alelden oluşur.
ıı ı
ı ı ışı ğı ı ı ı ı ı
ı mektedirğ ı ı
ı ı ı ıı ı ı ı
ı
ı ığış ş
ğ
Çok (Ultra) Hızlı Metabolizörler (CM)(wtxN):
Bu farkl enzim aktivitelerine sebep olanpolimorfizmlerin ve mutasyonlar n alel frekanslarher rk için farl kl klar gösterebilir. Farmakogenetikile terapötik yakla mda bu da l m farkl l klar n ngöz önünde bulundurulmas gerek .Örne in, CYP2D6 için YM Kafkas rk nda %5-10s kl kla görülürken, siyah-Amerikan rk nda %2-3,Asya rk nda %1'in alt ndad r.
özelliklevarfarin, klopidogrel, irinotekan, tamoxifen, 5-FU,tiopurinler, antipsikotikler gibi baz ilaçlar için
Enzimlerin aktiviteleri sadece genetik faktör-lerin kontrolü alt nda olmad gibi beslenme vesigara içmek gibi ya am biçimi ve ilaç etkile imlerigibi di er çevresel faktörler de enzimlerin
Farmakogenetik testler, “ yani ilaçmetabolizmasında değişik fenotiplere (ilaçlarımetabolize etme yetisi) yol açan metabolik enzimlerişifreleyen genlerdeki veya ilaç hedef moleküllerini(reseptörler), iyon kanallarını şifreleyen genlerdekimutasyonların ve polimorfizmlerin belirlenmesi esa-sına dayanır veile metoduna alternatif güvenilirbir servistir. Bu testler çok az miktardaki kan veyatükürük örnekleri ile çalışılıp yaşam süreci içinde birdefaya mahsus olmak üzere yapılır. Güvenlik nede-niyle hastaların tedaviye başlamadan önce
testyaptırmaları durumunda, yanlış ilaç kullanımı nedeniile meydana gelebilecek tüm komplikasyonlar en az
oranında azaltılabilir. (Şekil 6)
genotipleme”
“Herkese uyan tek beden yaklaşımı”“deneme-yanılma”
yüzde 80
Yıl 2010 Sayı 24
Kanıta Dayalı, Öngörüsel ve Bireye Özgü Tıp - Yeni Genetik ve Uygulamaları
Şekil 6. Farmakogenetik test protokolü(C. HIZEL-C2H-Vichy Genomics)
Kan veyatükürük örneği
HücredenDNA’nın
izolasyonu
Hücre çekirdeğindekromozomlar üzerindebulunan genetik kalıtım
maddesi DNA
GENLER
Veri ve bilgitabaları
Hücreçekirdeğinde
bulunan23 çift kromozom
Genleriniz
DNA
Bir kopyaanneden
Bir kopyababadan
Kromozom çifti
Anne Baba
16 Yıl 2010 Sayı 24
Farmakogenetik test sonucunda bilgisahibi olunabilecek ilaçları aşağıdakişekilde sıralayabiliriz (Tab o 2)
Genetik Testlerin Değerlendirilmesi
l :- Psikiyatri ilaçları (depresyon ilaçları,
sakinleştiriciler)- Bazı kanser (kemoterapi) ilaçları
(tamoksifen, irinotekan, 5-FU, )- Kalp ve tansiyon ilaçları- Ağrı kesiciler ve antienflamatuvarlar- Pıhtılaşmayı önleyen ilaçlar
- Mide ilaçları (proton pompa inhibitörleri)- Alerji ilaçları- Antiemetikler- Antidiyabetikler- Bazı antiviral ilaçlar
Sonuç olarak, farmakogenetik testler belirli ilaç-ların etkisini ve belirleyenmetabolik enzimleri kodlayan gen ağını aydınlatmayıve bu bilgiler ışığında yeni tedaviler geliştirmeyi veilaçla tedaviden en iyi sonuçları almayı hedefler. Bugibi bilgiler her bir hastanın kalıtımsal olarak belirliilaçları metabolize edebilme, atabilme ve cevapverebilme yeteneğine dayanarak
olanak vererek hekimlerin, eczacılarınve hastaların en uygun sağlık rejimini uygulayabil-melerine olanak sağlar.
ile ilgili çok önemli birkonu ise, bu testler yapıldıktan ve sonucu alındıktansonra hastaya ve hekime ne şekilde sunulduğudur.
.Dolayısıyla test kapasitesine ek olarak testlerinsonuçları genetik alanındaki en son bilimselgelişmelere bağlı olarak değerlendirilmeli ve budeğerlendirmelerin sonucunda beslenme, sigara,çay, kahve veya greyfurt suyu içmek gibi ilaçmetabolizmasını etkileyebilecek bilgilerin ışığıaltında hastanın halen kullanmakta olduğu veyagelecekte kullanabileceği ilaçlara ait tam kapsamlıbireysel ilaç profilinin genetik yapısını yansıtacaknitelikte hazırlanmalıdır.
tiopürinler
(varfarin,klopidogrel)
toksisitesiniterapötik
doğru dozda doğruilaç seçimine
Farmakogenetik testler
İyi ve güvenli bir farmakogenetik servisi sadecetest sonuçları ile verilemez. Farmakogenetik testsonuçları tek başına bir anlam taşımaz ve yorum-lanmamış test sonuçları ne hekimler ne de hasta-lar tarafından kullanılabilecek nitelikte olamaz
“Bireye Özgü Raporlar”
Aynı şekildesonuçlarının da çok iyi bir şekilde değerlendirilmesi,yorumlanması, hekime ve özellikle hastaya sunuluşşekli çok önemlidir. Poligenik ve çok faktörlü hastalık-lara dair yatkınlık testlerindeki temel, esas risklerin
. Bu durumlarda sadecebahsedilebilir. Buna ek olarak poligenik ve
çok faktörlü patolojilerde bakılan biyolojik belirteçlere( ) dair varyant genotipin bulunmasına göre buhastalığın geliştirileceği kesin olarak söylenemez.Burada esas olan, çevresel faktörlerin etkisiyle ve dola-yısıyla çevre-gen etkileşimlerinin sonucu ile tetiklene-bilecek olası zayıf bir noktanın belirlenmesi ve pre-semptomatik durumlarda ne gibi önlemlerin alınmasıgerektiğidir. Poligenik ve çok faktörlü patolojiler içinyapılacak yatkınlık testlerinde tek bir biyolojik belirteceait genetik teste bakılarak kesin bir sonuca varılamaz.
Bunların yanı sıra genetik testler hiç bir zamaniçin klasik biyokimya testlerinin yerini tutmaz, fakatbu testlerin bir tamamlayıcısı olarak yapılabilecek birfarmakoterapi için yardımcı olur. Örneğin, biyo-kimya testiyle kolesterol düzeyinin yüksek olduğubulunan bir kişide APOE, APOCII gibi lipid belir-teçleri için yapılan bir genetik testinde genotipe aitvaryansların bulunması hekime hastası için önleyicibir farmakoterapi gerçekleştirme olanağı sağlar.
Öngörüsel ve bireye özgü tıbbın gelişmesi“olgusal” veya “kanıta dayalı tıp” ile sıkı bir şekilde
hastalığa yatkınlık testlerinin
mutlak olmadığıdır görecelirisklerden
marker
Günümüzde Öngörüsel ve Bireye ÖzgüTıbbın Uygulanabilirliği: Genetik, Toplum,Eğitim
Dr. Candan Hızel, PhD, HDR
Tablo 2. Günümüzde genotiplemenin ilaç tedavisinde yardımcıolabileceği bazı ilaç örnekleri
Analjezik Codeine (metil morfin) CYP2D6
Tramadol (metil morfin) CYP2D6
KVS Varfarin CYP2C9, VKORC1, CYP4F2
GIS Omeprazole CYP2C19
Astım Lökotrien inhibitörleri ALOX
B2 adrenerjik reseptör
agonistleri Gly16b2rec
Kanser Merkaptopürinler TPMT
İrinotekan UGT1A1
Tamoksifen CYP2D6
Psikiyatri Depresyon ilaçları CYP2D6, 5HT-tr
Antipsikotikler CYP2D6, CYP1A2
Anksiolitikler CYP2D6, CYP3A4
Diyabet Gliburid CYP2C9
Klopidogrel CYP2C19
17Yıl 2010 Sayı 24
ilişkilidir. 1992 yılında Kanadalı bir bilim adamıolan Gordon Guyatt (
) tarafından tanımlanan “Kanıta DayalıTıp” olarak adlandırdığımız bu alan klinik tecrübeve sistematik araştırma ile elde edilen mevcut en iyikanıtların, hekimin deneyimi ve hasta beklentileri-nin entegrasyonudur.
Öngörüsel ve bireye özgü tıbbın iyi bir şekildeyerleşmesi ve gerek genetik testler olsun gerek butestlerin yorumları için olsun farklı düzeyde ve farklıkalitede kanıtları bilmek ve kullanmak önemlidir.Öngörüsel ve bireye özgü tıbbın inandırıcılığı vegüvenilirliği bilimsel verilerin, hastanın özelliklerinin,klinik bilgilerin tam ve eksiz bir uygulamasıyla olabi-lir. Bu alanda devamlı ve üslü bir biçimde artan yayın-lardan dolayı bilimsel veriler önemli bir dikkat gerek-tirir. Burada önemli olan hangi düzeyde bilimselverilerin kullanılabileceğidir. İngiliz matematikçi veistatistikçi Karl Pearson'un (1857-1936) ortaya koy-duğu farklı çalışmaların birleştirilmiş çözümlemesiolan “ ler inanılırlığı ve nesnelliği açı-sından bilimsel çalışmalar bakımından en çok güve-nilir olanlardır. Bunun yanında, çalışma büyüklüğünegöre çok-merkezli klinik çalışmalar öznel bir yakla-şım getirseler de sistematik gözden geçirme çalışma-ları da önerilir (bu bağlamda bizi düşündürdüğü vebizim dünyaya bakış açımızı geliştirdiği süreceyapılan bütün bilimsel çalışmalar nesneldir). (Şekil 7)
Yukarıda da bahsedildiği gibi farmakogenomik 2milyonun üstünde kişiyi yanlış ilaç tedavisi sonucun-da oluşan advers ilaç reaksiyonlarından koruyabilir(Raport IOM 199).
ı çİ
ı
Farmakogenomik/genetik alanındaki çalışma-ların ve testlerin uygulanmasındaki en önemli bari-yer teknik değil, bu konudaki kanıtlara ait bilinç-sizlik, ilgisizlik ve bu konudaki eğitim eksikliğidir.
Kenneth W. Goodman (2003) bilinçsizliğinveya ilgisizliğin, ya yanlış inançlara sahip olma-mızdan ya da etrafımızda oluşan gelişmeleri birşekilde kaçırmamızdan dolayı oluştuğunu söyler vebunları iki grupta toplar:
Mc Master University,Canada
meta-analyse”
Buradaki en önemli nokta:10 y ldan beri Norve ,
sveç, Fransa, Finlandiya gibi ülkelerde, günü-müzdeki kadar çok olamasa bile, varfarin, azot-hiopurin v.b. gibi baz ilaçlar için bu farmakogenetik
Kaçhasta, kaç hekim yakla k
testlerinin rutin olarak kullan ld n n bilincindedirve kullan yordur sorusudur?!!!
şı
ı ığı ıı ,
- Bireysel bilinçsizlik veya ilgisizlik
- Toplumsal bilinçsizlik ve ilgisizlik
Günümüzde eğer bir kimse risksiz kantransfüzyonu için kan grubunu tanımanın önemliolduğunun bilincinde değilse bu bir bireyselbilinçsizlik veya ilgisizliktir. Bununla birlikte yıllarönce kan gruplarının varlığı bilinmediği dönem-lerde ise toplumsal bilinçsizlik ve
Archie Cochrane ve Kenneth Goodman'ınçalışmalarına göre, bilimsel kanıt bir yerde bir kimsetarafından bulunmuş ve gösterilmişse ve bu kanıtsaklı olmamasına rağmen hekim bu kanıta karşıilgisizse ve bu kanıtın varlığının bilincinde değilse,bu hekim bireysel bilinçsizlik içindedir. Fakat birbilimsel kanıt daha ortaya çıkarılmadı ise o zamanhekim bu kanıt için toplumsal bilinçsizlik içindedir.
Yetersiz ve yanlış ilaç tedavisi ve bununsonucunda meydana gelebilen advers ilaçreaksiyonları gibi tıp biliminde yapılan hatalarbireysel bilinçsizlikle yakın bir şekilde bağlantılıdır.
Son zamanlarda genetik alanındaki gelişmeleritıp bilimi nasıl ve ne şekilde günlük yaşamın içinesokabilir? Bu bilgileri ve gelişmeleri kullanabilmekiçin sınırlar var mıdır? Varsa bunlar nelerdir? İşte,bütün bu sorular uygulamada, tıp biliminde,toplumda veya etik konusunda bir takımtahminlerin ve fikirlerin oluşmasına sebep olur.
Günümüzde gelişen ve ilerleyen bilgilerle neleryapılabileceği sorusuna tıp biliminde ve kamuda ikifarklı uç ve karşıt tavır alma eğilimi vardır; “her şeyiyapmak” veya “hiç bir şey yapmamak”.
ilgisizlikten sözedilebilinir.
Kanıta Dayalı, Öngörüsel ve Bireye Özgü Tıp - Yeni Genetik ve Uygulamaları
Rutin TıpUygulamaları
Bireyselaraştırmalar
Eğitim
Sonuçlarınyorumları
Veritabanları
GenetikÖneriler vekaynaklar
Laboratuvar Verileri
Klinik Veriler
İNFORMATİK
Rutin TıpUygulamaları
Bireyselaraştırmalar
Eğitim
Sonuçlarınyorumları
Veritabanları
GenetikÖneriler vekaynaklar
Laboratuvar Verileri
Klinik Veriler
İNFORMATİK
Şekil 7. Öngörüsel ve bireye özgü tıbbın modern tıptauygulanabilmesi için gerekli temel elemanlar
18 Yıl 2010 Sayı 24
“Hiçbir şey yapmamak” ve “Yeterince bilimselkanıt olmadığından”! Buradaki kanıtların neler olduğuve son bilimsel gelişmelere ait kanıtların ve biyoin-formatiğin tıp biliminde ne derecede uygulandığıdüşündürücüdür. Unutmamalıdır ki, bir taraftan kli-nik araştırmaları diğer taraftan hastanın özgünlüğünügöz önüne alarak bilimsel verileri ortaya koyan“Kanıta Dayalı Tıp” kavramı 1992 yılında oluşmuştur.
J. Dausset'in 1980 yılı Nobel Ödülü verilişindekidikkate değer ileri görüşlü konuşmasında vurguladığıgibi
Bunun tersi olarak, Amerikalıların “ ”olarak isimlendirdiği internet üzerinden bireyselgenetik kodların yazıldığı T-shirtler ile birlikte genetiktesti sonuçlarının satışını yapan şirketler gibi “her şeyiyapmak” biçimindeki bir tutum hem zararlı hem de çoktehlikeli olabilir. Hiç kuşkusuz “her şeyi yapmak” veya“hiçbir şeyi yapmamak” gibi uç tavırlar yerine,sağduyulu, mantıklı ve ölçülü bir davranış biçimiylegünümüzde her gün gelişen genomik, proteomik gibiteknolojileri bireyin tedavisi için uygulayabilmeköngörüsel ve bireye özgü tıbbın rutin tıp bilimindegüvenli bir şekilde kullanılabilirliği için esastır.Unutmamalıdır ki,
Sonuç olarak, öngörüsel ve bireye özgü tıbbın iyibir şekilde rutin modern tıp pratiğinde ve eczacılıktakullanılabilmesi için, uzmanlık alanı gözetmeksizindoktorların, eczacıların, diş hekimlerinin ve hatta hem-şirelerin bu gelişen genetik ve farmakogenomik konu-sundaki bilgilerden faydalanabilmeleri, test sonuçlarınısağlıklı bir biçimde yorumlayabilmeleri ve bu sonuçlarıanlamlı bir şekilde uygulayabilmeleri için bu değerlisağlık uzmanlarının devamlı ve kısa süreli eğitim prog-ramları çerçevesinde bilgilendirilip bu konuda bilinçlen-dirilmeleri ve eğitilmeleri çok ama çok önemlidir.
DNA-business
hekim hastalığı değil hastasını,bireyin kendine özgü genetik yapısı ve yaşam tarzıfaktörlerinin etkileşimi çerçevesinde tedavi eder.
“... Önleyici tedbirler alabilmek için bireylerinönemli ve sık görülen patolojileri geliştirmeyatkınlığını etkileyen genler tanımlanacaktır.Dolayısıyla gelecekte hepimiz kendi sağlığımızıgüvenli bir şekilde kontrol edebileceğiz ve XXI. yüzyılıntıbbı bu gelişmelere bağlı olarak sağlıklı kalmanınyolları için “hastalarına yardımcı olacaktır...”
Ş ı XXI ı ıİ m n ı
ğş ı ı ş
ğ ğ ığı ıış ı ğ ı ı ı ı ı ı
imdi, 30 y l sonra . yüzy l n içindeyiz;nsan Genom Projesinin tama la mas yla
birlikte sembolik olarak "post-genomik" ça agirmi bulunuyoruz. Bu f rsat iyi bir ek ldede erlendirip genlerimizi kendi sa l m z içinçal t rarak sa l l kl kalman n zaman d r!
i
Dr. Candan Hızel, PhD, HDR
Kaynaklar:1. Prigogine I, Nicolis G, Babloyantz A. Nonequilibrium problems in biological phenomena. Ann N Y Acad Sci.
1974; 231(1):99-105.2. Prigogine I, Nicolis G. Biological order, structure and instabilities. Rev Biophys. 1971 Aug; 4(2):107-48.3. Barnova H. Nos genes, notre santé et nous (Our genes, our health and us). Armand Colin, Book, French, 2004.4. Jacques Monod, Le Hasard et la Nécessité: Essai sur la philosophie naturelle de la biologie moderne. Paris, Le
Seuil. 1970.5. Dausset J. The cultural impact of scientific innovations. Predictive medicine and its sociological impact.
http://unesdoc.unesco.org/images/0006/000678/067814eb.pdf (Son erişim tarihi: 30.03.2010).6. Ruffié J. Naissance de la Médecine Prédictive. Paris: Odile Jacob. 1993.7. Human Project Information. http://www.ornl.gov/sci/techresources/Human_Genome
/project/about.shtl (Son erişim tarihi: 30.03.2010).8. Cassiman JJ. The New Genetics-facts and fiction. Plenary lecture. International Congress in Predictive
Medicine. 2001.9. Spear BB, Heath-Chiozzi M, Huff J. Clinical application of pharmacogenetics. Trends Mol Med. 2001 May;
7(5):201-4.10. Ingelman-Sundberg M. Pharmacogenetics: an opportunity for a safer and more efficient pharmacotherapy. J
Intern Med. 2001 Sep; 250(3):186-200.11. Pharmacogenetic biomarkers as tools for improved drug therapy; emphasis on the
cytochrome P450 system. Biochem Biophys Res Commun. 2010 May 21;396(1):90-4.12. Pharmacogenomics. The past, present and future of pharmacoepigenomics. 2010
May;11(5):625-713. Scordo MG, Aklillu E, Yasar U, Dahl ML, Spina E, Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphism of
cytochrome P450 2C9 in a Caucasian and a black African population. Br J Clin Pharmacol. 2001Oct;52(4):447-50.
14. Yasar U, Aklillu E, Canaparo R, Sandberg M, Sayi J, Roh HK, Wennerholm A. Analysis of CYP2C9*5 inCaucasian, Oriental and black-African populations. Eur J Clin Pharmacol. 2002 Nov;58(8):555-8. Epub 2002Nov 1.
15. Momary KM, Dorsch MP, Bates ER. Genetic causes of clopidogrel nonresponsiveness: which ones reallycount? Pharmacotherapy. 2010 Mar;30(3):265-74.
16. Momary KM, Dorsch MP. Factors associated with clopidogrel nonresponsiveness. Future Cardiol. 2010Mar;6(2):195-210.
17. Kirchheiner J, Seeringer A, Viviani R. Pharmacogenetics in psychiatry--a useful clinical tool or wishful thinkingfor the future? Curr Pharm Des. 2010;16(2):136-44.
18. Kirchheiner J, Nickchen K, , Wong ML, Licinio J, Roots I, Brockmöller J. Pharmacogenetics of antidepressantsand antipsychotics: the contribution of allelic variations to the phenotype of drug response. Mol Psychiatry.2004 May;9(5):442-73.
19. Faber MS, Fuhr U. Time response of cytochrome P450 1A2 activity on cessation of heavy smoking. ClinPharmacol Ther. 2004 Aug;76(2):178-84.
20. Frueh FW, Amur S, Mummaneni P, Epstein RS, , DeLuca TM, Verbrugge RR, Burckart GJ, Lesko LJ.Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drugadministration: prevalence of related drug use. Pharmacotherapy. 2008 Aug;28(8):992-8.
21. Ahlner J. High Frequency of Occurrence of CYP2D6 GeneDuplication/Multiduplication Indicating Ultrarapid Metabolism Among Suicide Cases. Clin Pharmacol Ther.2009 Nov 11. [Epub ahead of print]
22. Zackrisson AL, Holmgren P, Gladh AB, Ahlner J, Lindblom B.National Board of Forensic Medicine,Department of Forensic Genetics,, University Hospital, 581 85 Linköping, Sweden. [email protected] Fatalintoxication cases: cytochrome P450 2D6 and 2C19 genotype distributions. Eur J Clin Pharmacol. 2004Oct;60(8):547-52. Epub 2004 Sep 2.
23. Lindh JD, Holm L, Andersson ML, Rane A. Influence of CYP2C9 genotype on warfarin dose requirements--asystematic review and meta-analysis. Eur J Clin Pharmacol. 2009 Apr;65(4):365-75. Epub 2008 Nov 25.
24.
25. Wang B, Wang J, Huang SQ, Su HH, Zhou SF. Genetic polymorphism of the human cytochrome P450 2C9gene and its clinical significance. Curr Drug Metab. 2009 Sep;10(7):781-834.
26. Agúndez JA, García-Martín E, Martínez C. Genetically based impairment in CYP2C8- and CYP2C9-dependent NSAID metabolism as a risk factor for gastrointestinal bleeding: is a combination ofpharmacogenomics and metabolomics required to improve personalized medicine? Expert Opin Drug MetabToxicol. 2009 Jun;5(6):607-20.
27. Blanco G, Martínez C, Ladero JM, Garcia-Martin E, Taxonera C, Gamito FG, Diaz-Rubio M, Agundez JA.Interaction of CYP2C8 and CYP2C9 genotypes modifies the risk for nonsteroidal anti-inflammatory drugs-related acute gastrointestinal bleeding. Pharmacogenet Genomics. 2008 Jan;18(1):37-43
28. Pilotto A, Seripa D, Franceschi M, Scarcelli C, Colaizzo D, Grandone E, Niro V, Andriulli A, Leandro G, DiMario F, . Genetic susceptibility to nonsteroidal anti-inflammatory drug-related gastroduodenal bleeding: roleof cytochrome P450 2C9 polymorphisms. Gastroenterology. 2007 Aug;133(2):465-71. Epub 2007 May 21.
29. Ozdil B, Akkiz H, Bayram S, Bekar A, Akgöllü E, Sandikçi M. Influence of CYP2C19 functional polymorphismon Helicobacter pylori eradication. Turk J Gastroenterol. 2010 Mar;21(1):23-8.
30. Özdemir V, Husereau D, Hyland S, Samper S, Salleh MZ. Personalized Medicine Beyond Genomics: NewTechnologies, Global Health Diplomacy and Anticipatory Governance. Curr Pharmacogenomics Person Med.2009 Dec;7(4):225-230.
31. Ambrose HJ. SNPs and pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2002 Sep; 3(5):583-6.32. Gray IC, Campbell DA, Spurr NK. Single nucleotide polymorphisms as tools in human genetics. Hum Mol
Genet. 2000 Oct; 9(16):2403-8.33. Lazarou J, Pomeranz B, Corey P. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients. JAMA. 1998;
279:1200-1205.34. Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M, Pho M, , Ryder TB, Liu WW, Teiling C, Wedlund
PJ. Extension of a pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costsassociated with severe mental illness. J Clin Psychopharmacol. 2000 Apr; 20(2):246-51.
35. Sardaş S, Akıcı A. Advers İlaç reaksiyonlarında farmakogenetiğin Kliniğe Yansıması. İKU. 2007; 18: 34-38.36. Haga SB & Burke W. Using pharmacogenetics to improve drug safety and efficacy. Journal of the American
Medical Association. 2004; 291:2869–2871.37. Meyer UA. Pharmacogenetics and adverse drug reactions. Lancet. 2000; 356:1667-1671.38. Gardiner SJ, Begg EJ. "Pharmacogenetics, drug-metabolizing enzymes, and clinical practice". Pharmacol. Rev.
2006 Sept; 58 (3): 521-90.39. Kalow W. Pharmacogenetics: Hereditary and Response to drugs, Philadelphia: W.B. Saunders and Co.40. Evidence-Based Medicine Working Group. Evidence-based medicine. A new approach to teaching the practice
of medicine. JAMA. 1992 Nov 4; 268(17):2420-5.41. William E Evans, Mary V Relling. Pharmacogenomics: Translating Functional Genomics into Rational
Therapeutics Science. 15 October 1999; 286(5439):487-491.42. Özdemir V, Husereau D, Hyland S, Samper S, Salleh MZ. Personalized Medicine Beyond Genomics: New
Technologies, Global Health Diplomacy and Anticipatory Governance. Curr Pharmacogenomics Person Med.2009 Dec;7(4):225-230.
43. Kenneth W. Goodman Ethics and Evidence-Based Medicine. Cambridge University Press. 2003.http://docs.google.com/viewer (Son erişim tarihi: 30.03.2010).
44. Cochrane AL. 1931-1971: a critical review, with particular reference to the medical profession. 1979. InMedicine for the year 2000. London: Office of Health Economics, 1979, p.1-11.www.cochrane.org/cochrane/cc-broch.htm#R2 (Son erişim tarihi: 30.03.2010).
45. Kohane IS. The twin questions of personalized medicine: who are you and whom do you most resemble?Genome Med. 2009 Jan 20;1(1):4.
46. Knight JC. Genetics and the general physician: insights, applications and future challenges. QJM. 2009Nov;102(11):757-72. Epub 2009 Sep 7.
47. Guttmacher AE, Porteous ME, McInerney JD. Educating health-care professionals about genetics andgenomics. Nat Rev Genet. 2007 Feb;8(2):151-7.
48. Harris R, Challen K, Benjamin C, Harris H. Genetic education for non-geneticist health professionals.Community Genet. 2006;9(4):224-6.
49. Hizel. C, Gök. S, Sardas. S, Bernard-Gallon.D, Maugard. C and Genç. E, on behalf of the Istanbul WorkingGroup on Personalized Medicine. Personalized and Predictive Medicine in Turkey: A Symposium Report of theIstanbul Working Group on Personalized Medicine, Istanbul, Turkey, September 10-12, 2009. CurrPharmacogenomics Person Med. 2009 Dec;7(4):297-301.
50. Dausset J. 1980 Nobel Lecture, “What we do not know?”
Ingelman SM, Sim SC.
Ingelman SM, Gomez A.
Zackrisson AL, Lindblom B,
Michaud V, Vanier MC, Brouillette D, Roy D, Verret L, Noel N, Taillon I, O'Hara G, Gossard D, ChampagneM, Goodman K, Renaud Y, Brown A, Phillips M, Ajami AM, Turgeon J. Combination of phenotype assessmentsand CYP2C9-VKORC1 polymorphisms in the determination of warfarin dose requirements in heavilymedicated patients. Clin Pharmacol Ther. 2008; 83(5):740-8.
