Karbapenemaz üreten gram

olumsuz bakteri

enfeksiyonlarının önlenmesi

Doç. Dr Tuba Dal

Ankara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi Tıp

Fakültesi, Ankara

1

Sunum planım

• Karbapenemler ve genel özellikleri

• Direnç mekanizmaları

• Karbapenemaz ve klinik önemi

• Karbapenemaz üretem mikroorganizmalardan korunma

2

Karbapenemler

• Streptomyces cattleya’nın ürettiği tienamisin türevi

• Gram pozitif, gram negatif (GN) aerob ve anaerob bakteriler

• ESBL ve AmpC (+) GN bakterilerin tedavisinde

3

Karbapenem nasıl etki eder?

• Bakteri hücre duvarından difüze olamaz

• Dış membran proteinleri aracılığıyla (Porinler) ile

girerler

• PBP (penisilin bağlayıcı protein)’lere bağlanıp,

bakteriyel peptidoglikan sentezini inhibe eder

4

Karbapenemler genel özellikler

• Karbapenemlerin etkisi hücre duvarının oluşumu

henüz tamamlanmadan “sfer” oluşumu

esnasında başlar ve lizis etkisi süratle tamamlanır

• Güçlü postantibiyotik etki; Proteus spp.,

Pseudomonas spp.

5

Karbapenem etki spektrumları

• Meropenem: P.aeruginosa’ya güçlü etki

– imipenem:PBP2’ye afinite

– meropenem: PBP2 ve PBP3

• Ertapenem: P.aeruginosa düşük etki

• İmipenem ve doripenem: A.baumanii’ye güçlü etki

6

İmipenemin PBP2, PBP1a, PBP1b’ye

bağlanması

Ellie J.C. Goldstein, MD, FIDSA Clinical Professor of Medicine 7

Karbapenemlere karşı direnç mekanizmaları

• 1. İlacın hücre içinde etkin konsantrasyona

ulaşamaması

• a. Porin değişiklikleri

• Porin F ve porin C mutasyonlar : tüm beta-laktamlara

direnç geliştirebilirken, imipeneme duyarlı kalır

• P.aeruginosa ve Enterobacter suşlarında D2 proteinin

kaybolması: imipenem direnci

• b.Aktif pompa sistemlerinin indüklenmesi

8

2. Karbapenemleri hidroliz eden enzimler

• Karbapenemaz Tanım:

• En geniş spektrumlu antibakteriyel etkinliğe sahip beta-laktam

sınıfı olan karbapenemlerden birini, -en azından imipenem veya

meropenemden birini-, belirgin olarak hidrolize eden beta-

laktamazlar

• Bazıları yalnız “karbapenemlere değil diğer beta-laktam

ajanlara” da etkilidirler !!

• kromozomal ve plazmid

9

Karbapenemlere karşı direnç mekanizmaları

Karbapenemazlar

10

Kromozomal karbapenemazlar

• Ambler Sınıf B

• ****Monobaktamlar dışında tüm beta laktamları ve

karbapenemleri hidrolize edebilirler

11

Kazanılmış karbapenemazlar

• Ambler Sınıf A, B veya D

12

Sınıf A karbapenemezlar

13

KPC

• Bütün beta laktamları hidrolize

edebilirler

• blaKPC (+): florokinolonlar,

aminoglikozitler, trimetoprim

sülfametoksazol’e kazanılmış direnç

14

•KPC: özellikle ST-258 klonu salgınlar

15

Sınıf D OXA (Oxacillinase type

carbapenem hydrolyzing β-lactamase)

• İlk kez Acinetobacter spp.

• OXA-48, Enterobacteriaceae’da giderek artmakta

• OXA-23, OXA-24, OXA-25, OXA-26, OXA-27

• Penisilinleri güçlü bir şekilde, karbapenemleri ise çok güçlü

olmayan bir şekilde hidroliz ederler

16

Sınıf B Metallo-beta-laktamazlar

• Klinik açıdan en önemli !!

• Aztreonam dışındaki tüm

beta-laktamları hidrolize ederler

• Grup 3b enzimleri: “Gerçek

karbapenemazlar”→ spesifik

olarak karbapenem hidrolizi

**Beta laktamaz inhibitörleri ile inhibe olmazlar

• MBL üreten bakterilerin aynı zamanda farklı grup beta-laktamazları da

üretebilir

• Kombine direnç mekanizmaları!!!

17

Kazanılmış karbapenemazların küresel

yayılımı

• IMP: Taiwan ve Japonya

• VIM:

***VIM-2 dünyadaki en yaygın VIM

VIM-1: Yunanistan

• NDM: İlk kez A.baumannii’de, Hindistan

• Enterobacteriaceae’daki blaNDM1 geni A.baumannii’den ??

• OXA 48: ilk kez Türkiye’de, şimdi birçok ülkede

• blaKPC-2, blaKPC-3: İsrail

18

KPC-2-üreten ilk P.aeruginosa izolatı 2006 Kolombiya’da..

Karbapenem dirençli Enterobacteriaceae

tanımı (CDC)

• Karbapenemlerden herhangi birine direnç (Doripenem, meropenem, imipenem MİK ≥4 mcg/ml veya ertapenem MİK ≥2 mcg/ml )

• Veya

• Karbapenemaz üretiminin saptanması

• Ek olarak:

• İmipeneme doğal dirençli olan Morganella morganii, Proteus spp., Provedencia spp. gibi mikroorganizmaların imipenem dışındaki karbapenemlere direnç göstermesi

19

20

• Ankara çalışması

• Klebsiella pneumoniae

• Karbapenem direnci %5,8

• Çoğu yoğun bakım hastası

• bla Oxa48 %90,3 ve blaNDM %6,5

• %80 izolat klonal olarak ilişkili

21

• İstanbul çalışması: • 84 karbapenem dirençli P.aeruginosa • 3 izolatta karbapenemaz (+) • blaVIM: 2 izolat • blaVIM: 1 izolat

22

• Antalya çalışması: • 98 K.pneumoniae • Hastane inf % 87,8 • Mortalite %41,8 • %59,2 yoğun bakım, geri kalan üroloji • Ortalama hastanede yatış süresi 20,7 ± 20,8 gün • blaOXA-48 %74,5, blaVIM %45,9, blaSME %37,8, bla NDM

%20,4 • İnvitro en etkili antibiyotik tigesiklin ve kolistin

• DÖRT YILLIK SÜREDE HASTANEMİZDE SAPTANAN KARBAPENEM DİRENÇLİ KLEBSIELLA SPP. SUŞLARININ ANTİBİYOTİK DUYARLILIKLARININ RETROSPEKTİF OLARAK İNCELENMESİ

• Ocak 2014-Haziran 2017 tarihleri arasında çeşitli kliniklerden S.B.Ü. Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastansi Merkez Mikrobiyoloji Laboratuvarı

23

Yıllar 2014 2015 2016 2017

KDKL*/Tüm

Klebsiella spp. %17 (n:54/316)) %22(n:57/257) %28(n:81/290) %33(n:53/161)

24

Hence, we present the epidemiology of colistin- and carbapenem-resistant (CoCR) Klebsiella pneumoniae (CoCR-KP) and Escherichia coli (CoCR-E. coli) isolated from various clinical samples from January 1 through July 30, 2015. A total of 19 isolates (6 E. coli, 13 K. pneumoniae) from 17 patients were included in the study. All E. coli and 3 K. pneumoniae isolates were recovered from rectal swab urine (n=7), blood (n=1), central venous catheter (n=1), and peritoneal fluid (n=1) samples. All patients infected or colonized with CoCR-KP or CoCR-E. coli had several underlying diseases. Thirteen of the 19 isolates were considered as colonization. Antibacterial susceptibility rates of CoCR-KP were as follows: aztreonam, 8% (1/13); fosfomycin, 8% (1/13); tetracycline, 15% (2/13); tigecycline, 15% (2/13); chloramphenicol, 15% (2/13); gentamicin, 23% (3/13); and trimethoprim-sulfamethoxazole, 23% (3/13). Five of 6 E. coli were pandrug resistant and 1 isolate was extensively drug resistant (susceptible only to chloramphenicol). Of the 13 K. pneumoniae isolates, 7 were pandrug resistant, 4 extensively drug resistant, and 2 multidrug resistant. All K. pneumoniae isolates were harboring OXA-48; however, the isolates were negative for K. pneumoniae carbapenemase, New Delhi metallo-beta-lactamase, and PER-1 and mcr-1 genes. CTX-M was detected in 9 K. pneumoniae and 4 E. coli isolates.

• 19 kolistin+karbapenem dirençli izolat (6 E. coli, 13 K.

pneumoniae),

• Kolonize veya enfekte olan tüm hastalarda altta yatan hastalık,

geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, uzun süre hastanede

yatış (yoğun bakım, onkoloji) (+)

• Bütün K. pneumoniae OXA-48 (+); KPC, NDM, PER-1 (-)

• 9 K. pneumoniae and 4 E. coli CTX-M (+)

• Hastaların 10’u temas önlemleri altında…

• Klonal benzerlik, uzun süre hastanede yatış ve transfer !

KDE’ler neden tehlikeli

• %40-50’lere mortalite

25

Karbapenem dirençli suşlar seçilebilir

26

Karbapenem kullanımı: flora değişimi

27

KPC saptanmasında laboratuvar sorunları

-KPC saptamada Modifiye Hodge Test kullanılır

- Bu test NDM saptanmasında duyarlılığı düşük

28

Ertapenem/Ethylene diamine tetraacetic

Acid-Kombine DiskTest

29

• Metalo-β-laktamazları tespit etmek için • Ertapenem-EDTA disk ve ertapenem disk inhibisyon

zonu farkı ≥ 7mm ise MBL (+)

• Komorbid hastalıklar

• Uzun süren hastanede yatış süreleri

• İnvaziv medikal aletler

• Mekanik ventilasyon

• Uygun olmayan antibiyotik tedavileri ve süreleri

KDE kolonizasyonu ve enfeksiyonu için kimler risk altında

30

31

• CDC (Centers for Disease Control and

Prevention)’nin bu konudaki önerisi “Sapta ve Koru”

KDE önleme stratejileri

32

1- El hijyeni

• Lokal (her ünitede) el hijyeni şampiyonları

• El hijyen tutumları izlenmeli, el hijyenini önemsemeyen

çalışanlara geri bildirim yapılmalı

• Yeterli el yıkama istasyonları

33

2- Temas önlemleri

a) Acil Servisler ve Aciliyeti yüksek durumlar sonrası bakım merkezleri:

• KDE ile kolonize ve enfekte olan bütün hastalar için temas önlemleri

uygulanmalı

• El hijyeni-hasta odasına girmeden önce eldiven ve önlük giyilmeli-hasta

odasından çıkmadan önce eldiven önlük çıkarılmalı- el hijyeni uygulanmalı

34

KDE önleme stratejileri

2- Temas önlemleri

• b. Aciliyeti düşük durumlar sonrası bakım servisleri

(ventilatörsüz üniteler, rehabilitasyon servisleri)

• KDE ile enfekte/ kolonize olan hastalar, dışkısını tutamayan hastalar,

kontrol edilemeyen akıntılı yarası olanlar temas önlemlerine tabi tutulmalı

35

Sağlık personeli ne zaman önlük ve

eldiven giymeli

Hastanın banyosuna yardım

esnasında

Tuvalet yardımı

Hastanın iç çamaşırını

değiştirme

Yara pedinin değişimi

Hastaya ait aletlerin

manipülasyonu (örneğin üriner

kateter)

• Temas önlemlerinin ne zaman sonlandırılacağına dair

kesin bir kanıt yok (KDE kolonizasyonu >6 ay sürebilir)

• Devam eden taşıyıcılık veya maruziyet için risk faktörlerinin varlığı, temas önlemlerine son verme kararında dikkate alınmalı

• Birden fazla sürveyans kültürü alınmalı

36

c. Temas önlemi gerekli olan diğer durumlar

• Gelecekte rektal taşıyıcılığını öngörme

• antimikrobiyallere maruziyet

• başka bir sağlık kuruluşundan kabul

• ilk pozitif KDE testinden bu yana 3 aydan kısa süre geçmesi

• Eğer bunlardan biri varsa bir sonraki karşılaşmada KDE pozitifliğinin % 50

• Amprik Temas Tedbirleri

• KDE’nin yaygın olduğu ülkelerden veya hastanelerden, KDE salgını

kümelenmesi olan yerlerden transfer edilen hastalar

KDE önleme stratejileri

• 3-Sağlık personeli eğitimi

37

• 4-Santral venöz kateterler, endotrakeal

tüpler ve üriner kateter kullanımını

minimize etmek • Bunların kullanım gerekliliği düzenli olarak kontrol edilmeli,

artık gerekmiyorsa çıkarılmalı

38

KDE önleme stratejileri

• 5-Laboratuvar tarafından KDE kastalarının

zamanında bildirimi (4-6 saat)

39

KDE önleme stratejileri

• 6- Merkezler arası iletişim-başvuru sırasında KDE tespiti:

• KDE pozitifliği hastanın transferi için engel değil

• Ancak KDE pozitif hastalar bildirilmeli

• Hastanın invaziv alet kullanım planı, tipi, hastanın antibiyotik kullanımı/süresi bildirilmeli

• Daha önce KDE + olan hastaların bildirimine dair bir mekanizma olmalı

40

KDE önleme stratejileri

• 7-Antibiyotik kullanımının yönetimi

41

KDE önleme stratejileri

42

KDE önleme stratejileri

• 8-Çevresel Temizlik

• KDE yayılımında çevrenin rolü çok açık değil

• Salgınlardan bulguları ?

• Hastanın yakınında bulunan alanları (yatak rayları, hasta tepsisi) günlük temizlik

• Lavabo kanalizasyon yerlerinde KDE(+); lavabodan sıçrama veya aerosolleşme ve hasta ekipmanlarının ve hasta kaynaklarının kontaminasyonu

• Lavaboların etrafındaki yüzeyler düzenli olarak temizlenmeli ve dezenfekte edilmeli

• Tıbbi ekipman lavaboya çok yakın bir yerde depolanmamalı

• Hasta taburcu olduktan sonra oda temizliği

KDE önleme stratejileri

• 9- Hasta-Personel

• Epidemiyolojik olarak önemli olduğu düşünülen hastalar tek odaya yerleştirilmeli

• Eğitimli personel (KDE (-) hastalara bakmayan)

• En azından salgın sırasında özel personel

• Tek kişilik oda yetersiz ise öncelik yüksek riskli hastalara verilmeli (inkontinans, medikal alet, akıntılı yara)

43

KDE önleme stratejileri

• 10- KDE ile temaslı olan hastaları tarama

• Tarama için genel olarak dışkı, rektal veya peri-rektal kültürler ve bazen deri, yaralar veya idrar kültürleri (idrar kateteri mevcutsa)

• KDE saptanan hasta ile aynı odada yatan hastalar taranmalı

• Aynı hemşire tarafından bakılan diğer hastalar da taranabilir

• Noktasal prevalans taraması da yapılabilir ?

44

KDE önleme stratejileri

• 11-Aktif sürveyans

• KDE teması bilinmeyen ama;

• Uzun süreli akut bakım merkezinden transfer

• KDE endemik yerlerden transfer

• Yoğun bakım hastaları

• Son 6-12 ayda bu ünitelerde en az bir gece kalmış hastalar

• Genel olarak başvuru esnasında test yapılır, sonra haftada bir periodik olarak testler yapılır

45

KDE önleme stratejileri

• 12. Klorheksidin Banyosu

• Yüksek riskli ortamlarda (örn. YBÜ'leri) hastalar günlük % 2 sıvı

klorheksidin veya % 2 klorheksidin emdirilmiş mendil ile banyo

46

Halk sağlığı açısından KDE’ler ile ilişkili

yeni bir tehdit !

• 2017, Liu ve ark

•

Enterobacteriaceae’

de plazmid aracılı

aktarılabilir kolistin

direnci

• mcr-1

• Polimiksinin

veterinerlikte ve ziraat

alanında kullanımı !

47

48

•Türkiyede şimdilik mrc1/2 bildirimi yok !

•KDE her yaştaki hasta gruplarını etkiler

•Küresel bir tehdit

•En önemli mekanizma karbapenemaz üretimi

•KDE izolatlarının erken tanısı

• Moleküler karakterizasyonunun, toplumdaki kaynakların

belirlenmesi

•Epidemiyolojik çalışmalar ve sürveyans

•Enfeksiyon kontrol önlemleri

• Eğitim

•Sağlık bakım hizmetleri

Sonuç

49

50 Elveda yapraklar.. Merhaba umutlar….

• Kaynaklar

• Gür D. Hastane infeksiyonlarında önem kazanan gram-negatif bakterilerde antibiyotiklere direnç mekanizmaları. Hastane İnfeksiyonları Dergisi 1997;1:38-45.

• Bonfiglio G, Russo G, Nicoletti G. Recent developments in carbapenems. Expert Opin Investig Drugs 2002;11(4):529-44.

• Basoli A, Az M, Mazzocchi P, Speranza V, and study group. Imipenem/silastatin (1,5 g daily) versus Meropenem (3,0 g daily) in patients with intraabdominal infections: Results of prospective, randomized, multicentre trial. Scand J Infect Dis 1997;29:503-8.

• Bimbaum J, Kahan FM, Kroop H. Carpapenems, a new class of beta-lactam antibiotics: Discovery and development of imipenem-cilastatin. Am J Med 1985:78 (Suppl 6A):3-21.

• Nikaido H. Role of permeability barriers in resistance to beta-lactam antibiotics. Pharmacol Ther 1985;27:197-231.

• Endtz HP, Dijk WC, Verbrugh HA and Mustin Study Group. Comparative in vitro activitiy of meropenem against selected pathogens from hospitalized patients in the Netherlans. J Antimicrob Chemother 1997;39:149-56.

• Edwards JR. Meropenem: a microbiological overview. J Antimicrob Chemother 1995;36 (Suppl A):1-17.

• White Friedrich L, Burgess D, Warkentın D, Bosso J. Comperative in vitro pharmacodynamics of imipenem and meropenem against Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 1996;40(4).904-8.

• Gür D. Beta-laktamazlar. Flora 1997;283:3-16.

• Yang, Livermore DM. Interactions of meropenem with class C chromozomal betalactamases. J Antimicrob Chemother 1989;24(Suppl A):187-96.

• Kitzis MD, Acar JF, Gutmann L. Antibacterial activity of meropenem against gramnegative bacteria with a permeability defect and against staphylococci. J Antimicrob Chemother 1989;24 (suppl A):125-32.

• Malouin F, Bryan LE. Modification of penicillin-binding proteins as mechanisms of beta-lactam resistance. Antimicrob Agents Chemother 1986;30:1-5.

• Spratt BG. Resistance to beta-lactam antibiotics mediated by alterations of penicillin-binding proteins. In: Bryan LE (Ed.). Handbook of Experimental Pharmacology. Berlin: Springer-Verlag, 1989:77-100.

• Livermore DM. Mechanisms of resistance to beta-lactam antibiotics. Scand J Infect Dis 1991;(Suppl 78):7-16.

• Sanders CC. Beta-lactamases of gram-negative bacteria: New challenges for new drugs. Clin İnfect Dis 1992;14:1089-99.

• Sanders CC, Sanders WE. Beta-lactam resistance in gram-negative bacteria: Global trends and clinical impact. Clin Infect Dis 1992;15:824-39.

• Cornaglia G, Mazzariol A, Fontana R. The astonishing complexity of antibiotics resistance. Clin Microbial Infect 2000;6(Suppl 3):93-4.

• Pool K. Resistance to beta-lactam antibiotics. Cell Mol Life Sci 2004;61:2200-23.

• Gür D. Beta-laktamazların sınıflandırılması. Flora Dergisi 1996,1:80-6.

• Bush K, Jacoby GA, Medeiros AA. A functional classification scheme for betalactamases and its correlation with molecular structure. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211-33.

• Hancock REW. Resistance mechanisms in Pseudomonas aeruginosa and other nonfermentative gram-negative bacteria. Clin Infect Disease 1989;27(Suppl 1):93-9.

• Lee EH, Nicolas MH, Kitzis MD, et al. Association of two resistance mechanisms in a clinical isolate of Enterobacter cloacae with high-level resistance to imipenem. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1093-8.

• Amyes SGB. Carbapenemases. ANKEM Dergisi 1997;11(2):221-5.

• Logan

• Rasmussen BA, Bush K. Carbapenem-hydrolizing beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother 1997;41:223-32.

• Lauretti L, Riccio ML, Mazzariol A, et al. Cloning and characterization of blaVIM, a new integron-borne metallo-beta-lactamase gene from a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1584-90.

• Villegas MV, Lolans K, Correa A et al. . First identification of Pseudomonas aeruginosa isolates producing a KPC-type carbapenem-hydrolyzing beta-lactamase. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:1553–5.

• Patel G, Bonomo RA. “Stormy waters ahead”: global emergence of carbapenemases. Front Microbiol 2013; 4:1–17.

• Lin MY, Lyles-Banks RD, Lolans K et al. . The importance of long-term acute care hospitals in the regional epidemiology of Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis 2013; 57:1246–52.

• Mills JP, Talati NJ, Alby K, Han JH. The epidemiology of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae colonization and infection among long-term acute care hospital residents. Infect Control Hosp Epidemiol 2016; 37:55–60.

• CDC. 2012 CRE toolkit-guidance for control of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae (CRE). http://www.cdc.gov/hai/organisms/cre/cre-toolkit/background.html. Accessed 1 July 2015.

• Trick WE, Lin MY, Cheng-Leidig R et al. Electronic public health registry of extensively drug-resistant organisms, Illinois, USA. Emerg Infect Dis 2015; 21:1725–32.

• Liu Y, Wang Y, Walsh TR et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect Dis 2016; 16:161–8.

• Poirel L, Kieffer N, Liassine N, Thanh D, Nordmann P. Plasmid-mediated carbapenem and colistin resistance in a clinical isolate of Escherichia coli. Lancet Infect Dis 2016; 16:281.

• Paterson DL, Harris PN. Colistin resistance: a major breach in our last line of defence. Lancet Infect Dis 2016; 16:132–3.

• Skov R, Monnet D. Plasmid-mediated colistin resistance (mcr-1 gene): three months later, the story unfolds. Euro Surveill 2016; 21:30155.

•

51