Portal hipertansiyon ve retinitis pigmentoza ile birliktelikgösteren Gaucher hastalığı vakası (olgu sunumu ve literatürün gözden geçirilmesi)Gaucher’s disease associated with portal hypertension and retinitis pigmentosa; a case report and literature review

Çetin KARACA2, Gülistan BAHAT1, Kadir DEMİR2, Filiz AKYÜZ2, Ahmet DANALIOĞLU2, Fatih BEŞIŞIK2, Yılmaz ÇAKALOĞLU2, Uğur ÇEVİKBAŞ3, Atilla ÖKTEN2

İstanbul Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı1, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı2 ve Patoloji Anabilim Dalı3, İstanbul

Gaucher hastal›ğ›; otozomal resessif kal›t›mla geçen, nadir görülenancak en s›k lizozomal lipid depo hastal›ğ›d›r. Lizozomal "beta-glukoserebrozidaz" enzim eksikliğinden kaynaklan›r ve substrat› olanbeta-glukoserebrozidin vücuttaki tüm retikülo-endoteliyal sistemdebirikmesi ile karakterizedir. Nörolojik bulgular›n varl›ğ› ve hastal›ğ›nseyrine göre 3 klinik alt grup tan›mlanm›şt›r. Gaucher hastal›ğ›; tan›s›aç›klanamayan hepatosplenomegali, ve/veya kemik ağr›s› olan her has-tada düşünülmelidir. Gaucher hücreleridir. Bu hastal›k esnas›ndanadiren hepatoselüler disfonksiyon veya portal hipertansiyongelişebileceği bildirilmiştir. Bu yaz›da; nadir bir lipid depo hastal›ğ›olan, kemik ve akciğer tutulumunun eşlik ettiği ve seyrinde portal hiper-tansiyonun da geliştiği bir Gaucher vakas› sunulmuştur.

Anahtar sözcükler: Gaucher hastalığı, portal hipertansiyon.

Gaucher’s disease, although rare is the most commonly seen lysosomalstorage disorder, with autosomal recessive inheritance. It is due to defi-ciency of lysosomal beta-glucocerebrosidase so that the substrate beta-glucocereb-roside accumulates in the reticulo-endothelial system. Todate, three types have been defined. Gaucher’s disease must be remem-bered in the setting of hepatosplenomegaly of unknown etiology and/orbone pain. During the course this disease, it was reported that hepato-cellular dysfunction or portal hypertension might develop. In this report,a patient with Gaucher’s disease associated with liver and bone involve-ment is presented.

Key words: Gaucher’s disease, portal hypertension.

İlk kez 1882 yılında Phillipe Gaucher tarafındantanımlanan ve onun adı ile anılan Gaucherhastalığı; otozomal resessif kalıtımla geçen, nadirgörülen ancak en sık lizozomal lipid depohastalığıdır. Hastalık 1. kromozomda q21-q31lokusunda yer alan genin kodladığı "lizozomalbeta-glukoserebrozidaz" enzim eksikliğinden kay-naklanır ve substratı olan beta-glukoserebrozidinvücuttaki tüm retikülo-endoteliyal sistemde, özel-likle karaciğer, kemik iliği ve dalakta birikmesi ilekarakterizedir (1-6).

Nörolojik bulguların varlığı ve hastalığın seyrinegöre 3 klinik alt grup tanımlanmıştır; Tip 1(erişkin, nöronopatik olmayan form), tip 2(infantil veya akut nöronopatik form) ve tip 3(juvenil form). Olguların %99’u tip 1 oluphastalığın insidansı 1/1000’ dir .

Gaucher hastalığı; tanısı açıklanamayanhepatosplenomegali, ve/veya kemik ağrısı olanher hastada düşünülmelidir. Gaucherhastalığının özgün patolojik bulgusu retiküloen-doteliyal sistemde, özellikle kemik iliğindegörülen Gaucher hücreleridir. Bu hastalıkesnasında nadiren hepatoselüler disfonksiyonveya portal hipertansiyon gelişebileceği bildiril-miştir (2-4).

Gaucher hastalığının da tedavisinde sempto-matik tedavi, enzim replasman tedavisi, (allo-jenik) kemik iliği nakli tedavileri uygulanmak-tadır. Bunun yanısıra gen tedavisinin de seçenek-lerden biri olacağı umut edilmektedir.

Bu yazıda; nadir bir lipid depo hastalığı olan,kemik ve akciğer tutulumunun eşlik ettiği ve

AKADEMİK GASTROENTEROLOJİ DERGİSİ, 2002; 1(1): 53-59

seyrinde portal hipertansiyonun da geliştiği birGaucher vakası sunulmuştur.

OLGUN.G., 27 yaşında kadın hasta; karında şişlik,ciltte kolay morarma ve halsizlik şikayetiylebaşvurdu. Öyküsünde çocukluk çağından berihepatosplenomegali nedeniyle çeşitli hastanel-erde değerlendirildiği ancak tanı konulamadığıöğrenildi. Beş yıl önce başlayan görme sorunugiderek ilerleyip hastanın son 1 yıldır tam görmekaybına yol açmıştı. Fizik muayenesinde; tamgörme kaybı yanısıra solukluk, arteriyel örüm-cek, telenjiektazi, palmar eritem, beyaz ve mat

tırnak tespit edildi. İnspeksiyonda batın her ikiüst kadranda karında öne doğru bombelikgözlendi, palpasyonda karaciğerin sağ lobu 6cm., sol lobu 8 cm., orta sertlikte, künt kenarlı,düzgün yüzeyli ve ağrısız palpe edilmekte idi.Dalak 15 cm. ve orta hattı geçmiş ve sert olarakpalpe edildi. Diğer sistem muayeneleri normalidi. Laboratuvar tetkiklerinde; lökosit: 1470/mm3,hematokrit: %24, trombosit: 34000/mm3, ALT: 59IU/L, AST: 89 IU/L, ALP: 145 IU/L, GGT: 28 IU/L,kolesterol: 102 mg/dL, total bilirubin: 1.9 mg/dL,albumin: 4 g/dL, gamma globulin: 1.6 g/dL, asitfosfotaz: 16.1 U/L, PT: 17.1" (kontrol: 12.6"), (INR:1.47), aPTT: 34.4" (kontrol: 33"), idi. Üst gastroin-

KARACA ve ark.

AG54

Resim 1,2. Karaciğer dokusunda der hücreler ve kristal şeklinde yabancı cisimler (HEX310)

Resim 3. PA akciğer grafisinde retikülonodüler görünüm Resim 4. Yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografideakciğerde buzlu cam görünümü, diffüz interstisxel tutulum

testinal sistem endoskopisinde kırmızı renk bul-gulu grade III özofagus varisleri mevcut idi. Dahaönce tetkik edildiği bir hastanede yapılankaraciğer biyopsisinin yenidendeğerlendirmesinde; Gaucher hücreleri, yaygınportal fibrozis" ve kemik iliği biyopsisi "köpüksühistiositlerin oluşturduğu yama tarzında infil-trasyon alanları içeren hiperselüler kemik iliği veburuşmuş kağıt görünümünde bir iki odakhalinde görülen iri histiyositler" olarakdeğerlendirildi (Resim 1,2). Portal venöz sistemDoppler ultrasonografi (USG)’sinde ve arteriyelportografide portal damar sistemi açık olarakgörüntülendi. PA akciğer grafisinde retikülon-odüler izlerde artış (Resim 3) görülen hastanınyapılan yüksek rezolüsyonlu toraks bilgisayarlıtomografisinde; sağ orta lob anteriorda buzlucam opasitesi, bilateral peribronşial kalınlaşmave diffüz interstisyal tutulumla uyumlu sekonderpulmoner lobül septalarında belirginleşme sap-tandı (Resim 4). Uzun kemikler ve vertebralarındirekt grafisinde femurda Erlenmeyer flask defor-mitesi (Resim 5) dışında özellik gözlenmedi. Tamgörme kaybı nedeniyle değerlendirilen hastanıngöz muayenesinde retinitis pigmentosa saptandı.

TARTIfiMAÇocukluğundan beri karaciğer ve dalak büyüme-si bilinen ve fizik muayenesinde sert olarak palpeedilen hepatomegali ve orta hattı geçen,inguinale kadar uzanan massif splenomegalisiolan hastada öntanıda infiltratif birhepatosplenomegali düşünüldü. Karaciğer biyop-sisinde ve kemik iliği biyopsisinde sitoplazmasıburuşturulmuş kağıt görünümünde olan iri his-tiyositler (Gaucher hücreleri)saptanan hastada,Gaucher hastalığı tanısı kondu. Yaş ve nörolojiktutulumun olmaması ile de tip 1 olduğudüşünüldü. Serum Asit fosfotaz değerinin yüksek-liği tanı ile uyumlu değerlendirildi.Splenomegaliye özofagus varislerinin eşlik etmesiile portal hipertansiyonun bulunduğu, bunun daliteratür ile uyumlu ancak nadir olarak görülenkaraciğer biyopsisinde yaygın portal fibrozisnedeniyle olduğu düşünüldü. LiteratürdeGaucher Hastalığı’ na bağlı portal hipertansiyongelişiminin oldukça nadir görülmesi (2,3,4)nedeniyle portal venöz sistem Doppler USG vearteriyel portografi yapıldı ve portal sistemin açıkolduğu görüldü. Ekstrahepatik portal hipertan-siyon nedenleri de ekarte edildi. Hastada kemikgrafileri ve yüksek rezolüsyonlu toraks bilgisa-yarlı tomografisinde kemik ve akciğer tutulumuda mevcuttu.

Bu hasta nedeniyle en sık görülen lizozomal depove lipid depo hastalığı olan, erişkinde genelliklesinir sisteminin tutulmadığı Tip 1 GaucherHastalığı’ nı (48) ve nadir bir komplikasyonuolan portal hipertansiyon birlikteliğini hatırlat-mak (2,3,4) ve tedavi seçeneklerini gözdengeçirmek istedik. Bunun yanısıra pek çok meta-bolizma hastalığına eşlik edebilen "retinitis pig-mentosa", Gaucher hastalığı ile birlikteliği dahaönce literatürde hiç yayınlanmamış idi.

Gaucher Hastalığı ilk kez 1882’de PhillipeGaucher (5) tarafından splenik epitelyomaolarak tanımlanmıştır. 1934 yılında (6) Gaucherhastalığının glikolipidlerden glukoserebrozidin(glukozilseramidin) birikimi ile karakterize olanbir depo hastalığı olduğu anlaşılmıştır.Gluserebrozid; normalde lizozomal glukosere-brozidaz enzimi tarafından katabolize edilerekglukoz ve seramid (7,8) oluşur. Ender olaraknöropatik formlarda hastalık farklı bir kusur ileısıya dayanıklı bir glukoserebrozidaz kofaktörü(9,10) olan- saposin eksikliğinden de kaynakla-nabilir.

Portal hipertansiyon ve retinitis pigmentoza ile birliktelik gösteren Gaucher hastalığı vakası

AG55

Resim 5. Direkt kemik grafisinde femurdaki “Erlenmexerflask deformitesi”

Nörolojik bulguların varlığı ve hastalığın seyrinegöre 3 subgrup tanımlanmıştır. Tip 1 (erişkin,nöronopatik olmayan form), tip 2 (infantil veyaakut nöronopatik form) ve tip 3 (juvenil form).Her 3 form da otozomal resessif kalıtıma sahiptir.Tip 1 olguların %99’ unu oluşturur ve insidansı1/1000’ dir.

En sık klinik bulguları hepatosplenomegali,kemik lezyonları ve tip 2 ve tip 3 formlarındanörolojik semptomlardır. Makrofajlar glikolipidkatabolizmasının ana yeridir, bu nedenleglukoserebrozidaz enzim eksikliği olan olgulardamakrofajlarda glukoserebrozid birikir.Hematopoetik kök hücrelerden kaynaklanan vedolaşımda bulunan monositlerin dokularageçmesiyle oluşan makrofajlar en çok karaciğer,dalak, kemik ve akciğerlerde bulunur. Bütün buorganlar Gaucher hastalığında tutulabilir.Gaucher hastalığında kemik tutulumunda osteo-poroz, Erlenmeyer flask deformitesi, femurbaşında daha sık olmak üzere avasküler nekrozve patolojik kırıklar görülür. Bu değişikliklerinçoğu radyografik olarak endosteal yüzeylerde vemedüller boşluklarda gözlenir (11). Histolojikolarak kemik biyopsilerinde hematopoetik iliğinyerini alan metakromotik lipid depolayanhücreler çoğunlukta görülür. Gaucherhastalığının tanısı için karakteristik lipid yüklüGaucher hücrelerinin kemik iliğinde, karaciğerbiyopsisinde veya cerrahi olarak çıkarılan dalak-ta görülmesi yeterlidir. Tipik bir Gaucherhücresinde sitoplazmadaki ince çizgilenmelerburuşturulmuş kağıt görünümüne benzetilmişgörünüme sebep olur. Ancak bu hücrelerin kemikiliğinde veya diğer dokularda bulunmasıGaucher hastalığı için patognomonik değildirGaucher benzeri hücreler kronik myelojen lösem-inin akslere fazında ve diğer pek çok rahatsızlıktagörülebilir (12-22). Gaucher hastalığında kesintanı, periferik kan örneğinde enzim yetersizliğinigösteren noninvazif yöntem ile de konabilir.Periferik kan lökositlerinde glukoserebrozidazaktivitesi radyoaktif doğal substrat kullanılarakölçülebilir (23). Ancak heterozigotların tayinindeenzim araştırmasının kullanılması sınırlıdırçünkü bu populasyonda glukoserebrozidazaktivitesinin spektrumu oldukça geniştir.Gaucher hastalarının çoğunda artan birkaç adetplazma enzim aktivitesi vardır. Bunlar asit fosfo-taz (24), beta-hekzozaminidaz (25), angiotensindönüştürücü enzim (26) ve şitotriozidaz(27,28)’dır. Muhtemelen depolanan madde lizo-

zomal enzimlerin sentezini uyarır ve takiben buenzimler depo hücrelerinden plazmaya sızarlar.Bu enzim düzeylerinin ölçümü tanıyı destekle-mekle birlikte hiçbiri Gaucher hastalığı için spe-sifik değildir. Bu enzimlerin seviyeleri, hastanınenzim replasman tedavisi seyrinde düşer, bu datedavinin başarısını değerlendirmedekullanılabilir, ancak yararlanımı sınırlıdır.

Gaucher hastalığının klinik bulguları büyükölçüde değişkendir. Hastaların çoğu asempto-matiktir ve normal bir yaşam sürerler.Dokuzuncu dekadda asemptomatik splenome-gali tetkikinde Gaucher hastalığı tanısı konula-bilirse de akut nöronopatik formlu hastalardaprognoz kötüdür ve genellikle 18 aya kadar ölür-ler. Tip 1 Gaucher hastalığı en sık görülen form-dur ve merkezi sinir sisteminin primer tutulumuyoktur. Viseral bulgular, sıklıkla anemi ve trom-bositopeni ile beraber olan karaciğer ve dalakbüyüklüğü, fonksiyon yetersizliği ve değişik dere-celerde iskelet sistemi tutulumudur. Hastada varolan mutasyon klinik bulguların ciddiyetinitayin etmede çok önemli olmakla birlikte aynıgenotipe sahip hastalarda dahi hastalığın cid-diyeti ve tutulan organlar arasında önemlifarklılıklar vardır. Bazı hastalarda sadece kemiktutulumu olup hiç hepatosplenomegali ve hema-tolojik değişiklik olmaz iken, diğerlerinde masiforgan tutulumu olup, hiç iskelet sistemi tutulu-mu olmayabilir. Genellikle Tip 1 hastalık; lipidbirikimi ve katabolizması arasında denge nedeniile stabil seyretmektedir. Hepatomegali tip 1Gaucher hastalığında sık görülmektedir vekaraciğerin patolojik makrofajlarla infiltrasyonuile birliktedir (27). Pek çok hastada anlamlı birklinik bulgu olmamakla birlikte, nadirenparenkimal karaciğer yetersizliğine ilerleyebile-cek hepatik fibroz ve portal hipertansiyongelişebilir. Portal hipertansiyon Gaucherhastalığının oldukça nadir bir komplikasy-onudur (1). Histolojik olarak ilerlemiş karaciğerhastalığı, santral zondaki belirgin fibroz ilekarakterizedir (2). Portal hipertansiyonungelişiminde Gaucher hücrelerinin sinüzoidlerebasısı suçlanmaktadır (1). Bu olgularda çoğu kezbirlikte diğer organlarda tutulum mevcuttur vegenellikle çocukluk çağında splenektomiyapılmışlardır (3). Portal hipertansiyonunGaucher hastalığına bağlı geliştiğini söylemekiçin portal hipertansiyon ile ilişkili diğer neden-lerin ekarte edilmesi zorunludur (1).

İskelet lezyonları genellikle çok yavaş olarak

KARACA ve ark.

AG56

AG57

Portal hipertansiyon ve retinitis pigmentoza ile birliktelik gösteren Gaucher hastalığı vakası

yıllar içinde ilerler. Bazı hastalarda akciğerlerdeGaucher hücrelerinin olması ile karakterize pul-moner tutulum olabilir. Bazı hastalarda intrapul-moner shunt ve pulmoner hipertansiyon gibihemodinamik değişiklikler gelişebilir.Parenkimal akciğer tutulumu olmayan olgulardabu değişiklikler ciddi karaciğer hastalığına sekon-der olarak da görülebilir (29-31). Tip 2 GaucherHastalığı ise nörolojik hastalığın erken başlamasıile karakterizedir. Yaygın visseral hastalık genel-likle vardır ve prognozu en kötü formdur. Tip 2Gaucher Hastalığı hidrops fetalisle prezente ola-bilir veya doğumda ciddi ihtiyoz benzeri derirahatsızlığı ile kendini gösterbilir ve "collodionbebekler" olarak adlandırılırlar (32). Tip 3Gaucher Hastalığı prognoz açısından tip 1ve tip 2arasındadır. Hastaların yarısında ilk dekaddanörolojik bulgular görülür. Bu hastalarda az mik-tarda visseral tutulum vardır.

Gaucher Hastalığı’ nın tedavi seçenekleri sempto-matik tedavi, allojenik kemik iliği nakli ve enzimreplasman tedavileridir. Gen transferi tedavisi isegelecekte umut verici olacaktır.

Semptomatik tedavi, hastaların yaşam kalitesiniyükseltmekte başarılı olmuştur. Cerrahi splenek-tomi çoğu kez trombositopeniyi düzeltir. Normalbüyüme ve gelişimi engelleyebilen ve sempto-matik olan massif splenomegali durumunda datam veya kısmi splenektomi yapılabilir. Kemiktutulumuna ait komplikasyonları engellemekiçin hastaların iskelet sistemine ani stressbindiren aktivitelerden kaçınmaları önerilir.Osteonekrozlu bazı hastalarda eklem replasman-ları yapılabilir (33).

Bir diğer tedavi seçeneği hematopoetik kök hücrenaklidir. Aslında allojen kemik iliği nakli başarılıbir şekilde Gaucher hücrelerinin ilikten yokolması ve hastalığın klinik bulgularınındüzelmesini sağlamaktadır. Ancak en iyikoşullarda dahi allojenik kemik iliği naklininmorbiditesi yüksektir (34-36). İlik nakli enzimreplasman tedavisinden daha ucuz ve dahakalıcı bir tedavi şekli olmakla birlikte nakilsırasında fizik durumları en iyi olan hastalardadahi %10 mortalite olduğu bilinmektedir.

Tip 1 Gaucher hastalığı primer SSS tutulumuolmadığı ve hedef hücre makrofajlar olduğu içinbulunmayan enzimin ekzojen verilmesi için özel-likle uygun bir durumdur. Glikoproteinler, özel-likle makrofajlar tarafından doyurulabilen birşekilde mannoz-spesifik reseptörler ve kalsiyuma

bağımlı olarak, hücreye alınırlar (37-39) . Bununiçin ekzojen enzimi makrofajlara yöneltmek için,insan plasentasındaki glukoserebrozidaz mannozbirimlerine sahip olacak şekilde değiştirilmiştir.Ortaya çıkan enzim günümüzde ticari olarakalgluseraz (Ceredase) olarak kullanımdadır. Bupreparatın hastalığın viseral ve hematolojik bul-gularının ve daha az derecede iskelet sistemineait bulgularının baskılanmasında oldukça etkiliolduğu gösterilmiştir. Glukoserebrozidaz enzi-minin rekombinant formu imigluseraz’dır.(Cerezyme, Genzyme Corporation). Klinikçalışmalar etkin olduğunu göstermiştir ve ticariolarak sınırlı miktarda bulunmaktadır. Ancakhastalar klinik olarak algluseraza cevap vermek-le birlikte bu enzimin yeterince makrofajlarıhedef almadığı tespit edilmiştir (40,41). Enziminsadece çok az bir kısmı makrofajların klasik man-noz resptörlerine bağlanır. Terminal kısmınamannoz bağlanmış enzimin çoğunun kalsiyumabağlı olmayan değişik bir mannoz reseptörünebağlandığı gösterilmiştir. Bu yüzden alguserazınçoğu başta endotel olmak üzere diğer dokularabağlanır. Algluseraz enzim tedavisi ile ilgili azsayıda istenmeyen etki bildirilmiştir. Enzimsaflaştırılması sırasında HIV dahil olmak üzerebilinen infektif virüslerden arındırılır. Yüksekdozda ve geniş aralıklarla tedavi alan hastaların%15.6’sında (42) ve düşük doz ancak sıkaralıklarla tedavi alan hastaların %3.6’sındaantikor gelişmiştir (43). Antikor gelişimi olanhastaların en az 2’sinde enzim infüzyonusırasında anaflaksi geliştiği bildirilmiştir (42) .Preparat içinde insan koryonik gonodotropini debulunmaktadır ancak buna ait bir yan etkibildirilmemiştir (44). Takip eden ciddi yan etkilerolmadan enzim infüzyonu sırasında bazı hasta-larda kaşıntı olabilir. İlk klinik çalışmalardaalgluseraz 1-2 haftada bir 60 U/kg dozunda ivolarak verilmiştir. Ancak 70 kg’lık bir hasta içinsadece enzim tedavisinin fiyatı bu şekilde400.000-800.000 $ arasındadır. Son çalışmalardaalgluserazın 15U/kg /ay dozunda verilmesininyeterli olduğu ancak düşük doz tedaviye cevapvermeyen olgularda daha yüksek dozların ver-ilmesi önerilmektedir (45,46). Organomegalisibelirgin olan hastalarda tedaviye cevabın dahaiyi olduğu gösterilmiştir (47). Günümüzdetedaviye Hollak ve ark’ larının önerdiği şema ile-15 U/kg/ay, dozaj sıklığı haftada 3 kezbaşlanılması önerilmektedir (46-49).

KAYNAKLAR1. Lachmann M. Massive hepatic fibrosis in Gaucher's disease: clini-

co-pathological and radiological features. RH QJM 2000; 93: 237-44.

2. Choulot JJ -Portal hypertension complicating Gaucher's diseaseArch Fr Pediatr 1981; 38:267-8.

3. Cano Ruiz A -Gaucher's disease type I, an infrequent cause of por-tall hypertension An Med Interna 1998;15:483-4.

4. James SP - Gaucher disease; hepatic abnormalities in 25 patients.Prog Clin Biol Res 1982;95:131-42.

5. Gaucher PCE. De l'epithelioma primitif de la rate, hypertrophie larate sans leucemie [thesis]. Paris, 1882.

6. Aghion H. La maladie de Gaucher dans l'enfance [Ph.D. thesis].Paris, 1934.

7. Brady RO, Kanfer JN, Shapiro D. Metabolism of glucocerebro-sides. Evidence of an enzymatic deficiency in Gaucher's disease.Biochem Res Commun 1965;18:221-25.

8. Patrick AD. Short communications: A deficiency of glucocerebrosi-dase Gaucher's disease. Biochem 1965;97: 17C-18C.

9. Rafi MA, De Gala G, Zhang X. Mutational analysis in patient witha variant form of Gaucher disease caused by SAP-2 Somat Cell MolGenet 1993;19:1-7.

10. Schnabel D, Schroder M, Sandhoff K. Mutation in the sphingolipidprotein 2 in a patient with a variant of Gaucher disease. Lett1994;284: 57-59.

11. Stowens DW, Teitelbaum SL, Kahn AJ, et al. Skeletal complicationsGaucher disease. Medicine (Baltimore) 1985;64: 310-22.

12. Baumgartner C, Bucher U. Blaue Pigmentmakrophagen (sea bluehistiocytes) and Gaucher-aehnliche Zellen. Vorkommen andBedeutung. Blut 1975 ;30:309-24.

13. Hopfner C, Potron G, Adnet J, et al. Histiocytes bleus et de Gaucher" avec surcharges splenique et ganglionnaire au d'une leucemiemyeloide chronique. Nouv Rev Fr Hematol 1974;14: 607.

14. Kattlove HE, Williams JC, Gaynor E, et al. Brady Gaucher cells inchronic myelocytic leukemia: An acquired abnormality. 1969; 33:379-90,

15. Lee KS, Chen KTK, Ahmed F, et al. Acquired Gaucher's inHodgkin's disease. Am J Med 1982;73: 290-4.

16. Lee RE, Ellis LD. The storage cells of chronic myelogenousleukemia. Invest 24: 261-64, 1971.

17. Papadimitriou JC, Chakravarthy A, Heyman MR. Pseudo-Gaucherpreceding the appearance of immunoblastic lymphboma. Am JPathol 1988;90: 454-58.

18. Rosner F, Dosik H, Kaiser SS, et al. Gaucher cell in JAMA 1969;209: 935-37.

19. Scullin DCJ, Shelburne JD, Cohen HJ. Pseudo-Gaucher cells inmultiple Am J Med 1979;67:347-52.

20. Solis OG, Belmonte AH, Ramaswamy G, et al. Pseudogaucher inMycobacterium avium intracellulare infections in acquired defi-ciency syndrome (AIDS). Am J Clin Pathol 1986;85:233-35.

21. Zaino EC, Rossi MB, Pham TD, et al. Gaucher's cells in tha-lassemia. 1971; 38: 457-62.

22. Zidar BL, Hartsock RJ, Lee RE, et al. Pseudo-Graucher cells in thebone marrow of a with Hodgkin's disease. Am J Clin Pathol 1987;87: 533-6.

23. Kampine JP, Brady RO, Kanfer JN. Diagnosis of Gaucher's diseaseNinemann-Pick disease with small samples of venous blood.Science.

24. Robinson DB, Glew RH. Acid phosphatase in Gaucher's disease.Clin 1980;26:371-82.

25. Natowicz MR, Prence EM, Cajolet A. Marked variation in bloodbetahexosaminidase Gaucher disease. Clin Chim Acta 1991; 203:17-22.

26. Lieberman J, Beutler E. Elevation of serum angiotensin-convertingin Gaucher's disease. N Engl J Med 1976;294:742-44.

27. Beutler E, Demina A, Laubscher K, et al. The clinical course oftreated and untreated Gaucher A study of 45 patients. Blood CellsMol Dis 1995;21: 86-108.

28. Hollak CEM, van Weely S, van Oers MHJ, et al. Marked elevationplasma chitotriosidase activity. A novel hallmark of Gaucher J. ClinInvest 1994;93: 1288-92.

29. Dawson A, Elias DJ, Bartz SH, et al. Hepatopulmonary syndrometype 1 Gaucher's disease: Hypoxemia improves after therapy butpulmonary hypertension may progress [abstract]. Res1995;43:277a.

30. Pelini M, Boice D, O'Neil K, et al. Glucocerebrosidase treatmenttype I Gaucher disease with severe plumonary involvement. InternMed 1994;121:196-97.

31. Roberts WC, Fredrickson DS. Gaucher's disease of the lung caus-ing pulmonary hypertension with associated acute recurrent perid-carditis. 1967;35:783-89.

32. Lipson AH, Rogers M, Berry A. Collodion babies with Gauher's dis-ease. A further case. Arch Dis Child 1991;66: 667.

33. Beutler E. Newer aspects of some interesting lipid storage diseases:Tay-Sachs and Gaucher's diseases. West J Med 1977;126:46-54.

34. Hobbs JR, Shaw PJ, Jones KH, et al. Beneficial effect pre-trans-plant splenectomy on displacement bone marrow transplantationGaucher's syndrome. Lancet 1987;1: 1111-5.

35. Rappeport JM, Gins EI. Bone-marrow transplantation in severeDisease. N Engl J Med 1984; 311: 84-8.

36. Ringden O, Groth CG, Errikson A, et al. Sparrelid Ten years' expe-rience of bone marrow transplanation for Gaucher Transplantation1995; 59: 864-70.

37. Achord DT, Brot FE, Bell CE, et al. Human beta-glucuronidase: Invivo clearance and in vitro uptake by a glycoprotein recognitionsystem on reticuloendothelial cells. Cell 1978;15: 269-78.

38. Ezekowitz RAB, Sastry K, Bailly P, et al. Molecular characteriza-tion the human macrophage mannose receptor. Demonstration ofcarbohydrate recognition-like domains and phagocytosis of in Cos-1 cells. J Exp Med 1990;172:1785-94.

39. Lennartz MR, Wileman TE, Stahl PD. Isolation and characteriza-tion a mannose-specific endocytosis receptor from rabbit alveolarmacrophages. J 1987;245:705-11.

40. Beutler E, Kuhl W, Vaughan LM. Failure of alglucerase infused

KARACA ve ark.

AG58

Sonuç olarak; yazıda çocukluğundan berihepatosplenomegali nedeni ile bir çok kez tetkikedilmiş, ancak tanısı konulamamış, kemik veakciğer tutulumunun yanısıra nadir olarakgörülen portal hipertansiyonlu bir Gaucherhastalığı vakası literatür eşliğinde kapsamlıolarak gözden geçirilmiştir. Beraberinde görülen

ve metabolik bir çok hastalığa eşlik edebilenretinitis pigmentozanın ise tesadüfi bir beraberlikmi? yoksa hastalık seyrinde nadir görülen klinikbir antite mi? sorusunun cevabını vermek zor veliteratür desteğinden yoksundur. Ancak sonrakiyıllarda bildirilecek vakalar bu sorularıncevabına ışık tutabilir.

into disease patients to localize in marrow macrophages. Molecular1995;1: 320-24.

41. Sato Y, Beutler E. Binding, internalization, and degradation of man-nose-terminated by macrophages. J Clin Invest 1993;1909-17.

42. Pastores GM, Sibille AR, Grabowski GA. Enzyme therapy inGaucher type 1: Dosage efficacy and adverse effects in thirty-threetreated for 6 to 24 months. Blood 1993;82:408-16.

43. Zimran A, Elstein D, Abrahamov A. Enzyme replacement therapy in1 and type 3 Gaucher's disease. Lancet 1995;345:451-2.

44. Cohen Y, Elstein D, Abrahawov A, et al. HCG contaminationalglucerase: Clinical implications in low-dose regimen. AmHematol 1994; 47: 235-6.

45. Beutler E. Treatment regimens in Gaucher's disease. Lancet 1995;346: 581-2.

46. Hollak CEM, Aerts JMFG, Goudsmit R, et al. Individualised low-dose alglucerase for type 1 Gaucher's disease. Lancet 1995; 345:1474-8.

47. Beutler E. Modern diagnosis and treatment of Gaucher's disease.Am J Dis Child 1983; 147:1175-83.

48. Beaudet LA. Lysosomal storage disease. In: Harrison’s Principlesof Internal Medicine 1999; 2: 2174-75.

49. Williams & Wilkins, Gaucher Disease TMedicine, Volume 74 oNumber 6 o November 1995.

Portal hipertansiyon ve retinitis pigmentoza ile birliktelik gösteren Gaucher hastalığı vakası

AG59